CN101812105A - 阿糖胞苷5’-o-氨基酸酯和其盐类及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯，和它的药学上可以接受的盐及其制备方法。其的制备方法如下：将氯甲酸苄酯慢慢滴加到由阿糖胞苷、碳酸氢钠和N，N-二甲基乙酰胺溶液中，室温反应后得化合物(A)以化合物A和N-叔丁氧甲酰基-氨基酸为原料，在溶液中加入反应试剂进行酯化反应得阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯，然后加酸即得。其药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、丙酸盐、丁酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、乳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐，以及与酸性氨基酸等形成的盐。本发明能够显著提高了阿糖胞苷的膜通透性，从而提高阿糖胞苷生物利用度。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯和其盐类及其制备方法，具体涉及干扰DNA合成的药物1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮的5’-O-氨基酸酯及其药学上可以接受的盐和其制备方法。
背景技术：
俗称为阿糖胞苷的化合物其化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮。阿糖胞苷在体内转化成活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长，在临床上阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病。但是阿糖胞苷分子极性很大，导致小肠的膜通透性差，因此差的膜通透性使得阿糖胞苷口服生物利用度很低(约为20％)。因此有必要寻找一种途径来提高阿糖胞苷的膜通透性差，进而提高其口服生物利用度。根据大量的文献报道，如果对核苷类药物的自由羟基进行修饰，可能会提高这类药物的膜通透性和口服生物利用度。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种合成1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮的5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐，以及这些化合物在提高阿糖胞苷小肠通透性和生物利用度中的应用。
阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐的合成可以按照以下通用路线进行：
第一步：将氯甲酸苄酯慢慢滴加到由阿糖胞苷、碳酸氢钠和N，N-二甲基乙酰胺溶液中，室温反应后得到化合物A，结构如下：
第二步：以化合物A和N-叔丁氧甲酰基-氨基酸为原料，在溶液中加入反应试剂进行酯化反应得阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯，然后加酸即得阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐。
酯化反应的温度是25～150℃，反应试剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基乙酰胺、碳酸氢钠。所用的酸包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、磷酸、马来酸、乳酸、碳酸、丙二酸，以及酸性氨基酸。
阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯的结构式如下：
其中R是：L-缬氨酰，D-缬氨酰，L-异亮氨酰，L-苯丙氨酰，D-苯丙氨酰，L-脯氨酰，L-色氨酰。
结构如下：
L-缬氨酰 D-缬氨酰 L-异亮氨酰 L-苯丙氨酰
D-苯丙氨酰 L-脯氨酰 L-色氨酰
所述的N-叔丁氧甲酰基-氨基酸为N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸、N-叔丁氧甲酰基-D-缬氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧甲酰基-D-苯丙氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-脯氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-色氨酸.
本发明的优点：本发明第一次合成了系列阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐，这些化合物显著提高了阿糖胞苷的膜通透性，其中口服阿糖胞苷的5’-O-缬酸酯盐酸盐后，阿糖胞苷在大鼠体内的绝对生物利用度由21.6％提高到60％。
附图说明：
图1为5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐和阿糖胞苷的血药浓度-时间曲线(n＝4)
a.口服化合物5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐(以阿糖胞苷计30mg/Kg)：(◇)阿糖胞苷和(Δ)：5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐)；b.口服阿糖胞苷：(□)阿糖胞苷；c.静脉注射阿糖胞苷：(×)阿糖胞苷
具体实施方式：
根据通用合成路线，分别制备如下化合物。
实施例1：
N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例2：
N-叔丁氧甲酰基-D-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-D-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例3：
N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-L-异亮氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例4：
N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-L-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例5：
N-叔丁氧甲酰基-D-苯丙氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-D-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例6：
