ES2205568T3 - Recubrimientos de baja temperatura. - Google Patents
Recubrimientos de baja temperatura.Info
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Abstract
Un procedimiento de recubrimiento de un material activo o de una formulación que contiene un material activo, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el material activo o la formulación contenida en él a una temperatura inferior a 60º C con una composición filmógena que comprende una dispersión acuosa de un complejo amilosa-alcohol, un polímero filmógeno insoluble y un plastificante, llevándose a cabo el recubrimiento a una temperatura inferior a 60º C.
Description
Recubrimientos de baja temperatura.
La presente invención trata de formulaciones de
liberación controlada, normalmente retardada y, en especial, de
composiciones adecuadas para liberar un material activo en el
colon.
Se han usado composiciones que contienen amilosa
en la preparación de formulaciones que puedan usarse para liberar un
material activo en el colon. La preparación de dichas formulaciones
se describe en el documento US 5.294.448 e implica poner en contacto
un material activo con una solución o una dispersión de amilosa
formada a partir de un complejo acuoso
amilosa-butanol a una temperatura superior a 60ºC
para formar una película y secar esa película. Las temperaturas
superiores a 60ºC se consideran esenciales para mantener o fundir
respectivamente la amilosa en la solución o en la dispersión que
comprende la composición formadora de la película. Cuando las
composiciones se enfrían, la amilosa de las películas formadas a
partir de aquellas se encuentra en su forma cristalina.
La amilosa cristalina es una de las formas
amorfas de la amilosa, siendo la otra forma la amilosa gomosa. La
velocidad de enfriamiento y secado de la película de amilosa se
considera importante en la preparación de películas de amilosa. Si
la velocidad de enfriamiento es demasiado baja, se forman regiones
cristalinas de amilosa. Si la cantidad de agua en la película supera
una cantidad determinada, se puede formar amilosa en estado gomoso.
Estas formas de amilosa, gomosa y cristalina, no son digeribles en
el tracto gastrointestinal (GI) y no se consideran adecuadas para la
preparación de formulaciones para usar en la liberación de
componentes activos en el colon. En cambio, se ha encontrado que la
amilosa cristalina es resistente a los ataques de las
\alpha-amilasas presentes en el intestino delgado
pero se degrada por acción de la microflora del colon. Estas
propiedades implican que es particularmente adecuada para preparar
formulaciones que se puedan usar para liberar un material activo en
el colon.
Sin embargo, se ha descubierto que los
recubrimientos o películas compuestos exclusivamente por amilosa
cristalina se hinchan en medios acuosos y estas películas hinchadas
son incapaces de mantener su integridad estructural cuando están
sometidas a tensiones mecánicas tales como las que experimenta la
formulación a lo largo de su paso por el tracto GI. Los
recubrimientos o películas que contengan únicamente amilosa son,
por tanto, inadecuados para preparar formulaciones para usar en la
liberación colónica.
Para superar las desventajas asociadas con
películas que contengan únicamente amilosa, se han preparado
composiciones mixtas que contienen amilosa y un polímero formador
de película. Véase, por ejemplo, el documento US 5.294.488. La
presencia de un polímero formador de película previene o limita el
grado de ablandamiento de la amilosa y confiere alguna integridad
estructural a la película durante el tránsito por el tracto GI.
Ingredientes adicionales tales como plastificantes hidrosolubles
pueden añadirse a la composición para ayudar en la formación del
recubrimiento o la película final.
Al igual que en la preparación de películas con
"amilosa sólo", la preparación de películas a partir de la
composición mixta formadora de películas requiere poner en contacto
la composición con el material activo a una temperatura superior a
60ºC. Como antes, esto se realiza para asegurar que la amilosa de la
composición se encuentra completamente solvatada o en una forma
ablandada previa a la etapa de recubrimiento. En el procedimiento
de secado de la película, es preferible que la amilosa se encuentre
en su forma cristalina. Se pueden formar recubrimientos o películas
compuestos por amilosa en su forma gomosa aunque requiere la
presencia de potenciadores de la porosidad para facilitar la
liberación del material activo.
Se ha encontrado que la formación de
formulaciones de acuerdo con el procedimiento descrito en el
documento US 5.294.448 es completamente satisfactoria para preparar
formulaciones en las que el material activo no es termosensible,
pero no pueden usarse para materiales activos termolábiles a
temperaturas superiores a 60ºC. Por tanto, es necesario un
procedimiento de recubrimiento que pueda usarse para preparar
formulaciones en las que el material activo es termolábil a
temperaturas superiores a 60º. La presente invención aborda, al
menos en parte, este problema.
Los presentes inventores han descubierto de forma
sorprendente que se puede preparar una composición formadora de
películas que se puede usar para preparar formulaciones a
temperaturas inferiores a 60ºC. Sorprendentemente, la integridad
estructural de las películas formadas se mantiene sustancialmente
durante sus tránsitos a través del tracto GI. Por retención de la
integridad estructural, debe entenderse que el recubrimiento o la
película no se hincha demasiado y permanece retenida por el
componente activo durante su paso por el tracto GI. Sin embargo, en
determinados puntos del tracto GI se pueden perder, debilitar o
degradar partes de la película, como se describirá más adelante en
la presente invención. Inesperadamente, estas películas también son
resistentes a la digestión en el estómago y en el intestino delgado,
pero se degradan en el colon por la acción de la microflora
colónica.
Un primer aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para recubrir un material activo o una formulación que
contenga un material activo que comprende las etapas de poner en
contacto un material activo o la formulación que lo contiene a una
temperatura inferior a 60ºC con una composición formadora de
películas formada por una dispersión acuosa de un complejo
amilosa-alcohol, un polímero insoluble formador de
películas y un plastificante, llevándose a cabo el recubrimiento a
una temperatura inferior a 60ºC.
La etapa de recubrimiento puede llevarse a cabo
adecuadamente a una temperatura de entre 5ºC y 50ºC, preferiblemente
entre 20ºC y 40ºC, más preferiblemente entre 30ºC y 40ºC y
especialmente entre 35ºC y 37ºC. Como se ha indicado anteriormente,
sorprendentemente, los recubrimientos formados de acuerdo con el
primer aspecto de la invención pueden mantener su integridad
estructural durante su tránsito a través del tracto GI. Son muy
resistentes a la digestión tanto gástrica como en el intestino
delgado, pero se degradan en el colon por acción de la microflora
colónica.
Por el término "filmógeno" se entiende que
la composición puede formar un recubrimiento o una película por
medio del contacto con el material activo (o una formulación que
contenga el material activo) que solidifica al secarse. La
integridad estructural de la película se mantiene sustancialmente
durante su paso por el tracto GI. La película o el recubrimiento
también puede resistir considerablemente la digestión en el
estómago y en el intestino delgado pero se degrada por la acción de
la microflora del colon.
También se piensa que las películas o
recubrimientos formados mediante el procedimiento de la presente
invención comprenden mezclas muy homogéneas de amilosa y un
polímero celulósico o acrílico insoluble. El término homogéneo
incluye películas que comprenden regiones distintas de amilosa
dispersa aleatoriamente en una matriz de polímero celulósico así
como películas en las que la dispersión es tal que las regiones de
la amilosa no se pueden distinguir de, por ejemplo, un material
formado por una matriz de un polímero celulósico insoluble.
Por el término "material activo", se
entiende cualquier material que es o puede ser sensible a
temperaturas superiores a las ambientales bajas, por ejemplo a
20ºC-40ºC, aunque también incluye materiales que no
se degradan a temperaturas fuera de este intervalo. Por ejemplo, el
material activo podría ser un componente alimenticio o
farmacéutico. Particularmente incluye cualquier compuesto o
composición útil en la medicina humana o veterinaria, para
tratamiento o diagnóstico.
Los materiales activos preferidos incluyen
principios terapéuticamente activos con aplicaciones en el
tratamiento de enfermedades del colon o de enfermedades cuyo manejo
terapéutico se realiza mejor a través del colon. Estas enfermedades
incluyen, pero no se limitan a, el cáncer de colon, el síndrome del
intestino irritable (SII) y la enfermedad de Crohn.
Debe apreciarse que el material activo puede
mezclarse con otros vehículos adecuados para un uso particular. Por
tanto, particularmente para usos terapéuticos, el material activo a
menudo se mezclará con uno o más agentes indigestibles y un
lubricante, por ejemplo lactosa y estearato de magnesio,
respectivamente. Las dosis de los materiales activos para uso
terapéutico serán las mismas que se describen en la bibliografía,
por ejemplo, en el compendio de fichas de la ABPI, o, en ocasiones,
pueden ser menores debido a una liberación más eficaz del material.
El material activo puede usarse con uno o más materiales activos
adicionales. La invención también incluye el recubrimiento de una
formulación que contiene un material activo, por ejemplo una
formulación que contiene un material activo recubierto o no, como
píldoras, cápsulas o comprimidos.
El material activo, solo o mezclado con un
vehículo, se recubre con un material de recubrimiento a
temperaturas que no destruyen la integridad del sustrato pero
superiores a la temperatura mínima de formación de película para la
composición.
Debe entenderse que el término "formulación"
incluye cualquier formulación sólida que pueda administrarse a un
paciente humano o animal, o que pueda aplicarse en el sector
agrario o industrial, sin limitaciones. Entre los ejemplos de
formulaciones adecuadas se incluyen los comprimidos, las píldoras y
las cápsulas.
Además de su valor para conseguir una liberación
retardada de agentes terapéuticos, particularmente en el colon como
se ha analizado anteriormente, las composiciones de la invención
son útiles en el diagnóstico, por ejemplo en la liberación en el
colon de agentes tales como medios de contraste junto con técnicas
de imagen como radiografías o RMN. Un área diagnóstica alternativa
descansa sobre la liberación en el colon de componentes
alimenticios potencialmente alergénicos para diagnosticar
alergias.
