CN108431017B - 用于癌症疗法的缀合物的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含化学治疗药物和氨基酸或其衍生物的缀合物的药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐容易被靶细胞吸收并减少化学治疗药物所诱导的副作用。特别地,本发明涉及包含胞苷类似物药物和天冬氨酸或谷氨酸及其类似物的缀合物的药学上可接受的盐、包含这些缀合物的药物组合物及其用于治疗癌症或癌前状况或紊乱的用途。
Description
发明领域
本发明涉及包含化学治疗药物和氨基酸或其衍生物的缀合物的药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐容易被癌细胞吸收。特别地,本发明涉及胞苷类似物药物和天冬氨酸或谷氨酸及其类似物的缀合物的药学上可接受的盐、包含这些缀合物的药物组合物及其用于治疗癌症或癌前状况或紊乱的用途。
发明背景
抗增殖药物
抗增殖药物,也被称为抗代谢药、抗赘生物剂和共价DNA结合药,通过抑制必需的代谢途径发挥作用,并且通常用于治疗恶性疾病。然而,它们对正常细胞的高毒性和严重的副作用限制了它们作为治疗剂的用途。不期望的副作用包括由于对快速分裂的正常细胞诸如骨髓中的干细胞、肠道上皮细胞、毛囊细胞等的细胞毒性作用引起的贫血、呕吐和变秃(balding)。
与抗增殖药物相关的另一个主要问题为肿瘤对药物的固有的或获得性耐受性。例如,尽管在急性成淋巴细胞白血病(ALL)患者中用L-天冬酰胺酶治疗后的初始缓解率非常高,复发和相关的药物耐受性造成了显著的临床问题。研究已经表明天冬酰胺合成酶(AS)在天冬酰胺酶耐受细胞中的表达增加,这已经得到升高的AS活性允许恶性细胞的药物耐受性存活的假设。
核苷酸/核苷类似物
核苷类似物与它们的生理对应物(counterparts)竞争掺入到核酸中并且在急性白血病治疗中已经赢得重要位置。其中最重要的为阿拉伯糖核苷;一种独特种类的抗代谢物,最初从海绵Cryptothethya crypta中分离,但现在已经被合成产生。它们与生理脱氧核糖核苷的不同在于,在胞嘧啶和阿拉伯糖之间存在相对于N-糖基键的顺式构型的2’-OH基团。几种阿拉伯糖核苷具有有用的抗肿瘤和抗病毒作用。该种类的最活跃的细胞毒性剂为胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷)。一种相关的核苷腺嘌呤阿拉伯糖苷也表现出抗肿瘤活性,并且其类似物磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)(2-氟-ara-腺苷一磷酸)在淋巴瘤和慢性成淋巴细胞白血病中具有强的抗肿瘤活性(Warrell&Berman,1986)。该组另一个成员为阿拉伯糖基-5-氮杂胞苷,这是一种在临床上失败的合成类似物(Dalal等,1986)。
在胞苷抗代谢物领域中类似物开发的一个目标为寻找保存ara-C抑制活性但对脱氨基作用耐受的化合物。已经开发了许多脱氨酶耐受性类似物,包括环胞苷(Ho DHW,1974)和N4-behenoyl ara-C(Kodama等,1989),其在一些临床试验中显示抗白血病活性,但具有不期望的副作用(Woodcock等,1980)。其他代表性化合物为N4-棕榈酰基-ara,2’-叠氮基-2’-脱氧ara-C,ara-C的5’-(可的松21-磷酰基)酯,ara-C的5’-酰基酯(例如,5’-棕榈酸酯),N4Behenoyl-ara-C,Ara-C与聚-H5(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺、二氢-5-氮杂胞苷、5-氮杂-阿拉伯糖基胞嘧啶、5-氮杂2’-脱氧胞苷和2’-2’-二氟脱氧胞苷的缀合物(Hartel等,1990和Heineman等,1988)。
自ara-C以来,吉西他滨(Gemcitabine)(2,2-二氟脱氧胞苷,dFdC)为进入临床试验的最重要的胞苷类似物。它已经成为被纳入到用于患有胰腺癌、肺癌和膀胱移行细胞癌(transitional cell cancer of the bladder)的患者的标准一线疗法。
核苷酸类似物也已经被用于非癌症应用。例如氟胞嘧啶(Flucytosine),一种氟化的胞嘧啶类似物,被用作抗真菌剂。
氨基酸和增殖性疾病
天冬酰胺为快速增殖细胞所需的非必需氨基酸。哺乳动物细胞可以使用ATP依赖性酶天冬酰胺合成酶(CE 6.3.5.4)由天冬氨酸合成天冬酰胺,ATP依赖性酶天冬酰胺合成酶在反应中将氨基基团从谷氨酰胺的酰胺转移至天冬氨酸的β-羧基,该反应可以被表示为:谷氨酰胺+天冬氨酸+ATP+H2O=谷氨酸+天冬酰胺+AMP+PPi。
在某些肿瘤中出现天冬酰胺合成酶缺乏,导致它们依赖于来自其他来源诸如血清的天冬酰胺的外部供应。该观察导致酶L-天冬酰胺酶(类型CE-2,CE 3.5.1.1)作为化学治疗剂的发展。L-天冬酰胺酶将L-天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨,因此从血清中消耗L-天冬酰胺并且抑制肿瘤生长。L-天冬酰胺酶主要用于治疗急性成淋巴细胞白血病(ALL),并且显示出针对其他血液癌症包括急性非成淋巴细胞白血病的一些活性。
临床中使用的L-天冬酰胺酶以从细菌来源纯化的两种未修饰(天然)形式以及一种作为PEG化的化合物可用。美国专利第4,179,337号教导了PEG化的L-天冬酰胺酶,其中酶与具有约500道尔顿至20,000道尔顿的分子量的PEG偶联。
天冬酰胺合成酶的体内下调可以提供用于抑制肿瘤生长的有效机制。然而,细胞通过天冬酰胺合成酶mRNA、蛋白以及涉及天冬酰胺合成酶基因的转录控制的酶促活性的一致增加来响应于氨基酸缺乏。
代谢途径最初用于通过产生L-天冬酰胺和L-天冬氨酸类似物来抑制天冬酰胺合成酶的活性。已经将包括5-甲酰氨基-4-氨基-3-异噁唑烷酮(Stammer等,1978)和N-取代的磺酰胺类和N'-取代的磺酰肼类的类似物制备为L-天冬酰胺的硫类似物(Brynes S等,1978a;Brynes S等,1978b)。美国专利第4,348,522号教导了PALA(N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸)的盐,其已经被证明表现出抗肿瘤活性,并且当前作为用于结肠直肠癌和胰腺癌的组合化学疗法处于临床试验中。
Ara-C的天冬氨酸类似物被用作用于合成用于靶向CD4阳性细胞的肽T Ara-C缀合物的原材料(Manfredini等,2000)。
赋予期望的特征,诸如增加的生物可利用度或增加的位点特异性的前药的使用为药物开发领域公认的概念。例如,药物与抗体的直接或间接缀合产生稳定的缀合物,其可以以最小的药物解离到达靶部位处。药物靶向可以与选择性释放药物的机制组合以获得最大效力。
美国专利第4,296,105号描述了与氨基酸残基的羟基基团处的任选地取代的氨基酸连接的多柔比星衍生物,其在体外具有比多柔比星更高的抗肿瘤活性和更低的毒性。
美国专利第5,962,216号教导了肿瘤激活的前药,其在被靶细胞分泌的一个因子或更多个因子(a factor or factors)裂解之前不能进入细胞。
美国专利第5,650,386号教导了包含至少一种活性剂和充当活性剂的载体的至少一种修饰的非α-氨基酸或聚氨基酸的组合物。该氨基酸修饰包括至少一个游离胺基的酰化或磺化。
美国专利第6,623,731号;6,428,780号和6,344,213号教导了包含修饰的氨基酸作为用于生物活性剂的载体的非共价混合物。
美国专利第5,106,951号公开了一种缀合物,所述缀合物包含在寡肽上的两个芳族侧链之间非共价插入的芳族药物和共价附接至寡肽以用于靶向癌细胞的抗体或抗体片段。
美国专利第6,617,306号教导了一种用于体内递送治疗剂的载体,所述载体和治疗剂通过二硫键连接。在该专利中,该载体包含聚合物和与该聚合物缀合的至少一种巯基化合物,使得该硫醇化合物的巯基基团和治疗剂的巯基基团形成二硫键。
国际专利申请公布第WO 00/33888号教导了可裂解的抗肿瘤和抗炎化合物,所述可裂解的抗肿瘤和抗炎化合物包含能够进入靶细胞的治疗剂、寡肽、稳定基团和任选的接头。
本发明的一些发明人的国际专利申请公布第2005/072061号以及美国专利第7,989,188号描述了化合物,所述化合物包含与氨基酸经由侧链与官能基团共价连接的药物,所述化合物可用于将药物靶向赘生性细胞。
药学上的盐
药物的最佳药学上的盐的选择可以增加药物的效力并改进药物递送。此类活性药物盐的建立不是微不足道的,并且需要独特的方法来开发和分析此类盐。
对能够靶向肿瘤同时避免对正常组织的细胞毒性损伤的化合物和组合物仍然存在未满足的医学需求。
发明概述
本发明的目的是将药物靶向恶性和恶变前(pre-malignant cells)细胞,同时减少与当前药物疗法相关的副作用。
本发明提供了缀合物的药学上可接受的盐,所述缀合物包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分,其中所述第一化学部分为在其侧链上包含选自由以下组成的组的至少一个官能基团的氨基酸:氨基基团、羧基基团、巯基基团和羟基基团,并且所述第二化学部分为选自由以下组成的组的的抗癌药物:细胞毒性剂、细胞生长抑制剂和化学治疗剂。抗癌药通过氨基酸侧链官能基团与氨基酸附接。氨基酸优选地为与抗癌药物,优选地核苷酸/核苷类似物诸如阿糖胞苷或吉西他滨,共价连接的天冬氨酸或谷氨酸或其衍生物或类似物。药学上可接受的盐优选地选自有机酸或无机酸或酸的残基(即,其共轭碱)。本发明还提供了包含缀合物盐的药物组合物,以及其用于治疗癌症和癌前状况或紊乱的用途。本发明还提供了用于制备本发明的缀合物的盐形式的方法,特别是使被保护的前体化合物与形成相关盐的酸反应。
本发明的盐形式可以用作药物的递送媒介物或前药,其中药物经历癌细胞快速摄取。盐形式也可以用于增加缀合物的稳定性和溶解度。
本发明的缀合物通常由在敏感部分诸如胺类或羧酸类上包含一个或更多个保护基团的前体制备。例如,氨基酸的氨基基团通常由叔丁氧基羰基(BOC)基团保护。熟知的是,BOC基团通常在酸性介质中从氨基基团去除,其中三氟乙酸(TFA)为最常用的脱保护剂。还已知TFA难以去除,并且因此脱保护的胺类通常包含残余量的TFA。由于其毒性作用,不含TFA的化合物是药物用途所需要的。在一些实施方案中,本发明避免使用TFA作为脱保护剂的需要。现在出乎意料地发现,本发明的缀合物的盐可以通过使用最终形成该盐的相同试剂脱保护BOC基团来制备。现在公开了,某些药学上可接受的酸可以在一个步骤中同时去除保护基团并且产生本发明的缀合物的盐,从而避免了在盐形成之前通过TFA脱保护的中间步骤。因此,在某些实施方案中,本发明的缀合物不暴露于TFA用于脱保护,并且因此本发明的缀合物盐没有(free of)TFA残余物。因此所得盐由于不含毒性TFA是非常有利的,并且因此适于药物用途。
根据第一方面,本发明提供了化合物的药学上可接受的盐,所述盐由式(I)的结构表示:
A-D·Y (I)
其中,
A表示在其侧链上包含选自由以下组成的组的至少一个官能基团的氨基酸:羧基基团、氨基基团、巯基基团和羟基基团;
D表示选自由以下组成的组的药物的残基:细胞毒性剂、细胞生长抑制剂和化学治疗剂,其中D通过A的侧链官能基团与A附接;并且
Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的有机酸或无机酸或酸的残基(即,所述酸的共轭碱):盐酸、乙酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸,其中所述药学上可接受的盐包含作为杂质的0.1%或更少的三氟乙酸(TFA)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
氨基酸(A)可以是α-氨基酸(D或L)、β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸或ε-氨基酸。在一个当前优选的实施方案中,氨基酸(A)为α-氨基酸(D或L)。在一些实施方案中,氨基酸(A)选自由以下组成的组:天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、α-氨基己二酸(Aad)、α-氨基庚二酸、γ-羧基谷氨酸、γ-羟基-谷氨酸、氨基甘氨酸、氨基异丁酸(Aib)、精氨酸(Arg)、瓜氨酸(Cit)、半胱氨酸(Cys)、胱氨酸、二氨基丁酸(diaminobutanoic acid)、二氨基丁酸(diaminobutyric acid)(Dab)、二氨基丙酸(Dpr)、二羟基苯丙氨酸、二甲基精氨酸、焦谷氨酸(p-Glu)、组氨酸(His)、1-甲基-组氨酸、3-甲基-组氨酸、高丝氨酸(Hse)、高瓜氨酸、羟脯氨酸(Hyp)、赖氨酸(Lys)、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、叠氮赖氨酸、甲硫氨酸(Met)、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、鸟氨酸(Orn)、肌氨酸(Sar)、硒代半胱氨酸(Sec)、丝氨酸(Ser)、磷化丝氨酸、甲基丝氨酸、氨基丝氨酸(Ams)、噻吩丙氨酸(Thi)、苏氨酸(Thr)、磷化苏氨酸、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、甲基酪氨酸、磷酸酪氨酸、磺基酪氨酸、α-氨基辛二酸、3,5-二碘酪氨酸、青霉胺(Pen)、4-乙胺苯基甘氨酸、4-氨基苯基甘氨酸、4-磺基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸和2-氨基-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]丁酸、3-氨基丙酸、6-氨基己酸(ε-Ahx)、对氨基苯甲酸、异哌啶酸、抑胃酶氨酸(Sta)、2-氨基丁酸(Abu)和4-氨基丁酸,及其衍生物和类似物。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中,氨基酸(A)选自由以下组成的组:天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺及其衍生物和类似物。在一个当前优选的实施方案中,氨基酸(A)为天冬氨酸。在另一个当前优选的实施方案中,氨基酸(A)为谷氨酸。
