KR20210054521A - 약물 방출 제어형 제형 - Google Patents

약물 방출 제어형 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20210054521A
KR20210054521A KR1020217006782A KR20217006782A KR20210054521A KR 20210054521 A KR20210054521 A KR 20210054521A KR 1020217006782 A KR1020217006782 A KR 1020217006782A KR 20217006782 A KR20217006782 A KR 20217006782A KR 20210054521 A KR20210054521 A KR 20210054521A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
xyloglucan
core
dosage form
pharmaceutical dosage
coating
Prior art date
Application number
KR1020217006782A
Other languages
English (en)
Inventor
게오르기오스 이마니디스
미하엘 란츠
게오르크 립스
팔레리아 파레데스
Original Assignee
파흐호흐슐레 노르트베스치바이츠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파흐호흐슐레 노르트베스치바이츠 filed Critical 파흐호흐슐레 노르트베스치바이츠
Publication of KR20210054521A publication Critical patent/KR20210054521A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

하나 이상의 쉘(3)로 캡슐화되고 하나 이상의 활성 약학 성분(4)을 포함하는 코어(2)를 가지는 약학적 투여 제형(1)으로서, 바람직하게 상기 코어(2)가 상기 활성 약학 성분(4)을 함유하는 자일로글루칸(5) 기재 매트릭스에 의하여 형성되어, 상기 하나 이상의 활성 약학 성분(4)이 상기 약학적 투여 제형(1)의 코어(2)에 내포되고, 상기 쉘(3)은 pH-반응성 코팅인, 약학적 투여 제형(1).

Description

약물 방출 제어형 제형
본 발명은, 특히 결장에 선택적으로 전달될 활성 약학 성분의 경구 투여를 위한, 약학적 투여 제형, 및 그러한 약학적 투여 제형의 제조 방법 및 해당 제형에 적합한 투여 방법에 관한 것이다.
WO-1-2015158771은 소화기 장애 치료에 유용한, 자일로글루칸 및 식물 또는 동물 단백질의 상승적 조합을 포함하는 조성물을 개시한다. 자일로글루칸, 완두콩 단백질 또는 젤라틴 기재의 설사 치료용 정제가 제안된다.
US-A-2017088557은 여행자 설사, 과민성 대장 증후군, 및 간성뇌증 치료에 사용되는 항생 물질인 리팍시민(rifaximin) τ의 제조 방법, 상기 리팍시민 형태 및 미결정성 셀룰로오스, HPMC, 글리세릴 스테아레이트, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 전형적인 제제 성분을 포함하는 약학적 조성물, 및 염증 및 감염을 치료하기 위한 그 용도를 기재한다.
WO-A-2007122374는 전분; 아밀로스; 아밀로펙틴; 키토산; 콘드로이틴 설페이트; 시클로덱스트린; 덱스트란; 풀루란; 카라기난; 스클레로글루칸; 키틴; 커드란 및 레반으로부터 선택되는 제1 물질, 및 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 가지는 제2 물질의 혼합물을 포함하는 지연 방출형 코팅이 코어로부터 장, 특히 결장에 약물 방출을 표적화하는데 사용됨을 개시한다.
US-A-2018000740은 약학적 화합물을 경구 투여 후 대장 내로 방출하는 약학적 미립자를 개시한다. 미립자는 약학적 화합물을 포함하는 코어, 상기 코어를 둘러싸는 내부 코팅으로서, 결장 미생물총에 존재하는 하나 이상의 효소에 의하여 효소 분해되기 쉬운 약학적으로 허용 가능한 폴리사카라이드를 포함하는 내부 코팅, 및 상기 내부 코팅을 둘러싸는 외부 코팅으로서, 상부 위장관에서 안정하나 pH>6에서 용해될 수 있는 폴리머를 포함하는 외부 코팅을 포함한다. 미립자의 코어는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제 또는 이의 조합과 같은, 부형제를 더 포함할 수 있다. 미립자는 C. 디피실 감염증, 궤양성 대장염, 결장암, 및 크론병과 같은, 결장 질환을 치료하기 위한 약학적 화합물을 포함할 수 있다.
Paulraj et al은 "Bioinspired capsules based on nano-cellullose, xyloglucan and pectin - The influence of capsule wall composition on permeability properties" (Acta Biomaterialia 69 (2018) 196-205)에서, 중공 마이크로캡슐이 각각의 층을 위한 물질로서 셀룰로오스 나노-피브릴 및 자일로글루칸-아밀로이드 또는 셀룰로오스 나노-피브릴, 자일로글루칸-아밀로이드 및 사과 펙틴을 이용하여 층상 공정으로 빌드업되는 연구를 제시한다. 해당 벽 구조는, 전해질 농도에 따라, 덱스트란과 같은 시스템에 선택적으로 투과성이며, 약학적 목적을 위한 해당 마이크로캡슐의 사용이 추가 용도로서 고려된다.
Mishra et al. (Int Pharm Sci, 3(1), 139-142)은 정제 매트릭스로서 타마린드 시드 폴리사카라이드의 사용을 기재하며, 시험관내 시험에서 이부프로펜의 방출을 연구하였다. 이부프로펜 방출이 래트 맹장 내용물의 존재 하에 가속화된다.
Svagan et al.은 "Rhamnogalacturonan-I Based Microcapsules for Targeted Druge Release" (PLOS ONE, 2016, 12, 19)에서, 디이소시아네이트에 의하여 가교된 람노갈락투로난-I 기재의 마이크로캡슐의 제조 방법을 개시하고, 해당 마이크로캡슐이 모델 시스템을 흡수할 수 있다는 증거 및 상기 마이크로캡슐이 상응하는 효소 조건 하에 방출된다는 증거를 제공한다.
Yoo et al. (Arch Pharm Res Vol 28, 6, P736-742)은 인도메타신의 지속 방출을 위한 데갈락토실레이티드(degalactosylated) 자일로글루칸의 사용을 기재한다. 자일로글루칸을 베타-갈락토시다아제로 처리함으로써, 말단 갈락토스 잔기가 제거되어 폴리머의 레올로지 및 콜로이드 특성 변화를 초래한다. 데갈락토실레이티드 자일로글루칸은 열적으로 가역적인 졸-겔 전이를 나타내며, 이는 비개질된 자일로글루칸으로는 관찰되지 않는 특성이다 (Brun-Graeppi, Amanda K. Andriola Silva et al. 2010. "Study on the Sol-Gel Transition of Xyloglucan Hydrogels." Carbohydrate Polymers 80(2): 555-62). 상기 데갈락토실레이티드 자일로글루칸을 인도메타신과 혼합하여 하이드로겔을 형성하도록 하였다. 상기 하이드로겔 비드를 건조하고 Eudragit L 100으로 코팅하였다. 얻어진 제형은 장 통과를 시뮬레이션하는 시험관내 실험에 의하여 보여지는 바와 같이 소장 내에 인도메타신을 주로 방출하였다.
WO-A-2012038898은 1.5 내지 4.0 사이의 pH 값에서 리팍시민 방출을 억제하고, 5.0 내지 7.5 사이의 pH 값에서 그 방출을 허용함을 특징으로 하는, 위-내성 미립자에 의하여 얻어지는, 리팍시민 함유 위-내성 정제, 그의 제조 방법 및 염증성 장 질환으로부터 직접 또는 간접적으로 유래되는 질환의 치료 및 예방에서 그 용도를 개시한다. 활성 약학 성분이, 실리카, 메타크릴산 메틸 메타크릴레이트, 활석, 이산화티탄, 산화철, 미결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 등을 포함하는, 다양한 구성 성분들의 매트릭스에 내포(embedding)된다. 상기 정제는 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 및 이산화티탄 기재의 필름 코팅을 구비할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 면역 조절 또는 면역 억제, 또는 결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형 또는 하부 위장관의 생리를 확립, 재확립 및/또는 변경할 목적의 상황을 포함하는, 구강(경구) 투여용 및 특히 결장 내 활성 약학 성분(API)의 표적 방출을 허용하는 신규한 약학적 투여 제형을 제공 및 제안하는 것이다.
제안된 약학적 투여 제형은 하나 이상의 쉘에 의하여 캡슐화되는 코어 및 하나 이상의 활성 약학 성분을 포함하는 코어-쉘 타입 정제이고, 상기 하나 이상의 활성 약학 성분은 상기 약학적 투여 제형의 코어에 내포(embedding)된다.
본 발명에 따르면, 상기 코어 및 상기 쉘 중 하나 이상이, 적어도 부분적으로, 자일루글루칸을 기재로 한다. 바람직하게, 상기 코어는 자일로글루칸 기재의 매트릭스에 의하여 형성되거나, 자일로글루칸으로 필수적으로 구성되고, 상기 활성 약학 성분을 함유한다. 자일로글루칸은 따라서, 비-코팅, 필름-코팅 또는 당 코팅될 수 있는 정제, 예를 들어 압축 정제 또는 주형 정제를 포함하는, 구강/경구 투여용 고체 약학적 제형 내 부형제 및/또는 첨가제로서 작용하여, 결장을 포함하는 위장관 내 국소적 약학적 작용을 위한 활성 약학 성분의 전달을 조절 및 표적화한다.
