CN104434850B - 一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明针对阿德福韦酯原料药对水分敏感，易降解为生物利用度低下的阿德福韦单酯的缺陷。经过研究得到了稳定性大大提高的以阿德福韦酯为主药成分的口服固体药物组合物，并给出了制备工艺，将其进一步制备成包衣片剂。经过处方和工艺的改进，得到了稳定性大为提高的以阿德福韦酯为主药成分的口服固体药物组合物以及包衣片剂。该包衣片剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点，具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B，CH-B)是一种严重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒携带者中，50％～75％为活动性病毒复制的慢性乙肝，估计5年中会从慢性乙肝发展为肝硬化的发生率为2％～20％；从代偿性肝硬化发展到肝脏失代偿为20％～23％；从代偿肝硬化发展到肝癌为6％～15％。

全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80％的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的，乙肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性乙肝患者有75％生活在亚太地区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病人数约为120～140万，其中尤以乙型肝炎(HB)最为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57.63％，即全国至少有6亿人感染过HBV。HBsAg阳性率9.75％，约有1.2亿人，占全球的1/3；其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。

目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23.7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15.6万人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是尽快找到一种能够降低HBV感染率和治疗慢性肝炎的药物。

阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的腺嘌呤类似物，具有较强的抗HBV作用。阿德福韦酯的化学名称为9-[2-[[双[(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤.其分子式为C₂₀H₃₂N₅O₈P，分子量为501.48。结构式如下：

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阿德福韦酯口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：

(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；

(2)终止病毒DNA链延长。

二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。

2002年9月，美国FDA宣布，批准GILEAD公司研究、开发的治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎药物，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，商品名HEPSERA，中文名贺维力)的片剂(规格为：10mg)上市。

2005年中国国家食品药品监督管理局批准葛兰素史克公司申请进口的阿德福韦酯片剂上市，国药准字H20050651。

贺维力片剂为素片，未包衣，所用辅料为一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，预胶化淀粉和滑石粉。

目前国内已有阿德福韦酯片剂和硬胶囊剂上市，并且尚有很多药厂、政府部门、科研院所等机构正在进行该药的研究工作。

由于阿德福韦结构中磷原子负电荷较高的极性，不能有效地渗透胃肠道的亲脂性膜和多种组织的细胞膜，所以该药物口服无效。为了解决这个问题，将其制备成前药阿德福韦酯(二吡呋酯)，从而掩蔽原始药物分子的极性并使其口服有活性，原因是所述保护基团可首先穿过细胞膜，随后在生理条件下脱离，从而将原始有效的药物引入至靶细胞。

Starrett,Jr.等在美国专利US5663159中报道了阿德福韦的相对口服生物利用度(与其相应的绝对静脉内生物利用度相比)仅为7.8，然而发现其二酯化前药阿德福韦酯的口服生物利用度是其两倍多，即17.0。

另一方面，发现阿德福韦的单酯的口服生物利用度甚至显著小于其原始的非衍生化的化合物。

实际上，美国专利US663159公开了阿德福韦单酯的相对口服生物利用度仅为6.5，小于原始化合物阿德福韦的口服生物利用度(7.8)，并且当然小于其二酯化合物阿德福韦酯的口服生物利用度(17.0)。但是，前药方式一贯而又相当重要的缺点是所制备前药的显著不稳定性，其在合成、制备和贮藏(单独或以药物产品制剂贮藏)时其酯键易于水解，从而丧失其保护性掩蔽基团，并因此表现出显著降低的口服生物利用度。

GileadSciences,Inc.获得了HEPSERA(贺维力)片剂(lOmg)的NDA批准，NDA申请号为N021449。然而，当将HEPSERA片剂在60℃的温度和75％的相对湿度下贮藏时，5天中形成了相对于每片HEPSERA片剂中最初存在的生物利用度较大的阿德福韦二酯原始10mg量的约3.1％w/w口服生物利用度较小的单酯。

此外，当将HEPSERA在40℃和75％RH下贮藏时，在1、2和3个月中分别形成了约1.94％、2.16％和2.61％w/w的生物利用度较小的单酯。

阿德福韦酯的另一个可能的缺点是暴露于水性环境(即阿德福韦酯以分子状态混悬于或溶解于胃液或肠液中或被吸收到血液中时)相当高的降解速率和化学不稳定性。从而可导致此类阿德福韦酯的高水平的口服活性低下的降解产物或其他杂质的产生。