基团(D)可以源自选自由以下组成的组的任何药物:细胞毒性剂、细胞生长抑制剂和化学治疗剂。在一些实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自由以下组成的组的药物的残基:嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗叶酸剂、羟基脲、抗微管剂、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶靶向剂、抗代谢物、DNA结合剂和DNA拮抗剂。
在一些实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自以下的嘧啶类似物的残基:胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C,阿糖胞苷)、吉西他滨(gemcitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-氟脱氧尿苷(5-FUDR)、替加氟、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟、BOF-A2、5-氯-2,4-二羟基吡啶、地西他滨(decitabine)、来氟米特(leflunomide)、三氟尿苷、碘伏尿苷、齐多夫定(zidovudine)、替比夫定(telbivudine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氟胞嘧啶、脱氧胸苷和5-氨基-6-硝基尿嘧啶。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。在一个当前优选的实施方案中,细胞毒性剂、细胞抑制剂或化学治疗剂D为阿糖胞苷的残基。在另一个当前优选的实施方案中,细胞毒性剂、细胞抑制剂或化学治疗剂D为吉西他滨的残基。
在其他实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自以下的嘌呤类似物的残基:氯法拉滨(clofarabine)、氨烯咪胺(decarbazine)、克拉屈滨(cladribine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、喷司他丁(pentostatine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、吉非替尼(gefitinib)、硫唑嘌呤(azathiopurine)、8-氮杂鸟嘌呤、immucillin-G、2-氟-2'-脱氧腺苷、9-β-D-呋喃木糖基-腺嘌呤、3-脱氧鸟嘌呤、6-甲基-间型霉素A(6-methyl-formycin A)、2-氟腺苷、1-脱氮-腺苷、N-乙基-5-甲酰胺基-腺苷、3'-氧代-腺苷、2-氨基腺苷、6-O-环甲基鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)和8-碘代-鸟嘌呤。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自由以下组成的组的药物的残基:2,4-二氧代-5-氟嘧啶(5-FU)、氮杂胞苷(5-AZC)、6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、氯脱氧腺苷(2-CDA)和喷司他丁(dCF)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中,式(I)的盐以基本上纯的形式制备。术语“基本上纯的”指如通过HPLC确定的至少95%纯度,优选地至少约97%纯度,更优选地至少98%纯度,并且最优选地至少99%纯度。
如以上指出的,在本发明的缀合物中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D通过氨基酸(A)的侧链官能基团与(A)附接。下文描述了此类缀合物的一些非限制性实施方案。根据一些实施方案,氨基酸(A)选自由以下组成的组:天冬氨酸和谷氨酸,并且所述化合物由式(II)或(III)的结构表示:
其中D和Y如以上定义。
在式(II)的具体的实施方案中,A为天冬氨酸,并且D为阿糖胞苷的残基。在该实施方案中,化合物为由式(1)的结构表示的盐:
在式(1)的一个实施方案中,化合物为由式(1A)的结构表示的与乙酸的盐(即乙酸盐):
在式(1)的另一个实施方案中,化合物为由式(1B)的结构表示的与盐酸的盐(即盐酸盐):
在式(II)的另一个具体的实施方案中,A为天冬氨酸并且D为吉西他滨的残基,并且所述化合物由式(2)的结构表示:
在式(III)的一个具体的实施方案中,A为谷氨酸并且D为阿糖胞苷的残基,并且所述化合物由式(3)的结构表示:
在式(III)的另一个具体的实施方案中,A为谷氨酸并且D为吉西他滨的残基,并且所述化合物由式(4)的结构表示:
在以上提及的式(I)、(II)、(III)、(1)、(2)、(3)和(4)的化合物中的任何一种中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的酸:乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一个当前优选的实施方案中,药学上可接受的酸Y为乙酸,即有机酸。在另一个当前优选的实施方案中,药学上可接受的酸Y为盐酸,即无机酸。
本领域技术人员应当理解,以上提及的药学上可接受的酸中的任何一种均可以与本发明的化合物形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中,药学上可接受的盐选自由以下组成的组:乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、烟酸盐和草酸盐。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一个当前优选的实施方案中,药学上可接受的酸为乙酸(CH3COOH)。在该实施方案中,盐为乙酸盐。在另一个优选的实施方案中,药学上可接受的盐为盐酸(HCl)盐。在该实施方案中,盐为盐酸盐。
在另一个方面,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面,本发明提供了一种治疗癌症的方法,所述癌症包括其转移,所述方法包括将治疗有效量的式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)施用至有相应需要的受试者的步骤。在另一个方面,本发明提供了式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在治疗癌症中使用,所述癌症包括其转移。在一些实施方案中,癌症以非实体瘤或实体瘤或其组合为特征。
在其他实施方案中,癌症为血液癌症。在其他具体的实施方案中,血液癌症选自由以下组成的组:白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,白血病选自由以下组成的组:急性骨髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中,白血病为复发性/难治性白血病。在其他实施方案中,白血病为新诊断的白血病。
在一些具体的实施方案中,以实体瘤为特征的癌症选自由以下组成的组:中枢神经系统(CNS)中的肿瘤、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、外阴癌和皮肤赘生物包括黑素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌。
在另一个方面,本发明提供了一种治疗癌前状况或紊乱的方法,所述方法包括将治疗有效量的式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)施用至有相应需要的受试者的步骤。
在另一个方面,本发明提供了式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在治疗癌前状况或紊乱中使用。
在一些实施方案中,癌前状况或紊乱为骨髓增生异常综合征(MDS)。
在其他实施方案中,本发明涉及一种治疗为骨髓移植候选者的个体的方法,所述方法包括在移植之前用式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)预治疗所述个体的步骤。
在其他实施方案中,本发明提供了式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在骨髓移植之前的预治疗中使用。
本发明的盐形式可以用于治疗任何哺乳动物,优选地人类。
还公开了一种用于制备由本发明的式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使式(IV)的化合物:
(A-D)-(P)n (IV)
其中
A和D如以上定义;
n为1-6的整数;并且
每一个P在每次出现时独立地为保护基团;其中每一个P与氨基酸(A)、药物残基(D)或氨基酸(A)和药物残基(D)两者上可用于保护的任何官能基团附接;
与能够去除所述保护基团P的试剂反应;和
(b)添加能够引入基团Y的试剂,
以便产生由下式表示的盐:
A-D·Y (I)
其中Y如以上定义。
在一个实施方案中,现在出乎意料地发现,本发明的盐可以通过使用最终形成该盐的相同药学上可接受的酸脱保护前体化合物来制备。因此,根据本发明的原则,能够引入基团Y的药学上可接受的酸Y可以在一个步骤中同时去除保护基团P并且产生式(I)的盐,从而避免在盐形成之前脱保护的中间步骤。以这种方式,由于避免了残余量的脱保护剂(即,杂质),盐产物的纯度水平被改进。例如,通常在酸性介质中例如用三氟乙酸(TFA)去除保护基团诸如叔丁氧基羰基(BOC)。然而,TFA难以去除,并且因此脱保护产物包含残余量的该酸。这不可避免地导致最终盐形式中增加的TFA杂质水平,这从药物开发的角度来看是不可接受的。本发明通过使用将最终形成盐的相同试剂(例如,酸)进行合成的最后步骤来提供对该问题的解决方案。
因此,在一个实施方案中,本发明的方法涉及使用能够去除保护基团P并且同时引入基团Y的试剂,例如,酸。根据该实施方案,在一个步骤中去除保护基团P,并且引入基团Y。
根据一些实施方案,本发明的缀合物的药学上可接受的盐包含约5%或更少的残余TFA。根据另外的实施方案,本发明的缀合物的药学上可接受的盐包含约1%或更少的残余TFA。根据另外的实施方案,本发明的缀合物的药学上可接受的盐包含约0.1%或更少的残余TFA。根据某一个实施方案,本发明的缀合物的药学上可接受的盐基本上不含作为杂质的TFA。根据另一个实施方案,本发明的缀合物的药学上可接受的盐完全不含作为杂质的TFA。
通常可以通过将药物部分与氨基酸偶联,优选地在偶联剂存在下偶联,并且根据以上描述的方法转化为盐形式来制备式(I)的化合物。本文例示了用于式(II)和(III)的化合物的该方法。
在一些实施方案中,本发明提供了一种用于制备式(II)的化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在偶联剂(coupling reagent)存在下将式(i)的化合物与式D的药物或其被保护的式D-(P3)n的衍生物偶联,以得到式(ii)中间体;和
(b)用酸(Y)或者用脱保护剂随后是酸(Y)去除所述保护基团P1、P2和P3(如果存在的话),以便产生由式(II)表示的盐:
其中P1为羧基保护基团,P2为氨基保护基团,P3为位于所述药物D上的一个或更多个官能基团上的保护基团,并且n为0、1、2或3。
在其他实施方案中,本发明提供了一种用于制备式(III)的化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在偶联剂存在下将式(iii)的化合物与式D的药物或其被保护的式D-(P3)n的衍生物偶联,以得到式(iv)中间体;和
(b)用酸(Y)或者用脱保护剂随后是酸(Y)去除所述保护基团P1、P2和P3(如果存在的话),以便产生由式(II)表示的盐
其中P1为羧基保护基团,P2为氨基保护基团,P3为位于所述药物D上的一个或更多个官能基团上的保护基团,并且n为0、1、2或3。
在一个实施方案中,药物为阿糖胞苷。在其他实施方案中,药物为在其2'、3'和/或5'羟基部分上包含保护基团的被保护的-阿糖胞苷,诸如三苯基甲基-阿糖胞苷(CAS 7075-13-0)、苯甲酰基-阿糖胞苷(CAS 34270-10-5)、金刚烷基-阿糖胞苷(CAS 23113-01-1)和三甲基甲硅烷基-阿糖胞苷。在其他实施方案中,药物为吉西他滨。在其他实施方案中,药物为在其3'和/或5'羟基部分上包含保护基团的被保护的吉西他滨,诸如三苯基甲基-吉西他滨(CAS 1642862-24-5)。
在一些实施方案中,使用能够去除保护基团并且引入基团Y的酸在引入基团Y的同时去除保护基团。
结合以下的附图、描述和权利要求书,本发明的这些和其他实施方案将变得明显。
附图简述
图1:Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐(Y=CH3COOH)的质谱。
图2:Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐(Y=CH3SO3H)的质谱。
图3:Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐(Y=C6H5SO3H)的质谱。
图4:纯化的BOC-Asp-OtBu-(阿糖胞苷)的1H-NMR。
图5:Asp(阿糖胞苷)·HCl的1H-NMR。
发明详述
本发明提供了与治疗剂共价连接的氨基酸缀合物的药学上可接受的盐形式。特别地,本发明涉及包含胞苷类似物药物和天冬氨酸或谷氨酸及其类似物的缀合物的药学上可接受的盐,包含这些缀合物的药物组合物及其用于治疗癌症或癌前状况或紊乱的用途。
本领域既未教导也未暗示用于使用直接转化方法产生经由侧链官能基团与氨基酸共价连接的药物的酸加成盐形式的方法。本发明公开了药学上的盐,所述药学上的盐可以由药物缀合物的前体产生,所述药物缀合物的前体具有可被用于产生药学上的盐形式的相同化合物(例如,酸)去除的保护基团。
缀合物
本发明的缀合物作为缀合物的药学上可接受的盐形式来提供,该药学上可接受的盐形式作为癌细胞增殖抑制剂具有生物活性。盐形式由式(I)的结构表示:
