CN109864981A - 一种依折麦布口服固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依折麦布口服固体药物组合物，发明人在对依折麦布制剂的研究过程中，发现依折麦布原料药水溶性差，生物利用度较低，同时现有制剂在长期存储后，氮杂环丁酮结构会发生水解，生成开环杂质A。发明人将表面活性剂增溶技术应用于依折麦布制剂，通过将原料药，表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中，在制软材的时候，原料药和表面活性剂析出，二者紧密结合，同时分散于亲水性聚合物中，有效提高了药物在水中的溶解度，试验结果证明，通过此技术制备的依折麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时水解杂质A得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

Description

一种依折麦布口服固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依折麦布口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

随着社会经济的持续发展，人民饮食水平在不断改善，国民的血脂水平也在随之升高。国内开展的许多有关血脂的流行病学研究证实，中国高脂血症的发病率保守估计为7％到8％，而实际平均发病率可能达到10％以上，全国有超过一亿的人口需要接受调脂治疗。伴随即将到来的老龄化社会，全国将有更多人口需要接受降血脂治疗。

动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是发达国家人群的主要死亡原因之一，该疾病与多种因素相关，内皮损伤、血脂紊乱及慢性炎症是动脉粥样硬化病理形成的关键因素。动脉粥样硬化的成因也与长期的高脂血症有关，使用他汀类药物可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，延缓动脉粥样硬化进程，减少心血管事件的发生率。

依折麦布由先灵葆雅和默克公司合作研发的用于调节血脂的药物，是成功合成的第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节剂。依折麦布极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，常温下比较稳定。

依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，与其它降脂药物(如他汀类或胆酸螯合剂)作用机制不同。其作用机制为附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。但不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)并且也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。临床主要用于各型高血脂症，包括原发性高胆固血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、纯合子谷甾醇症。尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高血脂症患者。

依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂，如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。依折麦布的作用方式独特，它主要作用于小肠来抑制胆固醇的吸收，而不影响其他营养物质的吸收，并且对人体不良反应少，病人对它的耐受性比其他降脂药要好。临床上依折麦布可以单用，也可以和他汀类联合运用。

目前常常将依折麦布制成片剂进行服用。但是片剂在服用的过程中，常常因为溶解速率限制了自身的生物利用度，进而影响疗效。

1988年Schering-Plough(现Merck)开发了依折麦布片，2002年获得FDA批准，同年在美国上市，2003年在中国上市，商品名为益适纯，用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症。

依折麦布化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，具有以下化学结构：

依折麦布是白色晶体粉末，据荷兰药物评价委员会给出的依折麦布片(EzetimibeUriach 10mg tablets)评价报告记载，依折麦布存在无水物，水合物和叔丁醇化物三种形态，一般生产过程得到无水物。

依折麦布在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布不溶于水，根据BCS系统分类判断原则，依折麦布属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。当口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中才能被吸收发挥疗效。制成的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效，由于极差的水溶性，依折麦布片剂口服生物利用度仅为35％-65％。因此如何通过制剂技术提高依折麦布口服固体制剂溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到甚至超过原研制剂的品质，具有十分重要的意义和价值。

难溶性药物通过减小粒度增加溶解度是制剂领域常用的的方法之一，通过实验表明，通过各种方式减小依折麦布原料的粒度来改进溶解性并不能有效地使依折麦布的溶解速率提高达到令人满意的范围。所以如何提高制剂的溶出度，增高生物利用度，成为此项目研究中的一项迫切的需求。

与此同时，依折麦布分子中的氮杂环丁酮结构，由于仅有四个原子组成环状结构，加之存在内酰胺结构，故其极不稳定，在高温，酸碱(尤其是碱性)条件下，容易开环形成降解产物。反应式如下：

发明内容

如上所述，依折麦布水溶性较差，普通固体制剂在口服后，吸收不佳，生物利用度较差。并且分子中存在内酰胺键，易发生水解降解。

基于此，发明人经过深入研究设计得到了一种依折麦布的口服固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型片剂或胶囊剂。

所述依折麦布的口服固体药物组合物，由主药依折麦布，亲水性聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物，表面活性剂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂，崩解剂，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得依折麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂；

其特征在于，所述依折麦布的药物组合物中，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂为大豆卵磷脂，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。

所述依折麦布的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料	规格1	规格2
			依折麦布	5.0g	10.0g
大豆卵磷脂	5.0g	10.0g
			聚乙烯吡咯烷酮	20.0g	40.0g
微晶纤维素	62.0g	124.0g
			交联聚维酮	5.0g	10.0g
胶态二氧化硅	2.0g	4.0g
			硬脂酸镁	1.0g	2.0g
共制成	1000个制剂单位	1000个制剂单位