Por el término "polímero insoluble" se debe
entender que los polímeros presentes en la composición filmógena
deben ser insolubles en agua así como insolubles en medios acuosos
ácidos y básicos. Por tanto, la solubilidad en agua del polímero
filmógeno a temperatura ambiente debe ser inferior al 10% p/v. El
nivel de solubilidad en medios acuosos ácidos a pH 1 debe ser menor
del 1% p/v y en medios acuosos alcalinos a pH de 7,2 debe ser
inferior al 1% p/v. Cualquier polímero insoluble farmacéutica o
agrícolamente aceptable puede usarse para preparar las composiciones
filmógenas de la invención. Entre los polímeros filmógenos
preferidos se incluyen polímeros acrílicos o celulósicos insolubles
en agua. También se puede usar goma laca. Se pueden usar mezclas de
diferentes polímeros. Es especialmente preferible el uso de
etilcelulosa como polímero filmógeno.
El término "polímero acrílico" incluye tanto
polímeros de acrilato como de metacrilato y especialmente
copolímeros de los mismos, siendo los grupos esterificantes de
estos polímeros de varios tipos, por ejemplo grupos alquilo de
C_{1-18}. Las formas preferidas con aquéllas
comercializadas bajo la marca comercial Eudragit, particularmente
Eudragit RL y RS, cuya degradación es independiente del pH.
Un intervalo de peso molecular preferido para los
materiales filmógenos de celulosa es de 42.000 a 280.000 g/mol (o
daltons), y para los materiales de polímero acrílico filmógeno es
de 150.000 a 250.000 g/mol (o daltons) aunque también se pueden
usar, donde sea adecuado, materiales con pesos moleculares fuera de
estos límites, por ejemplo, con un peso molecular superior.
En general, la degradación in vivo de los
materiales de celulosa no depende del pH, y es preferible que esto
sea también verdad para los materiales de acrilato. Esto puede
conseguirse seleccionando las formas adecuadas de la cadena lateral
de la cadena principal del polímero, en particular cadenas
laterales con una carga negativa baja o, preferiblemente, sin
cargas, en oposición a aquéllas con una carga positiva. Las formas
preferidas de los polímeros de acrilato son aquéllas comercializadas
por Dumas (GB)Limited de Tunbridge Wells bajo la marca
Eudragit, particularmente los materiales Eudragit L, cuya
degradación es independiente del pH. Un polímero de celulosa
preferido, la etilcelulosa, se comercializa por la Dow Chemical
Company y Shinetsu Chemical Products bajo la marca Ethocel.
Otras formas preferidas de polímeros celulósicos
incluyen soluciones de etilcelulosa pseudolátex, que se venden con
la marca Surelease® y Aquacoat®.
El Surelease® se prepara formando un fundido
homogéneo de etilcelulosa (20cP, USNF), el plastificante sebacato de
dibutilo y un estabilizador de ácido oleico, y dispersando dicho
fundido en agua amoniacal para dar lugar a una dispersión que
contiene un 25% p/v de sólidos. También puede usarse aceite de coco
hidrogenado como plastificante en vez de, o además de, sebacato de
dibutilo. El plastificante (sebacato de dibutilo y/o aceite de coco
hidrogenado) se suele encontrar en una cantidad total que comprende
el 20%-24% en peso del polímero etilcelulosa, preferiblemente 21% a
22% en peso. El procedimiento de adición de un plastificante a un
polímero filmógeno antes de la dispersión en agua se conoce como
preplastificación y el término "polímero preplastificado" debe
entenderse en consecuencia. La plastificación también se puede
conseguir añadiendo un plastificante a la dispersión acuosa del
polímero insoluble.
El Aquacoat® se fabrica disolviendo etilcelulosa
(10cPS, de primer grado) en un solvente inmiscible en agua;
emulsionando en agua en presencia de un tensioactivo aniónico y de
un estabilizador, homogeneizando la emulsión en bruto y retirando
el solvente orgánico para dar lugar a una dispersión acuosa de
pseudolátex con un 30% p/p de sólidos. La dispersión Aquacoat®
disponible en el mercado no contiene plastificantes.
La formación de una dispersión acuosa de un
complejo amilosa-alcohol se conoce bien y se
describe en el documento US 5.294.448 y también la describe
Milojeric y col., en J. Controlled Release, 38 (1996)
75-84 y requiere la precipitación a partir de la
solución de amilosa mediante la formación de un complejo
amilosa-alcohol. Para precipitar la amilosa se
puede usar cualquier alcohol de C3-6.
Particularmente se prefiere el uso de
butan-1-ol para precipitar la
amilosa de la solución.
Las formulaciones preparadas de acuerdo con el
primer aspecto de la invención se secan a una temperatura de entre
5ºC y 40ºC, preferiblemente de 20ºC a 40ºC y, especialmente entre
33ºC y 37ºC, durante un periodo de tiempo de entre 0 y 2 horas,
preferentemente entre 1/2 hora y 1 hora, y especialmente durante
1/2-3/4 horas. La temperatura a la cual la
formulación se seca depende, en parte, de la temperatura a la cual
se llevó a cabo el recubrimiento y preferiblemente no es superior a
la temperatura de recubrimiento.
El tiempo que dura el secado de las formulaciones
depende de factores tales como la concentración inicial de la
composición filmógena y la temperatura de secado seleccionada. Debe
evitarse el uso de periodos de secado prolongados ya que pueden
resultar en la aparición de regiones cristalinas en la película
final. Los tiempos de secado más cortos aseguran la permanencia de
la amilosa final en su forma amorfa, preferiblemente en la forma
cristalina.
La composición filmógena idónea contiene entre 1%
y 12% p/p del complejo amilosa-alcohol, entre 7% y
39% p/p del polímero insoluble y entre un total de 20% y 40% del
plastificante en peso del polímero insoluble. Las composiciones
filmógenas se preparan convenientemente mezclando una dispersión
acuosa de un complejo amilosa-alcohol con una
dispersión acuosa del polímero insoluble y del plastificante.
Típicamente, la dispersión acuosa del polímero insoluble se
plastifica previamente mediante mezclado rápido y cortante con una
dispersión acuosa del plastificante. Se puede añadir un
tensioactivo como el Tween 80™ en cantidades de aproximadamente 0,1%
en peso de la dispersión para facilitar la previa plastificación del
polímero insoluble. De forma alternativa, se puede mezclar el
plastificante directamente con el polímero etilcelulosa antes de la
dispersión.
Por lo general, la concentración real del
polímero filmógeno usado para la fase de recubrimiento depende de
los procedimientos de recubrimiento empleados. En general, se
requieren composiciones filmógenas de concentraciones más elevadas
para los procedimientos de fundido, y las composiciones de
concentraciones menores son necesarias para los procedimientos de
pulverización. Las composiciones usadas para formar películas
fundidas pueden comprender 22% a 80% de sólidos en peso de la
composición final, mientras que las composiciones usadas para la
pulverización pueden comprender entre 15% y 25% de sólidos en peso,
preferiblemente entre 16% y 22% p/p.
Preferiblemente, la dispersión acuosa del
complejo amilosa-alcohol es una dispersión de un
complejo amilosa-butanol. La concentración del
complejo amilosa-butanol en la dispersión puede
encontrarse dentro de los límites de 3% a 12% en peso de la
dispersión final, preferiblemente entre 4% y 8% en peso, más
preferiblemente entre 5% y 7% p/p y especialmente 6% p/p.
La concentración de la dispersión acuosa del
polímero insoluble puede estar en el intervalo de 15%-30% en peso
de la dispersión final, preferiblemente de 17% a 28%, más
preferiblemente entre 20% y 25% p/p y especialmente de 25% p/p.
Pueden usarse dispersiones cuyas concentraciones se salen fuera de
estos intervalos. En el procedimiento de la presente invención se
prefiere usar las dispersiones de etilcelulosa comercializadas
Surelease® y Aquacoat®.
Las proporciones relativas a las cuales se
mezclan los componentes de la composición filmógena dependen de la
relación que se quiere tener en la película final entre el polímero
insoluble y la amilosa. En general, se debe entender que la relación
entre el polímero insoluble y la amilosa en la composición
filmógena debe ser igual a la de la película o recubrimiento final
formado. Es preferible que la relación polímero insoluble:amilosa se
encuentre dentro de los límites 1:1 a 7:1, preferiblemente en el
intervalo 1:1 a 5:1 y especialmente dentro del intervalo 3:2 a 2:1.
En determinadas circunstancias puede preverse el uso de
composiciones filmógenas con una relación polímero
insoluble:amilosa fuera de estos límites, por ejemplo, 10:1. Se han
conseguido unos resultados particularmente buenos usando
composiciones filmógenas con una relación polímero
insoluble:amilosa de 5:2 y 3:2 respectivamente.
Es preferible que la concentración de amilosa en
las composiciones filmógenas usadas en la presente invención sea la
suficiente como para que la amilosa de las películas formadas esté
en su forma cristalina.
En su estado cristalino, la estructura del
polímero generalmente es rígida; mientras que en su estado gomoso
se encuentran regiones de mayor movimiento de las cadenas del
polímero y un incremento de la elasticidad del polímero. La amilosa
se encuentra en su estado cristalino a temperaturas inferiores a la
temperatura de transición del estado vítreo (Tv). Al aumentar esta
temperatura, se produce un agudo incremento en la capacidad térmica
de la amilosa de 0,5 \pm 0,15 Jg^{-1}K^{-1} (julios por gramo
por grado Kelvin). Este incremento de la capacidad térmica permite
identificar la Tv que puede medirse mediante calorimetría
diferencial de barrido. Oxford y col., en el Int, J, Biol.
Macromol. 1989, 11, 91, recoge ejemplos de procedimientos para
obtener valores de Tv y referencias bibliográficas anteriores a
tales procedimientos.