A-D·Y (I)
其中,
A表示在其侧链上包含选自由以下组成的组的至少一个官能基团的氨基酸:羧基基团、氨基基团、巯基基团和羟基基团;
D表示选自由以下组成的组的药物的残基:细胞毒性剂、细胞生长抑制剂和化学治疗剂,其中D通过A的侧链官能基团与A附接;并且
Y选自由以下组成的组:药学上可接受的有机酸或无机酸或酸的残基(即,所述酸的共轭碱)、药学上可接受的无机阳离子、药学上可接受的有机胺;和氨基酸。
药学上的盐
如本文使用的,术语“药学上的盐”指根据IUPAC惯例的药物物质的“药学上可接受的盐”。药学上的盐为呈与药物组合的盐形式的非活性成分。如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指通式(I)、式(II)和式(III)的化合物例如,化合物((1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)的盐,或由通式涵盖的对活的生物体基本上无毒的任何其他盐形式。典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化的合物与如本文描述的药学上可接受的矿物质、碱、酸或盐反应制备的那些盐。酸式盐也被称为酸加成盐。
药学上的盐诸如是本领域已知的(Stahl和Wermuth,2011,Handbook ofpharmaceutical salts,第二版)(其内容在此通过引用以其整体并入),在本文下文的一些非限制性实施方案中被例示。
在本发明的化合物中,基团Y表示盐形式。Y可以是(或可以源自)任何药学上可接受的有机酸或无机酸或碱,其非限制性实例在下文提供:
(i)酸加成盐:
在一个实施方案中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的有机酸或无机酸或酸的残基:乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸、草酸、樟脑磺酸、环拉酸、2,2-二氯乙酸、二(叔丁基)-萘磺酸、二(叔丁基)-萘二磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、龙胆酸、葡糖二酸、葡糖酸、甘油磷酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基-乙磺酸(羟乙磺酸)、1-羟基-2-萘酸、亚甲二膦酸(双膦酸)(medtronic(bisphosphonic)acid)、甲基磷酸、甲基硼酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-二磺酸、硝酸、乳清酸、2-氧代戊二酸(酮戊二酸)、帕莫酸(扑酸)(pamoic(embonic)acid)、丙酮酸、糖精、水杨酸、4-氨基-水杨酸和硫氰酸。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些当前优选的实施方案中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的酸:乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
药学上的酸式盐形式的其他实施方案可以由酸产生,所述酸包括醋尿酸(aceturic acid)、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、氨基马尿酸、4-氨基-水杨酸、藻酸、天冬氨酸、硼酸、丁酸、癸酸(癸酸)(capric(decanoic)acid)、己酸(己酸)(caproic(hexanoic))、碳酸、樟脑酸、樟脑磺酸、辛酸(辛酸)(caprylic(octanoic))、环拉酸、肉桂酸、2,2-二氯乙酸、二(叔丁基)萘磺酸、二(叔丁基)-萘二磺酸、脱氢乙酸、泛影酸(diatrizoic)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙二胺四乙酸、乙磺酸、2-乙基己酸、异抗坏血酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、龙胆酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic)、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、1-羟基-2-萘甲酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、碘沙酸、异硬脂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、亚甲二膦酸、甲磺酸、甲基磷酸、甲基硼酸、肉豆蔻酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、三胺五乙酸、丙酸(propionic acid)、丙酸(propanoic acid)、焦谷氨酸、丙酮酸、磷酸、癸二酸、山梨酸、硬脂酸(十八烷酸)、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、噻唑啉酮、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
(ii)碱加成盐:
在一个实施方案中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的有机碱或无机碱或碱的残基:碱金属、碱土金属、铝、锌和铵。
在一些当前优选的实施方案中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的无机阳离子:锂、钠、钾、钙、镁、铝、锌和铵。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他当前优选的实施方案中,Y为选自由以下组成的组的药学上可接受的有机胺:铵、伯胺、仲胺、叔胺、季铵化合物、氨基醇和氨基糖。在一些本发明的优选的实施方案中,Y为选自由以下组成的组的有机胺碱(amine base):苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、叔丁胺(特丁胺(erbumine))、二甲基乙醇胺(deanol)、二环己胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哈胺(hydrabamine)、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷(依泊胺(epolamine))、咪唑、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、4-苯基环己胺、哌嗪和氨丁三醇。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
其他碱性药学上的盐形式可以由碱产生,所述碱包括氢氧化铝、氨、精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、叔丁胺(特丁胺)、氢氧化钙、胆碱氢氧化物、二甲基乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哈胺、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷(依泊胺)、咪唑、氢氧化锂、赖氨酸、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、氢氧化镁、4-苯基环己胺、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、氨丁三醇和氢氧化锌。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
如本领域技术人员所理解的,以上提及的酸可以与氨基酸-药物缀合物上的碱性部分(例如,氨基基团)反应以形成盐。例如,当酸为羧酸并且缀合物包含碱性胺部分时,该盐可以由结构R-COO-·R’-NH3+表示。相似的酸碱反应产物可以用本文描述的任何其他酸形成。
(iii)盐与氨基酸
在其他当前优选的实施方案中,Y为能够形成盐形式的氨基酸,诸如精氨酸或赖氨酸。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
(iv)其他盐
其他药学上的盐形式可以由盐产生,所述盐包括乙酸铵、硫酸铵、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、葡庚糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、碘、碳酸镁、氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、乙酸钾、碳酸钾、柠檬酸钾、焦亚硫酸钾、磷酸钾、山梨酸钾、乙酸钠、酸式焦磷酸钠、藻酸钠、烷基硫酸钠、氨基苯甲酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硫酸氢钠、硫酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、角叉聚糖酸钠(sodiumcarragenate)、氯酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、连二硫酸钠、次氯酸钠、碘化钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、磷酸钠、焦磷酸钠、琥珀酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、酒石酸钠、巯基乙酸钠、硫代硫酸钠、氯化亚锡、乙酸锌、氯化锌和硫酸锌。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
氨基酸(A)
根据一个实施方案,氨基酸(A)为L构型、D构型或其混合物。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
氨基酸A可以是α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、δ-氨基酸或ε-氨基酸,其中每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。当前优选的氨基酸为α-氨基酸。
在一些实施方案中,氨基酸(A)选自由以下组成的组:氨基异丁酸(Aib)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、瓜氨酸(Cit)、半胱氨酸(Cys)、胱氨酸、二氨基丁酸(diaminobutanoic acid)、二氨基丁酸(diaminobutyric acid)(Dab)、二氨基丙酸(Dpr)、二羟基苯丙氨酸、二甲基精氨酸、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸(p-Glu)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、1-甲基-组氨酸、3-甲基-组氨酸、高丝氨酸(Hse)、高瓜氨酸、羟脯氨酸(Hyp)、赖氨酸(Lys)、甲基赖氨酸、二甲基赖氨酸、三甲基赖氨酸、叠氮赖氨酸、甲硫氨酸(Met)、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、鸟氨酸(Orn)、肌氨酸(Sar)、硒代半胱氨酸(Sec)、丝氨酸(Ser)、磷化丝氨酸、甲基丝氨酸、氨基丝氨酸(Ams)、噻吩丙氨酸(Thi)、苏氨酸(Thr)、磷化苏氨酸、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、甲基酪氨酸、磷酸酪氨酸、磺基酪氨酸、α-氨基辛二酸、3,5-二碘酪氨酸、青霉胺(Pen)、4-乙胺苯基甘氨酸、4-氨基苯基甘氨酸、4-磺基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸和2-氨基-4-[4-(2-氨基)嘧啶基]丁酸、3-氨基丙酸、6-氨基己酸(ε-Ahx)、对氨基苯甲酸、异哌啶酸、抑胃酶氨酸(Sta)、2-氨基丁酸(Abu)和4-氨基丁酸、α-氨基己二酸(Aad)、α-氨基庚二酸、γ-羧基谷氨酸、γ-羟基-谷氨酸、氨基甘氨酸,及其衍生物和类似物。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一些实施方案中,氨基酸(A)选自由以下组成的组:天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸,及其衍生物和类似物。在一个当前优选的实施方案中,氨基酸(A)为谷氨酸。在另一个当前优选的实施方案中,氨基酸(A)为天冬氨酸。
药物(D)
基团D可以源自选自由以下组成的组的任何药物:细胞毒性剂、细胞生长抑制剂和化学治疗剂。在一些实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自由以下组成的组的药物的残基:嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗叶酸剂、羟基脲、抗微管剂、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶靶向剂、抗代谢物、DNA结合剂和DNA拮抗剂。
在一些实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自由以下组成的组的嘧啶类似物的残基:胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C,阿糖胞苷)、吉西他滨、氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、替加氟、卡培他滨、卡莫氟、BOF-A2、5-氯-2,4-二羟基吡啶、地西他滨、来氟米特、三氟尿苷、碘伏尿苷、齐多夫定、替比夫定、甲氧苄啶、氟胞嘧啶、脱氧胸苷和5-氨基-6-硝基尿嘧啶。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自以下的嘌呤类似物的残基:氯法拉滨、氨烯咪胺、克拉屈滨、巯嘌呤、奈拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤、吉非替尼、硫唑嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、immucillin-G、2-氟-2'-脱氧腺苷、9-β-D-呋喃木糖基-腺嘌呤、3-脱氧鸟嘌呤、6-甲基-间型霉素A、2-氟腺苷、1-脱氮-腺苷、N-乙基-5-甲酰胺基-腺苷、3'-氧代-腺苷、2-氨基腺苷、6-O-环甲基鸟嘌呤、氟达拉滨和8-碘代-鸟嘌呤。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中,细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂D为选自由以下组成的组的抗癌药物的残基:2,4-二氧代-5-氟嘧啶(5-FU)、氟脱氧尿苷(5-FUDR)、氮杂胞苷(5-AZC)、6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤(6-TG)、氯脱氧腺苷(2-CDA)和喷司他丁(dCF)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在一个当前优选的实施方案中,细胞毒性剂、细胞抑制剂或化学治疗剂D为阿糖胞苷的残基。在另一个当前优选的实施方案中,细胞毒性剂、细胞抑制剂或化学治疗剂D为吉西他滨的残基。
本发明还涉及一种天冬酰胺-药物缀合物,其中细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂药物D为抗代谢物,其可以抑制参与天冬酰胺代谢的酶。可以被天冬酰胺-药物缀合物抑制的一种重要酶为天冬酰胺合成酶,其对于哺乳动物细胞中天冬酰胺合成是必需的。参与糖蛋白代谢的其他酶,特别是具有与蛋白中的天冬酰胺氨基酸连接的N连接的糖的那些酶(包括,但不限于,葡糖苷酶I、葡糖苷酶II、钙连蛋白(calnexin)和α-葡糖基转移酶)可以潜在地被天冬酰胺-药物缀合物抑制。N-聚糖蛋白中的N-糖基化发生在共有序列Asn-X-Ser/Thr处的天冬酰胺上,并且对糖基化代谢的干扰破坏了糖蛋白的折叠和分泌。对必需糖蛋白的糖基化的抑制将引起细胞阻滞和细胞死亡。
天冬酰胺-药物缀合物还可以影响其他氨基酸诸如鸟氨酸的代谢,因为天冬酰胺已经被证明参与鸟氨酸脱羧酶诱导中的膜Na+/H+反向转运(Fong和Law,1988)。
天冬酰胺-药物缀合物可以经历被天冬氨酸和谷氨酸转运体快速摄取,这介导谷氨酸/谷氨酰胺和天冬氨酸/天冬酰胺氨基酸通过血脑屏障(BBB)的递送,并且可以作为运输化学治疗药物以治疗CNS的肿瘤的有效的药物递送系统应用。已经显示,在患有中枢神经系统(CNS)的原发性和继发性肿瘤的患者中,天冬酰胺的脑脊液(CSF)和血浆水平被显著降低(Piek等,1987)。
已经证明肝癌的癌细胞表达谷氨酰胺转运体,其在人类肝癌细胞中显示出高得多的谷氨酰胺摄取速率,且在正常肝细胞中未显示,因此表明谷氨酰胺-药物缀合物可以用于治疗肝癌。
如以上指出的,在本发明的缀合物中,药物残基(D)通过氨基酸(A)的侧链官能基团与(A)附接。下文描述了此类缀合物的一些非限制性实施方案。
在具体的实施方案中,化合物包含与选自由以下组成的组的药物缀合的氨基酸天冬氨酸或谷氨酸残基:嘌呤类似物和嘧啶类似物。在具体的实施方案中,药物选自阿糖胞苷和吉西他滨。在具体的实施方案中,氨基酸-药物缀合物的盐形式为选自乙酸和盐酸的酸式盐形式。
不希望受理论束缚,本发明的氨基酸缀合物盐经由氨基酸转运体转运到细胞中,从而绕过多药物耐受性(MDR)机制,并且使细胞生长阻滞或从内部杀死细胞。
根据一些实施方案,氨基酸(A)选自由以下组成的组:天冬氨酸和谷氨酸,并且所述化合物由式(II)或(III)的结构表示
其中D和Y如以上定义。
在式(II)的一个具体的实施方案中,A为天冬氨酸并且D为阿糖胞苷的残基,并且所述化合物由式(1)的结构表示:
在式(1)的一个实施方案中,化合物为由式(1A)的结构表示的与乙酸的盐(即乙酸盐):
在式(1)的另一个实施方案中,化合物为由式(1B)的结构表示的与盐酸的盐(即盐酸盐):
在式(II)的另一个具体的实施方案中,A为天冬氨酸并且D为吉西他滨的残基,并且所述化合物由式(2)的结构表示:
在式(III)的一个具体的实施方案中,A为谷氨酸并且D为阿糖胞苷的残基,并且所述化合物由式(3)的结构表示:
在式(III)的另一个具体的实施方案中,A为谷氨酸并且D为吉西他滨的残基,并且所述化合物由式(4)的结构表示:
在以上提及的式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物中的任何一种中,Y可以是以上描述的选择中的任何一种,可以优选地是选自由以下组成的组的药学上可接受的酸:乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。
定义
为了方便和清楚,本文描述了在说明书、实施例和权利要求书中采用的某些术语。
术语“药物的残基”指除了用于形成氨基酸-药物缀合物A-D时附接氨基酸的官能基团以外的药物。
术语“酸的残基”指该酸的共轭碱。例如盐酸(HCl)的共轭碱为氯离子(Cl-)。乙酸(CH3COOH)的共轭碱为乙酸根(CH3COO-)。
术语“药物”表示能够阻滞它所存在于其中的过度增殖性细胞的细胞生长或诱导所述过度增殖性细胞死亡的任何药理学活性剂,并且包括已知的细胞毒性剂、细胞生长抑制性、抗增殖药物,诸如如以上例示的本领域已知的。本文中的药物分类仅为了方便起见进行,并不意图将任何组分限制于特定应用或列出的应用。
如本文使用的,术语“细胞毒性剂”指对细胞有毒性、损伤和/或破坏细胞例如,癌细胞的剂。通过化学治疗药物进行的化学疗法为一种形式的细胞毒性疗法。
如本文使用的,术语“细胞生长抑制药物”指抑制细胞生长和分裂的任何物质。
如本文使用的术语“化学治疗剂”指化学疗法中使用的药物。
如本文使用的,过度增殖性细胞例如赘生性细胞的“阻滞细胞生长”和“诱导死亡”指减缓、中断、阻滞或停止其生长和转移,并且不一定表明赘生性生长的完全消除。
在本发明中使用的氨基酸为商购可得或通过常规合成方法可得的那些。天然编码的氨基酸及其衍生物根据IUPAC惯例由三字母代码表示。当不存在指示时,可以使用L或D异构体。D异构体由在残基缩写之前的“D”指示。
如本文使用的,术语“立体异构体”指由相同的原子通过相同的键结合构成但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。三维结构被称为构型。如本文使用的,术语“对映体”指分子为彼此的不可重叠的镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”指被四个不同基团附接的碳原子。如本文使用的,术语“非对映体”指不是对映体的立体异构体。另外,在仅一个手性中心处具有不同构型的两种非对映体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋修饰”指等量对映体的混合物。本发明包括具有通式(I)、(II)和(III)的化合物以及本文描述的具体化合物的对映体。
合成方法
在根据本发明的缀合物中,药物与氨基酸或氨基酸类似物共价附接。本领域技术人员将能够优化化合物内药物部分的适当连接和位置。应该考虑多种问题以指导技术人员参与这种决定,诸如具体药物的选择、衍生物的选择、药物种类的附接位置的选择以及关于用于药物活化的宿主细胞内酶的要求。
因此,根据另一个方面,本发明提供了一种用于制备由式I的结构表示的药学上可接受的盐的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使式(IV)的化合物:
(A-D)-(P)n (IV)
其中A和D如以上定义;
n为1-6的整数;并且
每一个P在每次出现时独立地为保护基团;其中每一个P与氨基酸(A)、药物残基(D)或氨基酸(A)和药物残基(D)两者上可用于保护的任何官能基团附接;
与能够去除所述保护基团P的试剂反应;和
(b)添加能够引入基团Y的试剂,以便产生由下式表示的盐:
A-D·Y (I)
其中Y如以上定义。
如以上提及的,现在出乎意料地发现,本发明的盐可以通过使用最终形成该盐的相同试剂脱保护包含一个或更多个保护基团(P)的前体化合物来制备。因此,根据本发明的原则,能够引入基团Y的试剂可以在一个步骤中同时去除保护基团P并且产生式(I)的盐,从而避免在盐形成之前脱保护的中间步骤,这最终导致更高纯度的药物产品。具体地,避免使用TFA用于脱保护BOC,导致产生不含或没有毒性TFA的由式I表示的本发明的缀合物的盐。本文下文描述该方法的具体的实施方案。本文描述的化合物包含与氨基酸或氨基酸的衍生物或类似物缀合的抗癌药物的药学上的盐形式。本发明的化合物可以通过本领域技术人员熟悉的方法从氨基酸容易地制备。例如,缀合物或其前体可以根据国际专利申请公布第WO2005/072061号和美国专利第7,989,188号中公开的方法制备,其内容通过引用并入本文。然后缀合物(或其被保护的前体)可以与能够引入基团Y的试剂(例如试剂为酸或碱)反应,以形成式(I)的化合物。可用于制备本发明的化合物的另外的方法为,除其他以外,例如,国际专利申请公布第WO96/30036号和第WO97/36480号以及美国专利第5,643,957号和第5,650,386号中描述的方法。例如,化合物可以通过使单个氨基酸与适当的催化剂反应来制备,所述催化剂与存在于氨基酸中的游离部分反应并且将它与药物上的游离部分缀合以形成酯或酰胺。如本领域技术人员已知的,可以使用保护基团来避免不想要的副反应。以上参考文献中的每一个的内容通过引用并入本文。
例如,出于说明性而非限制性的目的,式(II)的缀合物(天冬氨酸-药物缀合物)或式(III)的缀合物(谷氨酸-药物缀合物)可以通过以下来制备:使胺和α-羧基上被保护的天冬氨酸或谷氨酸(方案1A和1B中的化合物(i)和(iii))与药物或其活化和/或被保护的衍生物在偶联剂存在下反应,随后是脱保护。药物(D)可以无保护的,或者是用本文描述的任何一种保护基团在任何可用的官能基团(例如,OH、NH2、SH、羧基等)处被保护的。示例性方法呈现于方案1A和1B中:
方案1A
其中P1为羧基保护基团,P2为氨基保护基团,P3为位于所述药物D上的一个或更多个官能基团上的保护基团,并且n为0、1、2或3。根据药物上官能基团的数目,n也可以是4、5、6等。
在一个实施方案中,药物为阿糖胞苷。在其他实施方案中,药物为在其2'、3'和/或5'羟基部分上包含保护基团的被保护的-阿糖胞苷,诸如三苯基甲基-阿糖胞苷(CAS 7075-13-0)、苯甲酰基-阿糖胞苷(CAS 34270-10-5)、金刚烷基-阿糖胞苷(CAS 23113-01-1)和三甲基甲硅烷基-阿糖胞苷。在其他实施方案中,药物为吉西他滨。在其他实施方案中,药物为在其3'和/或5'羟基部分上包含保护基团的被保护的吉西他滨,诸如三苯基甲基-吉西他滨(CAS 1642862-24-5)。
被保护的药物的非限制性实例为被保护的阿糖胞苷,其中2'、3'或5'羟基中的至少一个被如以上定义的基团P3保护。在下文出于说明性的目的描述的一个非限制性实施方案中,化合物由式E表示,其中2'、3'或5'羟基中的每一个均被基团P3保护。
在其他实施方案中,仅5'-OH基团被保护,而2'和3'羟基未被保护。
被保护的药物的另一个非限制性实例为被保护的吉西他滨,其中3'或5'羟基中的至少一个被如以上定义的基团P3保护。在下文出于说明性的目的描述的一个非限制性实施方案中,化合物由式F表示,其中3'或5'羟基中的每一个均被基团P3保护。
在其他实施方案中,仅5'-OH基团被保护,而3'羟基未被保护。
在本文被设计为“途径A”的一个实施方案中,脱保护步骤在三氟乙酸(TFA)存在下进行,随后与酸反应以引入基团Y。根据该实施方案,本发明提供了药学上可接受的盐,优选地包含作为残余杂质的少于约5%TFA,优选地少于约1%TFA,更优选地少于约0.1%TFA。最优选地,本发明的盐基本上不含作为杂质的TFA。
在本文被设计为“途径B”的另一个实施方案中,脱保护步骤用能够引入基团Y的试剂(即,酸)直接进行以直接得到本发明的盐。根据该实施方案,在引入基团Y的同时去除保护基团,并且所得的药学上可接受的盐完全不含作为杂质的TFA。
保护基团(P)
化合物(I)的前体可以包含一个或更多个保护基团(P),以上例示为P1、P2和P3,其可以是本领域技术人员已知的任何保护基团。术语“保护基团”指用于在化学合成期间阻断反应性位点的化学残基,其允许化学反应选择性地在多官能化合物中的一个反应位点处进行,其他反应性位点必须被暂时阻断。用于阻断这些反应性基团位点的残基称为保护基。
保护基团可以是羟基保护基团、氨基保护基团、羧基保护基团等。如本文使用的,术语“OH保护基团”或“羟基保护基团”指与羟基基团键合的易于裂解的基团。如本文使用的,术语“NH保护基团”或“氨基保护基团”指与氨基基团键合的易于裂解的基团。如本文使用的,术语“羧基保护基团”指与羧基基团键合的易于裂解的基团。
根据一个实施方案,保护基团P选自由以下组成的组:乙酰氨基甲基(Acm)、乙酰基(Ac)、丙酮化合物、金刚烷氧基(AdaO)、α-烯丙基(OAll)、Alloc、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bzl)、苄氧基(BzlO)、苄氧基羰基(Z)、苄氧基甲基(Bom)、双-二甲基氨基(NMe2)、2-溴苄氧基羰基(2-Br-Z)、叔丁氧基(tBuO)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁氧基甲基(Bum)、叔丁基(tBu)、叔丁基硫(tButhio)、2-氯苄氧基羰基(2-Cl-Z)、2-氯三苯甲基(2-Cl-Trt)、环己氧基(cHxO)、1-环丙基-1-甲基-乙基(Dmcp)、2,6-二氯苄基、4,4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、4{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基]-氨基}苄氧基(ODmab)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲酰基(For)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4-甲氧基苄基、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、4-甲氧基三苯甲基(Mmt)、4-甲基苄基(MeBzl)、3-甲基戊基-3-基(Mpe)、1-甲基-1-苯基-乙基(PhiPr)、甲基、4-甲基三苯甲基(Mtt)、3-硝基-2-吡啶磺酰基(Npys)、2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、2,2,5,6,8-五甲基-色烷-6-磺酰基(Pmc)、甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三甲基乙酰氨基甲基(Tacm)、三苯甲基(Triphenylmethyl)(三苯甲基(Trityl),Trt)和呫吨基(Xan)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