나아가, 상기 쉘은 pH-반응성 코팅이고, 바람직하게 상기 자일로글루칸은, 쉘 내에서, pH-반응성 코팅을 형성하는 층 내에 있거나 pH-반응성 코팅의 내부인 코팅층 내에 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 활성 약학 성분(API)이 물리적으로 내포되는 정제와 같은 고체 제형의 제조를 위한 매트릭스 형성 물질로서 자일로글루칸의 사용을 필요로 한다. 장액과 접촉시, 상기 자일로글루칸 매트릭스 또는 코팅은 붕괴되지 않고 그 대신 API의 방출을 지연시키는 고점성 겔-유사 용액 또는 끈끈한 덩어리를 서서히 형성한다. 결장 내 제형이 도달하면, 자일로글루칸이 미생물총에 의하여 소화되어 API의 방출을 유발한다. 따라서, 특히 결장에 API 또는 약물 전달이 달성되어 효율적인 API 표적화를 유발한다.
자일로글루칸은 식물 세포벽 기원의 폴리사카라이드이다. 타마린드 인디카(Tmarindus indica) 시드로부터 정제된 자일로글루칸 양질이 사용되나, 다른 식물 공급원의 물질 또한 적용할 수 있다. 자일로글루칸은 장내 마이크로바이옴에서 가장 풍부한 속(genus)인 몇몇 박테로이데스 종(Bacterodies species)에 의하여 소화되는 것으로 나타났다.
자일로글루칸이 결장에 도달하기 전에 장액과 접촉을 최소화하고 API의 조기 방출을 더 감소시키기 위하여, 상기 제형은 6.8 이상의 pH에서 용해되는 pH-반응성 필름으로 코팅된다.
API 내포 매트릭스 물질로서 사용되는 자일로글루칸과 pH 민감성 필름 코팅의 조합은 API의 치료 지수를 최적화하고자 의도되는 방출 조절 메커니즘의 중복을 창출한다. 상기 코팅은 소장 내 모든 상황 하에 일어나는 약산성 내지 중성 pH에서 용해되도록 고안되어, 상기 제형이 결장에 도달하기 전에 상기 필름이 제거됨을 절대적으로 보증한다. 상기 코팅이 용해된 후, 그렇지 않으면 소장 내에 조기에 일어날 API의 방출이 붕괴되지 않고 고점성 덩어리를 형성하는 자일로글루칸의 특성에 의하여 지연된다. 결장 미생물총에 의한 자일로글루칸의 소화만이 API의 방출을 유발하여, 매우 효율적인 활성 성분 또는 약물 표적화를 제공한다.
pH-민감성 코팅에만 의존하는 위장관 내 제어 방출은 매우 가변적 결과를 제공한다. 이는 장 내 pH의 개인 내 및 개인 간 가변성, pH의 식품 섭취에 의존성, 등으로 인한 것이다. 따라서, 대장 내 상기 제형의 도달 전 상기 코팅의 조기 용해는 활성 성분의 전신 흡수, 및 따라서, 결장 특이적 전달 및 국소적 치료 효과의 손실, 및 전신 부작용, 즉 악화된 치료 지수의 발생을 초래한다. 한편, 코팅의 소장 내 용해 실패는 대변 내에서 무손상 제형의 제거를 초래한다.
소장 내 활성 성분 또는 약물 물질의 방출을 방지하기 위한 수단으로서 매트릭스를 형성하는 물질의 사용은 소장의 수성 환경 내에서 이들 물질에 의한 효과적인 장벽 형성 및 결장의 마이크로바이옴에 의한 그의 효율적인 분해를 필요로 한다.
종래 기술은 위 내 방출을 방지하고 장 내 방출을 증진시키기 위하여 장용 코팅만을 및 자일로글루칸만을 사용하였으나, 장용 코팅 및 자일로글루칸의 이중 사용의 조합이 결장 전달에 유용함을 입증하지 못하였다. 제안된 이중 방출 메커니즘은 또한 장내 상황의 개인 내 및 개인 간 변동성에 구체적으로 접근하나, 이를 위한 해결책은 아직 제안되지 않았다.
소장 내 최소 활성 성분 또는 약물 방출, 및 따라서, 국소적 치료 효과를 위한 체순환 내로 최소 흡수 및 결장 내 API의 최대 전달로, 경구 투여에 의한 결장에 효율적인 활성 성분 또는 약물 표적화가 따라서 달성된다. 이는 염증성 장 질환, 결장암, 클로스트리듐 디피실 감염증 및 활성 성분 또는 약물의 전신 적용보다는 국소 적용이 유리한 결장의 추가적인 상태의 치료적 처리뿐 아니라, 면역 조절 또는 면역 억제를 위하여, 또는 결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형 또는 하부 위장관의 생리를 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위하여 요구되며 유리하다.
따라서, 신규한 약학적 제품이 경구 투여에 의한 활성 성분 또는 약물의 결장 특이적 전달에 이용 가능하게 된다. 치료 영역은 염증성 장 질환 및 결장암뿐 아니라, 면역 조절 또는 면역 억제 또한 포함한다. 이를 위하여 기존의 활성 약학 성분(API)이 주로 사용될 수 있으나, 새로운 화학 물질의 이용 또한 가능하다.
본 발명의 문맥상 활성 약학 성분(API)이라는 표현은, 예를 들어, 특히 치료 정제를 위한 또는 면역 조절 또는 면역 억제를 위한, 항체-기반 약물과 같은, 소분자 또는 대분자, 전형적인 약학적 화합물을 포함한다.
그러나, 본 발명의 문맥상 활성 약학 성분은 결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형을 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위한 임의의 종류의 물질을 또한 포함한다. 이는 다음을 포함한다:
1) 포자를 포함하는 선택된 박테리아 균주 및/또는 균주들의 혼합물;
2) 발효 기질, 질소 공급원, 미량원소(Fe) 등과 같은, 결장 미생물을 위한 영양분;
3) 비타민, 호르몬, 항생제, 독소 등을 포함하는 박테리아 성장 조절제;
4) 선택된 균주의 성장, 생존 또는 콜로니 생성을 유리하게 및/또는 불리하게 함으로써 마이크로바이옴의 조성에 영향을 미치는 화합물.
따라서, 용어 API는 또한 일반적으로, 하부 위장관의 생리에 유리한 영향을 미치는 화합물을 포함한다.
현재까지의 전달 방식은 최대 치료 효과를 포함하는 최상의 활성 성분 또는 약물 치료 지수 또는 면역 조절 또는 면역 억제 또는 마이크로바이옴 개체수의 균형 재확립 및/또는 변경, 및 최소화된 부작용을 위하여 요구되는 수준의 결장 표적화에 도달하지 못한다.
정제의 공극률에 따라, 이하 추가로 알 수 있는 바와 같이, 짧은 버스트(burst) 후 API(5-ASA)가 0차 역학으로 방출된다. 동일한 방출 역학이 정제의 코팅 여부에 상관 없이 관찰된다. 코팅되지 않은 정제는 5-ASA를 즉시 방출하고; 코팅된 정제는 장용 코팅이 (사용되는 pH 및 특정 코팅 유형 및 두께에 따라) 용해되자마자 방출한다.
장용 코팅을 가지는 정제는 정제를 보호하고 위 통과 동안 붕해 및 API 방출을 방지하기 위하여 상기 코팅을 사용한다. 상업적 5-ASA 정제는 대부분 폴리(아크릴레이트-메타크릴레이트) 코팅을 가진다. 상기 코팅은 조성에 있어서 다르며, 상기 코팅의 용해를 개시하는 pH에 따라 특정 시점에서 방출이 특히 유발된다. 따라서, 방출 시점은 pH에 결정적으로 의존한다. 즉, 정제에 의하여 의도되는 지연은 주로 장 내 pH에 의하여 영향을 받으며, 이는 다수의 생리적 요인에 의하여 영향을 받는다. 결과적으로, 특히 크론병 및 IBD 환자 내에서 그러한 제형으로 신뢰할 수 있는 지연 방출이 달성되지 않는다.
이와 대조적으로, 본원에 제안되는 정제는 약산성 내지 거의 중성 조건 하에 가능한 한 방출을 방지하는 방식으로 제제화된다. 이는 원칙적으로 정제가 결장 내에서 붕해되지 않고 거의 무손상으로 배설된다는 위험 부담이 있다. 그러나, 정제 매트릭스로서 자일로글루칸의 포함은 식물 세포벽 물질을 특이적으로 소화하는 마이크로바이옴의 작용으로 인하여 결장 내에서 정제 코어를 탈안정화한다. 따라서, 본원 기술에서 장용 코팅의 목적은 소장을 따라 정제의 안정화를 허용하는 것이다. 위 및 소장 통과 동안, 상기 매트릭스 코어는 습윤되고, 이는 체류 결장 마이크로바이옴에 의한 결장 내 자일로글루칸의 소화를 촉진시킬 수 있다.
장용 코팅과 자일로글루칸의 조합은 단순한 상가 효과를 넘는다. 놀랍게도, API(예를 들어, 5-ASA) 방출에 대한 상승적 효과가 있다. 코팅 및 비코팅 정제는 미생물 효소의 부재 하에 시간 당 3 내지 4%의 API(예를 들어, 5-ASA) 로드를 방출한다 (도 4(비코팅), 도 3, trace 0 U/mL) 및 도 5, trace 8 및 9(코팅)). 이와 대조적으로, 비코팅 정제는 동일 실험 조건 하에 그러나 미생물 효소의 존재 하에 시간당 7.5%의 API(5-ASA)를 방출하고, 코팅 정제는 시간당 15%를 방출한다 (도 3, trace 1 U/mL). 이러한 코팅 정제 내 관찰되는 더 신속한 방출은 더 효율적인 결장 전달을 허용한다.