La Tg particular de la amilosa en una determinada
película o recubrimiento formado a partir de una composición
filmógena de la presente invención depende de su pureza y de otras
propiedades. Por consiguiente, por ejemplo, se puede predecir que la
Tv teórica de la amilosa pura, seca es de 210ºC, pero la presencia
de agua reduce este número: con un 10% p/p de agua, la Tv es de
80ºC y con un 20% p/p de agua es de 7ºC. Se ha descubierto que las
enzimas \alpha-amilolíticas no degradan fácilmente
la amilosa cristalina y este efecto todavía se manifiesta a una
temperatura hasta 20ºC mayor que la Tv. Se ha encontrado que tales
materiales son lo bastante insolubles en un medio acuoso con un pH
por encima del intervalo 1-9 a 37ºC como para
resistir la degradación gástrica o intestinal. Sin embargo, sí son
degradados por las enzimas producidas por los microorganismos
fecales del colon. Como se ha indicado, la capacidad de la amilosa
cristalina para proporcionar las características de liberación
retardada requeridas no se pierde inmediatamente cuando la amilosa
cristalina sobrepasa la Tv y, por tanto, la amilosa producida en su
estado cristalino a temperaturas inferiores a la Tv puede usarse a
la Tv o a temperaturas ligeramente superiores a la Tv así como a
temperaturas inferiores a la Tv, manteniendo sus propiedades
cristalinas. Sin embargo, la amilosa cristalina usada
preferentemente en la presente invención, tiene una Tv de no más de
20ºC por debajo de la temperatura a la cual se prevé el uso de la
composición, es decir, a la temperatura corporal de 37ºC. Por
tanto, la Tv de la amilosa que forma parte de las películas o
recubrimientos formados convenientemente debe ser de 17ºC o superior
y preferiblemente de al menos 30ºC o, más preferiblemente de al
menos 40ºC. La Tv puede determinarse controlando la cantidad de agua
en ella. Esto se puede conseguir variando la concentración de la
solución de amilosa, que se enfría o SPRAYED, y secando el gel
resultante.
La prueba definitiva para determinar la idoneidad
de una determinada muestra de amilosa bajo cualquier condición dada
es su capacidad para resistir la hidrólisis en condiciones acuosas,
particularmente a un pH de 1-9 y una temperatura de
37ºC y también convenientemente, para resistir la degradación
enzimática en presencia de enzimas digestivas tales como las
propias del estómago y del intestino delgado, pero para someterse a
la degradación enzimática en presencia de enzimas específicas de la
fragmentación de la amilosa como las proporcionadas por la flora
microbiana habitual del intestino grueso.
Por consiguiente, es preferible que la amilosa de
la película o recubrimiento formado se encuentre en forma
sustancialmente libre, es decir contiene no más del 20% en peso y
preferiblemente no más del 10% o 5% en peso de cualquier material
susceptible de sufrir digestión en el estómago o en el intestino
delgado. En particular, la amilosa cristalina preferiblemente
contiene una cantidad no superior al 19% o 5% en peso de
amilopectina, por ejemplo 1% o 2% o menos, y convenientemente
también de cualquier material con enlaces glucosídicos del tipo de
los que se encuentran en la amilopectina. Se apreciará que la
presencia de otros materiales mezclados con la amilosa mermará la
naturaleza selectiva de la degradación de este material como entre
el estómago y el intestino delgado y el intestino grueso.
Una prueba adecuada para determinar la pureza de
la amilosa de la película o del recubrimiento formado viene dada por
su capacidad para ligar yodo mediante un ensayo estándar como el
descrito por Banks y col., Starke, 1971, 23, 118. Por tanto, la
amilosa pura y sin derivar se une al yodo a un nivel de
aproximadamente 19,5% p/p (es decir, 19,5% \pm 0,5% p/p),
mientras que el otro principal polisacárido del almidón, la
amilopectina, liga menos del 2,0% p/p y la derivación de la amilosa
también reduce esta capacidad ligante. Por tanto, convenientemente
la amilosa usada en la presente invención se une al yodo a un nivel
de 15,0% \pm 0,5% p/p, o por encima de este nivel, preferiblemente
a un nivel de 18,0% \pm 0,5% p/p o más, y particularmente a un
nivel de 19,5% \pm 0,5% p/p.
Es preferible que el peso molecular de la amilosa
usada en la invención sea de al menos 20.000g/mol (daltons), siendo
especialmente preferidos los pesos dentro del intervalo de 100.000
a 500.000 g/mol. Debe apreciarse que el peso de la amilosa de la
composición de recubrimiento depende de las necesidades y
circunstancias particulares y puede dictar que el uso de la amilosa
con un peso molecular por encima o por debajo de aquellos
intervalos descritos anteriormente en la presente invención también
puede ser ventajoso.
Las características de liberación de una
formulación formada a partir del procedimiento de la presente
invención pueden controlarse mediante variaciones de la naturaleza
de la composición filmógena y de las condiciones de recubrimiento.
Se ha encontrado que la liberación de un material activo a partir
de una formulación depende de, sin limitaciones, la relación
existente entre el polímero insoluble y la amilosa en el
recubrimiento, la cantidad de plastificante usado, el grosor del
recubrimiento empleado y las características de solubilidad del
material activo recubierto.
Se ha encontrado que las composiciones con una
relación polímero insoluble:amilosa elevada, como por ejemplo 10:1 ó
7:1, dan lugar a películas que retrasan significativamente la
liberación de un material activo. Se ha encontrado que las
composiciones con una relación polímero insoluble:amilosa baja, de
1:1, forman películas con menor capacidad para retrasar la
liberación del fármaco (material activo) hasta un punto
significativo. Se ha encontrado que las composiciones con una
relación polímero insoluble:amilosa de entre 5:2 y 3:2, forman
películas capaces de inhibir en gran medida la liberación del
fármaco durante el periodo durante el cual la formulación se
encuentra en el estómago y en el intestino delgado, pero permiten la
disolución o liberación del fármaco más adelante.
Se ha descubierto que la velocidad de liberación
de un material activo a partir de una formulación depende del
espesor del recubrimiento o de la película formados, retrasándose la
disolución de un material activo en mayor medida cuanto mayor es el
espesor de la película. El grosor de la película debe escogerse
adecuadamente para impedir la liberación del material activo
durante el tránsito de la formulación a través del estomago y del
intestino delgado pero para permitir la liberación del mismo en el
colon. En la práctica, el espesor elegido del recubrimiento también
depende de la naturaleza de la composición filmógena así como de la
solubilidad del material activo que se desea recubrir. Cuando la
relación polímero insoluble:amilosa es baja o cuando la solubilidad
del material activo es elevada, es preferible usar recubrimientos de
mayor espesor. Los recubrimientos más finos son preferibles cuando
la relación polímero insoluble:amilosa es elevada o la solubilidad
del material activo es baja.
Preferiblemente, la naturaleza del plastificante
usado en la composición filmógena es hidrófoba, aunque pueden
usarse plastificantes hidrófilos donde no inhiben las propiedades
filmógenas de la composición. LA cantidad de plastificante añadida a
la dispersión del polímero insoluble depende de si el polímero
insoluble de ha plastificado previamente o no, es decir, si el
plastificante se ha añadido al polímero insoluble antes de la
formación de la dispersión. Si el polímero insoluble no se ha
plastificado previamente, se puede añadir a la dispersión del
polímero insoluble entre 20% y 40% de plastificante en peso de
polímero insoluble antes de su incorporación a la composición
filmógena, preferiblemente entre 24% y 36% en peso. Si el polímero
insoluble se ha plastificado previamente, se puede añadir a la
dispersión de polímero insoluble entre 5% y 15% de plastificante en
peso del polímero insoluble previamente plastificado, antes de su
incorporación a la composición filmógena. La cantidad real del
plastificante adicional añadido a un polímero insoluble previamente
plastificado depende del punto hasta el cual el polímero insoluble
se ha plastificado previamente y se prefiere que la cantidad total
de plastificante presente en la dispersión (cantidad de
plastificante presente en el polímero previamente plastificado +
cualquier plastificante adicional) no supera 40% en peso del peso
del polímero insoluble. Si la cantidad de plastificante es
inadecuada (inferior al 20%), la película se caracteriza por la
presencia de fragmentos, es quebradiza y su fuerza es insuficiente.
Si hay demasiado plastificante (más del 40%), la película se
caracteriza por tener un aspecto arrugado y el polímero se encuentra
en un estado semisólido. Como antes, tales películas no tienen la
fuerza suficiente como para resistir las fuerzas mecánicas que la
formulación sufre durante su paso por el tracto GI. Las
composiciones filmógenas que comprenden entre 24% y 36% de
plastificante en peso del polímero insoluble dan lugar a películas
suaves, claras y continuas con una fuerza mecánica buena y que se
asocian con perfiles de disolución que las convierten en adecuadas
para usar en la liberación en el colon de un material activo.
También se ha encontrado que la cantidad de
plastificante presente en la película actúa sobre el perfil de
disolución de un material activo. Una concentración elevada de
plastificante se asocia con una menor velocidad de liberación del
material activo a partir de la formulación. Por tanto, debe
apreciarse que la cantidad de plastificante incluido en las
composiciones filmógenas depende, en parte, de las cantidades
relativas de polímero insoluble y de amilosa presentes en las
películas, así como del espesor del recubrimiento formado. Si la
relación entre el polímero insoluble y la amilosa en elevada, se
requiere menor cantidad de plastificante. Asimismo, se requiere una
menor cantidad de plastificante si se emplea un recubrimiento de
gran espesor.
Entre los ejemplos de plastificantes que pueden
usarse en las composiciones filmógenas usadas en el procedimiento de
la presente invención se incluyen sebacato de dibutilo, citrato de
trietilo, triacetina, acetiltributil citrato, aceite de coco
hidrogenado y citrato de tributilo. Si el polímero insoluble de
elección es Surelease®, los plastificantes preferidos son sebacato
de dibutilo, acetiltributil citrato, aceite de coco hidrogenado y
citrato de tributilo, especialmente sebacato de dibutilo. Si se usa
Aquacoat como la dispersión del polímero insoluble, los
plastificantes preferidos son sebacato de dibutilo, citrato de
trietilo, triacetina, acetiltributil citrato y citrato de tributilo.
