CN107207403A - 用于治疗多发性硬化的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式II的化合物或它们的药学上可接受的盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。本发明还涉及包含有效量的式II化合物的药物组合物和用于治疗或预防多发性硬化的方法。所述组合物可以配制为口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药或肠胃外给药，配制为糖浆或配制为注射给药。这类组合物可以用于治疗神经退行性疾病和其他炎症性疾病。

Description

用于治疗多发性硬化的组合物和方法
优先权
本申请要求2014年9月29日提交的印度临时专利申请号4873/CHE/2014的权益，所述文献的全部公开内容依赖于全部目的并将其通过引用并入本申请。
技术领域
本公开总体上涉及用于治疗多发性硬化的化合物和组合物。更具体地，本发明涉及用药学上可接受的剂量的化合物、其立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐、水合物、前药或混合物治疗受试者。
背景技术
多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎症性疾病、自身免疫性疾病、脱髓鞘病。它通常在年轻时、最经常在成年早期发作。其最频繁的症状包括麻木、视力受损、丧失平衡、虚弱、膀胱功能障碍和心理变化。疲劳是MS中的早期症状，经常为最早。该疾病可以起伏长达30年，但是在全部病例的可能半数中，它稳定进展至重度残疾和早亡。
MS是青年中神经残疾的最常见的原因。脱髓鞘的损伤是该病的组织病理学特征。通过MRI(磁共振成像)的脑检查可以精确地检测到这些“白质斑块”。MRI与损伤的典型的组织病理学充分相关，并且如与常规的功能评价相比，渐进地成为原位检测MS的特征损害的更灵敏工具。多发性硬化是一种复杂疾病，可能涵盖多于一种病因学实体，并且很可能受多因素病因学影响。全世界范围内的MS估计为一百万个病例；在美国，这个数字是250,000-350,000例。尽管通常认为不威胁生命，但这种疾病每年在美国杀死约3,000人。
神经退行性疾病的病因学仍保持神秘；然而，能量代谢缺陷、兴奋性中毒缺陷的证据和氧化性损伤的证据正日益有说服力。可能这些机制之间存在复杂的相互作用。线粒体是自由基的主要的细胞内来源，并且增大的线粒体钙浓度增强自由基生成。线粒体DNA特别易受氧化应激影响，并且存在伴随正常衰老的呼吸酶活性的年龄依赖性损伤和退化的证据。这可能有助于神经退行性疾病的延迟发作和年龄依赖性。存在在肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病中对于大分子的增多的氧化性损伤的证据。
炎症是旨在消除或抵消有害刺激并恢复组织完整性的自身防御反应。在神经退行性疾病中，在白细胞浸润不存在的情况下，炎症随着小胶质细胞驱动的局部响应而出现。如同外周炎症，神经炎症可能变成一个有害过程，并且目前广泛接受的是，它可能有助于包括慢性神经退行性疾病如多发性硬化的许多中枢神经系统障碍的发病机制。
管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物以治疗或延迟多发性硬化的发作及其相关并发症进展。
发明内容
本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物和使用它们以治疗、预防和/或减轻如多发性硬化等病状的影响的方法。
本发明在此提供包括式I或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种的式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。
在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R3各自独立地表示-CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，
R2、R4各自独立地表示H，D，
a独立地是2、3或7；
每个b独立地是3、5或6；
e独立地是1、2或6；
c和d各自独立地是H、D、-OH、-OD、C1-C6-烷基、-NH2或-COCH3。
本发明在此还提供包括式II或其药学上可接受的盐的组合物。本发明还提供包含一种或多种式II的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及式II的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1、R3各自独立地表示H，D，
R2、R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，
a独立地是2、3或7；
每个b独立地是3、5或6；
e独立地是1、2或6；
c和d各自独立地是H，D，-OH，-OD，C1-C6-烷基，-NH2或-COCH3。
在示例性实施方案中，式I化合物的例子如下文所述：
在示例性实施方案中，式II的化合物的例子如下文所述：
本文中，本申请还提供包含本文公开的任意药物组合物的试剂盒。该试剂盒可以包括用于治疗多发性硬化或其相关并发症的说明。
本申请还公开一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中的任意组合物。在一些方面，药物组合物配制为全身用药、口服给药、缓释、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。
本文中，本申请进一步提供包含本文所述的药物组合物的试剂盒。该试剂盒还可以包括用于治疗多发性硬化及其相关并发症的说明。
本文所述的组合物具有几种用途。本申请例如提供治疗患有由以下疾病表现的多发性硬化及其相关并发症的患者：神经退行性变、神经机能障碍、代谢病状或失调、代谢综合征、慢性疾病或失调；高胰岛素血症、抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肝病、癌症、呼吸并发症、血液并发症、骨科并发症、心血管并发症、肾并发症、皮肤并发症、肾脏病并发症或眼并发症。
附图说明
实例实施方案通过实例说明并且在附图的图中没有限制，在所述附图中相似的附图标记表示相似的要素并且其中：
图1示出式II的1H-NMR结果。
图2示出式II的13C-NMR结果。
具体实施方式
定义
如本文所用，以下术语和短语应当具有下文所述的意思。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的意思。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本发明的化合物也可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式I和式II的酸的甲基酯和乙基酯待用作前药)。本发明的化合物也可以溶剂化，即水合。在制造方法过程中会影响19齿配位基(dentate)19，或者即由于式I和式II的初始无水化合物的吸湿性(水合)会发生19齿配位基(dentate)19。
具有相同分子式但是在性质和其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体为不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4个不同基团结合，则一对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“消旋混合物”。
如本文所用，术语“代谢病状”指代谢的先天缺陷(或遗传性代谢病状)，它是因一种或多种代谢途径中的缺陷所致的遗传性失调；具体地，酶的功能受影响并且有缺陷或者完全不存在。
如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”指除了肠内和局部给药之外的给药方式，如注射，并且包括而不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、牙内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
待由主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“受体”可以意指人或非人动物，如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在健全的医疗判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”是本领域认可的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或运输任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或赋形剂，如液体或固体填料、21齿配位基、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药学制剂中使用的其他无毒的相容物质。
术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需的分子的选择部分。在其他实施方案中，前药通过受体动物的酶活性转化。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向受体施用一种或多种主题组合物。如果在不希望的病况(例如，受体动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则疗法是预防性的，即，它保护受体免于发展这种不希望的病况，而如果在不希望的病况表现之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、改善或稳定现存的不希望病况或其副作用)。
如本文所用的术语“预测”指评估在未来在限定的时间窗口(预测窗口)内患者将遭受异常或并发症和/或末端血小板聚集或衰竭和/或死亡(即，致命性)的相关疾病的概率。致命性可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是根据预测的概率受试者将发展一种或多种所述并发症的间隔。在通过本发明的方法分析时，预测窗口可以是受试者的全部剩余寿命。
术语“治疗”是本领域认可的并且包括预防疾病、失调或病状在可以预先倾向于发生这种疾病、失调和/或病状但是还未诊断为患有它的动物中出现；抑制疾病、失调或病状，例如阻碍其进展；和减轻疾病、失调或病状，例如引起这种疾病、失调和/或病状的消退。治疗疾病或病状包括改善特定疾病或病状的至少一种症状，即便基础病理生理学不受影响，如通过施用药剂治疗受试者的神经系统病状如多发性硬化和与氧化应激相关的其他疾病如肾脏疾病，尽管这种药剂不治疗该病状的病因。如本文所用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“”治疗(treatment)”包括治愈性疗法、预防性(例如，预防疾病的)疗法、辅助疗法和姑息疗法。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间所需要的或充分的量。有效量可以根据如治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变动。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
在某些实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，将本文所述的药物组合物以所述组合物将以治疗有效量递送至患者的方式配制。待施用至患者的组合物的期望的量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随病状严重程度减轻而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节任何特定盐或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这类治疗参数包括制剂投向的临床用途，例如治疗的部位，患者类型例如人类或非人类、成人或儿童，以及疾病或病状的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。
当对于药物组合物或其他材料使用时，术语“缓释”是本领域认可的。例如，与其中使物质的全部量一次生物可用的丸剂(bolus)型给药相反，随时间释放物质的主题组合物可以显示缓释特征。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液、脊液、粘液分泌物、淋巴液等的体液接触时，一种或多种药学上可接受的赋形剂可以在持续或延长的时间(与从丸剂中释放相比)内伴随着任何加入其中的材料例如治疗性的和/或生物学活性的盐和/或组合物的释放而经历逐步或延迟的降解(例如，通过水解)。该释放可以导致治疗有效量的本文公开的任何治疗剂的延长递送。
短语“全身用药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是本领域认可的，并且包括在远离正在治疗的疾病的部位施用主题组合物、治疗材料或其他材料。除例如通过皮下给药直接施用至中枢神经系统中之外，对正在治疗的疾病施用药剂，即便药剂随后全身性分布，可以称作“局域(local)”或“局部(topical)”或“区域(regional)”给药，从而它进入患者的系统并且因此进行代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状一段时间所需要的或充分的量。有效量可以根据如治疗的疾病或病状、施用的特定靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病症的严重程度这类因素变动。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
本公开也构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的药学上可接受的盐。
本申请还公开了包含药学上可接受的载体的药物组合物，并且式I和式II的化合物的组合可以配制为全身给药或局部给药或口服给药。药物组合物还可以配制为口服给药、口服溶液、注射、皮下给药或经皮给药。药物组合物可以进一步包含药学上可接受的稳定剂、26齿配位基、表面活性剂、填充剂、粘合剂和润滑剂的至少一种。
在许多实施方案中，作为预防性疗法或治疗性疗法的部分，本文所述的药物组合物将引入公开的化合物和组合物(式I和式II)，从而以足以向患者递送治疗有效量的式I和式II的化合物或组合物的量递送。式I和式II或其药学上可接受的盐的期望的浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的盐和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随病状严重程度减轻而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断，随时间调节具体剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节式I和式II的任何特定化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这类治疗参数包括制剂应用的临床用途，例如治疗的部位，患者类型例如人类或非人类、成人或儿童，以及疾病或病状的性质。
可以通过在动物例如大鼠中例行筛选，通过使用适宜分析法筛选所讨论材料的浓度和/或量的范围，容易地鉴定任何式I和式II化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于分析盐或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后局部血流量。一种这样的方法是微量透析，如T.E.Robinson等人,1991,Microdialysis in theNeurosciences,Techniques,第7卷,第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微量透析环原位地置于实验动物中。经过该环泵送透析液。当临近该环注射式I和式II化合物如本文公开的那些时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地被收集在透析物中。因而，可以使用已知浓度的盐或组合物，用合适的校正方法确定盐或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文提供的式I和式II的主题化合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和从时间0至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。
通常，在实施本申请详述的方法时，式I化合物的有效剂量是在单个或划分剂量下约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日，例如在单个或划分剂量下0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日。式I的化合物可以按例如小于0.2mg/kg/日、0.5mg/kg/日，1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日或40mg/kg/日的剂量施用。式I和式II的化合物也可以例如按每日0.1mg和1000mg之间，5mg和80mg之间，或少于1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000、2000、5000mg的剂量施用至人类患者。在某些实施方案中，本文的组合物按对于相同治疗益处期望的式I和式II化合物的小于95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量施用。
本文所述的式I和式II化合物的有效量指所述盐或组合物之一能够抑制或预防疾病的量。
有效量可以足以禁止、治疗、减轻、改善、停止、阻止、减慢或逆转进展，或减少因神经损伤或脱髓鞘化和/或升高的反应性氧化-亚硝化物种和/或神经递质稳态异常所致的并发症在面临这类并发症风险的患者中的严重程度。因而，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)施用和/或预防性的(预防)施用。所施用的组合物的量和时机当然将取决于正在治疗的受试者、取决于疾患的严重程度、取决于施用方式和取决于处方医师的判断。因此，因为患者间变动性，上文给出的剂量是一个指导原则并且医师可以滴定药物的剂量以实现医师认为适于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素如患者年龄、先存疾病的存在以及其他疾病的存在。
本申请提供的组合物可以通过多种常规给药途径施用至需要治疗的受试者，所述常规给药途径包括口服，局部，肠胃外例如静脉内、皮下或髓内。另外，可以将组合物鼻内、作为直肠栓剂或使用“快速(flash)”制剂即在无需使用水的情况下允许药物在口腔中溶解来施用。另外，组合物可以通过控制释放剂型、位点特异性药物递送、经皮药物递送、贴剂(主动型/被动型)介导的药物递送、通过定位注射、或在纳米粒子中施用而至需要治疗的受试者。
组合物可以按单剂或多剂单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。通过将组合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合形成的药物组合物随后以多种剂型如片剂、散剂、锭剂、糖浆、可注射溶液剂等容易地施用。如果需要，这些药物组合物可以含有额外的成分如调味剂、粘合剂、辅料等。因此，为了口服给药，含有多种辅料如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与多种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿位伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉经常用于压片目的。也可以使用相似类型的固态组合物作为软质和硬质填充的明胶胶囊中的填料。用于此的适宜材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂或酏剂期望口服给药时，其中的必需有效成分可以与多种甜味剂或调味剂、色料或染料和如果期望的乳化剂或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起组合。式I和式II的化合物还可以包含含有各种辅料的肠溶包衣，如制药领域熟知的。
对于肠胃外给药，组合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、含水丙二醇中制备，或可以在无菌水溶液中使用。如果需要，应当合适地缓冲这类水溶液并且首先使液体30齿配位基与足够的盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹腔施用。在这一点上，所用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员已知的标准技术可容易获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如10至100、50至250、150至500mg，或350至800mg，例如10、50、100、300、500、700、800mg本文公开的式I和式II的化合物，例如，式I和式II的化合物、或式I化合物的药学上可接受的盐。
通常，如本文所述的组合物可以口服或肠胃外地(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。例如，在患者正患有妨碍口服给药的肠胃失调时，或如护理医师决定，无论何时，药物最好施加至组织或器官的表面时，也可能需要局部给药。例如，在靶组织或器官处期望高剂量时，也可能需要局部给药。对于口腔含化给药，活性组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
施用的剂量将取决于神经系统疾病的特性；所涉及的受体的类型，包括其年龄、健康和体重；当前治疗的种类，若有的话；治疗频率和治疗比率。
示例性地，所施用有效成分的剂量水平是：静脉内，0.1至约200mg/kg受体体重；肌内，1至约500mg/kg受体体重；口服，5至约1000mg/kg受体体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg受体体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg受体体重。
以浓度计表示时，对于皮肤附近、鼻内、咽喉、支气管、阴道内、直肠、或经眼局部使用，有效成分可以在本发明的组合物中以组合物的约0.01至约50％w/w的浓度存在；优选以组合物的约1至约20％w/w的浓度存在；并且对于肠胃外使用，以组合物的约0.05至约20％w/v和优选地以组合物的约5至约20％w/v的浓度存在。
本发明的组合物优选地以含有合适量有效成分的单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、无菌非肠胃外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂等呈现以施用至人和动物。为了口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
如上文讨论的，片芯(tablet core)含有一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物包括但不限于水可溶胀纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸系聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及其混合物。合适的水可溶胀纤维素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸系聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物如从Noveon Chemicals以商品名CARBOPOLTM商购可得的那些。合适的水胶体的例子包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、i卡拉胶、刺云实胶、32齿配位基胶(gum32denta)、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖胶、32齿配位基胶、菊糖、果胶、明胶、32齿配位基、鼠李胶、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、壳多糖、环糊精、壳聚糖、及其混合物。合适的粘土的例子包括但不限于蒙脱石类如膨润土、高岭土、和锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；及其混合物。合适的胶凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉类，溶胀淀粉类如淀粉羟乙酸钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠、及其混合物。
载体可以含有一种或多种用于配制片剂的合适的辅料。合适的辅料的例子包括但不限于填充剂、吸收剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节辅料、超级崩解剂、抗氧化剂及其混合物。
合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体如阿位伯树胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、角豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、刺云实胶、32齿配位基胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊糖、33齿配位基、鼠李胶、菌胶团、甲兰(methylan)、壳多糖、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖和淀粉；及其混合物。合适的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素、及其混合物。
合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡及其混合物。合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。合适的释放调节辅料包括但不限于不溶性可食材料、pH依赖性聚合物及其混合物。
用作释放调节辅料的合适的不溶性可食材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物、及其混合物。合适的水不溶性聚合物的例子包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物、及其混合物。合适的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡、及其混合物。合适的脂肪的例子包括但不限于氢化植物油例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油、和氢化大豆油，游离脂肪酸及其盐，以及其混合物。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油单酯、二酯和三酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯、及其混合物。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、及其混合物。合适的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡蜡、虫胶蜡、微晶蜡、和石蜡；含脂肪混合物如巧克力及其混合物。超级崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有这类超级崩解剂的多达约5％。
抗氧化剂的例子包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁基化羟基茴香醚、依地酸、和34齿配位基盐、及其混合物。防腐剂的例子包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸、及其混合物。
在一个实施方案中，速释包衣(immediate release coating)具有至少50微米如约50微米至约2500微米的平均厚度；例如，约250微米至约1000微米的平均厚度。在实施方案中，速释包衣一般按大于约0.9g/cc的密度压缩，所述密度通过该特定层的重量和体积所测量。
在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分至少之一含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分彼此在片剂的中轴处接触。在一个实施方案中，第一部分包含第一药物活性剂并且第二部分包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂并且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分之一含有第三药物活性剂。在一个实施方案中，各部分之一含有与片芯中所含相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施方案中，在添加至包衣的片芯之前，将外包衣部分作为材料的干混物制备。在另一个实施方案中，外包衣部分包括包含药物活性剂的干燥粒(driedgranulation)。
在含有单个或多个单位的最终剂型中可以组合上文描述的具有不同药物释放机制的制剂。多个单位的例子包括多层片剂，以固态或液态形式含有片剂、微丸或颗粒剂的胶囊剂。通常，速释制剂包括压缩片剂、凝胶剂、膜剂、包衣剂、例如可以在明胶胶囊中包封的液体和微粒。用于制备包衣、糖衣(covering)或引入药物的许多方法是本领域已知的。
剂型即片剂、多个含药物的微丸、颗粒剂或微粒，或者包衣芯剂型的外层的速释剂量单位，含有治疗有效量的活性物质与常规的药物辅料。速释剂量单位可以包衣或可以不包衣，并且可以与一个延迟释放剂量单位或多个延迟释放剂量单位(如在含有速释药物的颗粒剂、微粒或微丸和含有延迟释放药物的颗粒剂或微丸的包囊化混合物中)混合或可以不与之混合。
延长释放制剂(extended release formulations)通常作为扩散系统或渗透系统制备，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000中所述。扩散系统一般由两种类型体系即储库和基质之一组成，这是本领域熟知的。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压制成片剂形式来制备基质体系。
可以通过在延长释放芯的顶部、使用包衣工艺或压制工艺或在多个单位系统如含有延长且速释微丸的胶囊剂中施加速释层，将速释部分添加至延长释放系统。
通过用在胃的酸性环境下不溶、但在小肠的中性环境下可溶的聚合物的膜包覆固态剂型，产生延迟释放剂型。可以例如，通过用选择的包衣材料包覆药物或含有药物的组合物，制备延迟释放剂量单位。含有药物的组合物可以是用于引入胶囊剂的片剂、作为“包衣芯”剂型中内芯使用的片剂或用于引入片剂或胶囊剂的多个含有药物的微丸、颗粒剂或微粒。
脉冲释放剂型是在无重复给药(dosing)的情况下模拟多个给药曲线并且与作为常规剂型(例如，作为溶液剂或迅速释放药物的常规固体剂型)呈现的药物相比，通常允许给药频率减少至少两倍的一种剂型。脉冲释放曲线的特征在于，无释放时间段(延迟时间)或释放减少的时间段，接着快速药物释放。
每个剂型含有治疗有效量的活性剂。在模拟每日二次给药曲线的剂型的一个实施方案中，该剂型中活性剂总量的大约30wt.％至70wt.％、优选地40wt.％至60wt.％在初始脉冲中释放，并且相应地，剂型中活性剂总量的大约70wt.％至3.0wt.％、优选地60wt.％至40wt.％在第二脉冲中释放。对于模拟每日二次给药曲线的剂型，第二脉冲优选地在施用后大约3小时至小于14小时、并且更优选地大约5小时至12小时释放。
另一个剂型含有具有含有药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的压缩片剂或胶囊剂。在这种剂型中，速释剂量单位含有在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量的多个微丸、颗粒剂、微粒。延迟释放剂量单位含有在口服给药后大约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量的多个包衣微丸或颗粒剂。
为了经皮(例如，局部)施用的目的，可以制备稀的无菌含水或部分含水的溶液剂(通常浓度为约0.1％至5％)，除此之外与以上肠胃外溶液剂类似。
制备具有一定量的式I和式II的一种或多种化合物或其他活性剂的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或根据本公开对其将显而易见。对于制备药物组合物的方法的例子，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)。
此外，在某些实施方案中，本申请的主题组合物可以冻干或进行另一种适宜的干燥技术如喷雾干燥。主题组合物可以一次施用，或可以分成许多更小的剂量以不同时间间隔施用，这部分地取决于组合物的释放速率和期望的剂量。
在本文提供的方法中有用的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括口腔含化和舌下)、直肠、阴道、气雾剂给药和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以由制药领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量的主题组合物的量可依赖于正受到治疗的受试者和施用的特定模式变动。
制备这些制剂或组合物的方法包括使主题组合物与载体和任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，制剂通过使主题组合物与液态载体或精细分散的固态载体或这两者均匀且密切地结合，并且随后根据需要使该产物成形来制备。
本文所述的式I和式II的化合物可以在吸入剂或气雾剂中施用。吸入剂或气雾剂可以包含吸入疗法中有用的一种或多种试剂，如佐剂、诊断剂、成像剂或治疗剂。最终的气雾剂可以例如相对于制剂的总重量，含有0.005-90％w/w的药物，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或任何以下材料混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿位伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如乙酰基乙醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物作为使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填料。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除主题组合物之外，液态剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、大豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基乙醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了主题组合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，如，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
用于直肠或阴道施用的制剂可以呈现为栓剂，所述栓剂可通过将主题组合物与一种或多种合适地无刺激的载体混合来制备，所述载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡(suppository wax)或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温为固态，但是在体温下为液态，并且因此将在适宜的体腔中融化并且释放包囊化的化合物和组合物。适于阴道施用的制剂还包括含有如本领域已知适宜的这类载体的阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。主题组合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体并且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。对于经皮给药，复合物可以包括亲脂基团和亲水基团以实现期望的水溶解性和输送性。
除主题组合物之外，油膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有其他载体，如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。除主题组合物之外，散剂和喷雾剂可以含有辅料如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺散剂或这类物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有惯常的抛射剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
经由透皮贴剂递送一种组合物或多种组合物的方法是本领域已知的。示例性贴剂和贴剂递送方法在美国专利号6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275中描述。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可以包含：基材片，其包含由包含100重量份的聚氯乙烯-聚氨酯复合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的树脂组合物形成的复合膜、在复合膜一侧的第一粘合层和借助第一粘合层粘附至复合膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基酯膜、包含饱和聚酯树脂并且在聚亚烷基对苯二甲酸酯膜的表面上形成的底涂层；和在底涂层上分层的含有药剂的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合层。用于制造上述基材片的方法包括制备以上的树脂组合物，将树脂组合物通过压延工艺成型为复合膜，随后借助粘合层将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘附在复合膜的一侧上，由此形成基材片；并且在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底涂层。
另一个类型的贴剂包括将药物直接引入药学上可接受的粘合剂中并将含有药物的粘合剂层压到合适的背衬件例如聚酯背衬膜上。药物应当以将不影响粘合剂特性并且此同时递送期望的临床剂量的浓度存在。
透皮贴剂可以是被动型或主动型的。目前可用的被动型经皮药物递送系统如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂递送小分子药物。许多新开发的蛋白质药物和肽药物太大，以至于不能通过被动型透皮贴剂递送，可以使用技术如大分子药物的电辅助法(电离子透入疗法)递送。
电离子透入疗法是通过施加电流来增强离子化物质通过膜流动而采用的技术。电离子透入膜的一个例子在Theeuwes的美国专利号5,080,646中给出。电离子透入疗法增强分子跨过皮肤输送的主要机制是(a)排斥带电荷的离子远离相同电荷的电极，(b)电渗，响应于施加电场时反离子的优先通道通过带电孔而出现的溶剂的对流运动或(c)因施加电流而增加皮肤渗透性。
在一些情况下，可以期望的是以药剂盒形式施用，它可以包含用于容纳分开的组合物的容器，如分瓶或分箔小包(divided foil packet)。通常，药剂盒包含施用分开的组分的说明。当分开的组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的剂量间隔施用时，或当处方医师期望滴定组合物的单个组分时，药剂盒形式是特别有利的。
这种药剂盒的例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业中熟知的并且广泛地用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装一般由一片覆盖有可以是透明的塑性材料的箔的相对坚硬的材料组成。
治疗多发性硬化的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I的化合物：
其中，
R1、R3各自独立地表示-CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，
R2、R4各自独立地表示H，D，
a独立地是2、3或7；
每个b独立地是3、5或6；
e独立地是1、2或6；
c和d各自独立地是H、D、-OH、-OD、C1-C6-烷基、-NH2或-COCH3。
因此，在另一个方面，提供用于治疗多发性硬化的方法和组合物。在其他事项中，本文提供治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式II的化合物：
其中，
R1、R3各自独立地表示H，D，
R2、R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，
a独立地是2、3或7；
每个b独立地是3、5或6；
e独立地是1、2或6；
c和d各自独立地是H、D、-OH、-OD、C1-C6-烷基、-NH2或-COCH3。
制造方法
制造式II的化合物的合成途径的例子在以下实例中阐述并概括在方案1中：
方案-1
步骤-1：化合物3的合成：
在氮气气氛下在25℃下，向INT-1(30g，0.22mol)、INT-2(38g，0.29mol)、DMAP(26g，0.22mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液逐滴添加DCC(50g，0.24mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在添加后，将反应混合物在25℃搅拌2-3小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物以除去DCU副产品并且用二氯甲烷(2×20ml)床洗。将收集的滤液用DM水(1×150ml)、5％盐酸溶液(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)洗涤，用10％盐水溶液(1×50ml)洗涤。将收集的有机层干燥(无水Na2SO4)过滤并在40-45℃在减压下蒸馏出。将粗制物溶解于己烷(600ml)中，立即过滤以除去不溶性杂质(DCU)。将收集的滤液减压浓缩到最小体积(～50-100ml)。将过滤的产物用己烷(2×50ml)床洗，在35-40℃风干产物以提供作为米色粉末的INT-3(40g，74％)。
步骤-2：化合物4的合成：
在25℃，向INT-3(20g，0.08mol)在二噁烷(100ml)中的溶液逐滴添加5N盐酸(100ml)。将反应混合物在25℃搅拌1小时并且通过TLC监测反应的进程。在原料完全消耗后，反应混合物通过添加固体碳酸钠中和直至pH是碱性(～pH 8)并且滤出粗制物质以除去无机材料。将滤液在减压下浓缩，以除去二噁烷，并将水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并在40-45℃在减压下浓缩。将粗制残余物在二异丙醚(100ml)中搅拌4-6小时并过滤悬浮液。分离的产物在40-50℃风干，以提供作为米色固体的INT-4(10g，60％)。
步骤-3：化合物5的合成：
在氮气气氛下在25℃，向INT-4(10g，0.04mmol)、EPA(16.2g，0.05mmol)、DMAP(2.9gg，0.02mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液添加DCC(10.9g，0.05mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。在添加后，将反应混合物在25℃搅拌1-2小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物以除去DCU副产物并且用二氯甲烷(2×25ml)床洗。将收集的滤液用DM水(1×150ml)、5％盐酸溶液(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)洗涤，用10％盐水溶液(1×50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在40-45℃在减压下蒸去溶剂。粗制物通过用15-20％乙酸乙酯:己烷洗脱而经过硅胶柱(60-120目)来纯化以提供INT-5(11g，46％)。
步骤-4：化合物6的合成：
在氮气气氛下在25℃，向INT-5(11g，24mmol)、MMF(3.8g，29mmol)、DMAP(2.9g，24mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液添加DCC(4.9g，24mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在添加后，将反应混合物在25℃搅拌1-2小时。通过TLC监测反应的进程。过滤反应混合物以除去DCU副产物并且用二氯甲烷(2×15ml)床洗。将收集的滤液用DM水(1×100ml)、5％盐酸溶液(1×25ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×25ml)洗涤，用10％盐水溶液(1×25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在40-45℃在减压下蒸去溶剂。粗制物通过用15-20％乙酸乙酯:己烷洗脱而经过硅胶柱(60-120目)来纯化以提供最终的化合物6(10g，73％)。
术语“样品”指体液样品、指分离细胞的样品或指来自组织或器官的样品。体液的样品可以通过熟知的技术获得并且优选地包括血液、血浆、血清或尿的样品，更优选血液、血浆或血清的样品。组织样品或器官样品可以通过例如活检从任何组织或器官获得。分离细胞可以通过分离技术如离心分离或细胞分选从体液或者组织或器官获得。
等同物
本公开提供用于治疗多发性硬化及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的并且不是限制性的。本文中的系统和方法的许多变型对于浏览了本说明书的本领域技术人员将变得显而易见。要求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求、与其等同物的完整范围和本说明书以及这类变型来确定。
通过引用引入
本文中提到的全部出版物及专利，包括上文所列的那些项目，通过引用的方式全部引入本文，如同各个单独的出版物或专利通过引用具体且单独地引入。在冲突的情况下，包括本文中的任何定义的本申请将控制。

Claims (10)

1.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异构体；
其中
R1、R3各自独立地表示H，D，
R2、R4各自独立地表示D，CD3CO，
a独立地是2、3或7；
每个b独立地是3、5或6；
e独立地是1、2或6；
c和d各自独立地是H、D、-OH、-OD、C1-C6-烷基、-NH2或-COCH3。
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
4.根据权利要求3所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
5.一种治疗神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的方法，其包括：
向患有神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的患者施用式I的化合物：
O,O'-(3-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰基)氧)丙烷-1,2-二基)二甲基二富马酸酯
式I。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放、贴剂、药垫、缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
7.根据权利要求6所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
8.一种治疗神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的方法，其包括：
向患有神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的患者施用式II的化合物：
O,O'-(3-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-己烯酰基)氧)丙烷-1,2-二基)二甲基二富马酸酯
式II。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其配制为通过口服给药、延迟释放、贴剂、药垫、缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。
10.根据权利要求9所述的化合物和组合物，其配制为用于治疗多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。
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