상기 약학적 투여 제형, 전형적으로 정제는 바람직하게 결장 내 활성 약학 성분의 경구 투여 및 표적 방출을 위하여 적응된다. 이를 위하여, 바람직하게 상기 쉘은 6.5 보다 큰, 바람직하게 6.7 이상, 더 바람직하게 6.8 이상의 pH에서만 용해되는 pH-반응성 코팅이다.
첫 번째 바람직한 구현예에 따르면, 상기 코어는 상기 활성 약학 성분을 함유하는 자일로글루칸 기재 매트릭스에 의하여 형성되어, 상기 하나 이상의 활성 약학 성분이 상기 약학적 투여 제형의 코어에 내포된다. 따라서, 상기 쉘은 자일로글루칸이 없을 수 있으며, 그렇다면 API는 자일로글루칸 기재의 또는 자일로글루칸으로 필수적으로 구성되는 매트릭스 내 코어에 내포된다.
상기 쉘은 대안적으로 또는 부가적으로 하나 이상의 자일로글루칸 기재 층을 가지는 pH 반응성 코팅 형태의 외부층을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 쉘이 자일로글루칸 기재 층을 포함하는 경우, 전형적으로 이는 코어의 매트릭스 성분으로서 자일로글루칸을 가지는 것 대신이다. 그렇다면, 상기 코어는 바람직하게 API만으로 형성되거나, 상기 코어는 자일로글루칸없이 매트릭스 내에 API를 함유한다. 그러나, 자일로글루칸 기재 쉘 층뿐 아니라 자일로글루칸 기재 코어 매트릭스또한 가지는 것도 가능하다.
자일로글루칸 기재 쉘 층의 경우, 상기 자일로글루칸 기재 쉘 층 또는 추가의 쉘 층들은 pH-반응성을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함한다. 특히, 상기 쉘의 pH-반응성 외부 코팅이 자일로글루칸을 기재로 하지 않는 경우, 예를 들어, 코어 내 API의 매트릭스를 형성하는 자일로글루칸이 없는 경우, 하나 이상의 자일로글루칸 기재의 추가적 내부 쉘 층이 있을 수 있다.
상기 약학적 투여 제형은 결장 내 활성 약학 성분의 경구 투여 및 표적 방출을 위하여 적응될 수 있고, 상기 쉘은 6.5 보다 큰, 바람직하게 6.7 이상, 더 바람직하게 6.8 이상의 pH에서만 용해되는 pH-반응성 코팅을 하나 이상 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
상기 쉘, 특히 상기 그의 하나 이상의 pH 반응성 코팅은 음이온성 아크릴레이트 코폴리머와 같은 합성 폴리머, 바람직하게 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산계 음이온성 코폴리머를 기재로 할 수 있고, 바람직하게 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 1:5-1:10, 바람직하게 1:10의 범위 내이고, 바람직하게 상기 음이온성 아크릴레이트 코폴리머는 200,000-400,000 g/mole, 바람직하게 250,000-300,000 g/mole 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가지고, 다음 시스템 중 하나 또는 혼합물이다: 자유 및 에스테르화 지방족 및/또는 방향족 히드록시산의 혼합물을 포함하는, 식물 및/또는 동물 유래 바이오폴리머와 같은, 바이오폴리머, 특히 비-수용성 바이오폴리머.
상기 쉘, 특히 그의 하나 이상의 pH 반응성 코팅은 음이온성 아크릴레이트 코폴리머, 바람직하게 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산계 음이온성 코폴리머의 혼합물로 구성되고, 바람직하게 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 1:5-1:10, 바람직하게 1:10의 범위이고, 바람직하게 상기 음이온성 아크릴레이트 코폴리머는 200,000-400,000 g/mole, 바람직하게 250,000-300,000 g/mole 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가지고, 추가 첨가제의 비율이 25% 미만이고, 상기 추가 첨가제는 바람직하게 폴리옥시에틸렌 및 그 유도체, 음이온성 계면활성제, 특히 소듐 라우릴설페이트, 활석, 염료, 특히 산화철(III), 안정화제, 특히 트리에틸 시트레이트로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 하나 이상의 pH 반응성 코팅 또는 전체 쉘의 건조 코팅양은 1-10, 바람직하게 2.5-6 mg/cm2의 범위이다. 특히 상기 쉘 또는 상기 쉘의 하나 이상의 층이 자일로글루칸을 기재로 하는 경우, 상기 건조 코팅양 또한 훨씬 더 높을 수 있다. 예를 들어, 상기 코어가 API만으로 이루어진다면, 자일로글루칸 쉘 층은 중량 기준으로 상기 코어의 양 이하, 예를 들어 상기 코어의 30-50 중량% 범위일 수 있다.
상기 쉘을 형성하는 단지 하나의 단일 캡슐화 pH 반응성 코팅만이 제공될 수 있다.
상기 코어의 매트릭스는 필수적으로 또는 완전히 자일로글루칸으로 구성될 수 있고, 바람직하게 상기 자일로글루칸은 타마린드 인디카(Tamarindus indica) 시드로부터 얻어지고 및/또는 냉수 가용성이고 및/또는 무정형이다.
출발 물질로서 사용되는 상기 자일로글루칸은 70 ㎛ 이상, 바람직하게 70-15 0㎛, 더 바람직하게 80-110 ㎛ 범위의 입자 크기(d50%)를 가질 수 있다.
상기 자일로글루칸은 400,000-500,000 g/mol 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가질수 있다.
바람직하게 상기 자일로글루칸은 완전히 냉수 가용성, 즉 실온에서 출발 물질의 저온 혼합시 증류수 내 1% w/v 이상, 바람직하게 1.5 또는 2% w/v 이상의 농도로 완전히 가용성이다. 바람직하게, 이러한 유형의 자일로글루칸은 추가로 완전히 무정형이고 불순물, 특히 글루코스 및/또는 덱스트란이 없다, 즉 출발 물질의 순도가 90 중량% 이상, 바람직하게 95 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상이다. 이러한 유형의 자일로글루칸이 선택되는 경우, 정제는 감소된 붕해 경향을 가지며, 따라서 더 안정하고, 결장 내 더 일관되게 조절되고 신뢰할 수 있는 API 방출을 제공한다. 특히, (Ph.Eur에 따라 측정시) 실온에서 물 내에 4 시간 또는 6 시간 후에도 붕해되지 않는 정제가 제조될 수 있다.
놀랍게도, 자일로글루칸의 유형은 그 효과 및 적합성에 상당한 영향을 미친다. 두 가지 고도 정제된, 그러나 그렇지 않으면 천연의 자일로글루칸 Glyloid 2A (온수 가용성 ) 및 3S (냉수 가용성)으로 작업하였다. 온수 가용성 Glyloid 2A를 정제 코어 생산을 위하여 가공하였다. 상기 정제 코어는 신속히 붕해되었다. 온수 가용성 자일로글루칸은 실온 또는 체온에서 API를 덜 방출할 것으로 예상되므로 냉수 가용성 자일로글루칸보다 더 적합할 것으로 예상하였다. 따라서, 온수 가용성 자일로글루칸은 생리적 pH에서 용해되지 않고 약물 방출을 저해하는 고체 매트릭스를 형성하는 반면, 냉수 가용성 자일로글루칸은 장 내에서 매트릭스가 신속히 용해되어 지연된 또는 결장 전달을 불가능하게 할 상당한 위험을 수반하므로, 온수 가용성 자일로글루칸이 바람직한 매트릭스일 것으로 예상할 것이다. 놀랍게도, 온수 가용성 유형으로부터 생산된 정제는 작은 고체 입자로 상대적으로 신속히 (< 1 시간) 붕해된 후, 높은 표면적로 인하여 API를 상당히 신속히 방출하고, 이와 대조적으로, 냉수 가용성 자일로글루칸 정제는 적어도 24 시간 동안 무손상으로 유지되면서 약물 방출을 저해하는 점성의 끈적 끈적한 덩어리를 주위에 형성하였음을 발견하였다.
바람직하게, 상기 자일로글루칸은 따라서 탈갈락토실화되지 않고(non-degalactosylated) 및/또는 천연이다. 바람직하게, 상기 자일로글루칸은 천연의, 고도 정제된 자일로글루칸, 더 바람직하게 냉수 가용성 유형이다.
상기 코어는
(A) 25-90 중량%, 바람직하게 40-90 중량%의 자일로글루칸;
(B) 10-60 중량%의 하나 이상의 활성 약학 성분;
(C) 0-20 중량%, 바람직하게 5-10 중량%의, 희석제, 결합제, 부착 방지제, 윤활제, 활택제, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
로 구성될 수 있고, 바람직하게 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제 또는 결합제 및 부착 방지제로 필수적으로 구성되고, 특히 상기 결합제는 PVP로서 선택되고 상기 부착 방지제는 마그네슘 스테아레이트로서 선택된다.
