CN105288635A - 一种含有阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种口服药用组合物，该组合物以阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯或其盐为活性成分，按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟内该组合物活性成分的溶出度大于或等于80%。在该组合物处方中加入有机酸，并且使有机酸维持在一定的比例，则该药用组合物的稳定性得到较大的提高。在短期的稳定性试验中并没有发现杂质的增加。

Description

一种含有阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，它包含作为活性成分的阿糖胞苷前药。更具体地说，本发明涉及一种口服药物组合物，它包含作为活性成分的阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯，口服后绝对生物利用度能达到60%以上。

背景技术

阿糖胞苷化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮。阿糖胞苷在体内可转化成有活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA，从而阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。阿糖胞苷是临床用于治疗急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤最有效的药物之一。阿糖胞苷还具有抗病毒作用，并被用来治疗各种疱疹病毒的感染。在神经系统的研究中，阿糖胞苷被用于控制神经胶质细胞的增殖。

阿糖胞苷静脉注射后被迅速转化成无活性的阿糖尿嘧啶，t_1/2很短，仅为3-15分，消除相的t_1/2为2-3小时，故必须采用静脉滴注、分次静脉注射或皮下注射才能维持有效血药浓度。

但是静脉给药存在一些缺点：药物对皮肤、皮下组织的刺激性强，若漏出静脉外，可引起静脉炎和周围组织坏死；异物分子颗粒或空气注入引起栓塞，药物污染易引起感染；药物快速直接进入血液，易发生各种副反应如过敏、中毒等；速度过快使循环超载，易出现急性心衰、肺水肿等危重症。

口服给药能够提高病人的顺应性和降低用药成本，方便病人使用，因此是最受欢迎的给药方式。

但阿糖胞苷分子极性很大，导致小肠的膜通透性差，易被胃肠道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脱氨酶脱氨而失活，导致阿糖胞苷的口服生物利用度很低（约为20%)。

能否成功制备含有阿糖胞苷的口服制剂，既能提高它在体内的生物利用度，又能提高病人的顺从性，而且降低制备、包装和运输成本，这已成为亟待解决的问题。

专利CN101250209B通过对阿糖胞苷的自由羟基进行修饰，得到阿糖胞苷的前药，即阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯。与阿糖胞苷相比，这类前药的膜通透性有了较大的提高，口服后大鼠体内阿糖胞苷的绝对生物利用度由20.9％提高到61.2％。但目前还没有关于该类前药口服制剂的报道。

发明内容

本发明提供一种含有作为活性成分的阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的口服制剂。确切地说，本发明提供一种含有作为活性成分的阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯盐酸盐的口服制剂。

所述的阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯盐酸盐包括：

a.5’-0-L-缬氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（I），结构式如下：

b.5’-0-D-缬氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（II），结构式如下：

c.5’-0-L-异亮氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（III），结构式如下：

d.5’-0-L-苯丙氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（IV），结构式如下：

e.5’-0-D-苯丙氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（V），结构式如下：

f.5’-0-L-脯氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（VI），结构式如下：

g.5’-0-L-色氨酸酯阿糖胞苷盐酸盐（VII），结构式如下：

在制剂研发过程中发现，药物组合物的溶出与生物利用度密切相关，当活性成分溶出较快时，则生物利用度提高，相反，当活性成分溶出较慢时，生物利用度则出现一定的下降，同时伴随着达峰时间的相对延后。推测原因，由于活性成分为阿糖胞苷与氨基酸通过酯键连接，而酯键并不稳定，在胃肠道内会进行缓慢水解，同时游离的阿糖胞苷进一步被胞嘧啶核苷脱氨酶脱氨而失活，导致生物利用度下降。而当该药用组合物在较短的时间内，活性成分快速释放时，则胞嘧啶核苷脱氨酶的数量短时间内不会增加，活性成分的破坏比例降低，相比较活性成分缓慢释放的药用组合物中，更多的活性成分吸收，从而达到生物利用度的提高。

令人惊奇的发现，在研究活性成分与生物利用度的试验中，该药用组合物按中国药典2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟活性成分溶出大于或等于80%时，生物利用得到最大的提高。当再次调整处方及工艺，将活性成分溶出提高时，则生物利用度的提高并不明显。

口服固体制剂选用了较为常用的药用辅料，包括填充剂，例如乳糖类、淀粉、甘露醇类、纤维素类、无机盐类等；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；粘合剂，例如水、乙醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、糖浆、淀粉、纤维素衍生物；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、液状石蜡、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯；助流剂，例如二氧化硅、滑石粉。微粉硅胶；助溶剂，例如聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚等等。

而达到活性成分在15min时溶出大于或等于85%时，可以适当增加崩解剂的用量，增加水溶性辅料的用量或者是加入表面活性剂，而这些是制剂工艺中常用的技术手段，这里不再过多的描述。

另一实验中，在较为剧烈的环境中放置样品，样品显示了一定的不稳定性，对样品进行测定，不稳定主要来源于酯键断裂，出现了游离的阿糖胞苷。这提示我们，即使样品在常温条件下，长期放置也可能会出现不稳定的现象，所以迫切需要找到样品的稳定方式。