。

所述依折麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂或胶囊剂：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得依折麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请：

发明人在对依折麦布制剂的研究过程中，发现依折麦布原料药水溶性差，生物利用度较低，同时现有制剂在长期存储后，氮杂环丁酮结构会发生水解，生成开环杂质A。发明人尝试将表面活性剂增溶技术应用于依折麦布制剂，通过将原料药，表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中，在制软材的时候，原料药和表面活性剂析出，二者紧密结合，同时分散于亲水性聚合物中，有效提高了药物在水中的溶解度，试验结果证明，效果良好。

在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了依折麦布口服固体制剂处方和制备工艺。并进一步通过选择含水量较低(5％)的交联聚维酮作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药中内酰胺键的降解，最终将依折麦布制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的依折麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时水解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

实验一：辅料相容性试验

将依折麦布原料药；依折麦布原料药分别与聚乙烯吡咯烷酮、大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠，羟丙纤维素，聚乙烯醇，交联聚维酮，微晶纤维素按照重量比1:5，混合均匀，依折麦布原料药与助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测依折麦布含量及有关物质。检测数据如下表所示：

表1依折麦布原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药依折麦布在RH20％±5％条件下经过60℃高温条件下存储，与依折麦布原料药相比，无明显变化。即依折麦布与聚乙烯吡咯烷酮、大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠，羟丙纤维素，聚乙烯醇，交联聚维酮，微晶纤维素，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

试验二、片剂处方设计及溶出试验检测

以依折麦布为主药原料加入不同表面活性剂、亲水性聚合物，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，考察不同表面活性剂，亲水性聚合物，以及用量对片剂溶出的影响。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，按上述处方分别取不同亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙纤维素，不同表面活性剂大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

溶出度检测：

取上述各处方样品适量，按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长232m，测定依折麦布片剂在45min时的累计释放量％，结果见下表：

样品	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6	均值％
								处方1	71.08	60.37	72.71	78.03	71.75	66.87	70.13
处方2	71.89	73.40	79.03	69.16	79.17	77.87	75.09
								处方3	69.26	62.12	75.21	75.12	65.07	78.57	70.89
处方4	79.91	75.99	62.43	77.91	64.88	66.32	71.24
								处方5	76.03	74.47	67.08	74.41	63.37	60.52	69.31
处方6	73.93	60.12	64.79	67.56	70.64	75.60	68.77
								处方7	78.68	76.08	62.86	67.98	67.53	79.52	72.11
处方8	69.51	61.82	73.03	72.01	69.74	78.13	70.71
								处方9	72.37	63.97	71.43	68.19	74.65	67.94	69.76

。

所得九个处方的片剂分析：

1)经检测，在上述溶出条件下，处方2样品溶出最优；

2)处方2由于加入交联聚维酮量比处方1较多，故崩解较快，并且在45min时，累积释放量最多。

经过上述筛选，优选处方2为最优处方。

实验三片剂处方的最终确定

经过试验二，得到处方2为最优处方，本试验对亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮和表面活性剂大豆卵磷脂的用量做进一步筛选，以期得到进一步优化的处方，处方组成设计如下：

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，分别得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

溶出度检测：

取上述各处方样品适量，按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长232m，测定依折麦布片剂在45min时的累计释放量％，结果见下表。

如上表数据所示，处方5累计释放量最大，并且制备过程顺畅，无流动性，压片和包衣困难，故选处方5为最优处方。

通过试验二和实验三，最终确定了5mg规格依折麦布片剂的处方及制备工艺，原辅料同比放大2倍，即为10mg规格片剂。

原辅料	处方1	处方2
			依折麦布	5.0g	10.0g
大豆卵磷脂	5.0g	10.0g
			聚乙烯吡咯烷酮	20.0g	40.0g
微晶纤维素	62.0g	124.0g
			交联聚维酮	5.0g	10.0g
胶态二氧化硅	2.0g	4.0g
			硬脂酸镁	1.0g	2.0g
欧巴代	素片增重5％	素片增重5％
			单位制剂重(mg)	100mg	200mg
共制成	1000片	1000片

。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

基于相同处方和类似工艺，得到如下硬胶囊剂处方和工艺。

原辅料	处方1	处方2
			依折麦布	5.0g	10.0g
大豆卵磷脂	5.0g	10.0g
			聚乙烯吡咯烷酮	20.0g	40.0g
微晶纤维素	62.0g	124.0g
			交联聚维酮	5.0g	10.0g
胶态二氧化硅	2.0g	4.0g
			硬脂酸镁	1.0g	2.0g
明胶硬胶囊壳	1000粒	1000粒
			单位胶囊内容物重(mg)	100mg	200mg
共制成	1000粒	1000粒