羟基保护基团的非限制性实例为酰基(COR其中R=烷基、芳基等)。当前优选的酰基为乙酰基(即,OR'=乙酸盐,OAc)。羟基保护基团的另一个实例为可以用烷基(三烷基甲硅烷基)、用芳基(三芳基甲硅烷基)或其组合(例如二烷基苯基甲硅烷基)取代的甲硅烷基团。甲硅烷基保护基团的优选的实例为三甲基甲硅烷基(TMS)或二叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三乙基甲硅烷基(TES)。羟基保护基团的其他实例,包括,例如,C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-芳基、–CO-Ar(其中Ar为如以上定义的芳基)、和–CO-(C1-C6烷基)Ar(例如,羧基苄基(Bz)基团)。
氨基保护基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基、乙酰基、苯基羰基或甲硅烷基团,其可以被烷基(三烷基甲硅烷基)、被芳基(三芳基甲硅烷基)或其组合(例如二烷基苯基甲硅烷基)取代,例如三甲基甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。羟基保护基团的其他实例,包括,例如,C1-C4烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基等)、-CH2Ph(苄基或bzl)、烯丙基(所有的)、(烯丙基)-CO-(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-芳基、–CO-Ar(其中Ar为如以上定义的芳基)、和–CO-(C1-C6烷基)Ar(例如,羧基苄基(Bz)基团)。羟基保护基团的其他实例包括酸敏保护基团诸如四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、三苯甲基(三苯甲基)和二甲氧基三苯甲基(DMT)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
代表性羧基保护基团包括,但不限于,甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基,DPM)等。根据本发明的原则,保护基团可以通过脱保护剂去除,所述脱保护剂优选地与药学上的盐部分相同。在某些实施方案中,适于去除酸不稳定保护基团的药学上的酸为:乙酸、醋尿酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、氨基马尿酸、4-氨基-水杨酸、抗坏血酸、藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、癸酸(癸酸)(capric(decanoic)acid)、己酸(己酸)(caproic(hexanoic))、碳酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、辛酸(辛酸)(caprylic(octanoic))、环拉酸、肉桂酸、2,2-二氯乙酸、二(叔丁基)萘磺酸、二(叔丁基)-萘二磺酸、脱氢乙酸、泛影酸(diatrizoic)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙二胺四乙酸、乙磺酸、2-乙基己酸、异抗坏血酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、龙胆酸、葡糖二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、1-羟基-2-萘甲酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、碘沙酸、异硬脂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、亚甲二膦酸、甲磺酸、甲基磷酸、甲基硼酸、肉豆蔻酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、2-氧代戊二酸(酮戊二酸)、棕榈酸、帕莫酸(扑酸)、三胺五乙酸、丙酸(propionic acid)、丙酸(propanoic acid)、焦谷氨酸、丙酮酸、磷酸、糖精、水杨酸、癸二酸、山梨酸、硬脂酸(十八烷酸)、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、噻唑啉酮、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在具体的实施方案中,与式(IV)的前体化合物反应并去除保护基的药学上可接受的酸选自由以下组成的组:乙酸、甲磺酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。根据此类实施方案,所得的盐选自由以下组成的组:乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、烟酸盐和草酸盐。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在某些实施方案中,适于去除碱不稳定保护基团的药学上的碱为:氢氧化铝、氨、精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、叔丁胺(特丁胺)、氢氧化钙、胆碱氢氧化物、二甲基乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、哈胺、4-(2-羟乙基)吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷(依泊胺)、咪唑、氢氧化锂、赖氨酸、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、氢氧化镁、4-苯基环己胺、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、氨丁三醇和氢氧化锌。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在其他实施方案中,当保护基团例如为苄基时,H2Pd/C可以用作脱保护剂。
包含保护基团的前体化合物通常可以在上文的方案1A和1B中描述。
在具体的实施方案中,前体为Boc-Asp(阿糖胞苷)-OtBu(式A),而保护基团可被酸去除以得到Asp(阿糖胞苷)·Y(式1),而Y为药学上的酸的酸式盐形式。
在具体的实施方案中,前体为Boc-Asp(吉西他滨)-OtBu(式B),而保护基团可被酸去除以得到Asp(吉西他滨)·Y(式2),而Y为药学上的酸的酸式盐形式。
在其他具体的实施方案中,前体为Boc-Glu(阿糖胞苷)-OtBu(式C),而保护基团可被酸去除以得到Glu(阿糖胞苷)·Y(式3),而Y为药学上的酸的酸式盐形式。
在其他具体的实施方案中,前体为Boc-Glu(吉西他滨)-OtBu(式D),而保护基团可被酸去除以得到Glu(吉西他滨)·Y(式4),而Y为药学上的酸的酸式盐形式。其他合适的保护基团描述于例如Wuts和Greene,2007,“Greene’s protective groups in organicsynthesis”,第四版中,其内容通过引用并入本文。
尽管通过产生药学上的盐的化合物去除保护基团是优选的,本发明不限于此类实施方案。对本领域技术人员明显的是,保护基团可以通过其他脱保护剂去除,并且药物的盐形式可以在分开的随后步骤中产生。
药物可以用作或作为其活化或被保护的衍生物。例如,本发明的一个实施方案包括使用在糖部分(C2、C3和/或C5)的羟基基团上被保护的阿糖胞苷或吉西他滨,以防止或最小化二氨基酸-阿糖胞苷或二氨基酸-吉西他滨副产物(即第二氨基酸与阿拉伯糖部分的5'-OH附接)的形成。糖部分上的保护基团可以是以上描述的保护基团中的任何一个,并且它们可以用如本文描述的适当的脱保护剂去除。
本文将针对示例性化合物详述适于有机酸/氨基酸附接位点、保护基团和药学上的盐形式等的选择的原则。这些原则可以概括如下:
a)有机酸/氨基酸或氨基酸衍生物或类似物的选择:天冬氨酸/天冬酰胺和谷氨酸/谷氨酰胺及其可以经历被恶性细胞或癌细胞快速摄取的任何衍生物或类似物是合适的,改进药物的溶解度、稳定性、生物可利用度和患者依从性的其他有机酸也是如此;
b)有机酸/氨基酸的保护基团的选择:基团可以选自适于有机酸/氨基酸上的化学官能基团的可以被产生药学上的盐的化合物去除的保护基团,其他可去除的保护基团也是如此;
c)药物的选择:药物可以选自抗增殖剂、细胞毒性剂和细胞生长抑制剂;
d)药物的保护基团的选择:基团可以选自适于药物上的化学官能基团的可以被产生药学上的盐的化合物去除的保护基团,其他可去除的保护基团也是如此;
e)用于药物与有机酸的缀合的反应条件的选择:最佳溶剂、催化剂、添加剂以及多种反应步骤的时间和温度。
f)用于去除保护基团的条件的选择:通过适于去除如本领域技术人员已知的保护基团和清除剂的药学上的盐或其他化合物(Wuts和Greene,2007)。
g)药学上的盐的选择:盐可以选自矿物质、酸加成盐、碱性盐及其组合。
h)用于药学上的盐产生的条件的选择:最佳溶剂/反溶剂,浓度以及反应的时间和温度。
用于缀合反应的化合物和条件通过以下组分例示,但不限于以下组分:
溶剂:二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、庚烷、己烷、吡啶、2-丙醇、甲醇、叔丁基甲基醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、三氟乙醇(TFE)、水及其组合;
催化剂/偶联剂:BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、COMU(1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代)]脲六氟磷酸盐)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、DEPBT(3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮)、HATU、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-甲基脲六氟磷酸盐)、HCTU(O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)、MSNT(1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑)、PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)、PyBroP(溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)、TFFH(四甲基氟甲脒六氟磷酸盐)、TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’,-四甲基脲);
添加剂:DIPEA(二异丙基乙胺)、DMAP(二甲氨基吡啶)、吡啶、三乙胺、HOAt(N-羟基-9-氮杂苯并三唑)、HOBt(N-羟基苯并三唑)、Oxyma pure、NaclO4、LiCl、KSCN和Triton。
约0℃至约80℃,优选地约4℃至约25℃的反应温度;
约3分钟至约72小时,优选地约3小时至约24小时的反应时间;
用于去除保护基团的化合物和条件通过以下组分例示,但不限于以下组分:
药学上的盐:包括药学上可接受的矿物质、碱、酸或盐;用于去除保护基团的优选的酸和盐具有pKa≤3,并且优选的碱和盐具有pKa>9。
用于去除保护基团的具有pKa≤3的优选的酸选自由以下组成的组:苯磺酸、樟脑磺酸、环拉酸、2,2-二氯乙酸、二(叔丁基)萘磺酸、二(叔丁基)-萘二磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、龙胆酸、葡糖二酸、葡糖酸、甘油磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、1-羟基-2-萘酸、马来酸、丙二酸、亚甲二膦酸(双膦酸)、甲磺酸、甲基磷酸、甲基硼酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、硝酸、乳清酸、草酸、2-氧代戊二酸(酮戊二酸)、帕莫酸(扑酸)、丙酮酸、磷酸、糖精、水杨酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸和三氟乙酸。
其他保护基团去除化合物,包括但不限于:TMSBr、HBF4、HF、哌啶、Pd(Ph3P)4、NH2NH2、I2,以及Tl、Hg、Ag、和Pd的化合物;
清除剂:H2O、TIS、TES、EDT、间甲酚、茴香硫醚(thioanisol)、茴香醚(anisol)、苯酚;
-20℃至80℃,优选地0℃至25℃的温度;
1分钟至24小时,优选地1-3小时的时间;
用于药学上的盐产生的化合物和条件选自:
用于将化合物与药学上的酸溶解的溶剂:H2O、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、四氢呋喃(THF)和三氟乙醇(TFE),或其任何组合。在一个本发明的优选的实施方案中,溶剂为H2O。在另一个本发明的优选的实施方案中,溶剂为二氧六环;