中国专利CN201180059661.6公开，当将HEPSERA 10mg片剂溶解于250mL，37℃的纯化水中并以60rpm搅拌1小时时，HEPSERA 10mg所含结晶形式的阿德福韦酯水解形成按重量计多至11.6％的口服生物利用度显著较小的单酯形式。

为了解决此问题，中国专利CN101011403公开了将阿德福韦酯和部分预胶化淀粉及其他辅料，采用干法直接压片技术，制备片剂，从而避免了原先湿法制粒工艺带来的阿德福韦酯水解的问题，得到了稳定性较好的阿德福韦酯片剂。

中国专利CN201310264995.8公开了一种阿德福韦酯组合物及其制备方法，所述阿德福韦酯组合物由下述组分按以下重量百分比制备：阿德福韦酯：5-15％；填充剂：20-80％；崩解剂：4-15％；表面活性剂：0-5％；润滑剂：0-5％；包衣材料：1-10％。制备方法为原辅料直接压片或干法制粒压片，其目的同样是克服湿法制粒造成阿德福韦酯片稳定性差的不足。新工艺减少制剂过程中阿德福韦单酯的生成数量，且不引起阿德福韦酯晶型的变化，溶出曲线较好，工艺稳定，生产过程可得到有效控制。

中国专利CN1552332A公开了阿德福韦酯的肠溶制剂。该类制剂由阿德福韦酯及其生理可接受的盐与赋型剂,特别是肠溶材料配制而成的片剂、胶囊、微丸、颗粒、微囊等。减少了阿德福韦酯普通胃溶口服制剂由于在胃部酯键水解所产生杂质引起的胃肠道副反应,适合长期的治疗需要。

发明内容

如上所述，阿德福韦酯在有水分存在的前提下，会降解为单酯形式，不仅降低了药物的生物利用度，而且会引起胃肠道的副反应。

为了避免阿德福韦酯在制剂制备，存储和服用后在水性胃液环境中被破坏，增强药物的稳定性，保持药物的口服生物利用度，降低胃部不良反应的发生率，更好的发挥药物的作用，发明人通过深入研究，提供一种含有阿德福韦酯的口服药物组合物，并给出制备方法将其进一步制备成肠溶片剂，使其到达小肠时崩解，并迅速地释放出活性组分，由于在胃液酸性环境中，肠溶衣不会溶解，从而避免了在胃液中主药成分水解，形成其单酯形式，提高了药物在胃部的稳定性，可以有效降低胃部不良反应的发生率。

同时，由于阿德福韦酯在有水分存在的条件下，会降解为其单酯形式，故在片芯辅料的组成上，选择含水量较少的辅料。在片剂的制备工艺上选择干法制粒压片，同时控制环境湿度小于20％，有效得避免了辅料固有水分，环境水分，制备工艺过程三个方面引入的水分对原料药阿德福韦酯的降解作用，增加的其稳定性。所制备肠溶片剂稳定性好，易于保存。该制备方法工艺简单，易于工业化生产。

本专利所述含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物，以阿德福韦酯为主药成分，其余成分包括填充剂，崩解剂，润滑剂以及肠溶包衣剂。组成如下表所示：

