CN109793718A - 一种海泽麦布口服固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种海泽麦布口服固体药物组合物，发明人对海泽麦布制剂的研究过程中，发现海泽麦布原料药水溶性差，生物利用度较低，同时现有制剂在长期存储后，氮杂环丁酮结构会发生水解，生成杂质A。发明人尝试将表面活性剂增溶技术应用于海泽麦布制剂，通过将原料药，表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中，在制软材的时候，原料药和表面活性剂析出，二者紧密结合，同时分散于亲水性聚合物中，有效提高了药物在水中的溶解度，试验结果证明，通过此技术制备的海泽麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度得到提高。同时水解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

Description

一种海泽麦布口服固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种海泽麦布口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

高胆固醇血症是冠心病发展的主要危险因素，冠心病是死亡的主要原因之一。升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管事件的发生率呈正相关。临床试验表明，通过饮食和/或药理学方法降低总胆固醇和LDL-C水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的水平，可以降低心血管死亡事件的发生率。

因此，最近的治疗指南强调，具有重大冠心病风险的人应该达到既定目标LDL-C的水平，血浆中胆固醇的水平主要来自2个过程：肝脏和外周组织产生的胆固醇，以及胃肠道中膳食和胆汁胆固醇的吸收。他汀类药物治疗主要是降低LDL-C水平。其机制是通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的活性，导致胆汁减少胆固醇合成。然而，许多患者没有达到最佳目标或对它们部分或完全不耐受。因此，作为另一种治疗选择，越来越多的注意力集中在抑制胃肠道中的胆固醇吸收。

海泽麦布(研发代号：HS-25)是由浙江海正药业股份有限公司(中国浙江省台州市)开发的2-氮杂环丁酮类化合物，是一种新型化合物，属于新型选择性胆固醇吸收抑制剂，可有效阻断肠道对胆固醇和植物甾醇的吸收。已有研究表明，在大鼠中，海泽麦布最大耐受剂量不小于2000mg/kg，在食蟹猴中，最大耐受剂量为500mg/kg，每天一次施用500mg/kg，持续4周，没有观察到毒性，故海泽麦布耐受性良好。

海泽麦布，可阻断肠道对胆固醇和植物甾醇的吸收。作为新型降胆固醇药物，当胆固醇吸收抑制剂单独使用或与他汀类药物联合使用时，可用于显著降低人体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。健康受试者的初始药代动力学研究结果显示，每日一次的海泽麦布给药导致LDL-C显着降低7.8-19.7％。使用首次报道的胆固醇吸附抑制剂依折麦布进行的类似研究结果显示，受试者的LDL-C降低了18.5％。迄今为止进行的所有临床前研究和I期临床试验的结果表明该药物是可用作高胆固醇血症的潜在治疗方法。

海泽麦布可以降低高胆固醇喂养的恒河猴的胆固醇水平。所有这些临床前研究表明，海泽麦布是高胆固醇血症的潜在治疗方法。

海泽麦布的药代动力学是可预测的，其生物利用度不受食物影响，但是由于其水溶性极差，导致其生物利用度不高。因此，可以在不考虑膳食的情况下施用海泽麦布。海泽麦布降低血浆中的LDL-C水平。健康受试者可以很好地耐受单剂量和多剂量的海泽麦布，没有严重的不良反应。这些试验结果支持进一步评估每日一次的海泽麦布作为一种新型脂质降低治疗选择的潜在益处。

海泽麦布，分子式：C₂₅H₂₁F₂NO₃，分子量:421.44，化学名(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-((Z)-3-(4-氟苯基)-4-羟基丁-2-烯-1-基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮，结构如下：

海泽麦布为晶体粉末，易溶于甲醇，乙醇，四氢呋喃、异丙醇、丙酮、正丙醇、乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，极难溶于水。

中国专利CN 104603104 B公开了海泽麦布的三种晶型及无定形物。并详细给出了晶型I的稳定性性质及制备方法。

WO2011/017907报道了海泽麦布同样能够有效地抑制胆固醇的吸收，且Z构型双键展示出远好于E构型双键的药效。

难溶性药物减小粒度常常是制剂领域常用的增加溶解度的方法，通过实验表明通过各种方式减小海泽麦布原料的粒度改进溶解性，并不能有效地使海泽麦布的溶解度提高到令人满意的范围。所以如何提高原料药的溶解度，进而提高制剂的溶出度，增高生物利用度，成为此项目研究中的一项迫切的需求。