用于沉淀式(I)中指示的产物的反溶剂:乙醚、叔丁基甲基醚(tBME)、己烷、庚烷、DCM。
化合物与药学上的盐的1:1至1:30,优选地从1:1.1至1:3的摩尔比,在室温(25℃)孵育1小时。
本发明还公开了通式(I)的药学上可接受的盐的水合物。
在一个特定的实施方案中,药学上可接受的酸为HCl并且使用的溶剂为H2O或二氧六环。已经出乎意料地发现,当使用二氧六环/HCl时,产物在脱保护反应期间沉淀,并且不需要单独的沉淀步骤。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物,所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
与没有递送剂的活性剂施用相比,包含本发明的化合物的组合物在将活性剂递送至选择的生物系统以及在活性剂的增加或改进的生物利用度方面具有实用性。递送可以通过以下来改进:通过在一定时间段内递送更多活性剂或者在特定时间段内(诸如以实现更快速或延迟递送)或在一定时间段内(诸如持续递送)递送活性剂。
本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法制备,例如通过常规的混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、糖衣丸制造(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或冻干方法。
如本文使用的,“药物组合物”指本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂中的一种或更多种与其他化学组分诸如生理学上合适的载体和赋形剂的制品。药物组合物的目的是促进向受试者施用化合物。
本发明的药物组合物可以通过选自由以下组成的组任何合适的施用途径施用:肠胃外和口服施用途径。根据一些实施方案,施用途径为经由肠胃外施用。在不同的实施方案中,施用途径为静脉内、动脉内、肌内、皮下、腹膜内、大脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径。例如,药物组合物可以,例如通过静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.)注射或输注全身施用。根据某个实施方案,药物组合物通过静脉内输注施用持续30分钟至2小时,诸如持续1小时。本发明的组合物可以局部施用并且还可以包含另外的活性剂和/或赋形剂。
因此,根据本发明使用的药物组合物可以使用包含赋形剂和辅助剂(auxiliaries)的一种或更多种生理学上可接受的载体以常规方式配制,赋形剂和辅助剂便于将活性化合物加工为可以药学上使用的制品。适当的制剂取决于所选择的施用途径。
对于注射,本发明的化合物可以在水性溶液中,优选地在生理学上相容的缓冲液诸如Hank溶液或Ringer溶液或生理盐水缓冲液中来配制。对于经粘膜及经皮施用,可以在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂包括例如DMSO或聚乙二醇,是本领域已知的。
对于口服施用,化合物可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制。此类载体允许本发明的化合物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸(dragees)、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等,用于患者口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂制备,任选地研磨所得混合物,并且如需要在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物,以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别地为填充剂诸如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制品诸如,例如,玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如需要,可以添加崩解剂,诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如藻酸钠。
另外,当期望防止本发明化合物暴露于胃环境时,肠溶包衣是有用的。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊,以及由明胶和增塑剂,诸如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉、润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。
在软胶囊中,活性化合物可以被溶解或悬浮于合适的液体,诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外,可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该在适于选择的施用途径的剂量内。
对于含服施用,组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用,根据本发明使用的活性化合物以从加压的包装或喷雾器呈现的气雾剂喷雾的形式借助于适合的推进剂方便地递送,适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压的气雾剂的情况下,剂量单位可以通过提供递送计量的量的阀门来确定。可以配制用于在吸入器或吹入器(insufflator)中使用的例如,明胶的胶囊和药筒,该胶囊和药筒包含肽和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性成分的水性溶液。另外,可以将活性化合物的悬浮液制备为适当的油注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油,或者合成脂肪酸酯,诸如油酸乙酯、甘油三酯,或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液黏度的物质,诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。任选地,悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许高度浓缩的溶液的制备的剂。
本发明的活性化合物也可以使用例如常规栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯被配制为直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠剂。
取决于要治疗的状况的严重性和反应性,给药也可以是单次施用缓释组合物,治疗过程持续数天至数周或直到实现治愈或达到疾病状态的减退。待施用的组合物的量当然将取决于许多因素,包括所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用方式、处方医师的判断。
根据某个实施方案,本发明的药学上可接受的盐的制剂被提供为具有约300mOsm的摩尔渗透压浓度和4-8的pH的水性等渗溶液。因此,本发明的化合物的药学上可接受的载体可以是具有约300mOsm的摩尔渗透压浓度和4-8的pH的缓冲盐水溶液、缓冲右旋糖溶液或缓冲甘油溶液。
在其他实施方案中,缓冲溶液可以是具有在4-8范围内的离子化pK的药学上可接受的单离子缓冲系统或多离子缓冲系统。
具有4-8的pK的多种缓冲液可以用于调节包含本发明的药学上可接受的盐的溶液的pH,多种缓冲液诸如,例如,ACES(N-(乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸);乙酸盐;N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸;BES(N,N-双[2-羟乙基]-2-氨基乙磺酸);Bicine(2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酸);Bis-Tris甲烷(2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇);Bis-Tris丙烷(1,3-双(三(羟甲基)甲基氨基)丙烷);碳酸盐;柠檬酸盐;3,3-二甲基戊二酸酯;DIPSO(3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸);N-乙基吗啉;甘油-2-磷酸盐;甘氨酸;甘氨酸-酰胺(Glycine-amid);HEPBS(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-4-丁磺酸);HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-乙磺酸);HEPPS(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(3-丙磺酸));HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-羟基丙磺酸);组氨酸;肼;咪唑;马来酸盐;2-甲基咪唑;MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸);MOBS(4-(N-吗啉代)-丁磺酸);MOPS(3-(N-吗啉代)-丙磺酸;MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸);草酸盐;磷酸盐;哌嗪;PIPES(1,4-哌嗪-二乙磺酸);POPSO(哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸));琥珀酸;亚硫酸盐;TAPS(3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]丙烷-1-磺酸);TAPSO(3-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]-2-羟基丙烷-1-磺酸);酒石酸;TES(2-[[1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基]氨基]乙磺酸);THAM(Tris)(2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇);和Tricine(N-(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)甘氨酸)。
根据一些实施方案,缓冲剂为磺酸衍生物缓冲液,包括,但不限于,ACES、BES、DIPSO、HEPBS、HEPES、HEPPS、HEPPSO、MES、MOBS、MOPS、MOPSO、PIPES、POPSO、亚硫酸盐、TAPS、TAPSO、和TES缓冲液。
根据另外的实施方案,缓冲液为羧酸衍生物缓冲液,包括,但不限于,乙酸盐、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酸、碳酸盐、柠檬酸盐、3,3-二甲基戊二酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、和酒石酸缓冲液。
根据另外的实施方案,缓冲液为氨基酸衍生物缓冲液,包括,但不限于,Bicine、甘氨酸、甘氨酸-酰胺、组氨酸和Tricine缓冲液。
又根据另外的实施方案,缓冲液为磷酸衍生物缓冲液,包括,但不限于,甘油-2-磷酸盐和磷酸盐缓冲液。
可选地,缓冲盐水制剂可以是,例如,Hank平衡盐溶液、Earl平衡盐溶液、Gey平衡盐溶液、HEPES缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水、Plasma-lyte、Ringer溶液、Ringer乙酸盐、Ringer乳酸盐、柠檬酸盐盐水或Tris缓冲盐水。
缓冲右旋糖溶液制剂可以是,例如,酸-柠檬酸-右旋糖溶液或Elliott’s B溶液。
根据示例性实施方案,用于注射的溶液为从Baxter购买的Plasma-Lyte A或复合乳酸钠(Compound Sodium Lactate)。
治疗用途
本发明的化合物可用于阻滞它存在于其中的过度增殖性细胞的细胞生长或诱导所述过度增殖性细胞死亡,并且包括已知的细胞毒性剂、细胞生长抑制性、抗增殖药物,诸如本领域已知的。因此,本发明的化合物可用于治疗和预防多种癌症,以及在骨髓移植之前的预处理。
因此,在一些实施方案中,本发明提供了一种治疗癌症或者癌前状况或紊乱的方法,所述癌症包括其转移,所述方法包括将治疗有效量的式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)施用至有相应需要的受试者的步骤。
在其他实施方案中,本发明提供了式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在治疗癌症或者癌前状况或紊乱中使用,所述癌症包括其转移。
在一些实施方案中,癌症以非实体瘤或实体瘤或其组合为特征。在其他实施方案中,癌症为血液癌症。
在一些具体的实施方案中,癌症以选自淋巴细胞增殖性紊乱包括白血病和淋巴瘤的非实体瘤为特征。
在其他具体的实施方案中,以实体瘤为特征的癌症选自由以下组成的组:中枢神经系统(CNS)中的肿瘤、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、外阴癌和皮肤赘生物包括黑素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌。
本发明的盐形式可以用于治疗任何哺乳动物,优选地人类。在其他实施方案中,本发明涉及一种治疗为骨髓移植候选者的个体的方法,所述方法包括在移植之前用式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)预治疗所述个体的步骤。在其他实施方案中,本发明涉及式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在骨髓移植之前的预治疗中使用。