상기 코어는 또한,
(A) 25-90 중량%, 바람직하게 40-90 중량%의 자일로글루칸;
(B) 10-60 중량%의 하나 이상의 활성 약학 성분;
(C) 0-20 중량%, 바람직하게 5-10 중량%의, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
로 구성되는 과립으로 구성될 수 있고, 바람직하게 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제로 필수적으로 구성되고, 특히 상기 결합제는 PVP로서 선택되고,
상기 쉘에 적용 전 상기 과립은 압축되어 코어를 형성하고, 바람직하게 압축 전 상기 과립은 바람직하게 마그네슘 스테아레이트 형태의 부착 방지제와 블렌딩된다.
바람직하게, 상기 코어는 0.7(70%) 이상, 바람직하게 0.75(75%) 이상 또는 0.8(80%) 이상의 상대 밀도를 가지는 단일 고체 압축 코어이다.
겉보기 밀도는 정제의 중량(실온, 23°, r.H.65%에서 칭량) 및 기하학적 공식에 의하여 기하학적 형태로부터 계산된 정제의 부피에 근거하여 결정된다.
상대 밀도(ρr) 또는 공극률은 다음 식에 의하여 계산된다.
Figure pct00001
상기 식에서, 겉보기 밀도(ρsch)는 중량 및 부피(상기한 바와 같은)로부터 결정되고, 고체 밀도(ρsolid)는 기체 피크노미터(pycnometer) (본원에서 사용된 모델은 Quantachrome Instruments로부터 이용 가능한 Multi-Pycnometer)에 의하여 측정된다. 기체 피크노미터를 이용한 방법은 예를 들어 유럽 약전 Ph.Eur 8 (2.9.23, p 324)에 기재되어 있다.
바람직하게, 상기 코어 및/또는 전체 약학적 투여 제형은 3 mm 이상, 바람직하게 4 mm 이상, 더 바람직하게 4.5 또는 5 mm 이상의 최소 직경 방향의 평균 연장을 가진다. 바람직하게 이들은 8 mm 이상, 바람직하게 10 mm 이상, 더 바람직하게 10-14 mm 또는 12 mm 범위의 최대 직경 방향의 평균 연장을 가진다. 상기 정제는 바람직하게 압축 또는 주형 정제이고, 원형, 타원형 또는 다각형, 특히 더 큰 연장 방향으로 둥근 모서리를 가지는 사각형일 수 있고, 이들은 평면, 평면 반경 엣지(flat faced radius edged), 평면 사면 엣지(flat faced bevel edged), 표준 볼록면, 컴파운드 컷(compound cut)일 수 있다. 그 중에서도, 단지 크기에 따라 방출 지연이 있다: 반경 1 및 활성 성분 함량 570(임의 단위)의 구형 매트릭스로부터 방출은 140 시간 후 총 방출에 도달한다. 반경 0.5의 절반 크기 매트릭스는 (더 작은 부피, 동일한 밀도 및 기타 파라미터로 인하여) 70의 활성 성분 함량을 가지며, 40 시간 내에 활성 성분 총량을 방출한다. 반경 0.2의 매트릭스는 4.5의 활성 성분 함량을 가지며 6 시간 내 완전한 방출을 나타낸다. 이는 확산 공식에 근거하여 모의된(계산된) 결과이며, 동일한 활성 성분 총량으로 정규화하면, 제형(정제, 비드 등)이 더 클수록(기하학적으로) 방출 과정이 더 느림을 입증한다.
바람직하게, 상기 코어 및/또는 전체 약학적 투여 제형은 25 N 이상, 바람직하게 40 N 이상, 더 바람직하게 100 N 이상의 파쇄력(crushing force)을 가진다. 상기 정제의 파쇄력을 결정하는 방법은 또한 유럽 약전 Ph.Eur.8 (2.9.8. p 299)에 기재되어 있다.
상기 자일로글루칸 기재 코어 매트릭스의 매트릭스 대 하나 이상의 활성 약학 성분의 중량비는 바람직하게 1:2 이상, 바람직하게 1:1 이상, 더 바람직하게 2:1 이상이다.
매트릭스로서 자일로글루칸을 가지는 코어의 공극률은 10-35% (공극 부피 백분률) 범위이고, 공극률 정도를 이용하여 API 방출 특성을 조절할 수 있다.
상기 제안된 약학적 투여 제형은 결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형 또는 하부 위장관의 생리를 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위하여, 면역 조절 또는 면역 억제를 위하여, 또는 다음 상태 중 하나 이상의 치료를 위하여 사용될 수 있다: 염증성 장 질환, 특히 궤양성 대장염 및/또는 크론병, 클로스트리디움 디피실 감염증, 결장암, 후결장 수술 처치.
상기 활성 약학 성분은 메살라진(mesalazine), 부데소니드(budesonide), 카페시타빈(capecitabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 이리노테칸(irinotecan), 옥살리플라틴(oxaliplatin), UFT, 세툭시맙(celtuximab), 파니투무맙(panitumumab)으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. UFT는 DPD의 경쟁적 저해제인 우라실을 5-플루오로우라실(5-FU) 전구 약물 테가푸르(tegafur)와 4:1 몰비로 조합한 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(dihydropyrimidine dehydrogenase) 저해 플루오로피리미딘 약물이다.
추가적으로, 면역 억제 글루코코티코이드, 면역 억제 세포증식억제제, 면역 억제 (폴리- 또는 모노클로날) 항체, 이뮤노필린(immunophilins), 인터류킨, 사이토카인, 케모카인에 작용하는 면역 억제 약물, 면역 조절 이미드 약물을 포함하는, 면역 조절 또는 면역 억제 성분이 가능하다. 예를 들어, 특히 타크롤리무스, 시클로스로핀이 가능하다.
결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형을 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위한 물질 또는 하부 위장관의 생리에 유리한 영향을 미치는 화합물 또한 가능한 활성 약학 성분이다.
상기 약학적 투여 제형은 적어도 1 주, 바람직하게 적어도 2 주, 또는 적어도 2 개월 또는 적어도 1 년 또는 심지어 평생의 기간에 걸쳐, 적어도 1일 1회, 바람직하게 1일 2회 경구 투여될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기한 바와 같은 약학적 투여 제형의 제조 방법에 관한 것으로, 첫 번째 단계에서, 자일로글루칸, 하나 이상의 활성 약학 성분, 및 필요하다면, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 혼합된 다음, 압축되어(compacted) 코어를 형성하거나, 혼합되고 처리되어 과립을 형성한 다음, 필요하다면, 먼저 상기 과립이 추가 처리제와 혼합되고, 압축되어(compacted) 코어를 형성하고, 상기 두 가지 경우에서 모두 혼합은 바람직하게 유동층 제립기 또는 고속 전단 믹서를 이용하여 일어날 수 있고, 상기 코어는 그 후 두 번째 단계에서, 쉘을 형성하는 하나 이상의 코팅으로 코팅되고, 바람직하게 상기 코팅 제형은 분산액으로서 제공되고 바람직하게 드럼 코터 내에서 또는 다른 방법을 이용하여 추가로 적용되는, 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 구현예가 종속항에 기재된다.
이하 본 발명의 바람직한 구현예를 도면을 참조로 하여 기재하며, 상기 도면은 본 발명의 바람직한 구현예를 예시하기 위한 것으로 이를 제한하고자 함이 아니다. 도면에서,
도 1은 작용 메커니즘의 개략적 표현을 도시하고;
도 2는 API(5-ASA)로서 메살라진을 이용하여 시간 및 조건에 따른 매트릭스 내 상이한 농도의 API의 방출 프로필을 도시하고;
도 3은 API(5-ASA)로서 메살라진을 이용하여 시간 및 조건에 따른 마지막 단계에서 용액 내 상이한 농도의 자일로글루칸의 존재 하에 API의 방출 프로필을 도시하고;
도 4는 비코팅 정제의 공극률에 따른 활성 성분 또는 약물 방출을 지연시키는 자일로글루칸의 특성을 도시하고;
도 5는 API(5-ASA)로서 메살라진을 이용하여, 시간 경과에 따른 위장관 통과를 모의한, 용액 내 상이한 두께(양)의 코팅을 가지는 상이한 유형의 정제의 존재 하에 API의 방출 프로필을 도시한다.
도 1은 제안된 약학적 제형(1)의 작업 원리를 개략적으로 도시한다. 상기 제형(1)은 쉘(3) 내에 캡슐화되는 코어(2)를 포함한다. 상기 코어는 그 안에 활성 약학 성분(4)(API)이 내포되는 매트릭스(5), 이 경우 특히 자일로글루칸을 포함한다.
상기 코어, 특히 그의 매트릭스뿐 아니라 쉘의 물질 또한 결장 내 API의 선택 방출을 위하여 적응된다. 이와 관련하여, 위 내 pH는 전형적으로 1.2이고, 위 내 평균 체류 시간은 약 2 시간임을 주목한다. 그 다음, 전형적으로 2 시간의 체류 시간 및 6.5의 증가된 pH를 가지는 근위 소장을 따라간다. 그 후, 2 시간의 전형적인 평균 체류 시간 및 6.8의 pH를 가지는 원위 소장을 따라간다. 그 다음에서야 결장, 먼저 상행 결장 다음 하행 결장을 따라가며, 여기서 체류 시간은 다양한 요인에 따르며 pH는 여전히 6.8의 범위 내이다.
