BR112021004213A2 - forma de dosagem de formulação farmacêutica e método para preparar uma forma de dosagem de formulação farmacêutica - Google Patents

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Georgios Imanidis
Michael Lanz
Georg LIPPS
Valeria PAREDES
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Fachhochschule Nordwestschweiz
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM DE FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM DE FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA. Forma de dosagem de formulação farmacêutica (1) com um núcleo (2) encapsulado por pelo menos um invólucro (3) e compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (4), em que o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (4) é incorporado no referido núcleo (2) da forma de dosagem de formulação farmacêutica (1), preferivelmente sendo que o referido núcleo (2) é formado por uma matriz à base de xiloglucano (5) contendo o referido ingrediente farmacêutico ativo (4), e onde o referido invólucro (3) é um revestimento responsivo ao pH.

Description

“FORMA DE DOSAGEM DE FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM DE FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA” Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a formas de dosagem de formulação farmacêutica, em particular para a administração oral de ingredientes farmacêuticos ativos a serem liberados seletivamente ao cólon, bem como a métodos para preparar tais formas de dosagem de formulação farmacêutica e regimes de dosagem adequados para as formas de dosagem correspondentes. Descrição do estado da técnica
[0002] WO-A-2015158771 descreve composições compreendendo combinações sinérgicas de xiloglucanos e proteínas vegetais ou animais, que são úteis no tratamento de distúrbios intestinais. Os comprimidos para o tratamento da diarreia são propostos à base de xiloglucano, proteína de ervilha ou gelatina.
[0003] US-A-2017088557 descreve um processo para a preparação de rifaximina τ, um antibiótico usado para tratar diarreia do viajante, síndrome do intestino irritável e encefalopatia hepática, uma composição farmacêutica que compreende a referida forma de rifaximina, bem como ingredientes de formulação típica, como celulose microcristalina, HPMC, estearato de glicerila, glicolato de amido sódico e seu uso no tratamento de inflamações e infecções.
[0004] WO-A-2007122374 descreve um revestimento de liberação retardada que compreende uma mistura de um primeiro material selecionado de amido; amilose; amilopectina; quitosana; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextran; pullulan; carragenina; escleroglucano; quitina; curdulan e levan, e um segundo material que tem um limite de pH em cerca de pH 5 ou acima, é usado para direcionar a liberação de um fármaco de um núcleo para o intestino, particularmente o cólon.
[0005] US-A-2018000740 descreve particulados farmacêuticos que liberam um composto farmacêutico no cólon após administração oral. Um particulado compreende um núcleo compreendendo um composto farmacêutico, um revestimento interno em torno do núcleo, em que o revestimento interno compreende um polissacarídeo farmaceuticamente aceitável que é suscetível à digestão enzimática por uma ou mais enzimas presentes na microflora do cólon e um revestimento externo em torno do revestimento interno, em que o revestimento externo compreende um polímero que é estável em pH gastrointestinal superior, mas pode se dissolver em pH >6. O núcleo de um particulado pode compreender ainda um excipiente, tal como um diluente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos. As partículas podem compreender compostos farmacêuticos para o tratamento de doenças do cólon, como infecção por C. difficile, colite ulcerativa, câncer de cólon e doença de Crohn.
[0006] Paulraj et al em "Cápsulas bioinspiradas com base em nano-celulose, xiloglucano e pectina - A influência da composição da parede da cápsula nas propriedades de permeabilidade" (Acta Biomaterialia 69 (2018) 196–205) apresentam um estudo em que as microcápsulas ocas são construídas em um processo camada a camada usando nano- fibrilas de celulose e xiloglucano-amilóide ou nano-fibrilas de celulose, xiloglucano-amilóide e pectina de maçã como material para as camadas individuais. Verificou-se que a estrutura de parede correspondente é seletivamente permeável, dependendo da concentração de eletrólito, a um sistema como o dextrano e o uso das microcápsulas correspondentes para fins farmacêuticos é considerado como aplicações futuras.
[0007] Mishra et al. (Int J Pharm Sci, 3 (1), 139–142) descreve o uso de polissacarídeo de semente de tamarindo como matriz de comprimido e estudou a liberação de ibuprofeno em teste in vitro. A liberação de ibuprofeno é acelerada na presença de conteúdo fecal de rato.
[0008] Svagan et al em "Rhamnogalacturonan-I Based Microcapsules for Targeted Drug Release" (PLOS ONE, 19 de dezembro de 2016) descrevem um método para fazer microcápsulas com base em Rhamnogalacturonan-I reticulado por um diisocianato e prover evidências de que as microcápsulas correspondentes podem ser captadas sistemas modelo, bem como evidências de que as microcápsulas são liberadas sob as correspondentes condições enzimáticas.
[0009] Yoo et al. (Arch Pharm Res Vol 28, 6, p736-742) descreve o uso de um xiloglucano desgalactosilado para a liberação sustentada de indometacina. Por tratamento de xiloglucano com uma beta-galactosidase, os resíduos terminais de galactose são removidos, levando a uma alteração das propriedades reológicas e coloidais do polímero. O xiloglucano degalactosilado exibe transições sol-gel termicamente reversíveis, uma propriedade não observada com xiloglucano não modificado (Brun-Graeppi, Amanda K. Andriola Silva et al. 2010. “Estudo sobre a Transição Sol-Gel de Hidrogéis de Xiloglucano”. Polímeros de Carboidrato 80 (2) : 555–62.). O xiloglucano desgalactosilado foi misturado com indometacina e deixou-se formar hidrogéis. As contas de hidrogel foram secas e revestidas com Eudragit L100. A formulação obtida liberou indometacina principalmente no intestino delgado, conforme demonstrado por experimentos in vitro que simulam a passagem gástrica.
[0010] WO-A-2012038898 descreve comprimidos gastrorresistentes contendo rifaximina, obtidos por meio de microgrânulos gastrorresistentes, caracterizados por inibirem a liberação de rifaximina em valores de pH entre 1,5 e 4,0, e permitirem sua liberação em valores de pH entre 5,0 e 7.5, os processos para sua obtenção e sua utilização no tratamento e prevenção de doenças derivadas direta ou indiretamente de doenças inflamatórias intestinais. O ingrediente farmacêutico ativo é incorporado em uma matriz de vários constituintes, incluindo sílica, metacrilato de metila de ácido metacrílico, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro, celulose microcristalina, estearato de magnésio, etc. Os comprimidos podem ser fornecidos com um revestimento de filme baseado em hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de titânio. Sumário da invenção
[0011] É, portanto, um objetivo da presente invenção prover e propor uma nova forma de dosagem de formulação farmacêutica para administração (per) oral e permitindo uma liberação direcionada de um ingrediente farmacêutico ativo (API), em particular no cólon, incluindo situações com a objetivo de imunomodulação ou imunossupressão ou de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou a fisiologia do trato gastrointestinal inferior.
[0012] A forma de dosagem da formulação farmacêutica proposta é um comprimido do tipo núcleo-casca que compreende um núcleo encapsulado por pelo menos uma casca e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, em que o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo está incorporado no referido núcleo da forma de dosagem da formulação farmacêutica.
[0013] De acordo com a presente invenção, pelo menos um do referido núcleo e do referido invólucro é, pelo menos parcialmente, baseado em xiloglucano. Preferivelmente, o referido núcleo é formado por uma matriz à base de xiloglucano, ou consistindo essencialmente em xiloglucano, contendo o referido ingrediente farmacêutico ativo. O xiloglucano age assim como um excipiente e/ou aditivo em formas de dosagem farmacêutica sólidas para administração oral/per-oral, incluindo comprimidos e, e tablete comprimidos ou comprimidos moldados, que podem ser não-revestidos, revestidos por filme ou revestidos com açúcar, para controlar e direcionar a distribuição de ingredientes farmacêuticos ativos para ação terapêutica local no trato gastrointestinal, incluindo o cólon.
[0014] Além disso, o referido invólucro é um revestimento responsivo ao pH e, preferivelmente, o xiloglucano, se apenas no invólucro, deve estar na camada que está formando o revestimento responsivo ao pH ou deve estar em uma camada de revestimento que está dentro do revestimento responsivo ao pH Revestimento.