与此同时，海泽麦布分子中的氮杂环丁酮结构，由于仅有四个原子组成环状结构，张力较大，加之存在内酰胺结构，故其极不稳定，在高温，酸碱(尤其是碱性)条件下，容易开环形成降解产物。反应式如下：

发明内容

如上所述，海泽麦布水溶性极差，普通固体制剂在口服后，吸收不佳，生物利用度差。并且分子中存在内酰胺键，易发生水解降解。

基于此，发明人经过深入研究设计得到了一种以海泽麦布为主药成分的口服固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型片剂或胶囊剂。

所述以海泽麦布为主药成分的口服固体药物组合物，由主药海泽麦布，亲水性聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物，表面活性剂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂，崩解剂，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得海泽麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂；

其特征在于，所述以海泽麦布为主药成分的药物组合物中，亲水性聚合物为聚乙烯醇，表面活性剂为聚山梨酯80，填充剂为无水乳糖，崩解剂为低取代羟丙纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。

所述海泽麦布的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

。

所述海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂或胶囊剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得海泽麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请。

发明人在对海泽麦布制剂的研究过程中，发现海泽麦布原料药水溶性差，生物利用度较低，同时现有制剂在长期存储后，氮杂环丁酮结构会发生水解，生成杂质A。发明人尝试将表面活性剂增溶技术应用于海泽麦布制剂，通过将原料药，表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中，在制软材的时候，原料药和表面活性剂析出，二者紧密结合，同时分散于亲水性聚合物中，有效提高了药物在水中的溶解度，试验结果证明，效果良好。

在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了海泽麦布口服固体制剂的制备工艺。并进一步通过选择含水量较低(5％)的低取代羟丙纤维素作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药中内酰胺键的降解，最终将海泽麦布制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的海泽麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度得到提高。同时水解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

实验一：辅料相容性试验

将海泽麦布原料药；海泽麦布原料药分别与聚乙烯醇、大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低取代羟丙纤维素，无水乳糖按照重量比1:5，混合均匀，海泽麦布原料药与助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测海泽麦布含量及有关物质。检测数据如下表示。

表1海泽麦布原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

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从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药海泽麦布在RH20％±5％条件下经过60℃高温条件下存储，与海泽麦布原料药相比，无明显变化。即海泽麦布与聚乙烯醇、大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯酮，低取代羟丙纤维素，无水乳糖，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

试验二、片剂处方设计及溶出试验检测

以海泽麦布为主药原料加入不同表面活性剂，亲水性聚合物，崩解剂低取代羟丙纤维素，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，考察不同表面活性剂，亲水性聚合物，及其用量对片剂溶出的影响，不同用量助流剂对压片中间体流动性的影响及不同润滑剂用量对压片成型性的影响：

。

制备工艺：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，按处方加入不同亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙纤维素，不同表面活性剂大豆卵磷脂，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，分别得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

溶出度检测：

按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC检测，测定海泽麦布片剂在45min时的累计释放量，结果见下表：

样品	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6	均值％
								处方1	75.59	66.11	69.51	73.77	67.38	66.18	69.76
处方2	63.53	78.07	66.08	63.33	63.84	78.03	68.81
								处方3	61.45	75.49	61.14	66.21	72.38	71.43	68.02
处方4	67.76	65.20	79.01	60.12	78.85	64.29	69.21
								处方5	77.79	61.35	69.45	79.89	68.96	74.23	71.95
处方6	61.91	63.16	76.99	70.64	71.10	75.77	69.93
								处方7	77.23	72.10	69.63	60.28	62.77	70.70	68.79
处方8	69.41	72.31	60.74	70.84	71.29	70.40	69.17
								处方9	61.85	76.08	64.66	61.19	72.28	66.18	67.04

。

所得九个处方的片剂分析：

处方4,5,6采用聚山梨酯80为表面活性剂，采用聚乙烯醇为亲水聚合物，最终处方溶出百分比高于其他处方，尤其以处方五为最佳，优选处方5为最优处方。

实验三片剂处方的最终确定

经过试验二，得到处方5为最优处方，本试验对亲水性聚合物聚乙烯醇和表面活性剂聚山梨酯80的用量做进一步筛选，以其得到进一步优化的处方，处方组成设计如下：

。

制备工艺：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，按不同处方分别将亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，分别得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