상기 제안된 투여 제형의 쉘(3)은 pH가 6.5 위로 증가하면, 전형적으로 6.8 이상에 도달하면 상당히 용해되도록 적응된다. 이에 상응하여, 정제의 코어 부분은 소장 내에서 용해되기 시작할 뿐이다. 그러나, 이는 API가 방출되는 곳은 아직 아니다. 이를 위하여, 자일로글루칸이 코어의 매트릭스를 형성하고 있다. 소장 내 생리적 조건 하에, 코어 부분은 이제 필수적으로 코팅 팽윤없이 고점성 덩어리를 형성하나 활성 성분을 상당한 정도로 방출하지 않는다. 여전히 API를 함유하는 팽윤된 매트릭스가 자일로글루칸을 소화하는 효소를 함유하는 상이한 미생물을 가지는 결장 내로 들어가야만, 상기 매트릭스가 소화되고 붕해된 다음 API 또한 그 효과를 발휘할 위치에 표적화된 방식으로 방출된다.
이는 도 2에 예시된 방출 프로필에 의하여 입증된다. 시험관내 실험 (세부 사항에 대해서는 이하 참조)에서, 최초 두 시간 동안, 해당 정제를 pH 1.2에 놓아 위 상태를 시뮬레이션한다. API 방출은 검출되지 않는다. 그 후, 다른 두 시간 동안 pH 6.5로 근위 소장 상태를 시뮬레이션다. 다시 API 방출은 검출되지 않는다. 그 다음, 다른 두 시간 동안, pH 값을 6.8로 증가시키나 효소 환경을 변화시키지 않음으로써 원위 소장 상태를 시뮬레이션한다. 이 때가 되서야 적은 부분의 API가 방출되며, 이는 pH-의존적 코팅의 용해와 관련된다. 그 기간 후, 따라서 처음부터 계산하여 6 시간 후, 효소 조건 또한 결장 내 존재하는 것과 같이 적응된다, 특히 자일로글루카나아제가 매질 내로 도입된다. 이 때부터 계속하여, API의 급격하고 표적화된 방출이 있다. 사실상, 상기 방출은 자일로글루칸 매트릭스 내 API의 농도에 주로 의존한다.
재료 및 방법
정제 생산
3 단계 공정을 이용하였다.
1. 제립(Granulation)
유동층 제립기 내에서 또는 고속 혼합기 내에서 제립을 수행하였다. 조성은 다음과 같았다:
Glyloid 3S (93-X)%
5-ASA (API) X%
폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON 30) 7%
다음 X 값을 가지는 세 가지 다른 조성을 사용하였다: 33.3%; 50%; 66.7%. 600 g의 배치 크기로 유동층 제립을 위하여, 처음 두 성분들을 Turbula 믹서 내에서 7 분 동안 32 rpm으로 먼저 블렌딩하고, 세 번째 성분을 정제수 내에 10% w/w의 농도로 용해하였다. 상기 용액을 유동층 내에 처음에 14 g/min, 그 후 7.3 다음 9.7 g/min으로 감소된 속도로 분무하였다. 분무 압력은 1.3 내지 1.5 bar였다. 풍량 스트림은 처음에 40 m3/h였고, 80 m3/h로 증가시켰다. 유입구 온도는 50℃였고, 생성물 온도는 액체 첨가 동안 대략 25℃였고 건조 동안 29℃로 증가되었다. 전체 공정 지속 기간은 대략 65 분이었고, 잔류 수분은 6.8%였다. 과립을 1 mm 메쉬 스크린을 통과시켰다.
300 g 배치 크기로 고전단 제립을 위하여, 세 가지 성분 모두 Turbula 믹서 내에서 7 분 동안 32 rpm으로 먼저 블렌딩하였다. 정제수를 믹서 내에서 6.5 g/min의 속도 및 0.12 bar의 분무 압력으로 분무하였다. 메인 임펠러의 회전 속도는 220 rpm이었고 쵸퍼의 회전 속도는 2200 rpm이었다. 110 내지 170 g의 물을 첨가하여 메인 임펠러의 소비 전력을 82에서 91-93 Watt로 증가시켰다. 과립을 1 mm 메쉬 스크린을 통과시키고, 50℃에서 트레이 건조기 내에서 <5%의 잔류 수분으로 건조시키고, 0.85 mm 메쉬 스크린을 다시 통과시켰다.
2. 타정(Tableting)
제립된 조성을 Turbula 믹서 내에서 2 분 동안 32 rpm을 0.5% Mg-스테아레이트와 블렌딩하였다. 12 mm 직경, 9 mm 곡률 반경 및 50 N의 직경 파쇄력을 가지는 정제를 단일 편심 타정기(single punch eccentric tableitng machine) 내에서 분 당 20 정제의 속도로 생산하였다. 상기 정제 중량을 과립 후 결정된 조성의 API 함량에 근거하여 600 내지 630 mg으로 조정하여, 정제 당 200, 300 및 400 mg의 API 함량에 도달하였다. 상부 펀치의 압축력은 10 내지 13 kN이었다.
3. 코팅(Coating)
정제를 600 g의 배치 크기를 가지는 드럼 코터 내에서 Eudragit FS-30-D로 코팅하였다. 코팅 분산액의 조성은 다음과 같상T다
Eudragit FS-30-D 43%
트리에틸-시트레이트 0.65%
활석 6.45%
염료(산화철(III)) 0.2%
정제수 49.7%
드럼 회전 속도는 20 rpm이었고, 유입구 공기 온도는 50℃였고, 생성물 온도는 30-35℃, 풍량 스트림은 25-30 m3/h이었다. 상기 코팅 분산액을 4 g/min의 속도 및 1.3 bar의 분무 압력으로 분무하였다. 공칭 건조 코팅양은 L=5 mg/cm2이었고, 실체 값은 L=3.5 내지 4 mg/cm2였다.
재료 특성
자일로글루칸:
상표명: Glyloid 3S 및 Glyloid 2A (DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd. Osaka, Japan).
통상 명칭: 타마린드 시드 폴리사카라이드 또는 타마린드 시드 검
화학 물질: 자일로글루칸
FDA에 의한 Gras status declaration: GRN No.503; 물질: 타마린드 시드 폴리사카라이드; 사용 목적: 특정 식품 카테고리 내에서 점증제, 안정화제, 유화제 및 겔화제로서 사용; Notifier: DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd.; HERBIS OSAKA 20th Floor 2-5-25 Umeda Kita-ki, Osaka, 530-0001 Japan; 신청일: 2014, 3, 5; GRAS Notice (공개 가능 정보): 503; 종료일: 2014, 8, 12.
제공자에 의하여 신고된 물리 화학적 특성
Glyloid 2A Glyloid 3S
함량 80 - 99.99% 90 -99.99 %
글루코스(inpurity) 0.01 -20% 0.01 - 10%
수용성 가용성 가용성
유기 용매 가용성 비-가용성 비-가용성
분자량* 대략 470,000 대략 470,000
물리적 형태 백색 내지 연갈색 분말 백색 내지 연갈색 분말
건조시 손실* (3S 품질 초과) 1.1%
점도* (3S 품질 미만) 730 mPas
* FDA 문서 값을 벗어남
실험실에서 결정된 물리 화학적 특성
Glyloid 2A Glyloid 3S
수용성 2% w/v 실온에서 완전히 가용성은 아님,
90℃에서 가용성		 2% w/v 실온에서 가용성
XRPD 반-무정형 (결정성 부분은 D-글루코스에 해당) 무정형
입자 크기 d(10%) = 25㎛
d(50%) = 60㎛
d(90%) = 164㎛		 d(10%) = 57.7㎛
d(50%) = 91.4㎛
d(90%) = 136.7㎛
점도 유사 가소성 603.7 mPas (100 s-1 90℃에서) 유사 가소성 721-852 mPas (100 s-1 실온에서)
고유 점도로부터 분자량
[η]=kMr α 		k = 0.0008 α=0.66이므로
Mr = 419'148
5-ASA: 메살라진, 또한 메살라민 또는 5-아미노살리실산으로도 알려져 있으며, 궤양성 대장염, 또는 항문 또는 직장 염증을 포함하는 염증성 장 질환 치료 및 크론병에서 차도 유지를 위하여 사용되는 아미노살리실레이트 항염증성 약물.
Kollidon 30: 폴리비닐피롤리돈, 물 내 상대 점도로부터 계산되는, 유럽, 미국 및 일본 약전에서 K-값으로 표현되는 평균 분자량이 27.0-32.4,
Eudragit FS-30-D: 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산계 음이온성 코폴리머의 수분산액. 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비가 대략 1:10. 30% 건조 물질을 가지는 수분산액으로서 제공. 상기 분산액은 유화제로서, 고체 물질 상에 0.3% 소듐 라우릴설페이트 Ph.Eur./NF 및 1.2% 폴리소르베이트 80 Ph.Eur./NF를 함유한다. SEC법에 근거한 중량 평균 몰 질량(Mw)은 대략 280,000 g/mole.
활석: 입자 크기: 99.5% < 75 마이크로미터, 중간 19.3 마이크로미터, Ph.Eur.비표면적(BET) 3.5 m2/g, 제조업자: Imerys Talc, Italy SpaA/Luzenac Pharma.