原辅料	重量百分比
		阿德福韦酯	3％-6％
填充剂	62％-80.5％
		崩解剂	1％-5％
润滑剂	0.5％-2％
		肠溶包衣剂	15％-25％

该组合物通过如下的工艺步骤制备成肠溶包衣片剂：

1)将操作环境做除湿处理；

2)取阿德福韦酯原料药，填充剂，崩解剂，粉碎，过筛，混合均匀；

3)取步骤2)所得混合物料置干法制粒机中，制备含有阿德福韦酯的干燥颗粒；

4)取步骤3)所得干燥颗粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得含有阿德福韦酯的素片；

5)取步骤4)所得阿德福韦酯素片，进行肠溶包衣，得阿德福韦酯肠溶包衣片；

其特征在于，所得阿德福韦酯肠溶包衣片含水量小于1.5％，并且上述步骤2)-步骤5)的操作环境湿度小于20％。

如下表给出了一些药用辅料在美国药典或其他标准中规定的最大含水量。

如上表所示，阿德福韦酯原料药的最高含水量仅为0.5％，故在制剂辅料选择时，均选择含水量较低的辅料。具体如下：

选择具有优越流动性和可压性的低水分微晶纤维素作为主要填充剂，选择流动性较好，压片硬度较高的甘露醇作为次要填充剂，以增加片剂硬度，适合包衣；选择含水量最低的崩解剂交联聚维酮(最高含水量仅为5％)；选择常用润滑剂硬脂酸镁(最高含水量为6％)，虽然后两者含水量较高，但是加入量少，同样不会引起组合物整体含水量的大幅增加。肠溶包衣选择经典肠溶包衣材料尤特奇S100，以柠檬酸三乙酯为增塑剂，滑石粉为抗粘剂，以异丙醇为溶剂，避免了水的使用。

组合物整体含水量计算公式如下：

组合物整体含水量(％)＝Σ组合物中各组分质量百分比*组分含水量。

经原辅料相容性试验检测，上述所选择的各个组分，与阿德福韦酯原料相容性良好，不会引起其含量的下降和有关物质的增多，可以用于与其组成固体制剂。

整体组合物的组成如下：

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制备步骤如下：

1)以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；

2)取阿德福韦酯原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；

3)取低水分微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮粉碎，过80目筛，备用；

4)取上述粉碎的阿德福韦酯原料，低水分微晶纤维素，甘露醇，混合均匀，置干法制粒机中，制干燥颗粒；

5)取步骤4)所得干燥颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得阿德福韦酯素片；

6)将尤特奇S100溶于适量异丙醇中，滑石粉和柠檬酸三乙酯加到余量异丙醇中，用匀化器匀化10min。将混悬液倒入尤特奇S100异丙醇溶液中，搅拌，为肠溶包衣液；

7)以步骤6)所得肠溶包衣液对步骤5)所得阿德福韦酯素片进行包衣，包衣增重15％-25％；

8)将上述所得阿德福韦酯肠溶片，以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装，得成品。

上述操作步骤在低于20％的环境湿度下操作，避免了环境湿度对阿德福韦酯原料药的降解作用。

发明人之所以未选择更加简单的干法直接压片工艺，是因为，阿德福韦酯片剂规格较小，当物料量较大时，随着压片机饲料装置的运行，很容易引起物料的断层分离，从而导致阿德福韦酯原料药分布不均匀，最终导致片剂含量均匀度不合格。

发明人选用低水分含量的填充剂，低水分微晶纤维素和甘露醇，提高了物料的可压性和片剂硬度，利于压片和包衣，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁虽然含水量较高，达到5％，但是其含量较少，其含水量不会引起片剂整体含水量的大幅上升。整体片芯含水量低于1.0％，肠溶包衣片含水量低于1.5％，避免了辅料本身存在的水分对阿德福韦酯原料药的降解作用。

此外对阿德福韦酯素片进行肠溶包衣操作，包衣溶剂选用有机溶剂异丙醇，避免了水分的引入，包衣后，使片剂仅在其吸收部位小肠崩解并迅速释放，从而有效避免了阿德福韦酯素片在胃部液体环境中降解所引起的单酯增加，生物利用度下降，副作用增大的缺陷。

通过上述三个方面的综合作用，有效避免了水分对阿德福韦酯原料药的降解作用，最大限度地提高了组合物中阿德福韦酯原料药的稳定性，得到了更加稳定的阿德福韦酯口服肠溶片剂。同时，本发明所述肠溶片剂处方及制备工艺简单，可控，质量稳定，易于生产。

如上所述阿德福韦酯肠溶包衣片，作为阿德福韦酯的口服制剂，可以用于慢性乙型肝炎的治疗。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1辅料相容性实验

将阿德福韦酯原料药；填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联聚维酮，肠溶包衣材料尤特奇S100，滑石粉按重量比1:5与阿德福韦酯原料药分别混合均匀，将阿德福韦酯原料药与润滑剂硬脂酸镁，按照重量比20:1，混合均匀，将阿德福韦酯原料药与肠溶包衣材料柠檬酸三乙酯，按重量比20:1溶解于适量异丙醇中，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测阿德福韦酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。

表1阿德福韦酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

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表2阿德福韦酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)