Cuando se usa Aquacoat®, se prefieren especialmente el sebacato de
dibutilo y el citrato de tributilo.
Debe apreciarse que el procedimiento según el
primer aspecto de la invención es particularmente adecuado para
preparar las formulaciones que comprendan un material activo
termolábil. Por tanto, un segundo aspecto de la invención
proporciona una formulación que comprende un material activo
termolábil, estando la formulación recubierta de acuerdo con el
procedimiento según el primer aspecto de la invención.
El material activo puede encontrarse mezclado con
cualquier vehículo o excipiente adecuados o con cualquier otro
material activo. Por el término "termolábil" debe entenderse
que el material activo es inestable y tiene una tendencia a
degradarse a temperaturas superiores a 60ºC, preferiblemente a 50ºC
y especialmente a 40ºC.
Se cree que las composiciones filmógenas que
comprenden un plastificante hidrófobo usadas en el procedimiento
según el primer aspecto de la invención son nuevas en sí mismas. Un
tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición
que comprende una dispersión acuosa de una dispersión
amilosa-alcohol, un polímero filmógeno insoluble y
un plastificante hidrófobo. La naturaleza y las cantidades de los
componentes de la composición se han analizado anteriormente en la
presente invención.
Como se ha indicado previamente, una particular
aplicación de las formulaciones preparadas de acuerdo con el primer
aspecto de la invención es su uso como tratamiento, en particular
para usar en enfermedades del colon y trastornos cuyo manejo
terapéutico se realiza mejor a través del colon. Por tanto, la
presente invención proporciona el uso de una formulación según el
segundo aspecto de la invención para usar en tratamientos.
La presente invención también proporciona un
procedimiento terapéutico, que comprende la administración a un
paciente de una formulación preparada de acuerdo con el primer
aspecto de la invención.
A continuación se describe la invención respecto
a los siguientes ejemplos no limitantes. Las variaciones de estos
ejemplos que entran dentro del alcance de la invención son
evidentes para el experto en la materia.
(a) Procedimientos usados para evaluar la
influencia de la cantidad de plastificante, la técnica de
incorporación y el tipo sobre la temperatura mínima de formación de
película (TMFP) de dispersiones de etilcelulosa Surelease® EA7100 y
Aquacoat® ECD30
Se usaron dos procedimientos diferentes para
evaluar la influencia del tipo y la cantidad de plastificante y la
técnica de incorporación sobre la TMFP del Surelease® EA7100 y del
Aquacoat® ECD30. La temperatura mínima de formación de película
(TMFP) es la menor temperatura a la cual la composición filmógena
solidifica para formar una película.
En primer lugar se procedió al vertido de las
dispersiones en placas petri de cristal. Estas dispersiones se
secaron a temperatura ambiente (15ºC-25ºC) visual.
Todas las observaciones visuales se clasificaron mediante un
sistema de gradación numérica que se muestra en la Tabla 1. Este
sistema hace referencia al nivel de plastificación necesario para
formar películas a 20ºC \pm 5ºC. El mismo sistema de gradación
numérica se ha usado para evaluar las películas mixtas de los
ejemplos 2 a 4.
| Número de | Indicación | Observaciones y comentarios |
| clasificación | ||
| 1 | Sobreplastificación | Película arrugada, continua. Polímero en estado semisólido. La |
| solidificación parcial da lugar a una superficie de aspecto rugoso | ||
| 2 | Plastificación óptima | Película suave, clara, continua |
| 3 | Subplastificación | Película suave, clara con finas fisuras. Es necesario un ligero aumento |
| del nivel de plastificación | ||
| 4 | Subplastificación | Clara, fragmentos de película. Es necesario un gran aumento de la |
| plastificación | ||
| 5 | No plastificación | Polvo compacto, opaco. La técnica de incorporación de la plastificación |
| ha fracasado completamente. |
El segundo procedimiento determinó la TMFP
específica para cada formulación. Se usó una barra de TMFP. El baño
de agua caliente en un extremo de la barra de TMFP se estableció a
una temperatura de 46ºC \pm 1ºC y el baño de agua fría en el otro
extremo a 3ºC \pm 1ºC. Esto creó un gradiente de temperaturas de
32,5ºC \pm 1,0ºC a
\hbox{12ºC \pm 1,0ºC} a través de
la superficie en expansión. El gradiente de temperaturas a lo largo
de la barra de TMFP se equilibró durante al menos dos horas antes
del uso. Las temperaturas se midieron al principio y al final de
cada experimento mediante un termómetro digital Jenway 3070. El
aparato se calibró usando un soporte ajustable y un nivel de agua.
Las formulaciones de dispersiones plastificadas se extendieron a
través de la superficie. Una vez que se han extendido, se permitió
la formación de la película a la humedad ambiental. Después del
secado de la película, la temperatura más baja en la barra a la cual
la película todavía se mantenía continua se tomó como la TMFP. Si la
película se volvió discontinua a una temperatura situada entre dos
puntos de temperatura de la muestra, la temperatura mayor o ambas se
tomaron como la TMFP. Todos los experimentos se realizaron por
duplicado. La TMFP comunicada era la media de las cuatro
temperaturas tomadas al principio y al final de cada experimento
duplicado.
(b) Investigaciones de la influencia de la
cantidad de plastificante, la técnica de incorporación y el tipo
sobre la TMFP de Surelease® EA7100 y Aquacoat® ECD30
La cantidad de plastificante añadido se expresó
en forma de % p/p del contenido en sólidos de su dispersión de
etilcelulosa. En este estudio, este porcentaje se definió como:
% p/p \ de \ plastificante
= \frac{(contenido \ del \ plastificante \ añadido)}{(contenidos \
sólidos \ de \ las \ dispersiones \ de \ etilcelulosa)} x
100
El Surelease®Ea7100 se tomó en forma de
dispersión de sólidos al 25% p/p; El Aquacoat®ECD30 se tomó en forma
de dispersión de sólidos al 30% p/p. Sobre la base de esta
definición, el % en p/p del plastificante en todas la formulaciones
Surelease® sólo era el reflejo del plastificante añadido, no la
verdadera cantidad presente. Incluso sin la presencia de
plastificante adicional, el Surelease® ya contenía un 24% en p/p
del plastificante sebacato de dibutilo. Por tanto, Las cantidades de
plastificante añadidas a las dispersiones Surelease® a menudo eran
mucho menores que las cantidades añadidas a las dispersiones de
Aquacoat®.
Se evaluaron cuatro técnicas de incorporación de
plastificante.
La primera consistía en el mezclado directo de un
plastificante con una dispersión acuosa de etilcelulosa usando un
agitador magnético. El plastificante se mezcló durante media hora,
24 horas y 72 horas. Al Aquacoat® se añadió 30% p/p de sebacato de
dibutilo y un 6% p/p de sebacato de dibutilo al Surelease®. Las
dispersiones plastificadas se repartieron por duplicado en placas
petri de cristal.
La segunda técnica implicó la adición del
tensioactivo Tween 80. El plastificante y el Tween 80™ se mezclaron
con un agitador magnético durante 30 minutos. Después de los 30
minutos, se añadió agua. A continuación, la formulación final se
pasó a través de un homogeneizador manual. La formulación final se
repartió por duplicado en placas petri de cristal y se secaron en
las condiciones descritas anteriormente. Se investigaron las
composiciones que comprenden 1% de Tween 80™ y entre un 10% y 50%
del plastificante añadido. El Aquacoat® ECD30 se plastificó con
sebacato de dibutilo, citrato de trietilo y triacetina.
En la tercera técnica, la cantidad requerida de
plastificante, el Tween 80™ y el pseudolátex se mezclaron con un
homogeneizador mezclador Silverson de alta velocidad durante 3
minutos. El contenido de plastificante adicional de las
composiciones que comprenden Surelease® tiene entre 0% y 12% en
peso de sólidos de etilcelulosa. En cuanto a las composiciones que
comprenden Aquacoat®, se investigaron los contenidos de
plastificantes de entre 18% y 30% en peso de los sólidos de
etilcelulosa. En todos los casos se encontró una cantidad de Tween
80™ de 0,01% en peso de la dispersión. Las formulaciones
permanecieron en reposo durante la noche en contenedores sellados.
Cualquier formulación que después del almacenamiento durante la
noche mantenía un aspecto espumoso no se siguieron investigando. De
lo contrario, se evaluaron las formulaciones con el aparato de TMFP.
Los plastificantes usados fueron sebacato de dibutilo, citrato de
trietilo, triacetina, acetiltributil citrato, citrato de tributilo,
polipropilenglicol, glicerol y polietilenglicol 400.
En la última técnica, previamente se mezclaron
Tween 80, plastificante y agua con una emulsión bruta antes de la
adición de dispersiones de recubrimiento de etilcelulosa. Se formó
una emulsión plastificante al mezclar partes de plastificante y agua
con 0,1% de Tween 80™ usando un homogeneizador mezclador Silverson.
A continuación, la emulsión plastificante recién mezclada se añadió
a la dispersión de recubrimiento de etilcelulosa mediante agitación
magnética durante 30 minutos. En estudios preliminares se ha
sugerido que el periodo de mezcla de 30 minutos era suficiente. Sólo
se investigaron las formulaciones Aquacoat®ECD30. El Aquacoat®ECD30
se plastificó con sebacato de dibutilo, citrato de trietilo,
triacetina, acetiltributil citrato, citrato de tributilo,
polipropilenglicol, glicerol y polietilenglicol 400. Las
formulaciones básicas comprenden entre 18% y 36% de plastificante
en peso de sólidos en la dispersión y 0,1% p/p de Tween 80.