실험 방법:
약물 방출을 패들 회전 속도 100 rpm으로 37℃에서 USP2 장치 내에서 측정하였다. 용기 당 하나의 정제를 사용하였다. 4-단계 테스트를 다음 매질 조성으로 수행하였다:
최초 두 시간 동안, 매질은 pH 1.2의 정제수 내 0.1 N HCl 용액 900 mL로 구성되었다.
그 다음 두 시간 동안, 매질은 NaOH로 pH 6.5로 조정되고 100 mM 제1인산칼륨 900 mL로 구성되었다.
다음 두 시간 동안, 매질의 pH를 NaOH로 6.8로 조정하였다.
마지막 단계에서, 매질을 상이한 농도의 자일로글루카나아제를 함유하는 동일한 인산 완충액 pH 6.8 200 mL로 교환하였다. 상기 자일로글루카나아제는 자일로글루칸 소화에 특이적인 파에니바실루스 속(Paenibacillus sp.)의 미생물 효소이다.
최초 시험 단계(pH 1.2)는 위 환경을 시뮬레이션하고, 두 번째 시험 단계(pH 6.5)는 상부 소장 통과를 시뮬레이션한다. pH 6.8 단계는 정제의 하부 소장에 이동에 상응하고, 유체 부피가 감소되고 미생물 효소가 존재하는 마지막 단계는 방출이 일어날 결장 내 환경에 상응한다.
결과 및 논의:
전형적인 결과를 도 3에 그래프로 도시한다. 위 및 상부 소장을 반영하는 상황에서 약물은 방출되지 않으며, 이는 폴리머 코팅으로 인한 것이다. 이들 각각의 환경에서 2 시간의 체류 시간은 섬광조영술(scintigraphy) 및 기타 방법에서 발견되는 가벼운 식사 후 위장관 네 고체 제형의 통과 시간을 나타낸다.
상기 코팅 필름은 pH 6.8에서 용해되고 정제 표면으로부터 제거되도록 고안된다. 이는 2 시간 이내에 10%를 초과하지 않는 API의 중간 정도 방출을 초래한다. 약물 방출 속도는 농도 의존적 방식으로 미생물 효소의 존재 하에 현저히 가속화되며, 이는 전개되는 전달 시스템에 의한 조절 및 위치-유발 약물 방출의 원리의 증거를 제공한다.
폴리머 코팅의 용해 후, 정제가 붕해됨을 허용하지 않고 그 대신 완충 장벽으로 작용하는 고점성 겔 또는 끈적 끈적한 덩어리를 형성하는 자일로글루칸에 의하여 방출이 억제된다. 7.2와 같이 높은 pH 값이 원위 소장에 대하여 보고되었으나, 상기 코팅은 더 낮은 pH에서 용해되도록 의도적으로 고안되며, 이는 pH 값 및 장 내 체류 시간이 변동될 수 있고 개인 간 변동성을 나타낼 수 있고, 상행 결장 내 pH는 다시 <7일 수 있기 때문이다. 따라서, 필름 코팅이 시기 적절한 방식으로 소장 내에서 용해되지 않는다면, 정제는 기타 실험 시스템에 의하여 이미 관찰된 바와 같이 무손상으로 배설될 것이다.
본원의 전달 시스템에서, 초기, 즉 낮은 pH에서 코팅의 제거가 소장 내 약물의 과도한 방출, 및 따라서, 결장 내 국소 작용을 위한 API의 원치 않는 손실을 초래하지 않으며, 이는 자일로글루칸 매트릭스에 의하여 방지되기 때문이다. 결장 내로 들어가면, 국부화된 마이크로바이옴-특이적 효소의 작용이 신속한 약물 방출을 보증한다. 따라서, 두 가지 조절 메커니즘의 상승적 중복이 결장에 매우 표적화된 전달을 제공한다. 사용되는 효소 농도는 인간 대장에서 발견되는 것으로 보고되고 합당하게 예측되는 것에 상응한다.
자일로글루칸의 약물 방출을 늦추는 특성이 도 4에 입증된다. 비-코팅된 정제의 공극률에 따라, API의 방출이 24 시간보다 훨씬 더 길게 일어나도록 적응될 수 있는 반면, 상기 과정은 대략 0차 역학을 따른다. 자일로글루칸의 효소적 분해가 약물 방출에 대하여 미치는 가속화 효과가 도 3에 도시된다.
도 5는 코팅이 없는(6) 및 코팅이 있는(7-10) 상황에 대하여, 다양한 변형에 대한 시간 및 pH의 함수로서 정제로부터 약물 방출을 도시한다. 모든 정제 코어는 50 N의 파쇄력을 가진다. 정제 표면 평방 센티미터 당 코팅 질량으로 정의되는 코팅 두께는 곡선 7 내지 10에서 각각 2 mg/cm2에서 3.4 mg/cm2로 4.9 mg/cm2로 6.8 mg/cm2로 증가하였다. 이 결과는 효과적인 장용 코팅 및 시기 적절한 코팅 용해를 위한 최적의 코팅 두께를 보인다. 이 결과는 또한 버스트(burst) 방출이 없으며, 따라서, 도 4에 도시되는 바와 같은, 동일 pH (pH 7)에서 코팅의 부재와 대조적으로, pH 6.8에서 코팅이 용해된 후 더 나은 방출 조절이 일어남을 보이며, 이는 코팅 및 자일로글루칸 간의 상승 효과를 분명이 보여준다.
종래 기술과의 구분:
앞서 언급한 Yoo 출판물로부터 구별을 위하여, 다음을 주목한다: Yoo의 결과는 제조된 제품(비드)이 본원에 제안된 정제와 같이 작업하지 않음을 입증한다. Yoo의 도 5에서, 시뮬레이션된 위 매질 pH 1.2에서 활성 물질의 방출이 처음, 그 후 시뮬레이션된 소장 매질 pH 7.4에서 측정된다. Yoo의 코팅 비드는 최초 2 시간 내에 pH 1.2에서 약 10% 방출 및 그 다음 2 시간 내에 pH 7.4에서 약 50% 방출을 보인다. 본원에 기재된 제형은 2 시간 후 pH 1.2에서 0% 방출, 2 시간 후 pH 6.5에서 0% 방출, 및 추가 2 시간 후 pH 6.8에서 약 5% 방출을 보인다. 목표는 장 환경 하에 가능한 한 방출을 적게 하는 것이므로, Yoo의 제품은 본원의 요구 조건을 단연코 충족시키지 않는다.
나아가, Yoo의 실험을 Yoo의 데갈락토실레이티드 유형 대신 본원에 사용된 천연 자일로글루칸을 사용하여 다음과 같이 반복하였다:
- 물 내 2% 자일로글루칸 용액 (본원의 시험에서와 같은 품질 3S)을 24 시간 동안 프로펠러 교반기로 교반하면서 4℃에서 제조하였다.
- 식물성유를 40℃ 및 80℃에서 자기 교반 하에 가열하였다.
- 1 mL의 자일로글루칸 용액을 바늘을 가지는 주사기(ID 0.71 mm, 22G에 상응)를 통하여 상기 식물성유에 적하하였다.
- 결과를 사진으로 기록하였다.
두 온도에서 모두, 약 2 내지 2.5 mm 크기의 액적이 처음 형성되었다.
40℃에서, 상기 액적은 몇 분 후 함께 유동하였다.
80℃에서, 기포가 액적 내에 형성되었으며, 액적이 표면으로 상승하여 여과 동안 함께 유동하였다.
이에 근거하여, 다음과 같이 해석된다: 천연 자일로글루칸 (데갈락토실레이티드되지 않은)은 겔화하지 않는다. 데갈락토실레이티드 자일로글루칸은 겔을 형성한다. 겔 형성 온도는 갈락토리시스(galactolysis) 정도에 의존한다. 이는 독립 작업에 의하여 확인된다 (예를 들어, 앞서 언급한 Brun-Craeppi 출판물). Yoo의 자일로글루칸은 44% 갈락토스 제거를 가지고 40℃에서 겔화한다. 천연 자일로글루칸은 60℃까지 아무것도 보이지 않는다 (Brun-Graeppi의 도 3). 80℃로 올렸으나 겔화가 나타나지 않았으며, 겔화는 액적의 고화를 의미한다. 이는 액적이 함께 유동하는 것을 방지한다. Yoo에서, 액적은 40℃에서 30 분 동안 경화되고, 여과되고, 아세톤으로 세척되고, 연속적으로 물/에탄올 혼합물로 탈수된다. 이는 천연 자일로글루칸을 이용하는 액적으로는 불가능하였으며, 그 이유는 이들이 함께 유동하고 응집되기 때문이다. 차이점은 데갈락토실화 및 연관되는 겔화에 분명히 있으며, 이는 Yoo 방법이 천연 자일로글루칸을 사용하는 것을 불가능하게 한다.