N-叔丁氧甲酰基-L-脯氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-L-脯氨酰阿糖朐苷盐酸盐。
实施例7：
N-叔丁氧甲酰基-L-色氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得5’-O-L-色氨酰阿糖胞苷盐酸盐。
实施例8：
N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下加入稀硫酸溶液，搅拌5-7小时，冷冻干燥，得5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷硫酸氢盐。
实施例9
N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物A、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下加入丙二酸溶液，搅拌5-8小时，冷冻干燥，得5’-O-L-异亮氨酰阿糖胞苷丙二酸盐。
。
实施例8：
利用大鼠在体小肠单灌流技术，选取10cm长的大鼠空肠，两端插管。将阿糖胞苷和实施例1～7的化合物分别溶解在Kreb-Ringer’s营养液(pH 5.5)，浓度是0.05mM，以0.2mL/min灌流通过大鼠空肠，得到阿糖胞苷和实施例1～7的化合物在空肠的膜通透率。
表2阿糖胞苷和实施例1～7的化合物的膜通透率
| 化合物 | 小肠通透率(×10-5cm/s) |
| 阿糖胞苷 | 1.2 |
| 例1 | 12.7 |
| 例2 | 3.31 |
| 例3 | 4.72 |
| 例4 | 1.91 |
| 例5 | 1.53 |
| 例6 | 1.78 |
| 例7 | 1.44 |
实施例9：大鼠体内药物动力学研究
由实施例8可知在实施例1～7的化合物中，实施例1的化合物即5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐的膜通透率最高。
给实验组和对照组Sprague-Dawley大鼠分别灌胃5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐水溶液和阿糖胞苷水溶液(以阿糖胞苷计均为30mg/Kg)，测定血浆中阿糖胞苷的浓度。同时Sprague-Dawley大鼠静脉注射阿糖胞苷水溶液(8mg/Kg)。
由图1和表3可以得出，阿糖胞苷在实验组比对照组吸收明显加快，实验组阿糖胞苷的生物利用度是60％，而对照组仅为21.6％。因此，化合物5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐能明显提高阿糖胞苷的口服生物利用度。
表3口服5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐和阿糖胞苷后，阿糖胞苷的药动学参数(以阿糖胞苷计30mg/Kg)
说明：Sprague-Dawley大鼠静脉注射阿糖胞苷水溶液(8mg/Kg)后，
平均AUC0-t是23.89μg·h/mL。
实施例10：对人白血病HL-60细胞株抗增殖活性试验
人白血病HL-60细胞株来源于美国细胞收集中心(American TypeCulture Collection(ATTC)，Rockville，MD，USA))。HL-60细胞株培养于RPMI-1640培养液中(Gibco，New York，NY，USA)，其中添加了10％胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素和1mmol/L L-谷氨酸。细胞的接种密度为1×105cells/mL，培养24小时后，分别将阿糖胞苷和实施例1～6的化合物加到培养液中，考察对HL-60细胞的抗增殖活性。采用台盼蓝法测定细胞活性。使用血细胞计数器来计数总细胞和台盼蓝染色的细胞数目。不同浓度下受试化合物对细胞生长速度的影响与对照组(不加药)进行对比，并通过浓度效应曲线回归得到半数抑制浓度(GI50)。结果见表4。
Table 4.阿糖胞苷和实施例1～7的化合物对人白血病HL-60细胞株抗增殖活性
a均值±SD，n＝3.
Claims (6)
1.阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯，其特征在于：其结构如下：
其中R是：L-缬氨酰，D-缬氨酰，L-异亮氨酰，L-苯丙氨酰，D-苯丙氨酰，L-脯氨酰，L-色氨酰。
结构如下：
L-缬氨酰 D-缬氨酰 L-异亮氨酰 L-苯丙氨酰
D-苯丙氨酰 L-脯氨酰 L-色氨酰
2.阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、丙酸盐、丁酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、乳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、丙二酸盐，以及与酸性氨基酸等形成的盐。
3.一种如权利要求2所述的阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于：
(1)将氯甲酸苄酯慢慢滴加到由阿糖胞苷、碳酸氢钠和N，N-二甲基乙酰胺溶液中，室温反应后得化合物(A)，结构如下：
(2)以化合物A和N-叔丁氧甲酰基-氨基酸为原料，在溶液中加入反应试剂进行酯化反应得阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯，然后加酸即得。
4.根据权利要求3所述的阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中酯化反应的温度是25～150℃，反应试剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基乙酰胺、碳酸氢钠；所用的酸包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸、磷酸、马来酸、乳酸、碳酸、丙二酸，以及酸性氨基酸。
5.根据权利要求3所述的阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于：所述的N-叔丁氧甲酰基-氨基酸为N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸、N-叔丁氧甲酰基-D-缬氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧甲酰基-D-苯丙氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-脯氨酸、N-叔丁氧甲酰基-L-色氨酸。
6.阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯药学上可以接受的盐在制备治疗急性粒细胞白血病药物中的应用。
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