Se obtuvieron resultados inconsistentes a partir
de formulaciones formadas mezclando la dispersión de etilcelulosa
con un plastificante usando un agitador magnético. Las propiedades
de las formulaciones mejoraron al mezclar los componentes a una
velocidad mayor. Esto se consiguió reemplazando el agitador
magnético por un mezclador de cizalla. Las elevadas fuerzas de
cizalla ejercidas por el mezclador permitían un mezclado mucho más
profundo del polímero con el plastificante. La elevada aportación
energética también incrementa la velocidad de solvatación del
plastificante para la presente investigación y se usó un mezclador
Silverson en su lugar. La acción de mezclado introdujo mucho aire
en las dispersiones. Las mezclas finales se dejaron en reposo
durante la noche para permitir la dispersión de las burbujas de
aire.
Las películas plastificadas de etilcelulosa
obtenidas usando un procedimiento con mezclador de cizalla eran
reproducibles. No se observaron manchas oleaginosas ni pequeñas
estructuras de burbujas de aire, lo que sugiere que se ha conseguido
una buena permanencia del plastificante. La TMFP solo se redujo por
la acción de plastificantes hidrófobos, por ejemplo sebacato de
dibutilo, acetiltributil citrato y citrato de tributilo; los
plastificantes tuvieron muy poco sino ningún, efecto sobre la TMFP
del Surelease®. Esta técnica tuvo éxito en la incorporación de
plastificantes al Surelease®. Todos los plastificantes hidrófobos
probados, el sebacato de dibutilo, el acetiltributil citrato y el
citrato de tributilo eran plastificantes eficaces en la reducción de
la TMFP del Surelease®.
La cuarta técnica de incorporación de
plastificante se desarrolló para las formulaciones de Aquacoat®.
Esto implicaba formar una emulsión de plastificante con 50% de agua
antes de la adición a la dispersión. Dado que la presencia de más
agua diluiría la dispersión y aumentaría el tiempo de extensión del
recubrimiento, esta técnica sólo se usaba cuando la técnica
anterior no era adecuada.
Usando esta técnica, se encontró que las
películas de Aquacoat® formadas eran reproducibles y se conseguía
una buena permanencia de l plastificante. En contra de hallazgos
previos, la TMFP del Aquacoat® se vio afectada por plastificantes
hidrófobos e hidrófilos seleccionados. El éxito de los
plastificantes hidrófilos, por ejemplo citrato de trietilo y
triacetina, en la reducción de la TMFP podría deberse a la
influencia de los otros excipientes tales como agentes
estabilizantes y antiespumantes, presentes en Aquacoat®.
Cuando la TMFP de las formulaciones de Surelease®
plastificadas se comparó con la TMFP de las formulaciones de
Aquacoat® plastificadas, se observaron algunas características
comunes. En ambos casos, el sebacato de dibutilo, el acetiltributil
citrato y el citrato de tributilo tuvieron resultados satisfactorios
en la reducción de la TMFP. Por otro lado, el glicerol, el
polietilenglicol 400 y el polipropilenglicol fracasaron. La
disminución de la TMFP del Surelease® por acción del sebacato de
dibutilo, el acetiltributil citrato y el citrato de tributilo y la
disminución de la TMFP del Aquacoat® por acción del sebacato de
dibutilo, el acetiltributil citrato, el citrato de tributilo, el
citrato de trietilo y el triacetina parece ser directamente
proporcional a la concentración del plastificante añadido.
Las dispersiones amilosa-butanol
usadas en la preparación de composiciones filmógenas de la presente
invención se prepararon a partir de polvo de almidón de guisante.
Se aislaron las fracciones de amilosa mediante lixiviación
secuencial del polvo de almidón de guisante en una atmósfera de
nitrógeno. Los gránulos de almidón gelatinosos hinchados
(principalmente amilopectina) se eliminaron mediante centrifugación
suave (2.000G) y filtración a través de un filtro de vidrio poroso
(porosidad 2). LA amilosa precipitó en forma de su complejo
amilosa-butanol por la adición de
butan-1-ol al filtrado. Después del
almacenamiento a +1ºC durante 24 horas, el complejo
butan-1-ol se recogió mediante
centrifugación. Este complejo se dispersó en agua antes de su
incorporación en la composición filmógena.
En primer lugar, se plastificó la dispersión de
etilcelulosa con la cantidad de plastificante necesaria. El Aquacoat
y el Surelease de plastificaron usando diferentes técnicas de
plastificación, como se indica en el Ejemplo 1. A continuación, la
dispersión de etilcelulosa plastificada se mezcló con la dispersión
acuosa de amilosa y alcohol agitando durante 5 minutos con un
agitador magnético. En todas las siguientes formulaciones, las
relaciones etilcelulosa:amilosa son en peso de los sólidos de
etilcelulosa y de amilosa presentes en las dispersiones. A
continuación, se extendieron las mezclas finales sobre la
superficie de la barra de la TMFP.
A través de la superficie de la barra de TMFP se
establecieron varios gradientes de temperatura. Estas variaciones
se estimaron necesarias para evitar que la TMFP se acerque
demasiado a la de cualquiera de los extremos de la barra de TMFP.
Sólo se investigaron las formulaciones que contenían como
plastificante sebacato de dibutilo. Todos los experimentos se
realizaron por duplicado. Se investigaron las formulaciones con una
relación ponderal entre la etilcelulosa (bien Aquacoat® o
Surelease®) y la amilosa de 1:0, 7:1, 5:1 y 3:1. Cuando se usó
Aquacoat® con la dispersión de etilcelulosa, se investigó el efecto
de la adición de 24%, 30% y 36% de plastificante por peso de los
sólidos de etilcelulosa. Cuando lo que se usó como dispersión de
etilcelulosa fue Surelease®, se investigó el efecto producido por
la adición de 0%, 4%, 8% y 12% de plastificante por peso de sólidos
de etilcelulosa. Como se indica en el Ejemplo 1, los productos de
Surelease® disponibles en el mercado ya contienen 24% del
plastificante sebacato de dibutilo en peso de los sólidos de
etilcelulosa.
Las formulaciones poliméricas se prepararon como
se describe en el apartado (a) anterior. Se vertieron en placas
petri ptFE y se secaron a 35ºC en un horno con ventilador (horno
Pickstone, número de serie 16254). A continuación, antes de
realizar pruebas adicionales, las películas secas se guardaron
durante al menos 24 horas en un medio con una temperatura y humedad
controladas.
Se usó una sal de carbonato potásico saturada
para mantener una HR del 44% dentro del secador a 20ºC.
Las formulaciones poliméricas mixtas formaron
películas a la temperatura de secado de 35ºC. Sin embargo, algunas
de las películas formadas pueden ser demasiado frágiles o demasiado
blandos para ser manejados como películas libres. Las películas
consideradas como las más fáciles de manejar como películas libres
fueron aquéllas que contenían Surelease®/amilosa + 4% p/p de
sebacato de dibutilo (DBS) Y Aquacoat®/amilosa + 36% de DBS a
varias relaciones poliméricas. Estas formulaciones se usaron para
estudios posteriores.
Las TMFP de las formulaciones poliméricas se
muestran en la Tabla 2.
(Tabla pasa a página
siguiente)
- T_{1} y T_{2} = media de las temperaturas medidas al principio y al final de cada experimento. T_{AV} = media de las temperaturas T_{1} y T_{2} para la formulación.
A partir de los resultados, se puede observar que
la adición de una dispersión acuosa de un complejo
amilosa-butanol a la dispersión de etilcelulosa
reduce la TMFP de la dispersión polimérica mixta final en relación
con la de la dispersión de etilcelulosa en sí misma.
Todas las formulaciones mixtas mostraron unas
TMFP de al menos 10ºC por debajo de 37ºC, lo que significa que todas
las composiciones probadas eran potencialmente adecuadas para el
recubrimiento mediante aerosoles de las formulaciones sólidas a
37ºC. Se encontró que el punto hasta el cual la TMFP se disminuyó
dependía de la cantidad de amilosa presente en la muestra. Las
composiciones con una cantidad elevada de amilosa tenían TMFP
menores que las composiciones con una gran cantidad de polímero
insoluble. Además, parece ser que aumentando la cantidad de
plastificante en la composición, también se pueden reducir las
TMFP.
Se realizaron pruebas con las películas
poliméricas mixtas libres con etilcelulosa y un plastificante
fundido y pulverizado para determinar su digestión en un modelo de
fermentación in vivo. Las películas fundidas se formaron
mediante el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 2
(b). El espesor de las películas se mantuvo lo más uniforme posible
repartiendo dispersiones poliméricas mixtas equivalentes al peso
sólido seco predeterminado en cada caso.
Las películas pulverizadas se formaron
pulverizando las formulaciones repetidamente sobre una pieza grande
de aluminio en una cámara a una temperatura controlada de 35ºC. Esta
cámara albergaba un ventilador de mesa para aumentar la velocidad de
secado de la dispersión. La dispersión se roció usando un
atomizador unido a un aerosol presurizado. Comparativamente fueron
necesarias grandes cantidades de las dispersiones de recubrimiento
para formar películas muy finas a causa de las pérdidas debidas a
la pulverización. Por tanto, se limitaron los estudios usando
películas pulverizadas.
Todas las películas se almacenaron durante 7 días
a 20ºC y a una HR de 44% antes de cortarlas en tiras de
aproximadamente (3 x 1) cm^{2}. Se procedió a pesar con precisión
las tiras de las películas usando una balanza Sartorius 2001 MP2 y a
continuación se colocaron en bolsas porosas de nilón. El tamaño de
la bolsa era de (2 x 8) cm^{2} y el tamaño de poro = (1 x 0,4)
cm^{2}. Los controles se incubaron en tampones fosfato y las
muestras se incubaron en medios fecales.