Yoo의 작은 비드는 적어도 다음의 이유로 본원에 제공되는 압축 정제와 근본적으로 다르다: 27.77%의 약물 로드(Charge XGID 100, 표 1)를 가지는, 코팅되지 않은, Yoo의 비드는 pH 7.4에서 2 시간 내에 70%가 넘은 약물 방출을 나타낸다 (도 2a). 30%의 약물 로드(비드와 비교할만 함)를 가지는 본원의 정제는 압축 강도에 따라 pH 7에서 2 시간 이내에 (도 4, 비드와 또한 비교할 만함) 10 내지 35%의 약물 방출을 나타낸다. 고 강도(134 N 파쇄력)을 가지는 강하게 압축된 정제는 14.8%의 공극률, 즉 0.852의 상대 밀도 (85.2%의 공간 충전)을 가지고, 2 시간 내에 거의 10% 방출을 나타낸다. 약간 압축된 정제(파쇄력 = 30 N, 상대 밀도 = 0.713)는 2 시간 내에 약 35%의 방출을 나타낸다. 이 결과는 정제의 부피 및/또는 밀도 및 압축 공정이 방출에 대하여 큰 영향을 미침을 분명히 입증한다(코팅 없음). 비드의 밀도는 제조 방법(상기한 바와 같은 주사기 방법)으로 인하여 70% 보다 상당히 아래일 것이다. 2% 자일로글루칸 용액으로 출발하여, 이에 최대 2% 활성 성분을 첨가한다. 이를 이용하면, 최종적으로 비드 내에 70 V-%의 고체 함량에 도달할 수 없다. 이는 비드 및 정제 간의 매우 다른 방출 양으로부터 알 수 있다.
코팅을 이용하는 방출 또한 Yoo의 비드는 본원의 정제와 다르게 작업한다. Yoo의 도 5는 코팅을 이용하여 pH 1.2(위 환경)에서 2 시간 후 거의 10% 방출, 및 그 후 pH 7.4(소장 환경)에서 추가 2 시간 후 총 50% 방출을 나타낸다. 코팅 없이 동일한 조건 하에 동일한 지속 기간 동안, 비드로부터 방출은 약 65%이다. 이는 첫 번째로, 코팅이 비교적 작은 차이(50 vs. 65%)를 만들고, 두 번째로, 소장 내 가능한 한 적은 활성 물질 방출 목표가 달성되지 않음을 의미한다. 본원의 정제(본원의 도 3)는 2 시간 후 pH 1.2에서 0% 방출, pH 6.5에서(소장 상부 환경) 2 시간 후 0% 방출, 및 pH 6.8에서(소장 환경) 추가 2 시간 후 약 5% 방출을 나타낸다. 동일 조건 하에 코팅 없이, 약 32% 방출을 나타낸다 (본원의 도 5). 이는, 첫 번째로, 코팅이 큰 차이를 구성하며 (5 vs. 32%), 두 번째로, (총 6 시간 동안) 소장 내 가능한 한 최소 방출의 목표에 도달함을 의미한다.
또한, 코팅의 존재는 코팅이 용해 및 제거된 후, 즉 pH 6.8에서 방출에 영향을 미친다. 도 4에서의 pH 7에서 방출을 도 5에서의 pH 6.8에서 방출과 비교하면, 코팅의 경우 버스트 효과(급작스러운 증가)가 처음에 생략되고, 그 후 코팅의 경우 방출 속도가 (코팅이 없는 것 보다) 다소 높음을 알 수 있다. 후자는 미생물 효소의 존재 하에서도 볼 수 있다. 이는 정제 내부가 코팅 동안 최초 4 내지 6 시간에서 여전히 무손상이고, 물을 흡수하고 자일로글루칸이 팽윤되기 시작하며, 이는 그 후의 방출에 영향을 미친다는 사실과 관련이 있다.
이와 대조적으로, 본원의 제형을 사용하여, 코어 및 API의 정제 (수 mm 직경)를 제조하고 상기 코어를 후에 장용 필름으로 코팅한다. API 방출은 다음과 같다: 낮은 pH (위 통과)에서 방출이 예상 및 관찰되지 않거나 단지 적은 방출만이 예상 및 관찰된다. 중화 후 (소장 내 진입), 장용 코팅이 용해된다. 물은 이제 정제를 습윤시킬 것이며 물은 정제 내로 확산될 것이다. 정제 코어 외표면에서, 자일로글루칸(고체, 공기 없음)이 고점성 덩어리를 형성하여, API 방출을 저해하고 수분 침투를 지연시킬 것이다. 결과적으로, 몇 시간 동안 API의 단지 적은 방출만이 있을 것이다 ("지연 방출").
상기 폴리사카라이드 자일로글루칸은 인간 소화 효소에 의하여 분해되지 않는다. 대신, 자일로글루칸 및 기타 식물 세포벽 유래 폴리사카라이드는 결장 마이크로바이오옴에 의하여 분해되고 대사된다. 실제로, 자일로글루카나제 (자일로글루칸의 분해를 개시하는 효소)의 존재 하에, API 방출이 가속화됨을 볼 수 있었으며, 이는 아마도 효소적 분해에 의한 자일로글루칸 매트릭스의 가속화된 용출에 의하여 야기되는 것이다. 결장 마이크로바이옴에 의한 자일로글루칸의 특이적 분해는 본원의 기술의 두 번째 조절 메커니즘을 구성한다.
1 약학적 투여 제형, 정제
2 코어
3 쉘
4 활성 약학 성분
5 매트릭스, 자일로글루칸
6 S-20-50N 총 질량 631 mg
코팅 없음
7 S-20-50N Eudragit FS30,
L=2 총 질량 639 mg, 코팅 있음
8 S-20-50N Eudragit FS30,
L=3.5 총 질량 651 mg, 코팅 있음
9 S-19-50N Eudragit FS30,
L=4.9 총 질량 671 mg, 코팅 있음
10 S-20-50N Eudragit FS30,
L=6.8 총 질량 661 mg, 코팅 있음

Claims (15)

  1. 하나 이상의 쉘(3)로 캡슐화되고 하나 이상의 활성 약학 성분(4)을 포함하는 코어(2)를 가지는 약학적 투여 제형(1)으로서,
    상기 하나 이상의 활성 약학 성분(4)은 상기 코어(2)에 내포(embedding)되거나 상기 약학적 투여 제형(1)의 코어(2)를 형성하고,
    상기 쉘(3)은 pH-반응성 코팅을 포함하고,
    상기 코어(2) 및 상기 쉘(3) 중 하나 이상이 자일로글루칸을 기재로 하는, 약학적 투여 제형(1).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코어(2)는 상기 활성 약학 성분(4)을 함유하는 자일로글루칸 기재 매트릭스(5)에 의하여 형성되어, 상기 하나 이상의 활성 약학 성분(4)이 상기 약학적 투여 제형(1)의 코어(2)에 내포되고, 및/또는
    상기 코어는 0.7 이상, 바람직하게 0.75 이상 또는 0.8 이상의 상대 밀도를 가지는 단일 고체 압축 코어이고; 및/또는
    상기 코어 및/또는 전체 약학적 투여 제형은 3 mm 이상, 바람직하게 4 mm 이상, 더 바람직하게 4.5 또는 5 mm 이상의 최소 직경 방향의 평균 직경을 가지고; 및/또는
    상기 코어 및/또는 전체 약학적 투여 제형은 25N 이상, 바람직하게 40N 이상, 더 바람직하게 100N 이상의 파쇄력(crushing force)을 가지는, 약학적 투여 제형(1).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 쉘(3)은 자일로글루칸(5) 기재의 또는 자일로글루칸(5)을 함유하지 않는, pH 반응성 코팅 형태의 하나 이상의 외부층을 포함하고, 및 상기 외부층이 자일로글루칸(5)을 함유하지 않는다면, 자일로글루칸(5) 기재의 하나 이상의 내부층을 포함하는, 약학적 투여 제형(1).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 투여 제형은 결장 내 활성 약학 성분의 표적 방출을 위하여 및 경구 투여를 위하여 적응되고, 상기 쉘(3)은 6.5 초과의, 바람직하게 6.7 이상, 더 바람직하게 6.8 이상의 pH에서만 용해되는 pH-반응성 코팅을 하나 이상 포함하거나 이로 구성되는, 약학적 투여 제형(1).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 쉘(3), 특히 그의 하나 이상의 pH 반응성 코팅은 합성 폴리머 및/또는 바이오폴리머 또는 그 혼합물을 기재로 하고; 바람직하게, 음이온성 아크릴레이트 코폴리머, 바람직하게 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산계 음이온성 코폴리머를 기재로 하고, 바람직하게 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 1:5-1:10, 바람직하게 1:10의 범위이고, 바람직하게 상기 음이온성 아크릴레이트 코폴리머는 200,000-400,000 g/mole, 바람직하게 250,000-300,000 g/mole 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가지는, 약학적 투여 제형(1).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 쉘(3), 특히 그의 하나 이상의 pH 반응성 코팅은 음이온성 아크릴레이트 코폴리머, 바람직하게 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산계 음이온성 코폴리머의 혼합물로 구성되고, 바람직하게 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 1:5-1:10, 바람직하게 1:10의 범위이고, 바람직하게 상기 음이온성 아크릴레이트 코폴리머는 200,000-400,000 g/mole, 바람직하게 250,000-300,000 g/mole 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가지고, 추가 첨가제의 비율이 25% 미만이고, 상기 추가 첨가제는 바람직하게 폴리옥시에틸렌 및 그 유도체, 음이온성 계면활성제, 특히 소듐 라우릴설페이트, 활석, 염료, 특히 산화철(III), 안정화제, 특히 트리에틸 시트레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약학적 투여 제형(1).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 pH 반응성 코팅 또는 전체 쉘(3)의 건조 코팅양이 1-10, 바람직하게 2.5-6 mg/cm2의 범위인, 약학적 투여 제형(1).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 쉘(3)을 형성하는 단지 하나의 단일 캡슐화 pH 반응성 코팅만을 구비하는, 약학적 투여 제형(1).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어(2)의 매트릭스는 필수적으로 또는 완전히 자일로글루칸(5)으로 구성되고, 바람직하게 상기 자일로글루칸(5)은 타마린드 인디카(Tamarindus indica) 시드로부터로 얻어지고 및/또는 냉수 가용성이고 및/또는 무정형이고, 및/또는
    출발 물질로서 사용되는 상기 자일로글루칸은 70 ㎛ 이상, 바람직하게 70-150㎛, 더 바람직하게 80-110 ㎛ 범위의 입자 크기(d50%)를 가지고, 및/또는
    상기 자일로글루칸은 400,000-500,000 g/mol 범위의 중량 평균 몰 질량(Mw)을 가지고, 및/또는
    상기 자일로글루칸은 탈갈락토실화되지 않고(non-degalactosylated) 및/또는 천연이고, 바람직하게 상기 자일로글루칸은 천연의, 고도 정제된 자일로글루칸, 더 바람직하게 냉수 가용성 형태인, 약학적 투여 제형(1).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어(2)는
    (A) 25-90 중량%, 바람직하게 40-90 중량%의 자일로글루칸;
    (B) 10-60 중량%의 하나 이상의 활성 약학 성분;
    (C) 0-20 중량%, 바람직하게 5-10 중량%의, 희석제, 결합제, 부착 방지제, 윤활제, 활택제, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
    로 구성되고, 바람직하게 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제 또는 결합제 및 부착 방지제로 필수적으로 구성되고, 특히 상기 결합제는 PVP로서 선택되고 상기 부착 방지제는 마그네슘 스테아레이트로서 선택되거나, 또는