[0015] A invenção, portanto, envolve o uso de xiloglucano como um material formador de matriz para a fabricação de formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos nos quais o ingrediente farmacêutico ativo (API) está fisicamente incorporado. Quando em contato com o fluido intestinal, a matriz ou revestimento de xiloglucano não se desintegra, em vez disso, forma lentamente uma solução semelhante a um gel altamente viscoso ou massa pegajosa que impede a liberação de API. Após a chegada da forma de dosagem no cólon, o xiloglucano é digerido pela liberação de desencadeamento de microflora do API. Portanto, API ou liberação de droga especificamente para o cólon é alcançada induzindo um direcionamento de API eficiente.
[0016] O xiloglucano é um polissacarídeo de origem na parede celular vegetal. Uma qualidade de xiloglucano purificada de sementes de Tamarindus indica é usada, embora material de outras fontes vegetais também possa ser aplicado. O xiloglucano mostrou ser digerido por várias espécies de Bacteroides, que é o gênero mais abundante no microbioma intestinal.
[0017] Para minimizar o contato do xiloglucano com o fluido intestinal antes de atingir o cólon e diminuir ainda mais a liberação prematura de API, a forma de dosagem é revestida com um filme responsivo ao pH que se dissolve em pH de pelo menos 6,8.
[0018] A combinação de xiloglucano usado como material de matriz de incorporação para API com revestimento de filme sensível ao pH cria uma redundância de mecanismos de controle de liberação que se destina a otimizar o índice terapêutico do API. O revestimento é projetado para se dissolver em um pH levemente ácido a neutro que ocorre em todas as circunstâncias no intestino delgado para garantir absolutamente que o filme seja removido antes que a forma de dosagem atinja o cólon. Após o revestimento ser dissolvido, a liberação de API que, de outra forma, ocorreria prematuramente no intestino delgado é impedida pela propriedade do xiloglucano de não se desintegrar, formando em vez disso uma massa altamente viscosa. Apenas a digestão do xiloglucano pela microbiota do cólon desencadeia a liberação do API, fornecendo ingrediente ativo altamente eficiente ou direcionamento de drogas.
[0019] A liberação controlada no trato gastrointestinal contando apenas com revestimentos sensíveis ao pH fornece resultados altamente variáveis. Isto é devido à variabilidade intra- e interindividual do pH no intestino, a dependência do pH na ingestão de alimentos, etc. Assim, uma dissolução precoce do revestimento antes da chegada da forma de dosagem no intestino grosso resulta em absorção sistêmica do ingrediente ativo e, portanto, sua perda para liberação específica do cólon e efeito terapêutico local, e geração de efeitos colaterais sistêmicos, ou seja, piora do índice terapêutico. A falha da dissolução do revestimento no intestino delgado, por outro lado, resulta na eliminação da forma de dosagem intacta nas fezes.
[0020] O uso de materiais que formam uma matriz como meio de prevenir a liberação de ingrediente ativo ou substância medicamentosa no intestino delgado requer a formação de barreira eficaz por esses materiais no ambiente aquoso do intestino delgado e sua degradação eficiente pelo microbioma do cólon.
[0021] A técnica anterior usou revestimento entérico sozinho e xiloglucano sozinho para prevenir a liberação no estômago e para aumentar a liberação no intestino, mas não conseguiu demonstrar que a combinação do uso duplo de revestimento entérico e xiloglucano é útil para liberação ao cólon. O mecanismo de liberação dupla proposto também aborda especificamente a variabilidade intra- e interindividual das condições intestinais para as quais nenhuma solução foi proposta.
[0022] O ingrediente ativo eficiente ou o direcionamento do fármaco para o cólon por administração per-oral com o ingrediente ativo mínimo ou a liberação do fármaco no intestino delgado e, portanto, a absorção mínima para a circulação sistêmica e a distribuição máxima de API no cólon para efeito terapêutico local é assim alcançada. Isso é necessário e vantajoso para o tratamento terapêutico de doença inflamatória do intestino, câncer de cólon, infecção por Clostridium difficile e outras condições do intestino grosso que se beneficiam de ingrediente ativo local em vez de sistêmico ou aplicação de medicamento, mas também para imunomodulação ou imunossupressão ou para o propósito de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou a fisiologia do trato gastrointestinal inferior.
[0023] Novos produtos farmacêuticos são, portanto, disponibilizados para o ingrediente ativo do cólon específico ou liberação de drogas por administração oral. As áreas terapêuticas incluem doenças inflamatórias do intestino e câncer de cólon, mas também imunomodulação ou imunossupressão. Ingredientes farmacêuticos ativos (API) existentes para essas indicações podem ser usados principalmente, embora a utilização de novas entidades químicas também seja possível.
[0024] A expressão ingrediente farmacêutico ativo (API) no contexto do presente pedido inclui compostos farmacêuticos convencionais, sejam moléculas pequenas ou moléculas grandes,
como, por exemplo, produtos farmacêuticos à base de anticorpos, em particular para tratamento em comprimidos ou para imunomodulação ou imunossupressão.
[0025] No entanto, o ingrediente farmacêutico ativo no presente contexto também inclui qualquer tipo de material com a finalidade de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população de microbioma no cólon. Esses incluem: 1) cepas selecionadas de bactérias, incluindo esporos e/ou mistura de cepas; 2) nutrientes para microrganismos do cólon, como substratos de fermentação, fonte de nitrogênio, oligoelementos (Fe) etc.; 3) moduladores do crescimento bacteriano incluindo vitaminas, hormônios, antibióticos, toxinas etc.; 4) compostos que influenciam a composição do microbioma, favorecendo e/ou desfavorecendo o crescimento, viabilidade ou colonização de cepas selecionadas.
[0026] Assim, o termo API também inclui geralmente compostos que têm um efeito benéfico na fisiologia do trato gastrointestinal inferior.
[0027] As modalidades de liberação atuais não atingem o nível de direcionamento do cólon que é necessário para o melhor ingrediente ativo ou índice terapêutico de drogas compreendendo efeito terapêutico máximo ou imunomodulação ou imunossupressão ou restabelecimento e/ou modificação do equilíbrio da população do microbioma e efeitos colaterais minimizados.
[0028] Dependendo da porosidade do comprimido, como pode ser visto mais abaixo, após um curto estouro o API (5-ASA) é liberado com cinética de ordem zero posteriormente. A mesma cinética de liberação é observada independentemente se os comprimidos são revestidos ou não. Os comprimidos não revestidos liberam 5-ASA imediatamente; os comprimidos revestidos são liberados assim que os revestimentos entéricos são dissolvidos (dependendo do pH e do tipo específico de revestimento e espessura usados).
[0029] Os comprimidos com revestimento entérico usam o revestimento para proteger o comprimido e prevenir a desintegração e liberação de API durante a passagem gástrica. Os comprimidos comerciais de 5-ASA geralmente têm um revestimento de poli (acrilato-metacrilato). Os revestimentos diferem na composição e a liberação é especificamente desencadeada em um certo ponto de tempo dependendo do pH que inicia a dissolução do revestimento. Assim, o ponto de tempo de liberação é criticamente dependente do pH. Em outras palavras, o atraso pretendido pelos comprimidos é amplamente influenciado pelo pH no intestino, que por sua vez é influenciado por uma série de fatores fisiológicos. Consequentemente, uma liberação retardada confiável com tal formulação não é alcançável, especialmente em pacientes que sofrem de Morbus Crohn e IBD.
[0030] Em contraste, os comprimidos aqui propostos são formulados de forma a evitar a liberação sob condições fracamente ácidas a quase neutras por tanto tempo quanto possível. Em princípio, existe o risco de os comprimidos não se desintegrarem no cólon e serem excretados mais ou menos intactos. No entanto, a inclusão de xiloglucano como matriz do comprimido desestabiliza o núcleo do comprimido no cólon devido à ação do microbioma que digere especificamente o material da parede celular da planta. O objetivo do revestimento entérico para nossa tecnologia é, portanto, permitir uma estabilização do comprimido também ao longo do intestino delgado. Durante a passagem gástrica e no intestino delgado, o núcleo da matriz é umedecido, o que pode acelerar a digestão do xiloglucano no cólon pelo microbioma colônico residente.
[0031] A combinação de revestimento entérico e xiloglucano vai além de um simples efeito aditivo. Surpreendentemente, há um efeito sinérgico na liberação de API (por exemplo, 5-ASA). Os comprimidos revestidos e os comprimidos não-revestidos liberam 3 a 4% da carga de API (por exemplo, 5-ASA) por hora na ausência da enzima microbiana (Figura 4 (não revestido), Figura 3, traço 0 U/mL e a Figura 5, traço 8 e 9 (revestido)). Em contraste, os comprimidos não revestidos são liberados nas mesmas condições experimentais, mas na presença da enzima microbiana 7,5% de API (5-ASA) por hora e o comprimido revestido 15% por hora (Figura 3, traço 1 U/mL). Esta liberação mais rápida observada nos comprimidos revestidos permite uma liberação mais eficiente ao cólon.
[0032] A forma de dosagem da formulação farmacêutica, tipicamente um comprimido, é preferivelmente adaptada para administração oral e para liberação direcionada do ingrediente farmacêutico ativo no cólon. Para este fim, preferivelmente o referido invólucro é um revestimento responsivo ao pH dissolvendo-se apenas a um pH de mais de 6,5, preferivelmente de pelo menos 6,7, mais preferivelmente de pelo menos 6,8.
[0033] De acordo com uma primeira forma de realização preferida, o referido pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo é incorporado no referido núcleo da forma de dosagem da formulação farmacêutica em que o referido núcleo é formado por uma matriz com base em xiloglucano contendo o referido ingrediente farmacêutico ativo. Portanto, a casca pode estar livre de xiloglucano, a API sendo então incorporada ao núcleo em uma matriz baseada ou essencialmente constituída por xiloglucano.
[0034] O referido invólucro pode compreender, alternativamente ou adicionalmente, pelo menos uma camada externa na forma de um revestimento responsivo ao pH com pelo menos uma camada à base de xiloglucano. Se a casca compreende uma camada baseada em xiloglucano, normalmente é em vez de ter xiloglucano como o componente de matriz do núcleo. O núcleo é então preferivelmente formado pelo API sozinho ou o núcleo contém o API em uma matriz sem xiloglucano. No entanto, também é possível ter uma camada de revestimento baseada em xiloglucano, bem como uma matriz central baseada em xiloglucano.
[0035] No caso de uma camada de invólucro com base em xiloglucano, a referida camada de invólucro com base em xiloglucano ou outras camadas de invólucro incluem então outros componentes para prover a responsividade ao pH. Em particular, para o caso em que um revestimento externo da concha que responde ao pH não se baseia em xiloglucano, e. para o caso em que não há xiloglucano formando a matriz do API no núcleo, pode haver pelo menos uma camada de revestimento interna adicional com base em xiloglucano.
[0036] A forma de dosagem da formulação farmacêutica pode ser adaptada para administração oral e para liberação direcionada do ingrediente farmacêutico ativo no cólon, e o referido invólucro pode compreender pelo menos um ou consistir em um revestimento responsivo ao pH dissolvendo-se apenas a um pH superior a 6,5, preferivelmente de pelo menos 6,7, mais preferivelmente de pelo menos 6,8.
[0037] O referido invólucro, em particular o pelo menos um revestimento responsivo ao pH do mesmo, pode ser baseado em polímeros sintéticos, como um copolímero de acrilato aniônico, preferivelmente em um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, em que preferivelmente a proporção do livre grupos carboxil para os grupos éster estão na faixa de 1:5 - 1:10, preferivelmente na faixa de 1:10, em que preferivelmente o copolímero de acrilato aniônico tem uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 200.000 -400.000 g/mol, preferivelmente na faixa de 250.000-300.000 g/mol, um ou uma mistura dos seguintes sistemas: biopolímeros, em particular biopolímeros não solúveis em água, tais como biopolímeros derivados de plantas e/ou animais, incluindo misturas de hidroxiácidos alifáticos e/ou aromáticos livres e esterificados.
[0038] O referido invólucro, em particular o pelo menos um revestimento responsivo ao pH do mesmo, pode consistir em uma mistura de um copolímero de acrilato aniônico, preferivelmente em um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, em que preferivelmente a proporção dos grupos carboxila livres aos grupos éster está na faixa de 1:5 - 1:10, preferivelmente na faixa de 1:10, em que preferivelmente o copolímero de acrilato aniônico tem uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 200.000-400.000 g/mol, preferivelmente na faixa de 250.000-300.000 g/mol, com outros aditivos em uma proporção de menos de 25%, os referidos aditivos adicionais sendo preferivelmente selecionados do grupo que consiste em polioxietileno e seus derivados, surfactantes aniônicos, em particular laurel- sulfato de sódio, talco, corante, em particular óxido de ferro (III), estabilizantes, em particular citrato de trietila.
[0039] A quantidade de revestimento seco de pelo menos um revestimento responsivo ao pH ou de todo o invólucro pode estar na faixa de 1-10, preferivelmente na faixa de 2,5-6 mg/cm2. Em particular, se o invólucro ou pelo menos uma camada do invólucro for baseado em xiloglucano, a quantidade de revestimento seco também pode ser muito maior. Por exemplo, se o núcleo for feito apenas de API, a camada de revestimento de xiloglucano pode ser, em peso, tanto quanto o núcleo, por exemplo, na faixa de 30-50% em peso do núcleo.
[0040] Pode ser fornecido apenas um único revestimento responsivo ao pH de encapsulação formando o referido invólucro.
[0041] A referida matriz do núcleo pode consistir essencialmente ou completamente em xiloglucano, em que preferivelmente o referido xiloglucano é obtido a partir de sementes de Tamarindus indica e/ou é solúvel em água fria e/ou amorfo.
[0042] O xiloglucano usado como material de partida pode ter um tamanho de partícula (d50%) de pelo menos 70 µm, preferivelmente na faixa de 70-150 µm, mais preferivelmente na faixa de 80-110 µm.
[0043] O xiloglucano pode ter uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 400.000-500.000 g/mol.
[0044] Preferivelmente, o referido xiloglucano é totalmente solúvel em água fria, o que significa que é totalmente solúvel após mistura a frio dos materiais de partida à temperatura ambiente para uma concentração de pelo menos 1% p/v, preferivelmente de pelo menos 1,5 ou 2% p/v em destilados agua. Preferivelmente, este tipo do referido xiloglucano é ainda totalmente amorfo e essencialmente livre de impurezas, em particular livre de glicose e/ou dextrano, ou seja, a pureza do material de partida é de pelo menos 90% em peso, preferivelmente pelo menos 95% ou pelo menos 99%. Se esse tipo de xiloglucano for escolhido, os comprimidos têm uma tendência reduzida de desintegração e são, portanto, mais estáveis e fornecem uma liberação de API mais controlada e confiável no cólon. Em particular, podem ser feitos comprimidos que não se desintegram mesmo após 4h ou 6h em água à temperatura ambiente (medida de acordo com Ph.Eur.).
[0045] Surpreendentemente, o tipo de xiloglucano tem um efeito significativo em seu efeito e adequação. Trabalhamos com dois xiloglucanos nativos altamente purificados, Glyloid 2A (solúvel em água quente) e 3S (solúvel em água fria). A variedade solúvel em água quente Glyloid 2A foi processada para a produção de núcleo de comprimido. Os núcleos dos comprimidos desintegraram-se rapidamente. Esperávamos que o xiloglucano solúvel em água quente fosse mais adequado do que o xiloglucano solúvel em água fria, uma vez que se esperava que o solúvel em água quente liberasse o API de forma menos eficiente à temperatura ambiente ou corporal. Portanto, seria de se esperar que a variedade solúvel em água quente fosse a matriz preferida, uma vez que não se dissolveria em pH fisiológico e formaria uma matriz sólida impedindo a liberação do medicamento, enquanto a variedade solúvel em água fria acarretaria o risco considerável de que a matriz rapidamente dissolver-se no intestino, tornando impossível uma liberação retardada ou colônica. Surpreendentemente, descobrimos que os comprimidos produzidos a partir de tipos solúveis em água quente se desintegraram em água relativamente rápido (<1 hora) em pequenas partículas sólidas que, devido à superfície elevada, liberam o API rapidamente, enquanto em contraste, os comprimidos de xiloglucano solúveis em água fria formou uma massa viscosa pegajosa no perímetro que impediu a liberação do fármaco enquanto o comprimido permaneceu intacto por pelo menos 24 horas.
[0046] Preferivelmente, o xiloglucano é, portanto, não degalactosilado e/ou nativo. Preferivelmente, o xiloglucano é um xiloglucano nativo altamente purificado, mais preferivelmente de um tipo solúvel em água fria.
[0047] O núcleo pode consistir de: (A) 25-90%, preferivelmente 40 a 90% em peso de xiloglucano; (B) 10-60% em peso de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo; (C) 0-20% em peso, preferivelmente 5-10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um anti- aderente, um lubrificante, um deslizante e uma combinação dos mesmos, em que, preferivelmente, o excipiente farmaceuticamente aceitável consiste essencialmente em um aglutinante ou um aglutinante e um antiaderente, em particular o aglutinante sendo selecionado como PVP e o antiaderente como estearato de magnésio.
[0048] O núcleo também pode consistir em grânulos que consistem de: (A) 25-90%, preferivelmente 40-90% em peso de xiloglucano; (B) 10-60% em peso de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo; (C) 0-20% em peso, preferivelmente 5-10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um lubrificante, um deslizante e uma combinação dos mesmos, em que preferivelmente o farmaceuticamente excipiente aceitável consiste essencialmente em um ligante, em particular o ligante sendo selecionado como PVP, cujos grânulos são compactados para formar um núcleo (antes da aplicação do invólucro, em que preferivelmente antes da compactação os grânulos são misturados com um anti-aderente, preferivelmente na forma de estearato de magnésio.
[0049] Preferivelmente, o núcleo é um único núcleo sólido comprimido com uma densidade relativa de pelo menos 0,7 (70%), preferivelmente de pelo menos 0,75 (75%) ou pelo menos 0,8 (80%).
[0050] A densidade aparente é determinada com base no peso do comprimido (por pesagem, temperatura ambiente, 23°, r.H. 65%) e o volume do comprimido calculado a partir da forma geométrica por fórmulas geométricas.
[0051] A densidade relativa (ρr) ou porosidade é calculada pela seguinte fórmula: Pr = 1 – ε = Psch Psolid sendo que a densidade aparente (ρsch) é determinada a partir do peso e do volume (como acima) e a densidade do sólido (ρsólido) é medida por um picnômetro de gás (o modelo usado aqui é um Multi-Picnômetro disponível na Quantachrome Instruments). O método com o picnômetro de gás é, por exemplo, descrito na Farmacopeia Europeia Ph.Eur. 8 (2.9.23, p 324).
[0052] Preferivelmente, o núcleo e/ou toda a forma de dosagem da formulação farmacêutica tem uma extensão média na direção do menor diâmetro de pelo menos 3 mm, preferivelmente pelo menos 4 mm, mais preferivelmente pelo menos 4,5 ou 5 mm. Preferivelmente, eles têm uma extensão média na direção do maior diâmetro de pelo menos 8 mm, preferivelmente de pelo menos 10 mm, mais preferivelmente na faixa de 10-14 mm ou de 12 mm. Os comprimidos são preferivelmente comprimidos ou moldados e podem ser circulares, ovais ou poligonais, em particular retangulares com a forma de bordas arredondadas na direção da extensão maior, e podem ser de face plana, face plana com borda de raio e face plana de bisel face convexa padrão com bordas, corte composto. Inter alia para o simples tamanho, há um atraso de liberação: a liberação de uma matriz esférica com um raio de 1 e um conteúdo de ingrediente ativo de 570 (unidades arbitrárias) mostra uma liberação total alcançada após 140 horas. Uma matriz com metade do tamanho e raio de 0,5 tem teor de ingrediente ativo de 70 (devido ao menor volume, com densidade e outros parâmetros idênticos) e libera a quantidade total de ingrediente ativo em 40 horas. Uma matriz com um raio de 0,2 tem um conteúdo de ingrediente ativo de 4,5 e mostra uma liberação completa em 6 horas. Estes são resultados simulados (calculados) com base na equação de difusão e demonstram que normalizados para a mesma quantidade total de ingrediente ativo, quanto maior (geometricamente) a forma de dosagem (comprimidos, grânulos,
etc.), mais lento o processo de liberação.
[0053] Preferivelmente, o núcleo e/ou toda a forma de dosagem da formulação farmacêutica tem uma força de esmagamento de pelo menos 25 N, preferivelmente de pelo menos 40 N, mais preferivelmente de pelo menos 100 N. O método para determinar a força de esmagamento dos comprimidos também é descrito na Farmacopeia Europeia Ph.Eur. 8 (2.9.8. P 299).
[0054] A proporção em peso da matriz da matriz central com base em xiloglucano para o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo é preferivelmente pelo menos 1:2, preferivelmente pelo menos 1:1, mais preferivelmente pelo menos 2:1.
[0055] A porosidade do núcleo com xiloglucano como matriz pode estar na faixa de 10-35% (porcentagem de volume vazio) e o grau de porosidade pode ser usado para controlar as propriedades de liberação do API.
[0056] A forma de dosagem da formulação farmacêutica proposta pode ser usada com a finalidade de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou a fisiologia do trato gastrointestinal inferior, para imunomodulação ou imunossupressão, ou para o tratamento de pelo menos uma das seguintes condições:doença inflamatória do intestino, em particular colite ulcerosa e/ou doença de Crohn, infecção por Clostridium difficile, câncer de cólon, tratamento cirúrgico pós-cólon.
[0057] O ingrediente farmacêutico ativo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: mesalazina, budesonida, capecitabina, fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina, UFT, cetuximabe, panitumumabe. O UFT é um fármaco fluoropirimidina inibidor da di-hidropirimidina desidrogenase, que combina o uracilo, um inibidor competitivo da DPD, com o pró-fármaco 5-fluorouracilo (5-FU) tegafur numa proporção molar de 4:1.
[0058] Outros possíveis são ingredientes imunomoduladores ou imunossupressores, incluindo glicocorticóides imunossupressores, citostáticos imunossupressores, anticorpos imunossupressores (poli- ou monoclonais), drogas imunossupressoras que agem sobre imunofilinas, interleucinas, citocinas, quimiocinas, fármaco imida imunomodulador. Possíveis são, por exemplo, em particular tacrolimus, ciclosporina.
[0059] Também são possíveis ingredientes farmacêuticos ativos materiais com a finalidade de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou compostos que têm um efeito benéfico na fisiologia do trato gastrointestinal inferior, ou suas combinações.
[0060] A forma de dosagem da formulação farmacêutica pode ser administrada por via oral pelo menos uma vez por dia, preferivelmente duas vezes por dia, ao longo de um intervalo de tempo de pelo menos uma semana, preferivelmente pelo menos duas semanas, ou pelo menos dois meses ou pelo menos 1 ano ou mesmo durante a vida-útil.
[0061] Além disso, a presente invenção se refere a um método para fazer uma forma de dosagem de formulação farmacêutica conforme dado acima, em que em uma primeira etapa xiloglucano, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, bem como, se necessário, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são misturados e, em seguida, compactados para formar o núcleo ou misturado e tratado para formar grânulos, que são subsequentemente, se necessário misturando primeiro os grânulos com um outro agente de tratamento, compactados para formar o núcleo, em que a mistura em ambos os casos pode ocorrer usando preferivelmente um granulador de leito fluidizado ou misturador de alto cisalhamento, e o núcleo é subsequentemente revestido em uma segunda etapa com pelo menos um revestimento formando um invólucro, em que preferivelmente a formulação de revestimento é fornecida como uma dispersão e é aplicada ainda mais preferivelmente em um revestidor de tambor ou usando outro método.
[0062] Outras formas de realização da invenção são apresentadas nas reivindicações dependentes. Breve descrição dos desenhos
[0063] As formas de realização preferidas da invenção são descritas a seguir com referência aos desenhos, que têm o propósito de ilustrar as presentes formas de realização preferidas da invenção e não com o propósito de as limitar. Nos desenhos,
[0064] A Figura 1 mostra uma representação esquemática do mecanismo de ação;
[0065] A Figura 2 mostra o perfil de liberação de diferentes concentrações do API na matriz ao longo do tempo e condições com mesalazina como API (5-ASA);
[0066] A Figura 3 mostra o perfil de liberação de API na presença de diferentes concentrações da xiloglucanase na solução na última fase ao longo do tempo e condições com mesalazina como API (5-ASA);
[0067] A Figura 4 mostra a propriedade do xiloglucano em desacelerar o ingrediente ativo ou a liberação do fármaco dependendo da porosidade dos comprimidos não revestidos;
[0068] A Figura 5 mostra o perfil de liberação de API na presença de diferentes tipos de comprimidos com diferentes espessuras (quantidade) de revestimento em soluções que simulam as condições de passagem pelo trato gastrointestinal ao longo do tempo com mesalazina como API (5-ASA). Descrição preferida das concretizações
[0069] A Figura 1 mostra esquematicamente o princípio de funcionamento da forma de dosagem farmacêutica proposta 1. A forma de dosagem 1 compreende um núcleo 2 que é encapsulado em um invólucro 3. O núcleo compreende uma matriz 5, neste caso particular xiloglucano, em que o ingrediente farmacêutico ativo 4 (API) está incorporado.
[0070] Os materiais do núcleo, em particular sua matriz, assim como da casca são adaptados para liberação seletiva do API no cólon. A este respeito, deve-se notar que no estômago há tipicamente um pH de 1,2 e o tempo médio de residência no estômago é de cerca de duas horas. Em seguida, segue o intestino delgado proximal novamente com um tempo de residência típico de duas horas e um pH aumentado de 6,5. Isto é seguido pelo intestino delgado distal com novamente um tempo médio de residência típico de duas horas e um pH de 6,8. Só então segue o cólon, primeiro com o cólon ascendente seguido do cólon descendente, o tempo de residência aqui depende de vários fatores, o pH ainda está na faixa de 6,8.
[0071] O invólucro 3 da forma de dosagem da formulação proposta é adaptado para se dissolver significativamente apenas uma vez que o pH aumenta acima de 6,5, tipicamente atinge um valor de pelo menos 6,8. Correspondentemente, a parte central do comprimido só começa a se dissolver no intestino delgado. No entanto, esse ainda não é o lugar onde a API será lançada. Para este fim, o xiloglucano está formando a matriz do núcleo. Sob as condições fisiológicas do intestino delgado, a porção do núcleo agora essencialmente sem revestimento incha e forma uma massa altamente viscosa, mas não libera o ingrediente ativo em uma extensão significativa. Apenas quando esta matriz inchada ainda contendo o API entra no cólon com os diferentes microrganismos contendo enzimas que digerem o xiloglucano, a matriz é digerida e se desintegra e, em seguida, também o API é liberado de forma direcionada para o local onde deve desenvolver seus efeitos.
[0072] Isto é evidenciado pelo perfil de liberação ilustrado na figura 2. Em experimentos in vitro (para detalhes veja mais abaixo), durante as primeiras duas horas, o comprimido correspondente é submetido a um pH de 1,2 simulando as condições do estômago. Nenhuma versão da API pode ser detectada. Posteriormente, por mais duas horas, as condições do intestino delgado proximal são simuladas com um pH de 6,5. Novamente, nenhuma versão da API pode ser detectada. Então, por mais duas horas, as condições do intestino delgado distal são simuladas aumentando o valor de pH de 6,8, mas ainda sem alterar o entorno enzimático. Pode- se ver que neste momento a primeira pequena porção do API é liberada, que está associada à dissolução do revestimento dependente do pH. Após esse período de tempo, ou seja, após seis horas de contagem do início, também as condições enzimáticas são adaptadas às presentes no cólon, em particular a xiloglucanase é introduzida no meio. A partir deste momento, há um lançamento preciso e direcionado da API.
Na verdade, a liberação é amplamente independente da concentração do API na matriz de xiloglucano. Material e métodos Produção de tabletes/comprimidos
[0073] Um processo de três etapas foi empregado.
1. Granulação A granulação foi realizada em um granulador de leito fluidizado ou em um misturador de alto cisalhamento. A composição era a seguinte: Glyloid 3S (93-X)% 5-ASA (API) X% Polivinilpirrolidona (Kollidon 30) 7%
[0074] Foram utilizadas três composições diferentes com os seguintes valores de X: 33,3%; 50%; 66,7%.
[0075] Para granulação em leito fluidizado com tamanho de lote de 600 g, os dois primeiros ingredientes foram primeiro misturados em um misturador Turbula por 7 minutos em 32 rpm e o terceiro ingrediente foi dissolvido em água purificada numa concentração de 10% p/p. Esta solução foi pulverizada no leito fluidizado a uma taxa de 14 g/min no início que foi reduzida para 7,3 e depois para 9,7 g/min. A pressão de atomização era de 1,3 a 1,5 bar. O fluxo de volume de ar era inicialmente de 40 m3/h foi aumentado para 80 m3/h. A temperatura de entrada era de 50°C e a temperatura do produto era de aproximadamente 25°C ao longo da adição de líquido e aumentou para 29°C durante a secagem. A duração total do processo foi de aproximadamente 65 minutos e a umidade residual foi de 6,8%. Os grânulos foram passados através de uma tela de malha de 1 mm.
[0076] Para granulação de alto cisalhamento com tamanho de lote de 300 g, todos os três ingredientes foram primeiro misturados em um misturador Turbula por 7 minutos a 32 rpm. Água purificada foi pulverizada no misturador a uma taxa de 6,5 g/min e uma pressão de atomização de 0,12 bar. A taxa de rotação do impulsor principal foi de 220 rpm e do picador de 2200 rpm. Entre 110 e 170 g de água foi adicionado produzindo um aumento no consumo de energia do impulsor principal de 82 para 91-93 Watt. Os grânulos foram passados através de uma tela de malha de 1 mm, secos em um secador de bandeja a 50°C até uma umidade residual de < 5% e passados novamente por uma tela de malha de 0,85 mm.
2. Comprimidos
[0077] As composições granuladas foram misturadas com 0,5% de estearato de Mg em um misturador Turbula por 2 minutos a 32 rpm. Comprimidos com um diâmetro de 12 mm, um raio de curvatura de 9 mm e uma força de esmagamento diamétrica de 50 N foram produzidos em uma máquina de compressão excêntrica de um único punção a uma taxa de 20 comprimidos por minuto. O peso do comprimido foi ajustado com base no conteúdo API das composições determinado após a granulação entre 600 e 630 mg para atingir um conteúdo API de 200, 300 e 400 mg por comprimido. A força de compressão do punção superior estava entre 10 e 13 kN.
3. Revestimento
[0078] Os comprimidos foram revestidos com Eudragit FS-30-D em um revestidor de tambor com tamanho de lote de 600 g. A composição da dispersão de revestimento foi a seguinte: Eudragit FS-30-D 43% Citrato de trietila 0,65% Talco 6,45%
Corante (óxido de ferro III) 0,2% Água purificada 49,7%
[0079] A velocidade de rotação do tambor foi de 20 rpm, a temperatura do ar de entrada 50°C, a temperatura do produto 30-35°C e o fluxo de volume de ar 25-30 m3/h. A dispersão de revestimento foi pulverizada a uma taxa de 4 g/min e uma pressão de atomização de 1,3 bar. A quantidade nominal de revestimento seco foi L = 5 mg/cm2 e o valor real estava entre L = 3,5 e 4 mg/cm2. Características materiais Xiloglucano: Nome da marca: Glyloid 3S e Glyloid 2A (DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd. Osaka, Japão) Nome comum: polissacarídeo de semente de tamarindo ou goma de semente de tamarindo Substância química: xiloglucano
[0080] Declaração de status do Gras pelo FDA: GRN No. 503; Substância: polissacarídeo de semente de tamarindo; Uso pretendido: Use como espessante, estabilizante, emulsificante e agente gelificante em certas categorias de alimentos; Notificador: DSP GOKYO FOOD & CHEMICAL Co., Ltd.; HERBIS OSAKA 20º andar 2-5-25 Umeda Kita-ku, Osaka, 530-0001 Japão; Data de depósito: 5 de março de 2014. Aviso GRAS (informações liberáveis): 503; Data de fechamento: 12 de agosto de 2014.
Propriedades físico-químicas declaradas pelo fornecedor Glyloid 2A Conteúdo 80 - 99,99% 90 - 99,99% Glicose (pureza) 0,01 - 20% 0,01 - 10% Solubilidade em Solúvel Solúvel água Solubilidade de Insolúvel Insolúvel solvente orgânico Peso molecular* Aproximadamente Aproximadamente
470.000 470.000 Forma física Pó branco a marrom Pó branco a claro marrom claro Perda ao secar* (mais de 1,1% qualidade 3S) Viscosidade* (menos de qualidade 730 mPas 3S) *Valores no documento da FDA divergem Propriedades físico-químicas determinadas em laboratório Glyloid 2A Glyloid 3S Solubilidade Não completamente Solúvel à em água solúvel à temperatura temperatura ambiente ambiente para 2% para 2% p/v p/v Solúvel a 90 ° C XRPD Semi-amorfo (parte Amorfo cristalina corresponde a D-glicose) Tamanho da d (10%) = 25 µm d (10%) = 57,7 µm partícula d(50%) = 60 µm d (50%) = 91,4 µm d(90%) = 164 µm d (90%) = 136,7 µm Viscosidade Pseudo-plástico 603.7 Pseudo-plástico 721 −1 - 852 mPas (a 100 mPas (at 100 s 90°C) s−1 temperatura ambiente) Peso Mr = 419’148 molecular da para k = 0,0008 viscosidade α = 0,66 intrínseca [η] = kMrα 5-ASA: mesalazina, também conhecida como mesalamina ou ácido 5-aminossalicílico, e é um medicamento anti-inflamatório aminossalicilato usado para tratar doenças inflamatórias intestinais, incluindo colite ulcerativa, ou ânus ou reto inflamados, e para manter a remissão na doença de Crohn. Kollidon 30: Polivinilpirrolidona, com um peso molecular médio expresso em termos do valor K como nas farmacopeias válidas na Europa, EUA e Japão, calculado a partir da viscosidade relativa em água no intervalo de 27,0–32,4. Eudragit FS-30-D: é a dispersão aquosa de um copolímero aniônico à base de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico. A proporção dos grupos carboxila livres para os grupos éster é de aprox. 1:10. É fornecido como uma dispersão aquosa com 30% de substância seca. A dispersão contém 0,3% de Laurilsulfato de Sódio Ph. Eur./NF e 1,2% de Polissorbato 80 Ph. Eur./NF em substância sólida, como emulsionantes. Com base no método SEC, a massa molar média ponderal (Mw) é de aproximadamente 280.000 g/mol. Tamanho de partícula de talco: 99,5% <75 micrômetro, mediana de 19,3 micrômetro, Ph.Eur. Superfície específica (BET) 3,5 m2/g, produtor: Imerys Talc, Italy SpA / Luzenac Pharma. Métodos experimentais:
[0081] A liberação do medicamento foi medida em um aparelho USP2 a 37°C com taxa de rotação da pá de 100 rpm.
[0082] Foi usado um comprimido por recipiente. Um teste de quatro estágios foi realizado com a seguinte composição de meio: Nas primeiras duas horas, o meio consistia em 900 mL de solução de HCl 0,1 N em água purificada com pH 1,2. Nas duas horas seguintes, o meio consistia em 900 mL de fosfato de potássio monobásico 100 mM ajustado para pH 6,5 com NaOH. Nas duas horas seguintes, o pH do meio foi ajustado para 6,8 com NaOH. Na última etapa, o meio foi trocado por 200 mL do mesmo tampão fosfato pH 6,8 que continha diferentes concentrações de xiloglucanase. Esta última era uma enzima microbiana de Paenibacillus sp. que é específico para a digestão de Xiloglucano. O título da unidade é calibrado com xiloglucano de tamarindo.
[0083] O primeiro estágio de teste (pH 1,2) simula o ambiente do estômago, enquanto o segundo estágio de teste (pH 6,5) simula a passagem pelo intestino delgado superior. O estágio de pH 6,8 corresponde ao movimento do comprimido para o intestino delgado inferior e o último estágio com o volume de líquido reduzido e a presença de enzima microbiana corresponde ao ambiente no cólon, onde ocorrerá a liberação. Resultados e discussão:
[0084] Os resultados típicos são mostrados no gráfico da Figura 3. Nenhuma droga é liberada nas condições que refletem o estômago e o intestino delgado superior, sendo isso devido ao revestimento polimérico. O tempo de residência de duas horas em cada um desses ambientes é representativo para o tempo de trânsito de formas farmacêuticas sólidas no trato gastrointestinal após uma refeição leve, conforme verificado por cintilografia e outros métodos.
[0085] O filme de revestimento foi projetado para se dissolver e ser removido da superfície do comprimido em pH 6,8. Isso resulta em um lançamento modesto de API que não excedeu 10% em duas horas. A taxa de liberação do fármaco foi acentuadamente acelerada na presença da enzima microbiana de um modo dependente da concentração, fornecendo a prova do princípio da liberação do fármaco controlada e disparada por posição pelo sistema de distribuição desenvolvido.
[0086] Após a dissolução do revestimento polimérico, a liberação é inibida pelo xiloglucano que não permite que o comprimido se desintegre formando um gel altamente viscoso ou massa pegajosa, que atua como barreira à difusão. Embora valores de pH tão altos quanto 7,2 tenham sido relatados para o intestino delgado distal, o revestimento é deliberadamente projetado para se dissolver em pH mais baixo, a razão é que os valores de pH e os tempos de residência no intestino podem flutuar e exibir variabilidade interindividual, e no qual pH no cólon ascendente pode ser novamente < 7. Portanto, se um revestimento de filme não se dissolver no intestino delgado em tempo hábil, o comprimido pode ser defecado intacto como já observado com outros sistemas experimentais.
[0087] Para o presente sistema de distribuição, uma remoção precoce, isto é, em pH baixo, do revestimento não resulta em liberação excessiva de droga no intestino delgado e, portanto, uma perda indesejável de API para ação local no cólon, uma vez que isso é evitado pelo Xiloglucano matriz. Ao entrar no cólon, a ação de enzimas específicas do microbioma localizadas garante uma rápida liberação do medicamento. Portanto, a sobreposição sinérgica de dois mecanismos de controle fornece uma liberação altamente direcionada ao cólon. As concentrações de enzima empregadas correspondem àquelas relatadas e razoavelmente esperadas que sejam encontradas no intestino grosso humano.
[0088] A propriedade do xiloglucano de retardar a liberação do fármaco é demonstrada na Figura 4. Dependendo da porosidade dos comprimidos não revestidos, a liberação do API pode ser adaptada para demorar muito mais do que 24 horas,
enquanto o processo de liberação segue aproximadamente uma cinética de ordem zero. O efeito acelerador da degradação enzimática do xiloglucano na liberação do fármaco é mostrado na Figura 3.
[0089] A Figura 5 mostra a liberação do fármaco das tabelas em função do tempo e do pH para várias modificações, para situações sem revestimento (6) e com revestimento (7-10). Todos os núcleos dos comprimidos tinham uma força de esmagamento de 50 N. A espessura do revestimento definida como massa do revestimento por centímetro quadrado da superfície do comprimido aumentou de 2 mg/cm2 para 3,4 mg/cm2 a 4,9 mg/cm2 a 6,8 mg/cm2 para as curvas 7 a 10, respectivamente. Os resultados mostram a espessura de revestimento ideal para revestimento entérico eficaz e dissolução oportuna do revestimento. Os resultados também mostram que nenhuma liberação de explosão e, portanto, um melhor controle de liberação ocorre após o revestimento ser dissolvido em pH 6,8, ao contrário da ausência de um revestimento no mesmo pH (pH 7), mostrado na Figura 4, destacando o efeito de sinergia entre o revestimento e xiloglucano. Distinção da técnica anterior:
[0090] Quanto à distinção da publicação Yoo acima mencionada, o seguinte deve ser observado: Os resultados da publicação Yoo provam que o produto manufaturado (contas) não funciona como os comprimidos aqui propostos. Na Figura 5 de Yoo, a liberação da substância ativa é medida primeiro no meio simulado do estômago com pH 1,2 e, em seguida, no meio intestinal simulado com pH 7,4. As contas revestidas de Yoo mostram uma liberação de cerca de 10% nas primeiras 2 horas a pH 1,2 e cerca de 50% nas próximas 2 horas a pH 7,4. A formulação conforme descrito aqui mostra uma liberação de 0% a pH 1,2 após 2 horas, uma liberação de 0% a pH 6,5 após 2 horas e uma liberação de cerca de 5% a pH 6,8 após mais 2 horas. Uma vez que o objetivo é ter o mínimo de liberação possível sob condições intestinais, o produto em Yoo de longe não atende aos nossos requisitos.