El medio colónico simulado usado en la
investigación contenía (10%-15%) p/p de heces humanas recién
recogidas y se fabricó usando la siguiente solución tampón.
| Materiales | g/l (en agua doblemente desmineralizada) |
| K_{2}HPO_{4} | 1,5 |
| KH_{2}PO_{4} | 1,5 |
| NaCl | 4,5 |
| MgCl_{2}\cdot6H_{2}O | 0,5 |
| FeSO_{4}\cdot7H_{2}O | 0,05 |
| CaCL_{2}\cdot2H_{2}O | 0,15 |
La solución tampón se llevó a ebullición durante
al menos 15 minutos para facilitar la disolución de las sales así
como la eliminación del oxígeno. A continuación, esta solución
tampón se enfrió en un baño de agua a 37ºC. A través de este proceso
de enfriamiento de se introdujeron burbujas de nitrógeno en la
solución tampón de una manera constante. La mitad de la solución
tampón se usó como solución control. En la otra mitad se inocularon
las heces. La homogeneización de las heces con el tampón se realizó
usando un homogeneizador tipo stomacher (STOMACHER 3500, Colworth).
El medio fecal se filtró a través de un colador de 500 \mum para
eliminar cualquier material fibroso no homogeneizado. Cada frasco
de pruebas se llenó con 100 ml de este medio. Se añadieron las
películas contenidas en las bolsas porosas de nilón y, por último,
se sellaron los frascos en condiciones de nitrógeno de presión
positiva usando tapones de goma y textura de metal. Las botellas se
incubaron a 37ºC sin agitar.
Después de 6 ó 24 horas de incubación, se
recuperaron las películas contenidas en las bolsas porosas de
nilón. Antes de almacenarlas a 20ºC y a una HR del 44% durante 7
días, las tiras de las películas se recogieron con precaución, se
lavaron con agua destilada y se secaron colocándolas entre papel de
filtro. Después de 7 días, las películas se pesaron de nuevo en una
balanza Sartorius 2001 MP2. Todos los fragmentos de las películas
fueron recogidos y lavados con precaución. Los fragmentos tan
pequeños como de (0,2 x 0,2) cm^{2} quedaron retenidos en las
bolsas debido a las adhesiones a los poros de nilón. Las
formulaciones de películas poliméricas mixtas probadas para
determinar la digestión junto con el % de peso de las mismas
después de la digestión se recogen en la Tabla 5.
Las tres películas sometidas al experimento de
fermentación tenían diferentes pesos al inicio de los experimentos.
Para comparar, la digestibilidad de la película se expresó como el
porcentaje de película que queda tras la digestión. El restante peso
porcentual de película mostrado en la Tabla 5 se calculó de la
siguiente manera:
% restante de película = (peso de la película
final/peso de la película inicial) x 100
Las películas de amilosa formadas por
pulverización o fundido presentaban unos perfiles de digestibilidad
comparables. Por tanto, las películas fundidas se consideraron
modelos válidos para realizar pruebas de digestibilidad de las
futuras películas formadas por pulverización.
Parece que el porcentaje de película digerida y
la cantidad de amilosa presente en la película mixta de Surelease®/
amilosa están relacionados. A medida que aumentaba el contenido en
amilosa de la película, también aumentaba el grado de la pérdida de
peso. Esto sugirió que probablemente la fracción digestible de la
película era amilosa. Esto se confirmó posteriormente mediante
pruebas con yodo. Cuando las películas recogidas tras una
incubación de 24 horas en los estudios de fermentación se tiñeron
con yodo y se observaron al microscopio óptico, ninguna región de
la película Surelease®:amilosa (1:1) + 4% DBS se volvió de color
azul oscuro, lo que indicó que la fracción de amilosa de la
película había sido digerida. Esto mostró que la presencia en esta
película de una mayor cantidad de plastificante hidrófobo no había
impedido la digestión de la amilosa.
(Tabla pasa a página
siguiente)
No se produjeron películas continuas de Avebe,
sólo claros fragmentos de película.
Aunque se produjeron películas mixtas de
Aquacoat® continuas, eran demasiado frágiles y no se podían extraer
de las placas PTFE. Las películas continuas se partían con
facilidad y no se pudieron obtener piezas lo bastante grandes como
para realizar pruebas.
Sin embargo, cuando se realizaron tinciones con
yodo de las películas formadas por Surelease®:amilosa (3:1) y (5:1)
sometidas a un proceso de digestión durante 24 horas, algunas
regiones se tiñeron de color azul oscuro, aunque tales regiones
parecían ser menos numerosas cuando se compararon con aquéllas que
no se habían sometido al proceso de digestión. Esto indicaría que,
aunque la amilosa seguía siendo digestible mezclada con
etilcelulosa plastificada, su velocidad de digestión era diferente.
Esta modificación de la velocidad de digestión podría deberse a una
o más de las siguientes razones:
El aumento de la cantidad de etilcelulosa
presente podría dar lugar a la reducción de la accesibilidad de la
amilosa al ataque enzimático porque los dominios de la amilosa no
presentan una continuidad en la sección de la película. La
inaccesibilidad sería mayor cuanto más elevada fuera la relación
etilcelulosa:amilosa en la película.
La presencia de plastificante podría también
haber afectado a la velocidad de digestión de la amilosa. La mayoría
de las enzimas bacterianas no pueden digerir grasas ni aceites y no
serían atraídas de forma natural por superficies sin sustrato. Dado
que la presencia de sebacato de dibutilo era directamente
proporcional a la presencia de etilcelulosa, la velocidad de
digestión de la amilosa disminuiría al aumentar la relación
etilcelulosa:amilosa.
En tercer lugar, la velocidad de la digestión de
la amilosa podría verse afectada por la inhibición de la hinchazón
de la amilosa por la etilcelulosa. Se ha demostrado que la
digestión de otros polímeros se ve afectada cuando se reducen su
capacidad máxima para hincharse (Rubinstein y
Gliko-Kabit, 1995).
La otra observación importante realizada durante
este estudio fue la incapacidad de la dispersión del complejo
amilosa-butanol proporcionado por el Avebe para
formar películas continuas. La amilosa del Avebe se preparó mediante
la hidrólisis de la amilopectina del almidón de la patata. Esta
falta de una película de estructura continua se atribuyó a sus
fracciones de bajo peso molecular. Había más fracciones de bajo
peso molecular en la amilosa que forma parte del Avebe que en el
resto de amilosas usadas en este estudio. Esto indica la existencia
de una correlación directa entre el peso molécula de un polímero y
sus propiedades filmógenas. Se podrían encontrar mejores
propiedades filmógenas en polímeros de pesos moleculares
mayores.
La digestión de la amilosa que forma parte de la
película mixta de Aquacoat®/amilosa sólo pudo evaluares usando
películas pulverizadas. Al contrario que las películas CAST, las
películas pulverizadas mostraron un mayor número de errores de
experimentación. Tienden a despegarse de su soporte de aluminio,
mostrando pérdidas incluso en los experimentos de control. Además,
el soporte de aluminio también redujo las velocidades de digestión
permitiendo la digestión a partir de sólo un lado de la película.
Sin embargo, la pérdida de película fue mayor en las películas de
Aquacoat®/amilosa incubadas en medios fecales frente a la pérdida de
aquéllas incubadas en el tampón fosfato. Esto sugirió que la
amilosa de una película de Aquacoat® altamente plastificada era
digestible. La velocidad de digestión también era comparable a la
exhibida por la película pulverizada Surelease®:amilosa (5:1)+4%
DBS.
En conclusión, las fracciones de amilosa
presentes en las películas mixtas formada a temperaturas inferiores
a 37ºC eran digestibles. Sin embargo, la velocidad de digestión de
esta fracción de amilosa disminuyó al aumentar la relación entre la
etilcelulosa y la amilosa. Esto sugiere que los recubrimientos o las
películas formadas a partir de estas composiciones mixtas son
adecuadas para liberar un material activo en el colon.
Estos se llevaron a cabo usando píldoras de ácido
5-aminosalicílico (5-ASA) (30%)
glucosa (30%) y Avicel® (40%). Las píldoras se denominaron píldoras
AGI.
El 5-ASA se usó por su
aplicabilidad en el tratamiento de enfermedades tales como el
síndrome del intestino irritable (SII). Se determinaron los perfiles
de disolución de una serie de píldoras, recubiertas y sin recubrir,
en una solución de tampón fosfato y una solución gástrica simulada
y otra solución colónica simulada.
Las píldoras se recubrieron con películas
pulverizadas con una serie de formulaciones de recubrimiento
similares a aquéllas especificadas para investigar la influencia de
diferentes variables de formulación. El sistema Surelease®/ amilosa
se estudió usando un análisis de la varianza de doble dirección. Las
dos variables fueron el espesor del recubrimiento y la relación
Surelease®:amilosa. No se incorporó una cantidad adicional de
plastificante.
El sistema Aquacoat®/amilosa se estudió usando un
análisis de la varianza de triple dirección. Las tres variables
fueron el espesor, la relación Aquacoat®:amilosa y la cantidad de
plastificante.
Para preparar las formulaciones de recubrimiento
se usaron los siguientes materiales:
(a) Dispersión acuosa de complejo
amilosa-butanol, fabricado y concentrado a un 6%
p/p
(b) Surelease®EA7100 de Colorcon, EEUU, Nº De
lote J3202
(c) Aquacoat®ECD30 de FMC Corporation, EEUU, Nº
de lote 3139220
(d) Tween 80, grado técnico, de Merck, GB Nº De
lote 3139220
Se realizaron pruebas con las píldoras
recubiertas en condiciones simuladas de soluciones gástricas y del
intestino delgado, usando medios hechos de:
(a) Ácido clorhídrico 5N, grado AnalaR, Merck,
GB, Nº de lote 50065821
(b) Dihidrógeno ortofosfato potásico, grado
AnalaR, Merck, GB, Nºde lote A890225
(c) Píldoras de hidróxido sódico, grado AnalaR,
Merck, GB, Nº de lote 050594H225S
(d) Pepsina de Sigma, GB Potencia 1:2500, Nº de
lote 45H0867
(e) Pancreatina de Sigma, GB Potencia equivalente
a le descripción USP Nº de lote 100H0124.