溶出度检测：

按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC检测，测定海泽麦布片剂在45min时的累计释放量，结果见下表：

样品	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6	均值％
								处方1	55.15	64.84	64.71	61.48	58.81	61.75	61.12
处方2	67.42	68.59	71.78	72.40	72.02	73.83	71.01
								处方3	90.96	94.03	90.66	79.60	84.72	85.59	87.59
处方4	71.29	67.32	62.57	70.54	72.32	69.27	68.89
								处方5	92.47	87.89	89.63	77.33	86.10	90.95	87.40
处方6	73.39	73.67	82.19	82.06	83.00	73.93	78.04
								处方7	82.52	85.07	76.70	74.36	71.71	74.18	77.42
处方8	55.97	69.12	61.04	78.16	60.75	57.89	63.82
								处方9	79.92	85.82	84.01	85.00	74.71	87.40	82.81

。

所得九个处方的片剂分析：

处方3，5溶出度最优，但是二者相比，处方3聚山梨酯80用量较多，但是溶出并未发生显著改善，故以处方5为最优处方。

通过试验二和实验三，最终确定了10mg规格海泽麦布片剂的处方及制备工艺，原辅料同比放大2倍，即为20mg规格片剂：

。

制备工艺：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

基于相同处方和类似工艺，得到如下硬胶囊剂处方和工艺：

原辅料	处方1	处方2
			海泽麦布	10.0g	20.0g
聚乙烯醇	40.0g	80.0g
			聚山梨酯80	10.0g	20.0g
无水乳糖	48.0g	96.0g
			低取代羟丙纤维素	7.5g	15.0g
胶态二氧化硅	3.0g	6.0g
			硬脂酸镁	1.5g	3.0g
明胶硬胶囊壳	1000粒	1000粒
			单位胶囊内容物重(mg)	120mg	240mg
共制成	1000粒	1000粒

。

制备工艺：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂。

试验八：12个月加速稳定性实验

取海泽麦布制剂(实施例1-4)及按对比例1制备10mg规格海泽麦布片剂(含包装)5组样品分别编号A-E分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度测定方法同实施例5)，得到相应数据，如下表所示。

表5实施例与对比例样品稳定性比较

。

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-4处方和工艺所制备的海泽麦布片剂和胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.2％，总杂质均低于0.5％，开环杂质A小于0.025％，45min溶出度仍然维持在86％以上；与之相对应，按对比例1制备的10mg海泽麦布片剂(仅采用微粉化工艺加普通湿法制粒技术)经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至0.667％，总杂质则超过4.5％，开环杂质A增加至0.115％，45min溶出度比0月样品略有降低，但是，仅为26.22％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-4处方和工艺所制备的海泽麦布制剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于对比例1样品，即通过本发明的处方和工艺使海泽麦布制剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的溶出性质得到显著的改善。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例110mg规格海泽麦布片剂制备(单位：g)

处方：

。

所述海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

实施例2 20mg规格海泽麦布片剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		海泽麦布	20.0g
聚山梨酯80	80.0g
		聚乙烯醇	20.0g
无水乳糖	96.0g
		低取代羟丙纤维素	15.0g
胶态二氧化硅	6.0g
		硬脂酸镁	3.0g
普通胃溶型包衣粉欧巴代	增重为素片片重的5％
		单位制剂重(mg)	240mg
共制成	1000片

。

所述海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

实施例310mg规格海泽麦布硬胶囊剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		海泽麦布	10.0g
聚山梨酯80	40.0g
		聚乙烯醇	10.0g
无水乳糖	48.0g
		低取代羟丙纤维素	7.5g
胶态二氧化硅	3.0g
		硬脂酸镁	1.5g
明胶硬胶囊壳	1000粒
		单位胶囊内容物重(mg)	120mg
共制成	1000粒

。

所述海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂。

实施例4 20mg规格海泽麦布硬胶囊剂制备(单位：g)