。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂。

试验八：12个月加速稳定性实验

取依折麦布制剂(实施例1-4)及默沙东公司生产10mg规格市售片剂(益适纯，含包装)5组样品分别编号A-E分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度测定方法同实施例5)，得到相应数据，如下表所示：

表5实施例与市售样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-4处方和工艺所制备的依折麦布片剂和胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.06％，开环杂质A不大于0.03％，总杂质低于0.5％，45min溶出度仍然维持在86％以上；与之相对应，市售10mg依折麦布片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95.83％，最大单杂质增长至0.093％，开环杂质A增大至0.676％，总杂质则超过4.5％，45min溶出度比0月样品略有降低，仅为35.29％。

基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的依折麦布制剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使依折麦布制剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的溶出性质得到显著的改善。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1：5mg规格依折麦布片剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		依折麦布	5.0g
大豆卵磷脂	5.0g
		聚乙烯吡咯烷酮	20.0g
微晶纤维素	62.0g
		交联聚维酮	5.0g
胶态二氧化硅	2.0g
		硬脂酸镁	1.0g
欧巴代	素片增重5％
		单位制剂重(mg)	100mg
共制成	1000片

。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

实施例2:10mg规格依折麦布片剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		依折麦布	10.0g
大豆卵磷脂	10.0g
		聚乙烯吡咯烷酮	40.0g
微晶纤维素	124.0g
		交联聚维酮	10.0g
胶态二氧化硅	4.0g
		硬脂酸镁	2.0g
欧巴代	素片增重5％
		单位制剂重(mg)	200mg
共制成	1000片

。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

实施例3：5mg规格依折麦布硬胶囊剂制备(单位：g)

处方：

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂。

实施例4:10mg规格依折麦布硬胶囊剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		依折麦布	10.0g
大豆卵磷脂	10.0g
		聚乙烯吡咯烷酮	40.0g
微晶纤维素	124.0g
		交联聚维酮	10.0g
胶态二氧化硅	4.0g
		硬脂酸镁	2.0g
明胶硬胶囊壳	1000粒
		单位胶囊内容物重(mg)	200mg
共制成	1000粒

。

制备工艺：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂。

实施例5实施例1-4所得样品溶出性质检测

取实施例1-4所得制剂样品及默沙东公司10mg规格依折麦布片(商品名：益适纯)各6片为样品，按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5，不加入十二烷基硫酸钠)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长232m，测定各样品在45min时的累计释放量％，结果见下表。

样品	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6	均值％
								实施例1	87.85	89.88	89.23	87.43	86.91	89.32	88.44
实施例2	87.40	89.06	91.64	87.28	89.61	85.38	88.40
								实施例3	86.19	91.14	88.96	91.34	92.29	87.17	89.52
实施例4	86.59	87.88	90.68	90.06	92.30	88.55	89.34
								市售品	39.20	38.01	41.29	39.59	38.93	36.80	38.97

。

Claims (7)

1.一种依折麦布的口服固体药物组合物，由主药依折麦布，亲水性聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物，表面活性剂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂，崩解剂，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得依折麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂；

其特征在于，所述依折麦布的药物组合物中，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂为大豆卵磷脂，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的药物组合物，处方组成如下：

原辅料 用量 依折麦布 5.0g 大豆卵磷脂 5.0g 聚乙烯吡咯烷酮 20.0g 微晶纤维素 62.0g 交联聚维酮 5.0g 胶态二氧化硅 2.0g 硬脂酸镁 1.0g 欧巴代 素片增重5％ 单位制剂重(mg) 100mg 共制成 1000片

。

3.如权利要求1所述的药物组合物，处方组成如下：

4.如权利要求2-3所述任一药物组合物，其特征在于，通过如下步骤制备成依折麦布片剂：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得依折麦布片剂。

5.如权利要求1所述的药物组合物，处方组成如下：

6.如权利要求1所述的药物组合物，处方组成如下：

原辅料 用量 依折麦布 10.0g 大豆卵磷脂 10.0g 聚乙烯吡咯烷酮 40.0g 微晶纤维素 124.0g 交联聚维酮 10.0g 胶态二氧化硅 4.0g 硬脂酸镁 2.0g 明胶硬胶囊壳 1000粒 单位胶囊内容物重(mg) 200mg 共制成 1000粒

。

7.如权利要求5-6所述任一药物组合物，其特征在于，通过如下步骤制备成依折麦布硬胶囊剂：

1)取依折麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得依折麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂大豆卵磷脂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到依折麦布脂质溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得依折麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为依折麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得依折麦布硬胶囊剂。