(f) Ácido cítrico, grado de uso general, Merck,
GB Nº de lote 3863580M
(g) Fosfato disódico, grado de propósito general,
Merck, GB Nº de lote 5029200M
Las píldoras recubiertas se probaron bajo
condiciones simuladas de soluciones colónicas usando medios hechos
de acuerdo con la fórmula mencionada en el Ejemplo 3 con los
siguientes productos químicos de Merck, GB:
(a) Hidrógeno fosfato de dipotasio, grado AnalaR,
Nº de lote 302A604476
(b) Dihidrógeno fosfato de potasio, grado AnalaR,
Nº de lote A890225551
(c) Cloruro sódico, grado GPR, Nº de lote
L20603432
(d) Cloruro de magnesio,
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O, grado GPR, Nº de lote TA576032
(e) Sulfato ferroso, FeSO_{4}\cdot7H_{2}O,
grado GPR, Nº de lote A843740522
(f) Cloruro cálcico, CaCl_{2}\cdot2H_{2}O,
grado GPR, Nº de lote TA69532445
Las dispersiones de recubrimiento de etilcelulosa
se sometieron a un proceso de plastificación antes de mezclarse con
la amilosa.
El Surelease® se usó con o sin plastificante
adicional. Cuando el Surelease® se mezcló con un plastificante
adicional, se añadió al Surelease® la cantidad necesaria de
sebacato de dibutilo (DBS) y se mezcló mediante mezclado de cizalla
usando un mezclador Silverson durante 3 minutos. La mezcla se tapó
y dejó en reposo durante toda la noche para eliminar la espuma
formada durante el proceso de mezclado. A continuación se mezcló La
cantidad necesaria de dispersión Surelease® plastificada a
temperatura ambiente con una dispersión de complejo
amilosa-butanol usando un agitador magnético de baja
velocidad. La agitación se mantuvo durante todo el proceso de
recubrimiento.
El Aquacoat® no se pudo plastificar directamente
con la cantidad necesaria de plastificante, en su lugar se sometió
al plastificado con una dispersión de plastificante. El
plastificante DBS se fabricó usando 50% de DBS, 0,1% de Tween 80™ y
49,9% de agua (Rohm Pharma, 1993). LA mezcla resultante se mezcló
con un mezclador Silverson para dar lugar a una emulsión bruta.
Esta emulsión debe prepararse en el momento.
Por tanto, el Aquacoat® se mezcló con la
dispersión de plastificante mediante agitador magnético durante 30
minutos antes de la adición de la dispersión formada por el complejo
amilosa-butanol. Se agitó durante todo el proceso de
recubrimiento. El procedimiento de la plastificación del Aquacoat®
se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Todos los cálculos relacionados con las
proporciones de cada componentes presentes en las formulaciones de
recubrimiento preparadas se basaron en el peso seco de los sólidos.
Todos los porcentajes de DBS en los experimentos se expresaron en
forma de porcentajes de peso seco de polímero etilcelulosa y no como
el peso total del polímero del sistema. Este abordaje se adoptó
porque el DBS era un plastificante de etilcelulosa, que se incorporó
antes de la adición de la amilosa. Ejemplos de los cálculos para
cada sistema de formulación son como sigue:
Surelease®:amilosa (5:1)+4%
DBS
| Materiales de recubrimiento (% p/p) | Sólidos del polímero (g) | Dispersiones (g) |
| Surelease® (25% p/p) | 5,0 | 20,0 |
| Amilosa (6% p/p) | 1,0 | 16,7 |
| DBS | 0,2 | 0,2 |
Aquacoat®:amilosa
(5:1)+36%DBS
| Materiales de recubrimiento (% p/p) | Sólidos del polímero (g) | Dispersiones (g) |
| Aquacoat® (30% p/p) | 5,0 | 16,7 |
| Amilosa (6% p/p) | 1,0 | 16,7 |
| DBS (50% p/p) | 1,8 | 3,6 |
Las formulaciones de proporción
etilcelulosa:amilosa 7:1 y 3:1 se prepararon de forma parecida.
Las píldoras se recubrieron en un lecho fluido de
BOTTOM-SPRAYED, en las siguientes condiciones:
| Tamaño de BATCH | 40 g |
| Peso del recubrimiento | 4 g |
| Temperatura a la entrada | 36ºC |
| Temperatura a la salida | 32ºC |
| Presión del atomizador | 0,1 bares |
| Velocidad de pulverización | 0,6-0,7 ml/min |
| Aire de fluidificación | 13 unidades |
| Tiempo de secado | 30 minutos |
El espesor del recubrimiento se expresó en
términos de ganancia de peso teórica, GPT, definida como:
GPD = \frac{\text{peso del
recubrimiento}}{\text{peso de las píldoras + peso del
recubrimiento}} \ x \
100
La GPT fue del 9,1% en las píldoras tratadas en
estas condiciones. Antes de realizar las pruebas de disolución
se almacenaron en condiciones de humedad relativa
del 45% durante al menos 48 horas.
Se realizaron pruebas con las píldoras
recubiertas usando el aparato de determinación de la disolución con
un agitador de paletas PharmaTest Mode PTWS (Apparatebau, Alemania).
Se introdujo una cantidad de píldoras equivalente a 500 mg de
píldoras sin recubrir en 900 ml de un medio de disolución a 37ºC. El
medio se agitó de forma continua a 100 rpm. Durante las tres
primeras horas, el medio de disolución usado fue HCl a una
concentración de 0,1N (pH de 1,5). Después de esto, se usó un
tampón fosfato de un pH de 7,2 durante 9 horas. A intervalos
específicos, se recogieron muestras de 3 ml mediante un recogedor
de muestras automático (Pharmatest, Apparatebau, Tipo PTFC1,
Alemania). A continuación, se midió la absorbancia de las muestras
con un espectrofotómetro de UV-Vis (Perkin Elmer
554) a 302 nm para el HCl y a 332 nm para la solución del tampón
fosfato.
Posteriormente se evaluó la liberación in
vitro de 5-ASA a partir de la formulación de
recubrimiento más aceptable en condiciones gastrointestinales
simuladas. Durante las tres primeras horas se usó como medio de
disolución 900 ml de fluido gástrico simulado preparado en el
momento (HCl 0,1N con 0,32% p/v de pepsina) y después se reemplazó
con 900 ml de fluido intestinal simulado de recién preparado (tampón
fosfato 0,2M con 1% p/v de pancreatina) durante otras nueve horas.
Las muestras se centrifugaron y filtraron a través de filtros de
0,2 \mum antes de la medición de la absorbancia.
Previamente, se había mostrado que el
5-ASA absorbía linearmente en ambos tampones, el
ácido y el fosfato. La concentración de 5-ASA
liberado a partir de las píldoras recubiertas se calculó mediante
estudios de calibración.
La liberación de glucosa in vitro se
evaluó usando un tampón mixto ácido/fosfato y el procedimiento
descrito para la liberación de 5-ASA mencionado
anteriormente. La concentración de glucosa se midió usando un kit de
diagnóstico Glucosa-GOD PERID® (Boehringer
Manheim).
El sistema de pruebas de fermentación era un
sistema de pruebas de cultivos discontinuos que previamente se había
usado para comprobar la digestibilidad de las películas libres. El
sistema se probó para comparar el rendimiento en la liberación por
parte de las píldoras sin recubrir en condiciones experimentales de
agitación y sin agitación. También se variaron el volumen del medio
de fermentación y la cantidad de píldoras para investigar las
condiciones de pruebas óptimas para el 5-ASA en este
medio. Todos los experimentos se realizaron por duplicado.
Antes del estudio de la liberación de
5-ASA en el colon por parte de las píldoras
recubiertas, se efectuó un estudio para investigar la estabilidad
del 5-ASA en medio fecal. En este estudio, se
añadieron cantidades conocidas de polvo de 5-ASA a
100 ml de medio fecal y de tampón fosfato en botellas graduadas
anaeróbicamente agitadas en las mismas condiciones que el
procedimiento de pruebas que se menciona más adelante.
Periódicamente se recogieron pruebas que se trataron de la misma
manera que las muestras de prueba. El contenido de
5-ASA en estas muestras se determinó usando una
cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Antes de las pruebas, una cantidad conocida de
píldoras se introdujo en 100 ml de HCl 0,1N durante un máximo de 30
minutos, después de lo cual se transfirieron a un medio colónico
simulado en botellas selladas en condiciones anaerobias. Las
botellas se sellaron en condiciones de presión positiva de
nitrógeno y se colocaron horizontales en un agitador de incubación
a 37ºC con una velocidad de rotor de 100 rpm durante todo el
experimento. A tiempos específicos se retiraron de las botellas
muestras de 2,0 ml. Estas muestras se centrifugaron a 1.300 rpm
durante 5 minutos. Se extrajo el sobrenadante líquido claro y se
centrifugó una segunda vez a 13.000 rpm durante 5 minutos.
Finalmente, se procedió a filtrar el sobrenadante a través de un
filtro de 0,2\mum y se analizó con una HPLC.
Parece ser que este pretratamiento "ácido"
tenía el efecto de reforzar los recubrimientos formados antes de su
exposición al medio colónico simulado.
Se investigó el efecto de las variaciones del
espesor de los recubrimientos para relaciones Surelease®:amilosa de
2,5:1; 5:1; 7:1 y 10:1. Sólo se muestran los resultados de las
proporciones 2,5:1 y 5:1 en las Figuras 1 y 2, ya que el efecto del
espesor sobre el perfil de la disolución fue pequeño para las
relaciones Surelease®:amilosa por encima de 5:1. A medida que
aumentó el espesor del recubrimiento, de un 5% de GPT a un 15% de
GPT, la cantidad de 5-ASA liberada en las pruebas de
disolución disminuyó. El efecto del espesor fue más significativo
con la menor relación Surelease®:amilosa (2,5:1).