处方：

原辅料	用量
		海泽麦布	20.0g
聚山梨酯80	80.0g
		聚乙烯醇	20.0g
无水乳糖	96.0g
		低取代羟丙纤维素	15.0g
胶态二氧化硅	6.0g
		硬脂酸镁	3.0g
明胶硬胶囊壳	1000粒
		单位胶囊内容物重(g)	240mg
共制成	1000粒

。

所述海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂。

实施例5实施例1-4所得样品溶出曲线检测

取实施例1-4所得制剂样品及对比例1样品10mg规格海泽麦布片各6片为样品，按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法，以醋酸盐缓冲液(pH4.5，不加入十二烷基硫酸钠)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC检测，测定各样品在45min时的累计释放量，结果见下表：

样品	样品1	样品2	样品3	样品4	样品5	样品6	均值％
								实施例1	87.25	87.95	87.87	90.62	86.32	91.44	88.58
实施例2	86.50	86.72	86.25	88.15	91.72	86.12	87.58
								实施例3	88.42	89.05	90.49	87.92	91.49	89.80	89.53
实施例4	87.87	86.26	88.44	91.43	87.33	89.10	88.40
								对比例1	31.76	25.79	31.60	25.07	29.93	27.96	28.68

。

对比例1 10mg海泽麦布片的制备

处方:

原辅料	用量
		海泽麦布	10.0g
无水乳糖	128.0g
		低取代羟丙纤维素	7.5g
胶态二氧化硅	3.0g
		硬脂酸镁	1.5g
欧巴代	增重为素片片重的5％
		单位制剂重(mg)	150mg
共制成	1000片

。

制备工艺：

1)取海泽麦布原料药，气流粉碎，使粒径小于10um，备用；

2)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素及步骤1)所得海泽麦布原料，混合均匀，加入纯化水制软材；

3)取步骤2)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

4)取步骤3)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

5)取步骤4)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

Claims (7)

1.一种以海泽麦布为主药成分的口服固体药物组合物，由主药海泽麦布，亲水性聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物，表面活性剂依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂，崩解剂，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，包薄膜衣，得海泽麦布片剂；

7)取步骤5)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂；

其特征在于，所述以海泽麦布为主药成分的药物组合物中，亲水性聚合物为聚乙烯醇，表面活性剂为聚山梨酯80，填充剂为无水乳糖，崩解剂为低取代羟丙纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料 用量 海泽麦布 10.0g 聚山梨酯80 40.0g 聚乙烯醇 10.0g 无水乳糖 48.0g 低取代羟丙纤维素 7.5g 胶态二氧化硅 3.0g 硬脂酸镁 1.5g 普通胃溶型包衣粉欧巴代 增重为素片片重的5％ 单位制剂重(mg) 120mg 共制成 1000片

。

3.如权利要求1所述的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

。

4.如权利要求2-3所述任一海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，压片，以普通胃溶型包衣粉欧巴代，包薄膜衣，得海泽麦布片剂。

5.如权利要求1所述的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

。

6.如权利要求1所述的药物组合物，单位制剂处方组成如下：

原辅料 用量 海泽麦布 20.0g 聚山梨酯80 80.0g 聚乙烯醇 20.0g 无水乳糖 96.0g 低取代羟丙纤维素 15.0g 胶态二氧化硅 6.0g 硬脂酸镁 3.0g 明胶硬胶囊壳 1000粒 单位胶囊内容物重(g) 240mg 共制成 1000粒

。

7.如权利要求5-6所述任一海泽麦布的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成硬胶囊剂：

1)取海泽麦布原料药，粉碎，过100目筛，备用；

2)取步骤1)所得海泽麦布原料药，亲水性聚合物聚乙烯醇，表面活性剂聚山梨酯80依次加入到乙醇中，搅拌，溶解，得到海泽麦布聚合物溶液，为载药粘合剂；

3)取填充剂无水乳糖，崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，加入步骤2)所得载药粘合剂制软材；

4)取步骤3)所得软材，24目筛网制粒，真空干燥，40目筛网整粒，得海泽麦布载药干颗粒；

5)取步骤4)所得载药干颗粒，加入助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为海泽麦布药物组合物；

6)取步骤5)所得组合物，装入适宜型号明胶硬胶囊壳中，得海泽麦布硬胶囊剂。