CN112656772B - 利伐沙班药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以利伐沙班为主药成分的药物组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及一种以利伐沙班为主药成分的药物组合物，该组合物可以通过一定的制备工艺进一步制备成薄膜包衣片剂作为具体给药形式。通过应用特定制剂工艺的方法，避免了制剂中表面活性剂的使用，同时有效改善了片剂的溶出度。并且通过在组合物中使用硬脂酰富马酸钠的方式，有效避免了片剂长期存储过程中的降解杂质I的显著增加。经加速稳定性研究发现，通过本发明所述的处方和工艺步骤所制备的含有利伐沙班的薄膜包衣片剂质量稳定，可控。

Description

利伐沙班药物组合物

本发明为申请号为201510670400.8，申请日为：2015.10.15，发明名称为“一种含有利伐沙班的固体药物组合物”的专利的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以利伐沙班为主药成分的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。血栓形成性并发症是工业世界中主要的死亡原因，这些并发症包括了急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、短暂性脑缺血、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管形成输、颈动脉内膜切除术、冠状动脉旁路移植术手术后、血管移植术、支架放置以及膝关节和髋关节置换手术。

与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。每年仅静脉血栓栓塞症就夺去欧盟地区50万人的生命。

静脉血栓栓塞症是深静脉血栓形成和肺栓塞的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术或全膝关节置换手术的病人。据估计，50％的全髋关节置换手术病人以及60％的全膝关节置换手术病人在手术后会发生血栓。

抗血栓形成药按其作用机制可以分为：抗血小板药，抗凝血药，溶栓药。现有抗凝血药物的分类主要有：1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，包括磺达肝癸钠；2.直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等；3.维生素K拮抗剂，代表为华法林；4.肝素类。

传统的药物作用使用最多的包括肝素和华法林，但由于给药途径和出血以及需要随时监测等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝的同时显著降低出血风险，而且无需常规检测凝血功能，服用方便，更便于长期治疗。

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和/或治疗各种栓塞性疾病(参见WO01/47919)，并通过商品名Xarelto为人们所知，其化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，具有以下的化学结构：

利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical(强生子公司)研发和上市。2008年于欧洲首先上市，2011年于美国上市，2010年在中国获批上市，商品名为拜瑞妥，由拜耳公司生产。

2010年8月31日欧洲心脏病学会(ESC)2010年会上公布了利伐沙班治疗急性有症状深静脉血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验，纳入3449例急性近端深静脉血栓形成(DVT)、但无肺栓塞临床证据的患者。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益至少不次于标准治疗方案(先给予依诺肝素，然后过渡到华法林长期维持治疗)，安全性也毫不逊色。

根据欧洲药监局(EMA)针对拜瑞妥(Xarelto)的药物评估报告报道，利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第II类的药物(低溶解，高渗透)，溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍，它是通过将原料微粉后处理来克服这个障碍的。

利伐沙班存在多种晶型，如WO2007/039132和CN101282968A公开文本中所述，存在晶型I、II、III和水合物、NMP溶剂化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故目前国内市售利伐沙班制剂中原料药均以晶型I的形式存在。

利伐沙班的晶型I形式熔点高(约230℃)，在pH1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性系统溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。

提高难溶性药物的体外溶出度有多种方法，降低活性成分的粒度、增加活性成分在亲水性辅料中的分散度、提高崩解剂用量以增加活性成分在溶出过程中与溶出介质的接触面积等。为了提高利伐沙班的口服生物利用度，已提出了几种构思。

已上市的利伐沙班片剂加入了大量表面活性剂。由于大量的表面活性剂可能造成个体体内外差异，因此提高活性成分在制剂中的溶出度仍然是困扰本领域技术人员的难题。

专利CN1886120B保护了制备利伐沙班可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于在湿法造粒阶段将活性成分使用亲水性粘合剂处理，从而显著提高生物利用度。

WO2010/146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。

CN103550165A(201310504757.X，浙江华海)涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理，再与利伐沙班活性成分混合，得到溶出显著改善的药物组合物，特别是先将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒，接着将利伐沙班与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。据信该发明的制备方法具有工艺简单，适宜工业化生产的特点，解决了现有技术的制备工艺比较复杂的问题。

CN103877060A(201410113352.8，正大清江)公开了包含利伐沙班的组合物及其制备方法。该发明以利伐沙班为活性成分，通过预处理使其粒径达到10μm以下，并采用与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀后湿法制粒的工艺，有效的提高了利伐沙班的溶出度及溶出速率。

CN1886120B(200480035106.x)提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。

CN103705520A(201310732239.3，华润赛科)公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的具体方法包括以下步骤：将利伐沙班原料药(未微粉化)、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液I；将混悬溶液I进行湿法粉碎，得混悬溶液II；将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末；以及将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。据信该发明有益效果包括：解决了采常规粉碎方法制备利伐沙班微粒时，粒径不能减小到5μm的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。

同时，根据现有公开技术，由于利伐沙班分子结构中玛琳酮结构中存在内酰胺结构，利伐沙班制剂在存储条件下会发生降解，生成杂质I，如下式所示：

现有技术中并未公开任何有效阻止利伐沙班制剂降解生成上述杂质I的技术手段。

发明内容

如上所述，利伐沙班晶型I水溶性差，虽然晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故目前国内市售利伐沙班制剂中原料药均以晶型I形式存在，同时为了克服晶型I水溶性差的缺陷，在制剂中加入了表面活性剂十二烷基硫酸钠，并且原料药采用了微粉工艺。由于大量的表面活性剂可能造成个体体内外差异。故仍需对提高利伐沙班制剂溶出度的方法就行研究。

同时，根据现有公开技术，由于利伐沙班分子结构中玛琳酮结构中存在内酰胺结构，利伐沙班制剂在存储条件下会发生降解，生成杂质I，降解途径如前述所示。国内外至今未公开任何有效阻止利伐沙班制剂降解生成上述杂质I的技术手段。

发明人经过深入研究得到了一种含有利伐沙班的固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成薄膜包衣片剂。

在片剂制备过程中，利伐沙班原料药，由热稳定性强的晶型I，转变为水溶性增加的亚稳定晶型II，晶型II的水溶性大约为晶型I的四倍。从而有效提高利伐沙班片剂的溶出性能。

所述含有利伐沙班的固体药物组合物，以利伐沙班为主药，包括溶剂，结晶抑制剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，以及包衣剂；通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取利伐沙班原料药，以溶剂溶解，加入结晶抑制剂，溶解，得含药溶液；

2)取处方量填充剂，崩解剂置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，包衣剂进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片。

其特征在于，所述利伐沙班原料药在制剂过程前后的晶型分别为晶型I和晶型II。

所述溶剂为正戊醇，所述结晶抑制剂为羟丙纤维素，所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。

所述包衣剂为欧巴代(R)II，包衣剂增重为素片片重的3％-5％。

所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

所述含有利伐沙班的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

。

所述含有利伐沙班的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料	规格1	规格2	规格3
				利伐沙班	10g	15g	20g
正戊醇	适量	适量	适量
				羟丙纤维素	10g	15g	20g
微晶纤维素	49g	42g	35g
				甘露醇	25g	21g	18g
交联羧甲基纤维素钠	5g	5g	5g
				硬脂酰富马酸钠	1g	2g	2g
共制成	1000片	1000片	1000片
				欧巴代(R)II	增重3％-5％	增重3％-5％	增重3％-5％

所述含有利伐沙班的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片；

通过如下实验进一步说明本发明专利申请。

针对利伐沙班原料药水溶性差，碱性条件降解的缺陷，发明人拟通过对制剂过程的控制，使利伐沙班原料药以晶型II的形式存在于利伐沙班片剂中，从而有效提高片剂溶出性能，进而调高制剂的生物利用度，同时避免表面活性剂十二烷基硫酸钠在片剂中的使用。

发明人拟通过在制剂中使用中性辅料的方式，即使用硬脂酰富马酸钠的方式，避免利伐沙班制剂在存储过程中，由于碱性辅料硬脂酸镁的存在从而发生的原料药利伐沙班的降解。

实验证明通过本发明专利申请所采用的流化床一步制粒工艺，可以有效地使利伐沙班原料药以晶型II的形式存在于制剂中，从而在避免表面活性剂使用的同时，提高制剂溶出性能。

通过中性辅料硬脂酰富马酸钠的使用，可以有效避免利伐沙班制剂在长期存储后，原料药的降解。

实验一：辅料相容性试验

将利伐沙班原料药；利伐沙班原料药分别与填充剂微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，结晶抑制剂羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K30，按照重量比1:5，混合均匀，利伐沙班原料药分别润滑剂硬脂酰富马酸钠，包衣剂欧巴代(R)II按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％强光条件；高湿25℃、RH92.5％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测利伐沙班含量及有关物质。检测数据如下表所示。

表1利伐沙班原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

。

表2利伐沙班原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)

。

表3利伐沙班原料药与待选辅料相容性实验结果(高湿25℃、RH92.5％±5％)

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从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药利伐沙班在高温，强光，高湿条件下存储，与利伐沙班原料药相比，无明显变化。即利伐沙班与填充剂微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，结晶抑制剂羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K30，润滑剂硬脂酰富马酸钠以及薄膜包衣剂欧巴代(R)II相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，羟丙纤维素优于聚乙烯吡咯烷酮K30，故优选羟丙纤维素作为结晶抑制剂。

实验二：处方筛选

根据经验设计片剂片重为100mg，正戊醇用量，以溶解所需利伐沙班原料药为宜，结晶抑制剂羟丙纤维素用于在制备工艺结晶后及存储过程中抑制利伐沙班原料药晶型转变，微晶纤维素与甘露醇质量比设定为2:1，并用以调控片重，硬脂酰富马酸钠的用量以压片过程中不涩冲为宜，每个处方按1000片投料，如下表所示：

原辅料

利伐沙班

羟丙纤维素

微晶纤维素

甘露醇

交联羧甲基纤维素钠

硬脂酰富马酸钠

正戊醇

欧巴代(R)II

处方一

10.0g

5.0g

53.0g

26.0g

5.0g

1.0g

适量

增重3-5％

处方二

10.0g

10.0g

49.0g

25.0g

5.0g

1.0g

适量

增重3-5％

处方三

10.0g

20.0g

43.0g

21.0g

5.0g

1.0g

适量

增重3-5％

处方四

15.0g

7.5g

48.0g

24.0g

5.0g

1.0g

适量

增重3-5％

处方五

15.0g

15.0g

42.0g

21.0g

5.0g

2.0g

适量

增重3-5％

处方六

15.0g

30.0g

32.0g

16.0g

5.0g

2.0g

适量

增重3-5％

处方七

20.0g

1.0g

48.0g

24.0g

5.0g

2.0g

适量

增重3-5％

处方八

20.0g

20.0g

35.0g

18.0g

5.0g

2.0g

适量

增重3-5％

处方九

20.0g

40.0g

22.0g

11.0g

5.0g

2.0g

适量

增重3-5％

制备工艺：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片。

以如上处方和工艺制备利伐沙班薄膜包衣片，结论如下：

1)在上述处方下，素片成型较好，均可进行包衣操作；

2)当素片规格为10mg时，加入1％润滑剂硬脂酰富马酸钠，素片成型良好；

3)当素片规格为15mg和20mg时，加入1％润滑剂硬脂酰富马酸钠，偶有涩冲现象发生，故润滑剂用量选择2％；

4)当结晶抑制剂羟丙纤维素与利伐沙班原料药质量比为2:1时，素片崩解较慢。1:1的比例较为适宜。

综上所述，选择压片成型性良好，崩解较迅速的处方二，五，八为最优处方。

实验三溶出实验

上述处方二，处方五，处方八样品，片剂规格分别为10mg，15mg，20mg，分别与进口片剂拜瑞妥三个规格，比较溶出性质，样品编号A-F，溶出条件如表4所示。

表4利伐沙班片剂溶出条件

。

溶出数据对比如下。

表5四个不同粒径利伐沙班原料药制备的片剂30min溶出度考察(n＝5)

样品	10min	15min	20min	30min	45min
						A(处方二)	55.76	75.18	86.86	94.67	96.97
B(拜瑞妥10mg)	52.89	71.76	83.35	91.22	93.50
						C(处方五)	54.09	74.23	86.42	94.08	96.86
D(拜瑞妥15mg)	51.01	72.25	82.78	89.48	95.01
						E(处方八)	55.73	75.52	86.84	93.31	96.46
F(拜瑞妥20mg)	50.69	72.12	82.52	91.06	93.60

从上述数据可知，以本发明专利公开的利伐沙班片剂工艺，即处方二，处方五，处方八制备的三个规格片剂，与进口三个规格利伐沙班片剂拜瑞妥相比，溶出性质均不同程度优于对应规格进口片剂。

实验四片剂样品中利伐沙班原料药晶型检测

按如下步骤分别检测上述处方二、处方五、处方八中利伐沙班原料药的晶型。

步骤1:实验样品制备与称量。实验样品均经研磨过100目筛待用,制剂首先去除包衣再进行研磨过筛。定量称取:①晶型原料对照品50mg,②固体制剂样品50mg,③定量称取空白辅料,作为待测样品。

步骤2:衍射实验。分别摄取各待测样品的粉末X射线衍射图谱。

步骤3:制剂中原料的晶型图谱计算。用固体制剂衍射图谱数据扣除空白辅料衍射图谱数据后计算获得制剂中原料药晶型的粉末X射线衍射图谱。

步骤4:将步骤3获得制剂中原料药晶型的衍射图谱与原料药晶型对照图谱进行比对实现定性鉴别目的。

实验结果显示，三个处方的利伐沙班薄膜包衣片剂中，利伐沙班原料药均以晶型II的形式存在。

实验五：12个月加速稳定性实验

取上述3个规格薄膜包衣片剂(实施例1-3)及三个规格进口片剂拜瑞妥六组样品分别编号A-F分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表6实施例1-3与市售进口片剂样品稳定性比较

。

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的利伐沙班薄膜包衣片剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.15％，总杂质均低于0.5％，杂质I均低于0.08％，45min溶出度大于86％；与之相对应，市售利伐沙班片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约97％，最大单杂质增长至约0.3％，杂质I增长至约0.2％，总杂质达到约0.8％，45min溶出度降至80％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的利伐沙班薄膜包衣片剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使利伐沙班片剂的稳定性得到了明显增强，溶出度有了相应改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1 10mg规格利伐沙班薄膜包衣片制备(单位：g)

原辅料	用量
		利伐沙班	10g
正戊醇	适量
		羟丙纤维素	10g
微晶纤维素	49g
		甘露醇	25g
交联羧甲基纤维素钠	5g
		硬脂酰富马酸钠	1g
共制成	1000片
		欧巴代(R)II	增重3％-5％

制备工艺：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片；

6)将上述利伐沙班薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

实施例2 15mg规格利伐沙班薄膜包衣片制备(单位：g)

原辅料	用量
		利伐沙班	15g
正戊醇	适量
		羟丙纤维素	15g
微晶纤维素	42g
		甘露醇	21g
交联羧甲基纤维素钠	5g
		硬脂酰富马酸钠	2g
共制成	1000片
		欧巴代(R)II	增重3％-5％

制备工艺：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片；

6)将上述利伐沙班薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

实施例3 20mg规格利伐沙班薄膜包衣片制备(单位：g)

原辅料	用量
		利伐沙班	20g
正戊醇	适量
		羟丙纤维素	20g
微晶纤维素	35g
		甘露醇	18g
交联羧甲基纤维素钠	5g
		硬脂酰富马酸钠	2g
共制成	1000片
		欧巴代(R)II	增重3％-5％

制备工艺：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片；

6)将上述利伐沙班薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。

Claims (2)

1.一种以利伐沙班为主药成分的药物组合物，其特征在于，所述含有利伐沙班的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料 含量 利伐沙班 20g 正戊醇 适量 羟丙纤维素 20g 微晶纤维素 35g 甘露醇 18g 交联羧甲基纤维素钠 5g 硬脂酰富马酸钠 2g 共制成 1000片 欧巴代(R)II 增重3％-5％

。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：

1)取利伐沙班原料药，以适量正戊醇溶解，加入羟丙纤维素，溶解，得含药溶液；

2)取处方量微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠置流化床中，进风，得沸腾物料；

3)将步骤1)所得含药溶液，以底喷的形式，喷入步骤2)的沸腾物料中，并通过热风的作用除去溶剂，得载药中间体颗粒；

4)取步骤3)得到的载药中间体，整粒，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，得素片；

5)取步骤4)所得素片，以欧巴代(R)II进行包衣，得利伐沙班薄膜包衣片；

6)将上述利伐沙班薄膜包衣片剂，以PVDC铝箔进行包装，得成品。