Los resultados fueron similares a los obtenidos
en el sistema Surelease®/ amilosa. A medida que el espesor del
recubrimiento aumentó de un 5% de GPT a un 15% de GPT, la cantidad
de 5-ASA liberada en los estudios de disolución
disminuyó.
Se investigó el efecto de variar la relación
Surelease®/amilosa de 2,5:1 a 10:1 para un espesor constante del
recubrimiento de 5% de GPT. A medida que aumentaba la relación
Surelease®/amilosa, la disolución se retrasaba y la cantidad de
5-ASA liberada disminuía. Los resultados se muestran
en la Figura 3, para un espesor del recubrimiento de 5% de GPT. La
disolución sufrió un intenso retraso cuando las relaciones
Surelease®/amilosa eran superiores a 5:1. Se obtuvieron resultados
similares repitiendo el experimento usando espesores del
recubrimiento de un 10% y un 15% de GPT. Los resultados obtenidos
confirmaron los hallazgos mencionados que indican que al aumentar
el espesor del recubrimiento, también se retrasaba la liberación de
5-ASA.
\newpage
Los resultados son similares a los obtenidos para
el sistema Surelease®/amilosa. A medida que aumentaba la proporción
de polímero insoluble (Aquacoat®), la cantidad de
5-ASA liberada en la prueba de disolución
disminuía.
El Aquacoat® comercializado no contiene ningún
plastificante adicional. Por tanto, se investigó la adición de
entre 24% y 36% p/p de plastificante sebacato de dibutilo a los
recubrimientos de espesores de 5%, 10% y 15% de GPT y relaciones
polímero insoluble:amilosa de 5:1, 7:1 y 10:1. Los resultados se
muestran en la Figura 4 para una GPT del 10% y una relación
Aquacoat®:amilosa de 5:1. Se obtuvieron similares resultados para
el resto de las formulaciones de recubrimiento investigadas. A
partir de estos resultados se hace evidente que al aumentar la
cantidad de plastificante sebacato de dibutilo (DBS) de un 24% p/p
a un 36% p/p (calculado en los sólidos del Aquacoat®), la cantidad
de fármaco liberado disminuye.
Se obtuvieron resultados similares a los
descritos en el sistema Aquacoat®/amilosa. En este
caso, se añadió entre 0% y 12% en peso de plastificante de polímero
de etilcelulosa ya que el Surelease® disponible en el mercado ya
contiene un 24% de un plastificante.
Se investigaron formulaciones para recubrimientos
con relaciones Surelease®:amilosa de 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1 y 4:1, y
recubrimientos de espesores de 5%, 10% y 15% de GPT. En la Figura 5
se ilustra la liberación específica para un recubrimiento con una
relación Surelease®:amilosa de 1,5:1 y una GPT del 10%. Se
obtuvieron resultados similares a partir de las otras formulaciones
de recubrimientos. En general, la velocidad de liberación de
5-ASA se inhibió a medida que aumentó la proporción
de Surelease® en la formulación.
Las píldoras recubiertas con Surelease®:amilosa
(1,5:1) + 4% DBS, GPT=10%, mostraron una liberación mucho mayor en
el compuesto de las pruebas fecales comparada con la obtenida con
el control fosfato. Se observó que las composiciones con una
relación Surelease®:amilosa inferior a 2:1 daban lugar a cierta
liberación dentro de las primeras 5 horas de la prueba.
Los resultados para este sistema son muy
similares a aquéllos para el sistema Surelease®/amilosa. Las
píldoras recubiertas con Aquacoat®/amilosa (2:1) + 36% DBS,
GPT=10%, mostraron el equilibrio óptimo de liberación del fármaco
mínima prematura en el tracto gastrointestinal superior con una
liberación del fármaco en el colon lo bastante alta.
Para ambos sistemas, se encontraron las
condiciones óptimas para los recubrimientos con una relación
suficiente de amilosa como para facilitar su digestión sin
comprometer en gran medida la liberación prematura. Parece ser que
estas condiciones las satisfacen las relaciones Surelease®:amilosa
de 1,5:1 y 2:1, respectivamente y con relaciones Aquacoat®:amilosa
(2:1) + 36% DBS, GPT=10%.
Se observó una liberación de glucosa a partir de
píldoras recubiertas con Surelease®:amilosa (1,5:1) + 4% DBS,
GPT=10% significativamente mayor que la liberación de
5-ASA en las mismas condiciones (Figura 6). Se
obtuvieron similares resultados para el caso de píldoras
recubiertas con Aquacoat®:amilosa (2:1) + 36% DBS, GPT=10%. La
glucosa es más soluble que el 5-ASA. Esto sugiere
que la composición de recubrimiento es más adecuada para controlar
la liberación de materiales menos solubles. La liberación en el
colon de formulaciones que se administran por vía oral cuyo
material activo tiene una hidrosolubilidad de moderada a elevada,
requeriría o la formación de recubrimientos espesos, o el uso de
composiciones filmógenas con una relación polímero
insoluble:amilosa más elevada o una combinación de ambos.
Los estudios de estabilidad se llevaron a cabo en
condiciones de humedad relativa controlada, usando productos
químicos de Merck, GB.
(a) Gel de sílice, grado técnico, Merck, GB, Nº
de lote 7019980N
(b) Carbonato potásico, reactivo de grado de uso
general, Merck, GB, Nºde lote K21928435530
(c) Nitrito de sodio, grado AnalaR, Merck, GB,
Nºde lote C216466502
Se investigaron las composiciones con
recubrimientos con relaciones Aquacoat®:amilosa de 5:1, 7:1 y 10:1;
espesores de recubrimientos de 5%, 10% y 15% de GPT y 24%, 30% y
36% en peso de plastificante de los sólidos de etilcelulosa usados
en la dispersión acuosa, para determinar su estabilidad para
almacenarlos a 20ºC a una humedad relativa (HR) del 0%, 44% y
78%.
Al variar el espesor del recubrimiento de una
determinada formulación, se mostró que el recubrimiento más fino,
5%, era inestable al mes de almacenamiento a 20ºC y con las HR de
0% y44%, mientras que era estable a 20ºC y 78% de HR. Por otro
lado, los recubrimientos con espesores de 10% y 15% mostraron
estabilidad a todas las condiciones de almacenamiento investigadas.
El espesor de los recubrimientos influyó sobre la estabilidad del
recubrimiento. Se encontró que las formulaciones con recubrimientos
más gruesos eran más estables en su almacenamiento.
Al variar la cantidad de plastificante de una
determinada formulación, se demostró que esta variable también
influía por sobre la estabilidad del recubrimiento. La influencia
del plastificante fue más marcada en condiciones de humedad baja,
siendo las formulaciones más estables cuando se almacenan en
condiciones de humedad relativa elevada.
Cuando la relación etilcelulosa:amilosa se varió
de 5:1 a 10:1, el recubrimiento fue estable sólo cuando se almacenó
a una humedad relativa del 44% o superior.
Las formulaciones que contienen
5-ASA como material activo se formaron recubriendo
los núcleos de las píldoras con 5-ASA con una
composición filmógena que comprende Surelease® con cantidades
variables de DBS adicional, 0%, 4%, 8% y 12%. Los resultados de la
disolución obtenidos inmediatamente después del proceso de
recubrimiento mostraron que las diferencias entre los recubrimientos
formados a partir de las cuatro formulaciones eran mínimas, en
términos de liberación del fármaco. Sin embargo, en cuanto al
almacenamiento en condiciones de temperatura y humedad ambientales
durante un mes, solo las formulaciones que contienen plastificante
adicional fueron estables. Se mostró que una cantidad de
plastificante tan pequeña como del 4% era suficiente. En cuanto al
sistema Aquacoat®/amilosa, se observó una mayor estabilidad cuando
la formulación se almacenó en condiciones de HR del 44% y
superiores.
Claims (18)
1. Un procedimiento de recubrimiento de un
material activo o de una formulación que contiene un material
activo, comprendiendo el procedimiento poner en contacto el
material activo o la formulación contenida en él a una temperatura
inferior a 60ºC con una composición filmógena que comprende una
dispersión acuosa de un complejo amilosa-alcohol,
un polímero filmógeno insoluble y un plastificante, llevándose a
cabo el recubrimiento a una temperatura inferior a 60ºC.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el material activo es un material termolábil.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
ó 2, llevado a cabo a una temperatura de entre 5ºC y 50ºC.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la etapa de recubrimiento se lleva a cabo a entre 30ºC y
40ºC.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el complejo amilosa alcohol es un
complejo de amilosa y un alcohol de C_{3-6}.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el complejo
amilosa-alcohol es un complejo de amilosa y
butan-1-ol.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la amilosa tiene un peso
molecular de al menos 20.000 dalton.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición filmógena
contiene entre 7% y 30% en peso del polímero filmógeno
insoluble.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polímero filmógeno
insoluble es un polímero celulósico, un polímero acrílico o goma
laca.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición filmógena
contiene entre 1% y 12% en peso del complejo
amilosa-alcohol.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición filmógena
contiene entre 20% y 40% del plastificante en peso del polímero
filmógeno insoluble.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el plastificante se
selecciona del grupo que comprende sebacato de dibutilo, citrato de
trietilo, triacetina, acetiltributil citrato, tributil citrato y
aceite de coco hidrogenado.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la relación entre el
polímero filmógeno insoluble y el complejo
amilosa-alcohol en la composición filmógena es de
entre 1:1 y 7:1.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la relación es de 1:1 a 5:1.
15. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que una formulación recubierta
del material activo se seca a una temperatura de 5ºC a 40ºC.
16. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el material activo es un
agente farmacéuticamente activo.
17. Una formulación preparada mediante un
procedimiento según la reivindicación 16, para usar en
tratamientos.
18. Uso de un material activo recubierto o de una
formulación recubierta que contiene un material activo preparados
mediante un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para preparar un medicamento para el
tratamiento de un trastorno del colon o de un trastorno cuyo
tratamiento tiene un mejor efecto administrado a través del colon,
comprendiendo la administración oral del mismo.
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