[0091] Além disso, o experimento de Yoo foi replicado da seguinte forma, usando xiloglucano nativo, conforme usado aqui, em vez do tipo degalactosilado de Yoo: - uma solução de xiloglucano a 2% (qualidade 3S como nos testes aqui) em água foi preparada a 4°C enquanto se agitava com um agitador de hélice durante 24 horas. - o óleo vegetal foi aquecido a 40°C e a 80°C sob agitação magnética. - 1 mL de solução de xiloglucano foi gotejado através de uma seringa com agulha (ID 0,71 mm correspondente a 22G) para o óleo.
[0092] O resultado foi documentado fotograficamente.
[0093] Em ambas as temperaturas, gotas com um tamanho de cerca de 2 a 2,5 mm são formadas no início. A 40°C, as gotas fluem juntas para os vermes após alguns minutos.
[0094] A 80°C, bolhas de ar se formaram nas gotículas, as gotículas subiram para a superfície e fluíram juntas durante a filtragem.
[0095] Com base nisso, a seguinte interpretação deve ser estabelecida: O xiloglucano nativo (não desgalactosilado) não gelifica. O xiloglucano desgalactosilado forma géis. A temperatura de formação do gel depende do grau de galactólise. Isso é confirmado por trabalho independente (por exemplo, publicação Brun-Graeppi mencionada acima). O xiloglucano de Yoo tem uma remoção de galactose de 44% e géis a 40°C. O xiloglucano nativo não mostra nada até 60°C (Fig. 3 de Brun-Graeppi). Subimos para 80°C, mas também não foi observada gelificação, gelificação significa uma solidificação das gotas. Isso evita que as gotas fluam juntas. Em Yoo, as gotículas são curadas por 30 minutos a 40°C, filtradas, lavadas com acetona e desidratadas com sucessivas misturas de água/etanol. Isso não foi possível com as gotas usando o xiloglucano nativo porque elas fluíram juntas e coalesceram. A diferença está claramente na desgalactosilação e na gelificação associada, tornando o método Yoo impossível usando xiloglucano nativo.
[0096] As pequenas contas de Yoo são fundamentalmente diferentes das tabelas comprimidas fornecidas aqui, pelo menos pelas seguintes razões: As contas de Yoo, não revestidas, com uma carga de droga de 27,77% (Carga XGID 100, Tabela 1) mostram uma liberação de droga acima 70% em 2 horas a pH 7,4 (Figura 2a). Nossos comprimidos com uma carga de medicamento de 30% (comparável aos grânulos) mostram uma liberação de medicamento entre 10 e 35% em pH 7 em 2 horas (também comparável aos grânulos, Figura 4 dada aqui), dependendo da força da compressão. Tabletes de comprimidos fortemente comprimidos com alta resistência (força de esmagamento de 134 N) têm uma porosidade de 14,8%, ou seja, uma densidade relativa de 0,852 (preenchimento do espaço de 85,2%) e mostram uma liberação em 2 horas de quase 10%. Comprimidos levemente comprimidos (força de esmagamento = 30 N, densidade relativa = 0,713) mostram uma liberação em 2 horas de cerca de 35%. Os resultados demonstram claramente a grande influência do volume e/ou densidade dos comprimidos e do processo de compressão na liberação (sem revestimento). A densidade dos grânulos deve ser significativamente inferior a 70% devido ao método de fabricação (método da seringa conforme fornecido acima). Começa-se com uma solução de xiloglucano a 2%, à qual se adiciona no máximo 2% de ingrediente ativo. Com isso, não se consegue atingir um teor de sólidos de 70 V-% nos cordões ao final. Isso é visível pela quantidade muito diferente de liberação entre grânulos e comprimidos em geral.
[0097] A liberação com revestimento também funciona de forma diferente com as contas de Yoo do que com nossos tabletes/comprimidos. A Figura 5 de Yoo mostra a liberação após 2 horas com pH 1,2 (condições do estômago) com revestimento de quase 10% e após mais 2 horas com pH 7,4 (condições do intestino delgado), liberação de 50% total. Na mesma duração, nas mesmas condições, sem revestimento, a liberação dos grânulos é de cerca de 65%. Isso significa, em primeiro lugar, que o revestimento faz uma diferença relativamente pequena (50 vs. 65%) e, em segundo lugar, que o objetivo de liberar a menor substância ativa possível no intestino delgado não é alcançado. Em nossos comprimidos (Figura 3 dada aqui), temos uma liberação de 0% em pH 1,2 após 2 horas, uma liberação de 0% após 2 horas em pH 6,5 (condições superiores do intestino delgado) e uma liberação de cerca de 5% após mais 2 horas a pH 6,8 (condições do intestino delgado). Sem revestimento nas mesmas condições, temos uma liberação de cerca de 32% (figura 5 dada aqui). Isso significa, em primeiro lugar, que o revestimento constitui uma grande quantidade (5 vs. 32%) e, em segundo lugar, que atingimos a meta de menor liberação possível no intestino delgado (durante um total de 6 horas).
[0098] Além disso, a presença do revestimento influencia a liberação após o revestimento ser dissolvido e removido, ou seja, em pH 6,8. Se alguém comparar a liberação na Figura 4 em pH 7 com a liberação em pH 6,8 na Figura 5 adicional, pode-se ver que, no caso de um revestimento, o efeito de explosão (aumento repentino) é omitido no início, enquanto depois a liberação a taxa no caso do revestimento é um pouco mais alta (do que sem revestimento). Este último também pode ser visto na presença da enzima microbiana. Isto tem a ver com o fato de que o interior do comprimido ainda está intacto nas primeiras 4 a 6 horas durante o revestimento, absorve água e o xiloglucano começa a inchar o que influencia na liberação subsequente. Portanto, há um efeito sinérgico entre o núcleo de xiloglucano e o revestimento que influencia a liberação.
[0099] Em contraste, usando a formulação dada aqui, comprimidos (vários mm de diâmetro) de núcleo e API são preparados e o núcleo é posteriormente revestido com um filme entérico. A liberação do API é a seguinte: Nenhuma ou apenas uma pequena liberação é esperada e observada em um pH baixo (passagem gástrica).
[0100] Após a neutralização (entrada no intestino delgado), o revestimento entérico se dissolve. A água molhará o comprimido e a água se espalhará no comprimido. Na superfície externa do núcleo do comprimido, o xiloglucano (sólido, sem ar) formará uma massa altamente viscosa, impedindo a liberação de API e diminuindo a entrada de água. Consequentemente haverá apenas um pequeno lançamento da API por várias horas (“lançamento atrasado”).
[0101] O polissacarídeo xiloglucano não é degradado pelas enzimas digestivas humanas. Em vez disso, o xiloglucano e outros polissacarídeos derivados da parede celular da planta são degradados e metabolizados pelo microbioma colônico. De fato, poderíamos mostrar que na presença de xiloglucanase (a enzima que inicia a degradação do xiloglucano) a liberação de API é acelerada, o que é provavelmente causado pela erosão acelerada da matriz de xiloglucano pela degradação enzimática. A degradação específica do xiloglucano pelo microbioma colônico constitui o segundo mecanismo de controle de nossa tecnologia. Lista de sinais de referência 1 forma de dosagem de formulação farmacêutica, comprimido 2 núcleos 3 contas 4 ingredientes farmacêuticos ativos 5 matriz, xiloglucano 6 S-20-50N massa total 631 mg sem revestimento 7 S-20-50N Eudragit FS30, L = 2 Massa total 639 mg com revestimento 8 S-20-50N Eudragit FS30, L = 3,5 Massa total 651 mg com revestimento 9 S-19-50N Eudragit FS30, L = 4,9 Massa total 671 mg com revestimento 10 S-20-50N Eudragit FS30, L = 6,8 Massa total 661 mg com revestimento.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, com um núcleo (2) encapsulado por pelo menos um invólucro (3), caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (4), sendo que o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (4) é incorporado no referido núcleo (2) ou formar o referido núcleo (2) da forma de dosagem de formulação farmacêutica (1), sendo que o referido invólucro (3) compreende um revestimento responsivo ao pH, e sendo que pelo menos um do referido núcleo (2) e do referido invólucro (3) é baseado em xiloglucano.
2. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (4) ser incorporado no referido núcleo (2) da forma de dosagem de formulação farmacêutica (1) em que o referido núcleo (2) é formada por uma matriz à base de xiloglucano (5) contendo o referido ingrediente farmacêutico ativo (4), e/ou sendo que o núcleo é um único núcleo sólido comprimido com uma densidade relativa de pelo menos 0,7, preferivelmente pelo menos 0,75 ou pelo menos 0,8; e/ou sendo que o núcleo e/ou toda a forma de dosagem da formulação farmacêutica (1) tem um diâmetro médio na direção de menor diâmetro de pelo menos 3 mm, preferivelmente pelo menos 4 mm, mais preferivelmente pelo menos 4,5 ou 5 mm; e/ou sendo que o núcleo e/ou toda a forma de dosagem da formulação farmacêutica tem uma força de esmagamento de pelo menos 25N, preferivelmente de pelo menos 40N, mais preferivelmente de pelo menos 100N.
3. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o referido invólucro (3) compreender pelo menos uma camada externa na forma de um revestimento responsivo ao pH, com base em xiloglucano (5) ou livre de xiloglucano (5), bem como pelo menos uma camada interna à base de xiloglucano (5), se a camada externa for isenta de xiloglucano (5).
4. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser adaptada para administração oral e para liberação direcionada do ingrediente farmacêutico ativo no cólon, e sendo que o referido invólucro (3) compreende pelo menos um ou consiste de um revestimento responsivo ao pH dissolvendo- se apenas em um pH de mais de 6,5, preferivelmente de pelo menos 6,7, mais preferivelmente de pelo menos 6,8.
5. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de o referido invólucro (3), em particular o pelo menos um revestimento responsivo ao pH do mesmo, ser baseado em um polímero sintético e/ou um biopolímero ou uma mistura dos mesmos, preferivelmente com base em um copolímero de acrilato aniônico, preferivelmente em um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, sendo que preferivelmente a proporção dos grupos carboxila livres para os grupos éster está na faixa de 1:5- 1:10, preferivelmente na faixa de 1:10, sendo que preferivelmente o copolímero de acrilato aniônico tem uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 200.000-400.000 g/mol, preferivelmente na faixa de 250.000-300.000 g/mol.
6. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de o referido invólucro (3), em particular o pelo menos um revestimento responsivo ao pH do mesmo, consiste em uma mistura de um copolímero de acrilato aniônico, preferivelmente sobre um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, sendo que preferivelmente a proporção dos grupos carboxila livres para os grupos éster está na faixa de 1:5- 1:10, preferivelmente na faixa de 1:10, em que preferivelmente o copolímero de acrilato aniônico tem uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 200.000-400.000 g/mol, preferivelmente na faixa de 250.000-300.000 g/mol, com aditivos adicionais em uma proporção inferior a 25%, os referidos aditivos adicionais sendo preferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste em polioxietileno e derivados dos mesmos, surfactantes aniônicos, em particular laurel-sulfato de sódio, talco, corante, em particular óxido de ferro (III), estabilizantes, em particular citrato de trietila.
7. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de a quantidade de revestimento seco de pelo menos um revestimento responsivo ao pH ou de todo o invólucro (3) estar na faixa de 1-10, preferivelmente no intervalo de 2,5-6 mg/cm2.
8. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser fornecido apenas um único revestimento responsivo ao pH encapsulante (3) formando o referido invólucro (3).
9. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de a referida matriz do núcleo (2) consistir essencialmente ou completamente em xiloglucano (5), sendo que preferivelmente o referido xiloglucano (5) é obtido a partir de sementes de Tamarindus indica e/ou é solúvel em água fria e/ou é amorfo, e/ou sendo que o xiloglucano usado como material de partida tem um tamanho de partícula (d50%) de pelo menos 70 µm, preferivelmente na faixa de 70-150 µm, mais preferivelmente na faixa de 80-110 µm, e/ou sendo que o xiloglucano tem uma massa molar média ponderal (Mw) na faixa de 400.000-500.000 g/mol, e/ou sendo que o xiloglucano é não- degalactosilado e/ou nativo, preferivelmente o xiloglucano é um xiloglucano nativo altamente purificado, mais preferivelmente de um tipo solúvel em água fria.
10. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de o núcleo (2) consistir de: (A) 25 a 90%, preferivelmente 40 a 90% em peso de xiloglucano; (B) 10-60% em peso de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo; (C) 0-20% em peso, preferivelmente de 5-10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um anti- aderente, um lubrificante, um deslizante e uma combinação dos mesmos, sendo que preferivelmente, o excipiente farmaceuticamente aceitável consiste essencialmente em um aglutinante ou um aglutinante e um antiaderente, em particular o aglutinante sendo selecionado como PVP e o anti- aderente como estearato de magnésio; ou sendo que o núcleo (2) consiste de grânulos que consistem de:
(A) 25-90%, preferivelmente 40-90% em peso de xiloglucano; (B) 10-60% em peso de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo; (C) 0-20% em peso, preferivelmente 5-10% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um diluente, um aglutinante, um lubrificante, um deslizante e uma combinação dos mesmos, em que preferivelmente o farmaceuticamente excipiente aceitável consiste essencialmente em um ligante, em particular o ligante sendo selecionado como PVP, cujos grânulos são compactados para formar um núcleo (2) antes da aplicação do invólucro, em que preferivelmente antes da compactação os grânulos são misturados com um anti-aderente, preferivelmente na forma de estearato de magnésio.
11. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de a proporção em peso da matriz do núcleo (2) para o pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo ser de pelo menos 1:2, preferivelmente pelo menos 1:1, mais preferivelmente pelo menos 2:1.
12. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de ter a finalidade de estabelecer, restabelecer e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou a fisiologia do trato gastrointestinal inferior, ou para imunomodulação ou imunossupressão ou para o tratamento de pelo menos uma das seguintes condições: doença inflamatória do intestino, em particular colite ulcerosa e/ou doença de Crohn, infecção por Clostridium difficile, câncer de cólon, tratamento cirúrgico pós-cólon.
13. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de o ingrediente farmacêutico ativo ser selecionado do grupo que consiste em: mesalazina, budesonida, capecitabina, fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina, UFT, cetuximabe, panitumumabe, imunomodulador ou ingredientes imunossupressores, incluindo glicocorticóides imunossupressores, citostáticos imunossupressores, anticorpos imunossupressores (poli- ou monoclonais), drogas imunossupressoras agindo em imunofilinas, interleucinas, citocinas, quimiocinas, droga imida imunomoduladora, incluindo em particular tacrolimus, ciclosporina e materiais para estabelecer, e/ou modificar o equilíbrio da população do microbioma no cólon ou compostos que têm um efeito benéfico na fisiologia do trato gastrointestinal inferior, ou combinações dos mesmos.
14. Forma de dosagem de formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser administrada por via oral pelo menos uma vez ao dia, preferivelmente duas vezes ao dia, durante um intervalo de tempo de pelo menos uma semana, preferivelmente pelo menos duas semanas, ou pelo menos dois meses ou pelo menos 1 ano ou mesmo para a vida toda.
15. Método para preparar uma forma de dosagem de formulação farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de em uma primeira etapa xiloglucano, pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, bem como, se necessário, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis serem misturados e, em seguida, compactados para formar o núcleo ou misturado e tratado para formar grânulos, preferivelmente comprimido em um único núcleo com uma densidade relativa de pelo menos 0,7, preferivelmente de pelo menos 0,75 ou pelo menos 0,8 e/ou com um diâmetro médio na direção do menor diâmetro de pelo menos 3 mm, preferivelmente pelo menos 4 mm, mais preferivelmente pelo menos 4,5 ou 5 mm, que são subsequentemente, se necessário misturando primeiro os grânulos com um outro agente de tratamento, compactados para formar o núcleo, sendo que a mistura em ambos os casos pode demorar colocar usando preferivelmente um granulador de leito fluidizado ou misturador de alto cisalhamento, e o núcleo ser subsequentemente revestido em uma segunda etapa com pelo menos um revestimento formando um invólucro, sendo que preferivelmente a formulação de revestimento é fornecida como uma dispersão e é aplicada ainda preferivelmente em um revestidor de tambor.
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