在研究过程中令人惊奇的发现，在处方中加入有机酸，并且使有机酸维持在一定的比例，药用组合物的稳定性得到较大的提高。在短期的稳定性试验中并没有发现杂质的增加。为此，我们对加入酸的比例进行了考察，当加入的有机酸可以维持活性成分在200ml水中的pH为3.0-7.0时，样品稳定性最好。

具体实施方式

以下实施例可以更好的理解本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1

片剂

阿糖胞苷5’-0-L-缬氨酸酯盐酸盐	30g
		乳糖	60g
微晶纤维素	25g
		交联聚维酮	15g
柠檬酸	1g
		硬脂酸镁	2g
制成	1000片

制备工艺

将阿糖胞苷5’-0-L-缬氨酸酯盐酸盐过80目筛，主药与除去硬脂酸镁的其它辅料混合均匀，加入水适量，制软材，18目制粒，60度干燥，16整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2

片剂

阿糖胞苷5’-0-D-缬氨酸酯盐酸盐	15g
		甘露醇	60g
预胶化淀粉	25g
		交联聚乙烯吡咯烷酮	15g
酒石酸	1.5g
		硬脂酸镁	2g
制成	1000片

制备工艺：同实施例1

实施例3

片剂

阿糖胞苷	30g
		乳糖	60g
羟丙甲纤维素	25g
		羧甲基淀粉钠	15g
柠檬酸	1g
		硬脂酸镁	2g
制成	1000片

制备工艺：同实施例1

实施例4药物溶出与大鼠体内药物动力学研究

给大鼠分别口服溶出度不同的、按实施例1-3制备得到的三种片剂（以阿糖胞苷计均为30mg/Kg），测定血浆中阿糖胞苷的浓度。

药物溶出与药动学参数见表1。

表1口服阿糖胞苷和阿糖胞苷5’-0-L-缬氨酸盐酸盐制剂后，体内药动学参数

样品来源	药物溶出度（15min）	AUC0-t(μg h/mL)	t1/2(h)	Tmax(h)	Cmax(μg /mL)
						实施例1	88.9%	58.01	4.20	0.62	16.53
实施例2	80.6%	54.52	4.10	0.66	16.28
						实施例3	68.2%	32.69	4.32	1.08	12.69

可见当活性成分快速溶出时，生物利用度得了提高，而当药物溶出度大于80%时，溶出度的提高对于生物利用度的提高是有限的。

对比实施例1

片剂

阿糖胞苷5’-0-L-缬氨酸酯盐酸盐	30g
		乳糖	60g
微晶纤维素	25g
		交联聚维酮	15g
硬脂酸镁	2g
		制成	1000片

制备工艺同实施例2

对实施例1，实施例2及对比实施例1进行稳定性试验，分别取三种片剂，置于60℃，并且相对湿度为60%的相对湿度下，观察一个月，测定有关物质，见表2。

表2不同处方样品稳定性情况

样品来源	性状	游离阿糖胞苷
			实施例1	类白色片，有一定的吸湿性	0.21%
实施例2	类白色片，有一定的吸湿性	0.26%
			对比实施例1	类白色片，有一定的吸湿性	2.35%

可以看出，样品在加入有机酸以后，虽然制品有一定的吸湿，但游离的阿糖胞苷依然较低，主药分解较少，制剂稳定性提高。

实施例5

有机酸用量筛选，取阿糖胞苷5’-0-L-缬氨酸酯盐酯盐1克（以阿糖胞苷计），加入到200ml水中，加入一定量的柠檬酸，调整不同的pH值，将此溶液置于60℃中放置24小时，测定游离阿糖胞苷。测定结果见下表

表3有机酸用量筛选

样品号	药液pH值	游离阿糖胞苷
			1	2.09	3.68%
2	3.08	0.86%
			3	4.83	0.79%
4	7.06	0.80%
			5	8.16	5.86%

由上述表格可以看出，当加入的有机酸与主药的共同溶液pH为3-7时，则药液的稳定性最好，可以提示，在固体制剂中有更好的稳定性。

Claims (10)

1.一种口服药用组合物，该组合物以阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯或其盐为活性成分，其特征在于，该药用组合物按《中国药典》2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟活性成分溶出大于或等于80%。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，该药用组合物按中国药典2010年版二部附录XC第二法溶出度测定法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，15分钟活性成分溶出大于或等于90%。

3.如权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于所述活性成分为阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯盐酸盐。

4.如权利要求3所述的药用组合物，其特征在于所述阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯盐酸盐选自结构式(I)-(VII)所示的化合物：

。

5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述组合物还包含有机酸。

6.如权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，有机酸加入量符合以下条件：将该组合物溶于200ml水中时，溶液pH值为3.0-7.0。

7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸其中的一种或几种。

8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为柠檬酸。

9.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于所述有机酸为酒石酸。

10.如权利要求4-9任一项所述的药用组合物，其特征在于，该药用组合物中活性成分的量以阿糖胞苷计含有200-2000mg。