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从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药阿德福韦酯在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与阿德福韦酯原料药相比，无明显变化。即阿德福韦酯与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及肠溶包衣材料尤特奇S100，滑石粉和柠檬酸三乙酯相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

经过进一步研究，确定了各组分在组合物中的用量及最终肠溶包衣片剂的制备工艺，如实施例2所示。

实施例2阿德福韦酯肠溶包衣片剂处方和制备工艺(单位：g)

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制备步骤如下：

1)以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；

2)取阿德福韦酯原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；

3)取低水分微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮粉碎，过80目筛，备用；

4)取上述粉碎的阿德福韦酯原料，低水分微晶纤维素，甘露醇，混合均匀，置干法制粒机中，制干燥颗粒；

5)取步骤4)所得干燥颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得阿德福韦酯素片；

6)将尤特奇S100溶于适量异丙醇中，滑石粉和柠檬酸三乙酯加到余量异丙醇中，用匀化器匀化10min。将混悬液倒入尤特奇S100异丙醇溶液中，搅拌，为肠溶包衣液；

7)以步骤6)所得肠溶包衣液对步骤5)所得阿德福韦酯素片进行包衣，包衣增重15％-25％；

8)将上述所得阿德福韦酯肠溶片，以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装，得成品。

实施例3样品含水量检测

按《中国药典》2010版二部附录VIII M水分测定法第一法，容量滴定法，取实施例2所得片芯和肠溶包衣片，分别粉碎，过40目筛，精密称取供试品适量，以无水甲醇为溶剂，置水分测定仪中测定含水量，得到结果如下：

片芯含水量：0.8％(n＝5)；

肠溶包衣片含水量：1.2％(n＝5)。

实施例4样品释放度检测

取实施例2所得成品肠溶包衣片6片，照中国药典2010版二部释放度测定法(附录XD第二法)，采用溶出度测定法(附录X C第一法，转篮法)装置，以盐酸溶液(9→l000mL)750mL为释放介质，溶出液温度为37±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)1000ml，继续依法操作，经45分钟时，取样检测，结果如下表所示。

表3实施例2样品释放度检验结果

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上述结果完全符合中国药典2010版二部中对于肠溶片释放度的要求，即120min酸中释放量不大于5％，45min缓冲液中释放量均高于85％，之所以释放度仅为90％左右，是因为阿德福韦酯在水性环境下降解的原因。

实施例5阿德福韦酯肠溶包衣片剂24个月加速稳定性实验

取实施例2中阿德福韦酯肠溶片样品(含包装)以及市售阿德福韦酯片剂贺维力(含包装)分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储24个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，18月，24月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

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由上表数据可以看出，依本发明所述实施例2处方和工艺所制备的阿德福韦酯肠溶片剂，在加速条件下，24个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过97％，阿德福韦单酯均小于1.2％，总杂质均低于2％，与之相对应，进口阿德福韦酯片剂经过加速24个月存储后，其含量下降至95％以下，阿德福韦单酯增长至将近5％，总杂质则超过5％。依本发明所述实施例2处方和工艺所制备的阿德福韦酯肠溶片剂在加速条件下，存储24个月后的数据显示，其稳定性明显好于进口片剂，即通过本发明的处方和工艺使阿德福韦酯片剂的稳定性得到了明显增强，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

Claims (1)

1.一种含有阿德福韦酯的口服固体药物组合物，其特征在于处方组成如下：

通过如下制备步骤，制备成肠溶包衣片剂：

1)以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；

2)取阿德福韦酯原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；

3)取低水分微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮粉碎，过80目筛，备用；

4)取上述粉碎的阿德福韦酯原料，低水分微晶纤维素，甘露醇，混合均匀，置干法制粒机中，制干燥颗粒；

5)取步骤4)所得干燥颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，得阿德福韦酯素片；

6)将尤特奇S100溶于适量异丙醇中，滑石粉和柠檬酸三乙酯加到余量异丙醇中，用匀化器匀化10min，将混悬液倒入尤特奇S100异丙醇溶液中，搅拌，为肠溶包衣液；

7)以步骤6)所得肠溶包衣液对步骤5)所得阿德福韦酯素片进行包衣，包衣增重15％-25％；

8)将上述所得阿德福韦酯肠溶片，以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装，得成品。