    상기 코어(2)는
    (A) 25-90 중량%, 바람직하게 40-90 중량%의 자일로글루칸;
    (B) 10-60 중량%의 하나 이상의 활성 약학 성분;
    (C) 0-20 중량%, 바람직하게 5-10 중량%의, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제
    로 구성되는 과립으로 구성되고, 바람직하게 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제로 필수적으로 구성되고, 특히 상기 결합제는 PVP로서 선택되고,
    상기 쉘에 적용 전 상기 과립은 압축되어 코어(2)를 형성하고, 바람직하게 압축 전 상기 과립은 바람직하게 마그네슘 스테아레이트 형태의 부착 방지제와 블렌딩되는, 약학적 투여 제형(1).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어(2)의 매트릭스 대 상기 하나 이상의 활성 약학 성분의 중량비는 적어도 1:2, 바람직하게 적어도 1:1, 더 바람직하게 적어도 2:1인, 약학적 투여 제형(1).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형 또는 하부 위장관의 생리를 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위한, 또는 면역 조절 또는 면역 억제를 위한, 또는 염증성 장 질환, 특히 궤양성 대장염 및/또는 크론병, 클로스트리디움 디피실 감염증, 결장암, 후결장 수술 처치 중 하나 이상의 치료를 위한, 약학적 투여 제형(1).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 약학 성분은: 메살라진(mesalazine), 부데소니드(budesonide), 카페시타빈(capecitabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 이리노테칸(irinotecan), 옥살리플라틴(oxaliplatin), UFT, 세툭시맙(celtuximab), 파니투무맙(panitumumab), 면역억제 글루코코티코이드, 면역억제 세포증식억제제, 면역억제 (폴리- 또는 모노클로날) 항체, 이뮤노필린(immunophilins), 인터류킨, 사이토카인, 케모카인에 작용하는 면역억제 약물, 면역조절 이미드 약물을 포함하는, 특히 타크롤리무스(tacrolimus), 시클로스포린(cyclosporin)을 포함하는 면역 조절 또는 면역 억제 성분, 또는 결장 내 마이크로바이옴 개체수의 균형을 확립, 재확립 및/또는 변경하기 위한 물질 또는 하부 위장관의 생리에 유리한 영향을 미치는 화합물, 또는 이의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 약학적 투여 제형(1).
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 투여 제형(1)은 적어도 1 주, 바람직하게 적어도 2 주, 또는 적어도 2 개월 또는 적어도 1 년 또는 심지어 평생의 기간에 걸쳐, 적어도 1일 1회, 바람직하게 1일 2회 경구 투여되는, 약학적 투여 제형(1).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 투여 제형을 제조하는 방법으로서, 첫 번째 단계에서, 자일로글루칸, 하나 이상의 활성 약학 성분, 및 필요하다면, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 혼합된 다음, 압축되어(compacted) 코어를 형성하거나, 혼합되고 처리되어 과립을 형성하고, 바람직하게, 0.7 이상, 바람직하게 0.75 이상, 또는 0.8 이상의 상대 밀도 및/또는 3 mm 이상, 바람직하게 4 mm 이상, 더 바람직하게 4.5 또는 5 mm 이상의 최소 직경 방향의 평균 직경을 가지는 단일 코어로 압축되고(compressed), 그 후, 필요하다면, 먼저 상기 과립이 추가 처리제와 혼합되고, 압축되어(compacted) 코어를 형성하고, 상기 두 가지 경우에서 모두 혼합은 바람직하게 유동층 제립기 또는 고속 전단 믹서를 이용하여 일어날 수 있고,
    상기 코어는 그 후 두 번째 단계에서 쉘을 형성하는 하나 이상의 코팅으로 코팅되고, 바람직하게 상기 코팅 제형은 분산액으로서 제공되고 바람직하게 드럼 코터 내에 추가로 적용되는, 방법.
KR1020217006782A 2018-09-06 2019-09-03 약물 방출 제어형 제형 KR20210054521A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18192852.4 2018-09-06
EP18192852 2018-09-06
EP18212186 2018-12-13
EP18212186.3 2018-12-13
PCT/EP2019/073462 WO2020048979A1 (en) 2018-09-06 2019-09-03 Controlled drug release formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210054521A true KR20210054521A (ko) 2021-05-13

Family

ID=67777345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217006782A KR20210054521A (ko) 2018-09-06 2019-09-03 약물 방출 제어형 제형

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20210322325A1 (ko)
EP (1) EP3846784A1 (ko)
JP (1) JP7499232B2 (ko)
KR (1) KR20210054521A (ko)
AU (1) AU2019334434A1 (ko)
BR (1) BR112021004213A2 (ko)
CA (1) CA3111353A1 (ko)
MX (1) MX2021002686A (ko)
WO (1) WO2020048979A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102563745B1 (ko) * 2023-03-17 2023-08-07 원영국 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT70383A (en) * 1978-11-09 1979-11-01 Merck & Co Inc Process for preparing cold-water soluble tamarind gum
US6156343A (en) * 1994-12-27 2000-12-05 Akzo Nobel N.V. Controlled release preparation
GB0427455D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Jagotec Ag Dosage forms
GB0607534D0 (en) 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
JP2011500553A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 ルピン・リミテッド ５−アミノサリチル酸またはその塩もしくは代謝産物の新規な結腸を標的とする調節放出性生体接着性製剤
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
US20130267560A1 (en) * 2010-10-22 2013-10-10 Cadila Healthcare Limited Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil
US20150094266A1 (en) * 2013-06-11 2015-04-02 Novintethical Pharma, SA Xyloglucan and protein compositions for the treatment of intestinal disorders
CA2945631C (en) 2014-04-15 2023-04-11 Novintethical Pharma Sa Compositions based on xyloglucan and proteins for the treatment of intestinal disorders
ES2742106T3 (es) 2014-05-12 2020-02-13 Alfasigma Spa Nueva forma de cristal solvatado de rifaximina, producción, composiciones y usos de la misma
US10588864B2 (en) 2016-03-11 2020-03-17 Gateway Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery
EP3257501A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-20 Tillotts Pharma AG Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102563745B1 (ko) * 2023-03-17 2023-08-07 원영국 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020048979A1 (en) 2020-03-12
EP3846784A1 (en) 2021-07-14
JP7499232B2 (ja) 2024-06-13
AU2019334434A1 (en) 2021-03-18
US20210322325A1 (en) 2021-10-21
US20240082168A1 (en) 2024-03-14
MX2021002686A (es) 2021-08-11
CA3111353A1 (en) 2020-03-12
BR112021004213A2 (pt) 2021-05-25
JP2021536491A (ja) 2021-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11534406B2 (en) Delayed release drug formulation
JP5176017B2 (ja) 結腸薬物送達製剤
US10799515B2 (en) Delayed release drug formulation
HU209243B (en) Long acting coated compositions
WO2017216088A1 (en) Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating
US20240082168A1 (en) Controlled drug release formulation
IL235282A (en) Formula for drug with delayed release
CN112770730B (zh) 受控的药物释放制剂
Iglesias Blanco et al. In-Depth Study into Polymeric Materials in Low-Density Gastroretentive Formulations
NZ767015B2 (en) Colonic drug delivery formulation
NZ748404B2 (en) Colonic drug delivery formulation
NZ785519B2 (en) Colonic drug delivery formulation
NZ748404A (en) Colonic drug delivery formulation

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal