JPH08143463A - 腸内有用細菌含有錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 腸内有用細菌とともに、（ａ）メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、及び（ｂ）クエン酸カルシウム
又は無水リン酸水素カルシウムを含むことを特徴とする
腸内有用細菌含有錠剤。 【効果】 本発明の錠剤は、打錠時の腸内有用細菌の失
活が少なく、さらに、長期保存する場合にも、製剤中の
腸内有用細菌が安定な状態で保たれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腸内有用細菌含有錠剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、ビフィズス菌を初めとする腸内
有用細菌は、近年広く医薬品、医薬部外品、食品などに
用いられている。しかし、腸内有用細菌は温度、湿度、
光、ｐＨ及び打錠時の打圧など、種々の要因により容易
に失活すること等、製剤化については種々の問題が知ら
れている。

【０００３】例えば、腸内有用細菌（特にビフィズス
菌）は湿度に対して極めて不安定であることから、湿式
造粒した打錠用顆粒を用いた錠剤化は困難であり、直打
法による錠剤化によらざるを得ないが、この場合におい
ても、製錠時の打錠圧により生菌の生存率が低下するこ
とが知られている。また、服用性の面からは、腸内有用
細菌の含量を高めて小型錠とすることが望ましいが、腸
内有用細菌含量を高くした場合、成形性が劣化してしま
うため、錠剤の小型化が困難であるという問題がある。
更に、錠剤中の腸内有用細菌は、長期保存中に失活しや
すいという問題もあり、また、服用後は、胃酸によって
製剤中の腸内有用細菌が一部死滅して小腸に送達するま
でに生菌数が１／１００〜１／１０００に減少すること
も報告されている。

【０００４】これらの諸問題から、製剤時又は保存時の
腸内有用細菌の安定性を改善する方法として、ショ糖脂
肪酸エステルを結合剤として用いて打錠する方法（特開
昭６３−８８１３３号）や、融点４０℃以上の粉状脂質
で腸内有用細菌をコーティングする方法（特公平６−４
９６５４号）等が、また、胃酸による腸内有用細菌の失
活を抑制する方法として、オイドラギット等の腸溶性ポ
リマー等で菌体含有芯物質を被覆する方法（特開平３−
７２３３号、同４−４１４３４号、同４−３６４１２３
号等）など）が提案されている。しかしながら、上記の
如き従来技術では、未だ、満足し得る腸内有用細菌含有
製剤が得られていないのが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性な腸内
有用細菌の含量が高く、且つ安定性に優れた腸内有用細
菌含有錠を提供しょうとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとク
エン酸カルシウムとを組合わせるか、又はメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムと無水リン酸水素カルシウムとを
組合わせて、打錠用賦形剤として用いることにより、打
錠時の腸内有用細菌の失活を抑制できるとともに、腸内
有用細菌含量を高めて錠剤を小型化することができ、且
つ長期保存時の腸内有用細菌の安定化を同時に達成でき
ることを見出し、本発明を完成するに到った。

【０００７】すなわち、本発明は、腸内有用細菌ととも
に、（ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び
（ｂ）クエン酸カルシウム又は無水リン酸水素カルシウ
ムを含むことを特徴とする腸内有用細菌含有錠剤であ
る。

【０００８】本発明に用いる腸内有用細菌としては、例
えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテ
リウム・ブレブ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂ
ｒｅｖｅ）等のビフィドバクテリウム属に属する微生物
（ビフィズス菌）等が挙げられる。

【０００９】本発明に用いる腸内有用細菌は、例えば生
菌粉末、凍結乾燥品等の形態のものを用いることができ
る。その配合量は、一錠中の全成分に対して、０．１〜
４０重量％の範囲で設定することができ、含量を高めて
小型化すると同時に良好な成形性を得るためには、１０
〜３５重量％、とりわけ２０〜３０重量％とすることが
好ましい。

【００１０】本発明に用いるメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムは、特に限定されないが、中性タイプで含水分
量の低いグレードのものが好ましい。かかるメタケイ酸
アルミン酸マグネシウムの具体例としては、ノイシリン
（商品名、富士化学工業製）のＮＳ２Ｎ、ＮＦ２ＬＮ等
が挙げられる。

【００１１】本発明に用いるクエン酸カルシウム又は無
水リン酸水素カルシウムとしては、医薬添加剤として使
用し得るものであればよく、特に限定されない。また、
両者を混合して用いることもできる。

【００１２】（ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
の配合量及び（ｂ）クエン酸カルシウム又は無水リン酸
水素カルシウムの配合量の合計は、一錠中の全成分に対
して、６０〜９５重量％、とりわけ６５〜７５重量％の
割合で用いるのが好ましい。（ａ）メタケイ酸アルミン
酸マグネシウムの配合量と（ｂ）クエン酸カルシウム又
は無水リン酸水素カルシウムの配合量との比は、１：９
〜９：１の範囲で設定して用いることができるが、好ま
しくは、５：５〜８：２、とりわけ７：３〜８：２の配
合比とすることが好ましい。

【００１３】本発明の製剤には上記の他、所望により、
通常製剤技術分野で常用される賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、凝集防止剤等、種々の添加剤を配合しても
よい。

【００１４】上記賦形剤などの添加量は、製剤技術の分
野で常用される知見に基づく範囲で、問題なく使用する
ことができ、結合剤の濃度や使用する溶媒も製剤の分野
で常用される知見に基づく範囲で、何ら問題なく使用す
ることができる。

【００１５】かかる賦形剤としては例えば、白糖、乳
糖、マンニトール、グルコース等の糖類、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、部分α化デンプン等の
デンプン類、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、
硫酸カルシウム等の他、賦形剤として使用できる各種制
酸剤などが挙げられる。

【００１６】結合剤としては例えば、白糖、グルコー
ス、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトールなどの
糖類もしくは糖アルコール類、デキストリン、でんぷ
ん、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グアーガ
ム、アラビアゴム、寒天などの多糖類、トラガント、ゼ
ラチン、グルテンなどの天然高分子類、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエ
チレングリコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、酢酸ビニル樹脂などの合成高分子などが挙げられ
る。

【００１７】崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、コーンスターチ、ヒド
ロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、クロスカルメロースカルシウム等が挙げられる。

【００１８】滑沢剤、凝集防止剤としては、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コ
ロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、ワ
ックス類、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸
ナトリウム等が挙げられる。

【００１９】本発明の製剤は、錠剤であればよく、その
形状、大きさは特に限定されないが、通常直径４〜１２
ｍｍ、とりわけ５〜７ｍｍの錠剤とすることが好まし
い。

【００２０】本発明の錠剤は、周囲に腸溶性高分子から
なる皮膜を施した形態とすることもでき、これにより服
用後の胃酸の影響による腸内有用細菌の失活を防ぐこと
ができるので、好ましい。

【００２１】腸溶性高分子からなる皮膜を施す場合に用
いる腸溶性高分子は、通常この分野で用いられる、ｐＨ
５以上の水に溶解するが酸性域では溶解しない皮膜形成
性の高分子物質であれば特に限定されない。

【００２２】かかる腸溶性高分子としては、例えばセル
ロース誘導体、ポリビニル誘導体、マレイン酸−ビニル
系共重合体、またはアクリル酸系共重合体等が挙げられ
る。このようなセルロース誘導体の具体例としては、カ
ルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、セルロースアセテートサクシネート、メ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート等が挙げられ、ポリビニル誘導
体の具体例としては、ポリビニルアルコールフタレー
ト、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセ
トアセタールフタレート等が挙げられる。また、マレイ
ン酸−ビニル系共重合体の具体例としては、ビニルアセ
テートマレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテ
ルマレイン酸無水物共重合体、スチレンマレイン酸モノ
エステル共重合体が挙げられ、アクリル酸系共重合体の
具体例としては、メチルアクリレートメタアクリル酸共
重合体、スチレンアクリル酸共重合体、メチルアクリレ
ートメタアクリル酸オクチルアクリレート共重合体、メ
タアクリル酸メタアクリル酸メチル共重合体（例えばオ
イドラギットＬ〔商品名、レーム・ファーマ社製〕）等
が挙げられる。

【００２３】これらのうち、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等が好ましく、とりわけ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネートが好ましい。また、これらの腸溶性高分子は１種
でも良いが、２種以上を配合して用いても良い。

【００２４】また、本発明の製剤は、さらに所望により
他の医薬活性成分などを含有していてもよいし、その周
囲に医薬活性成分などを含む圧縮被覆層又は皮膜などを
有していてもよい。

【００２５】本発明の錠剤を製する方法は、通常の直打
法により実施できる。例えば、腸内有用細菌の生菌粉末
及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに、クエン酸カ
ルシウム又は無水リン酸水素カルシウムを加え、その他
所望により、適当な賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化
剤、発泡剤、着色剤、着香剤、甘味剤等を混合し、その
まま打錠すればよい。或は、腸内有用細菌以外の添加剤
を混合して予め造粒物を製した後、これを腸内有用細菌
の生菌粉末と混合して打錠することもできる。

【００２６】打錠は、通常の打錠機、例えばロータリー
式打錠機等を用いて実施できる。打錠速度は、通常の条
件、例えば２０〜６０ｒｐｍで好適に実施できる。ま
た、打錠圧は、通常の打錠圧でよいが、通常よりやや低
く設定することにより菌の活性低下をより低減できるの
で好ましく、例えば２００〜１０００ｋｇ／杵、とりわ
け３００〜５００ｋｇ／杵の範囲で設定するのが好まし
い。

【００２７】腸内有用細菌以外の添加剤を混合して予め
造粒物を製する場合、造粒物は、通常の乾式および湿式
造粒法などにより製することができる。例えば、添加剤
を混合したのち、網式製粒機、円筒製粒機、トーネード
ミル、スクリュー造粒機、アレキサンダー・マシンなど
の押出造粒機を用いて顆粒とするか、或は各成分を粉末
のままブレンダー・グラニュレーターやピン・グラニュ
レーターなどの混合造粒機を用いて顆粒としてもよい。
或は、回転するドラム又はパン中に各成分の粉体に結合
剤溶液を噴霧して造粒するいわゆる転動造粒により顆粒
を製してもよく、流動層乾燥機中で各成分を流動させつ
つ結合剤溶液を噴霧する流動造粒法により製してもよ
い。

【００２８】得られた錠剤に腸溶性高分子からなる皮膜
を施す場合のコーティング方法は、腸溶性高分子を溶媒
に溶解させ、例えば、流動コーティング装置、パンコー
ティング装置、転動流動コーティング造粒装置などを用
いて、流動コーティング法、パンコーティング法、転動
流動コーティング法など、通常この分野で用いられる方
法により行なうことができる。コーティングは、通常こ
の分野で使用される水系、非水系、いずれの方法も適用
可能である。

【００２９】この際クエン酸トリエチル等の可塑剤を添
加することにより、更に胃酸耐性増大及び透湿性低減を
図ることができ、良好な腸溶性コーティング錠が得られ
る。また、コーティング時に錠剤間の付着を防止し、コ
ーティング操作を容易にするために通常この分野で使用
できるタルク等の付着防止剤を加えることができる。

【００３０】以下、実施例及び試験例をもって本発明を
具体的に説明する。

【００３１】

【実施例】

実施例１ ビフィズス菌（ビフィドバクテリウム・ロンガム）の生
菌粉末（商品名：ビオヂアスミンＢ、天野製薬製）９０
ｇ、クエン酸カルシウム６６ｇ、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム（商品名：ノイシリンＮＳ２Ｎ、富士化学
工業製）１６６．２ｇ、タルク２．４ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム２．４ｇの混合粉末を、ロータリー式
打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）により打
錠圧４００ｋｇ／杵、回転数４０ｒｐｍで打錠し、直径
６ｍｍ、１錠当り重量５５ｍｇのビフィズス菌含有素錠
を得た。得られた錠剤の硬度は約４ｋｇ、崩壊時間は温
水（３７℃）中で約５０秒であった。

【００３２】実施例２ ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート７．４重量％、タルク７．４重量％、クエン酸ト
リエチル０．７重量％、エタノール６８重量％、精製水
１６．５重量％からなるコーテイング液を調製した。前
記コーティング液を用い、ハイコーター（ＨＣＴ−４
８、フロイント社製）により、錠剤温度が４０〜４５℃
の範囲内になるように、給気温度及びスプレー液量を調
整して実施例１で製造したビフィズス菌含有素錠に、ス
プレーコーティングを行った。

【００３３】得られたビフィズス菌含有腸溶性コーティ
ング錠について、日本薬局方第１２改正の崩壊試験法に
準じて、崩壊試験を行った。試験液に第一液を用いた場
合、錠剤の外観に異常は認められず、第一液の浸透率は
約２％で良好な耐酸性を示した。また、第一液中３７℃
で１２０分浸した後、錠剤を取り出し生菌数の調査を行
った結果、表１に示したように、浸漬後もビフィズス菌
の失活はほとんどなく、本実施例のビフィズス菌含有腸
溶性コーティング錠は極めて高い胃酸耐性を示すことが
わかった。

【００３４】

【表１】

【００３５】引続いて第二液を用いて試験を行ったとこ
ろ、３７℃、７〜８分ですべての錠剤が崩壊し、良好な
崩壊性を有していることが認められた。

【００３６】実施例３ ビフィズス菌（ビフィドバクテリウム・ロンガム）の生
菌粉末（商品名：ビオヂアスミンＢ、天野製薬製）９０
ｇ、無水リン酸水素カルシウム６６ｇ、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリンＮＳ２Ｎ、富
士化学工業製）１６６．２ｇ、タルク２．４ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム２．４ｇの混合粉末を、ロータ
リー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製）に
より打錠圧４００ｋｇ／杵、回転数４０ｒｐｍで打錠
し、直径６ｍｍ、１錠当り重量５５ｍｇのビフィズス菌
含有素錠を得た。得られた錠剤の硬度は約４ｋｇ、崩壊
時間は温水（３７℃）中で約５０秒であった。

【００３７】実験例１ 打錠時の打錠圧よる生菌数
の変化 打錠時の打錠圧を４００、７００、１０００ｋｇ／杵と
し、その他の条件は実施例１と同様にして、本発明の製
剤（ビフィズス菌含有素錠）を製造した。また、ビフィ
ズス菌の生菌粉末（商品名：ビオヂアスミンＢ、天野製
薬製）９０ｇ、クエン酸カルシウム２３２．２ｇ、タル
ク２．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム２．４ｇの
混合粉末を用い、打錠時の打錠圧を４００、７００、１
０００ｋｇ／杵とする以外は、実施例１と同様にして比
較対照の錠剤を製造した。

【００３８】前記のようにして得た本発明の製剤及び対
照製剤について、打錠圧よる生菌数（１錠中）の変化を
調べた。その結果を表２に示した。表２から、いずれの
打錠圧においても、本発明の製剤は、対照製剤と比較し
て錠剤中の生菌数が顕著に高く、打錠時のビフィズス菌
の失活が少ないことが認められた。

【００３９】

【表２】

【００４０】実験例２ 錠剤中の生菌数の経時的変化 実施例１で製造した本発明の製剤（ビフィズス菌含有素
錠）及び実験例１で打錠圧４００ｋｇ／杵にて製造した
比較対照の錠剤について、０、１、３及び６箇月保存後
の生菌数を測定した。錠剤は、ガラス瓶に入れ、密栓し
て、（１）４０℃、相対湿度（R.H.）７５％、又は
（２）２５℃の条件下で保存した。その結果を表３に示
した。表３から、本発明の製剤は、対照製剤と比較して
錠剤中の生菌数が対照製剤と比べて顕著に高く、安定な
製剤であることが認められた。

【００４１】

【表３】

【００４２】

【発明の効果】本発明の錠剤は、打錠時の腸内有用細菌
の失活が少なく、しかも腸内有用細菌を高含量に含有さ
せた場合にも良好な成形性を示すので、腸内有用細菌の
生菌を１錠中１０⁷個以上含有する小型の錠剤が得られ
る。さらに、本発明の錠剤は、長期保存する場合にも、
製剤中の腸内有用細菌が安定な状態で保たれる。また、
腸溶性高分子からなる皮膜で被覆した製剤の場合には、
極めて高い胃酸耐性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｂ 8828−4Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:01）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腸内有用細菌とともに、（ａ）メタケイ
   酸アルミン酸マグネシウム、及び（ｂ）クエン酸カルシ
   ウム又は無水リン酸水素カルシウムを含むことを特徴と
   する腸内有用細菌含有錠剤。
2. 【請求項２】 （ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
   ムの配合量及び（ｂ）クエン酸カルシウム又は無水リン
   酸水素カルシウムの配合量の合計が、一錠中の全成分に
   対して、６０〜９５重量％である請求項１記載の腸内有
   用細菌含有錠剤。
3. 【請求項３】 （ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
   ムの配合量と（ｂ）クエン酸カルシウム又は無水リン酸
   水素カルシウムの配合量との比が９：１〜１：９である
   請求項１記載の腸内有用細菌含有錠剤。
4. 【請求項４】 腸内有用細菌がビフィドバクテリウム属
   に属する微生物である請求項１記載の腸内有用細菌錠
   剤。
5. 【請求項５】 腸内有用細菌の配合量が、一錠中の全成
   分に対して、０．１〜４０重量％である請求項１記載の
   腸内有用細菌含有錠剤。
6. 【請求項６】 錠剤の周囲が腸溶性高分子からなる皮膜
   で被覆された請求項１記載の腸内有用細菌含有錠剤。
7. 【請求項７】 腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースアセテートサクシネートである請求項６
   記載の腸内有用細菌含有錠剤。