在一些实施方案中,癌症可以选自血液癌症或非血液癌症。
血液癌症包括白血病、淋巴瘤、和骨髓瘤,包括,但不限于,骨髓性白血病,淋巴细胞白血病,例如,急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。血液癌症可以是复发性/难治性癌症、或新诊断的癌症
非血液癌症(也被称为实体瘤),包括,但不限于,肉瘤、恶性上皮肿瘤(carcinoma)、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、星形细胞瘤、卡波西氏肉瘤、和黑素瘤。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
非血液癌症包括器官癌症,其中器官癌症包括,但不限于,乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑癌包括室管膜瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、松果体瘤、听神经瘤(acustic neuroma)、成血管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤(menangioma)、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤以及它们的转移。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
在另一个方面,本发明提供了一种治疗癌前状况或紊乱的方法,所述方法包括将治疗有效量的式(I)的盐或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)施用至有相应需要的受试者的步骤。
在另一个方面,本发明提供了式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4),用于在治疗癌前状况或紊乱中使用。
术语癌前紊乱或状况包括骨髓增生异常综合征(MDS)。术语“骨髓增生异常综合征”(MDS)指以血细胞减少、无效造血和细胞过多(hypercellular)的骨髓为特征的异质性造血系统前恶性肿瘤组。MDS为白血病前期状况,其中在约30%-40%的病例中发生转变为急性骨髓性白血病(AML)。除非可以提供同种异体干细胞移植,MDS通常被认为是不可治愈的状况。
本发明还提供了一种用于治疗由为致癌病毒的病毒剂引起的感染的方法,所述方法包括施用式(I)的盐,或由此式所涵盖的任何化合物,例如,如本文描述的化合物(II)、(III)、(1)、(1A)、(1B)、(2)、(3)或(4)的步骤。因此,本发明提供了一种用于治疗由病毒癌基因引起的病毒感染的方法。此类病毒的非限制性实例包括人类乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、人类T-淋巴细胞病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒和默克尔细胞多瘤病毒。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
病毒性疾病可以由其他病毒引起,其他病毒包括但不限于,人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、和水痘带状疱疹病毒(VZV)。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。根据一个实施方案,病毒性疾病为疱疹病毒性脑炎。
本发明的方法可以用于治疗具有免疫疾病或紊乱的受试者中的赘生性疾病。免疫疾病或紊乱包括,但不限于,类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征、I型糖尿病、免疫血小板减少性紫癜、多发性硬化、干燥综合征(Sjorgren's syndrome)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Grave's disease)、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、肺结核和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
本发明的方法可以用于治疗具有器官功能异常诸如肝功能异常、肾功能异常、胰腺功能异常、骨髓功能异常和小脑功能异常的受试者中的赘生性疾病。
术语“肝功能异常”指其中相对于正常状态肝功能降低的状态。通常,肝功能异常为特征在于针对肝功能的检查项目(例如,血液AST、ALT、ALP、TTT、ZTT、总胆红素、总蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶、胆碱酯酶的水平)的任何一个或更多个测量值偏离正常值(参考值)的范围的状态。肝功能异常为疾病诸如,例如,暴发性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、自身免疫肝炎、药物过敏性肝病和原发性胆汁性肝硬化的特征。
肾功能异常为疾病诸如,例如,急性肾衰竭、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、氮血症、尿毒症、免疫肾病、急性肾炎综合征、急进性肾炎综合征、肾病综合征、Berger病(Berger'sDisease)、慢性肾炎/蛋白尿综合征、肾小管间质疾病、肾毒性紊乱、肾梗塞、动脉粥样硬化性肾病(atheroembolic renal disease)、肾皮质坏死、恶性肾血管硬化症(malignantnephroangiosclerosis)、肾静脉血栓形成、肾小管性酸中毒、肾性糖尿(renalglucosuria)、肾性尿崩症、巴特氏综合征(Bartter's Syndrome)、Liddle综合征(Liddle'sSyndrome)、多囊性肾病、间质性肾炎、急性溶血性尿毒症综合征、肾髓质囊性病、髓质海绵肾、遗传性肾炎和甲髌综合征的特征。
胰腺功能异常为疾病诸如,例如,糖尿病、高血糖症、受损的葡萄糖耐受(impairedglucose tolerance)和胰岛素耐受性的特征。
骨髓功能异常为疾病诸如,例如,骨髓炎、造血不全(dyshematopoiesis)、缺铁性贫血、恶性贫血、巨幼细胞增多症、溶血性贫血和再生障碍性贫血的特征。
小脑功能异常为运动和神经行为紊乱(motor and neuro-behavioraldisorders)诸如,例如,张力减退、构音障碍、辨距不良、轮替动作障碍、反射受损和意向性震颤的特征。
在一个实施方案中,受试者为不适于用抗癌剂例如阿糖胞苷治疗的医学上受损的受试者。医学上受损的受试者可以选自由以下组成的组:老年受试者、具有肝功能异常的受试者、具有肾功能异常的受试者、具有胰腺功能异常的受试者、具有骨髓功能异常的受试者、具有小脑功能异常的受试者、具有免疫失调的受试者、具有难治性或复发性血液癌症的受试者,及其任何组合。
本文描述的化合物的毒性和治疗效力可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定,例如,通过确定主题化合物的IC50(提供50%细胞生长抑制的浓度)和MTD(测试动物中的最大耐受剂量)。从细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可以被用于制定用于人类受试者的剂量范围。剂量可以根据使用的剂型和使用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者状况选择。(参见,例如,Fingl,等,1975,在“The Pharmacological Basis of Therapeutics”中,第1章第l页)。
用于本发明的组合物中使用的活性剂的量为有效实现特定活性剂用于靶指示的目的的量。组合物中的活性剂的量通常为治疗、药理学、生物学或化学有效量。然而,该量可以小于当组合物以剂量单位形式使用时的量,因为剂量单位形式可以在单个组合物中包含多于一种(a plurality of)化合物或化学活性剂,或者可以包含分开的药理学、生物学、治疗或化学有效量。总有效量然后可以以累积单位施用,所述累积单位总体上包含有效量的活性剂。
本发明的盐可以以范围从约0.3g/m2至约10g/m2受试者表面面积的每天剂量施用。根据一些实施方案,盐可以以范围从约0.5g/m2至约5g/m2受试者表面面积的每天剂量施用。根据一些实施方案,盐可以以范围从约0.5g/m2至约4.5g/m2受试者表面面积的每天剂量施用。根据其他实施方案,盐以约0.3g/m2、0.5g/m2、0.8g/m2、1g/m2、1.5g/m2、2g/m2、2.3g/m2、2.5g/m2、3g/m2、3.5g/m2、4g/m2、4.5g/m2、5g/m2、6g/m2、7g/m2、8g/m2、9g/m2、10g/m2受试者表面面积每天剂量施用。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据一些实施方案,本发明的盐以范围从0.3g/m2至4.5g/m2受试者表面面积的每天剂量通过静脉内输注施用。
根据一些实施方案,药物组合物一月至少施用一次。根据另外的实施方案,药物组合物一月至少施用两次。根据另外的实施方案,药物组合物一周至少施用一次。又根据另外的实施方案,药物组合物一周至少施用两次。仍根据另外的实施方案,药物组合物一天一次施用持续至少一周。根据另外的实施方案,药物组合物至少一天一次施用持续至少一周或者直至受试者被治愈。
根据一些实施方案,药物组合物一天一次施用,持续至少连续2天、3天、4天、5天、6天、8天、10天、12天或至少连续14天、一月一次。可选地,药物组合物一天一次施用持续至少2天、3天、4天、5天、6天或12天,一月两次,或者另外可选地,药物组合物每天或一周两次施用直到患者被治愈。
在药物组合物用于预防癌症复发的一些实施方案中,根据临床医师的指示,可以将药物组合物定期施用持续延长的时间段。
在一些情况下,在治疗时间段内施用大的装载剂量随后定期(例如,每周)维持剂量可以是有利的。化合物也可以通过缓慢释放递送系统、泵和用于连续输注的其他已知递送系统递送。基于特定化合物的药代动力学,给药方案可以变化以提供其期望循环水平。因此,计算剂量以便维持治疗剂的期望循环水平。
通常,有效剂量由化合物的活性和效力及受试者的状况以及待治疗的受试者的体重或表面面积来确定。剂量和给药方案还由在特定受试者中施用化合物伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度决定。
根据另外的实施方案,被治疗的受试者为50岁或更大年龄,诸如60岁、70岁、75岁或更大年龄的受试者。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。
根据另外的实施方案,本发明的化合物以比单独的阿糖胞苷的最大标准治疗剂量大至少2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍或至少30倍的每天剂量施用。每一种可能性代表本发明的单独的实施方案。以下实施例仅被认为本质上是说明性的而非限制性的。对于本发明所属领域的技术人员将明显的是,可以进行许多修改、置换和变化而不偏离本发明的范围。
实施例
在实施例中使用以下缩写:
BOC:叔丁氧基羰基
DCC:N,N'-二环己基碳二亚胺
DMF:二甲基甲酰胺
DCM:二氯甲烷
DIC:二异丙基碳二亚胺
DIEA:二异丙基乙胺
DMAP:二甲基氨基吡啶
Fmoc:9-芴基甲氧基羰基
HBTU:2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt:N-羟基苯并三唑
HPLC:高效液相色谱
MS:质谱
NMP:N-甲基2-吡咯烷酮
OtBu:叔丁基酯
TFA:三氟乙酸
实施例1:BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu(A)-盐形式Asp(阿糖胞苷)·Y(1)的被保护的
前体的合成
将BOC-Asp-OtBu(23.7g)、EDC(15.7g)、HOBT(11.1g)和Ara-C(20g)溶解于400mlDMF中,并且在室温混合24小时。将混合物在80℃蒸发以得到油状残余物。将残余物溶解于300ml乙酸乙酯中,并且用5%NaHCO3、0.1M HCl、5M NaCl连续地提取。将混合物完全蒸发,以得到被保护的前体BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu的固体产物。通过在primesep 100上的HPLC混合模式色谱以乙腈/H2O 0.1%TFA的梯度分析该前体,在29.6分钟的保留时间得到峰值。产物前体的收率为80%-90%,灰白色晶体,HPLC纯度≥95%。
被保护的前体BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu(A)被进一步用于产生最终产物Asp(阿糖胞苷)·Y(Y=酸加成盐)的多种盐形式:
实施例2:Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐(Y=CH3COOH),(式IV)的合成–途径A使用TFA用
于脱保护
使被保护的前体BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu(来自实施例1)经历TFA裂解。保护基团(BOC,OtBu)的裂解在400ml TFA+2.5%H2O中进行2.5小时。将溶液转移至1.6L tBME中以用于产物沉淀。将沉淀物干燥,以得到灰白色Asp(阿糖胞苷)·TFA晶体,TFA盐形式(M.W.=472g/mol)。将Asp(阿糖胞苷)·TFA进一步溶解于浓乙酸中直至完全溶解。产物用tBME沉淀并干燥,以得到Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐。产物的收率为75%-85%,白色晶体。通过在primesep 100上的HPLC混合模式色谱以乙腈/H2O 0.1%TFA的梯度在240nm处分析该粗产物,在9.2分钟的保留时间得到峰值,纯度为85.3%。MS结果显示M.W.=359g/mol(MS+1H)。MS结果呈现于图1中。光密度为213nm、245nm和298nm。NMR结果:1H NMR(600MHz,DMSO-6d)δppm 2.98(dd,1H),3.08(dd,1H),3.61(d,1H),3.84(ddd,1H),3.93(td,1H),4.06(td,1H),4.23(dtd,1H),5.50(s,1H),6.05(d,1H),7.12(d,1H),8.09(d,1H),11.10(s,1H)。13C NMR(151MHz,DMSO-6d)δppm 36.61(s,1C),48.23(s,1C),61.02(s,1C),74.57(s,1C),76.15(s,1C),85.82(s,1C),87.06(s,1C),94.30(s,1C),147.01(s,1C),154.33(s,1C),161.84(s,1C),170.00(s,1C),170.04(s,1C)。NMR结果符合预期的结构。
Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐纯化至95%-100%如下进行:将7g粗产物(85.3%)溶解于15ml H2O中,并且如表1中描述利用制备型HPLC分离。溶液A–溶解于水中的0.1%TFA或1%乙酸。溶液B–溶解于乙腈/水=9/1中的0.1%TFA或1%乙酸。注入体积:15ml,波长:220nm,流动速率:40ml/min,柱:primesep100,维度:60×300mm,粒径:10μm 100A。级分收集体积:30ml。从18至36分钟收集的级分显示纯度≥95%的Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐。将级分冷冻干燥以获得纯化的Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐的粉末,产量为3.18g。
表1:
实施例3:通过酸代替的Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐的合成–途径A使用TFA用于脱
保护
如实施例1中描述的,使2克被保护的前体BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu经历TFA裂解。将1g Asp(阿糖胞苷)·TFA溶解于在H2O中的70%甲磺酸中至完全溶解。将产物Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸用异丙醇/tBME沉淀并且将沉淀物干燥。产物的收率为51%,白色晶体。通过HPLC和MS如实施例2中描述分析该产物。该产物在10.6分钟的保留时间得到峰值,纯度为80.6%。
相应地进行将Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐纯化至95%-100%:将20g G-10树脂在100ml H2O中溶胀1小时。此后,将溶胀的G-10转移至烧结玻璃中并且用在H2O中的20%乙醇(×3柱体积)、H2O和在H2O中的0.1%甲磺酸洗涤。将1gr Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐粗制粉末(80.6%)用5ml H2O溶解。将溶液装载在G-10树脂上并且用在H2O中的0.1%甲磺酸提取。收集5ml的级分。纯化的Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐级分显示超过95%的纯度。
实施例4:通过酸代替的Asp(阿糖胞苷)·Y多种盐形式的合成
通过与实施例2和3中描述相同的方法,通过用其他酸代替TFA,可以将途径A用于多种盐形式。酸诸如:苯磺酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、盐酸、乳酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、甲基磷酸、烟酸、草酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和甲苯磺酸。针对代替反应,以选择的浓度和从1:1至1:20的比率分析多种酸。在沉淀之后,通过HPLC和MS分析产物。条件和结果呈现于表2中。使用实施例2和3中描述的纯化方法将Asp(阿糖胞苷)·Y产物进一步纯化。
表2:
实施例5:通过甲磺酸裂解-途径B的Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐形式合成
使0.25g BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体(来自实施例1)经历甲磺酸裂解。将0.25g前体与在H2O中的1ml 70%MSA一起添加。在裂解2小时之后,将溶液转移至10ml tBME中,形成产物Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐的沉淀物。将产物用tBME洗涤并干燥。产物的收率为65%,白色晶体。通过在primesep 100上的HPLC混合模式色谱以乙腈/H2O 0.1%TFA的梯度在220nm处分析该产物,在9.6分钟的保留时间得到峰值,纯度为56%。Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐的MS结果显示M.W.=453g/mol和454g/mol(MS±1H)。MS结果呈现于图2中。如实施例2和3中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐。如果使用实施例2中的纯化方法,将溶液A和B内使用的酸替换为酸加成盐。溶液A–溶解于水中的0.1%甲磺酸。溶液B–溶解于乙腈/水=9/1中的0.1%甲磺酸。
实施例6:通过苯磺酸裂解-途径B的Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐形式合成
通过苯磺酸裂解如实施例5中描述由BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体合成Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐形式。产物的收率为31%,白色晶体。如实施例5中描述分析该产物。HPLC结果显示在9.3分钟和14.7分钟的保留时间的两个峰值,纯度分别为20%和44%。Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐的MS结果显示M.W.=515g/mol和516g/mol(MS±1H)。MS结果呈现于图3中。如实施例2、3和5中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐。
实施例7:通过磷酸裂解-途径B的Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐形式合成
通过浓磷酸裂解如实施例5中描述由BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体合成Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐形式。产物的收率为34%,白色晶体。如实施例5中描述分析该产物。HPLC结果显示在9.0分钟的保留时间的峰值,纯度为84.3%。Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐的MS结果显示M.W.=455g/mol和456g/mol(MS±1H)。如实施例2、3和5中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐。
实施例8:通过硫酸裂解-途径B的Asp(阿糖胞苷)·硫酸盐形式合成
通过浓硫酸裂解如实施例5中描述由BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体合成Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐形式。产物的收率为77%,白色晶体,M.W.=456g/mol。如实施例5中描述分析该产物。HPLC结果显示在9.3分钟的保留时间的峰值,纯度为53%。Asp(阿糖胞苷)·硫酸盐的MS结果显示M.W.=455g/mol和456g/mol(MS±1H)。如实施例2、3和5中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·硫酸盐。
实施例9:通过盐酸裂解-途径C的Asp(阿糖胞苷)·盐酸盐形式合成
使1g BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体(来自实施例1)经历HCl裂解。将3ml 37%HCl/H2O添加至前体中,并且孵育1小时用于去除BOC和OtBu保护基团以及盐形式形成。将溶液用1N NaOH滴定至pH=5-6。在滴定期间形成白色沉淀物。将收到的沉淀物干燥,溶解于2ml H2O中并冻干。如实施例5中描述分析该产物。HPLC结果显示在9.46分钟的保留时间的峰值,纯度为75.9%。如实施例2、3和5中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·盐酸盐。
实施例10:通过酸裂解的Asp(阿糖胞苷)·Y多种盐形式的合成
通过与实施例5和9中描述相同的方法,通过用产生盐形式的酸的裂解,可以将途径B和C用于多种盐形式形成。用于去除保护基和盐形式形成两者的优选的酸具有pKa≤3,具有1:1至30:1(酸:前体)的比率。例如,酸诸如:苯磺酸、樟脑磺酸、环拉酸、2,2-二氯乙酸、二(叔丁基)萘磺酸、二(叔丁基)-萘二磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖二酸、葡糖酸、甘油磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、1-羟基-2-萘酸、马来酸、丙二酸、亚甲二膦酸(双膦酸)、甲磺酸、甲基磷酸、甲基硼酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、硝酸、乳清酸、草酸、2-氧代戊二酸(酮戊二酸)、帕莫酸(扑酸)、丙酮酸、磷酸、糖精、水杨酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸和三氟乙酸等。具有从10%至100%的选择的浓度的多种酸(浓酸)用于裂解BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu前体以用于保护基团去除和盐形式形成。通过HPLC和MS进一步分析产物。条件和结果呈现于表3中。如实施例2、3和5中描述纯化Asp(阿糖胞苷)·Y产物。
表3:
实施例11:Asp(阿糖胞苷)·Y与盐(诸如NaH2PO 4)的加成盐的制备
如实施例1中描述合成BOC-Asp(阿糖胞苷)-OtBu保护的前体。如实施例2中描述合成Asp(阿糖胞苷)·TFA。将0.25g Asp(阿糖胞苷)·TFA进一步溶解于1ml 1M NaH2PO4中直至完全溶解。产物用tBME沉淀并干燥,以得到Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐产物。
该反应可以与其他盐一起使用,其他盐诸如:KH2PO4等。
实施例12:BOC-Asp(吉西他滨)-OtBu(B)-盐形式Asp(吉西他滨)·Y(2)的被保护
的前体的合成
如实施例1中描述合成BOC-Asp(吉西他滨)-OtBu被保护的前体。
被保护的前体被进一步用于产生多种盐形式的最终产物Asp(吉西他滨)·Y(Y=酸加成盐)(2)。
实施例13:Asp(吉西他滨)·乙酸盐形式的合成
通过酸代替如实施例2中描述由前体B合成Asp(吉西他滨)·乙酸盐形式(Y=CH3COOH)。
实施例14:Asp(吉西他滨)·甲磺酸盐形式的合成
通过用甲磺酸的裂解如实施例5中描述由前体B合成Asp(吉西他滨)·甲磺酸盐形式(Y=CH3SO3H)。
实施例15:BOC-Glu(阿糖胞苷)-OtBu(C)-盐形式Glu(阿糖胞苷)·Y(3)的被保护
的前体的合成
如实施例1中描述合成BOC-Glu(阿糖胞苷)-OtBu被保护的前体。
被保护的前体被进一步用于产生多种盐形式的最终产物Glu(阿糖胞苷)·Y(Y=酸加成盐)(3)。
实施例16:Glu(阿糖胞苷)·乙酸盐形式的合成
通过酸代替如实施例2中描述由前体C合成Glu(阿糖胞苷)·乙酸盐形式(Y=CH3COOH)。
实施例17:Glu(阿糖胞苷)·甲磺酸盐形式的合成
通过用甲磺酸的裂解如实施例5中描述由前体C合成Glu(阿糖胞苷)·甲磺酸盐形式(Y=CH3SO3H)。
实施例18:BOC-Glu(吉西他滨)-OtBu(D)-盐形式Glu(吉西他滨)·Y(4)的被保护
的前体的合成
如实施例1中描述合成BOC-Glu(吉西他滨)-OtBu被保护的前体。
被保护的前体BOC-Glu(吉西他滨)-OtBu(D)被进一步用于产生多种盐形式的最终产物Glu(吉西他滨)(4)·Y(Y=酸加成盐):
实施例19:Glu(吉西他滨)·乙酸盐形式的合成
通过酸代替如实施例2中描述由前体D合成Glu(吉西他滨)·乙酸盐(Y=CH3COOH)形式。
实施例20:Glu(吉西他滨)·甲磺酸盐形式的合成
通过用甲磺酸的裂解如实施例5中描述由前体D合成Glu(吉西他滨)·甲磺酸盐形式(Y=CH3SO3H)。
实施例21:Asp(阿糖胞苷)·HCl盐形式(Y=HCl)的合成
阶段1:Boc-Asp(阿糖胞苷)-OtBu的合成
将阿糖胞苷(0.50g,2.1mmol)悬浮于5mL无水DMF中。将混合物加热至70℃直至获得澄清的溶液。将Boc-Asp-OtBu(0.40g,1.4mmol)在室温溶解于5mL无水DMF中。添加HOBt(0.22g,1.5mmol)并且溶解,随后是EDC(0.28g,1.5mmol)。将溶液在室温搅拌30min。
在45℃,将活化的氨基酸在2h内逐滴添加至阿糖胞苷的溶液中,并且然后在45℃搅拌过夜。
将溶剂在60℃在减压下蒸发。将油状残余物溶解于乙酸乙酯(55mL)中并且用3×5%NaHCO3、3×0.1M HCl和3×盐水洗涤(每次洗涤15mL)。在经硫酸钠干燥并过滤之后,蒸发溶剂,并且获得作为泡沫状固体的粗产物。粗产物包含~5%-15%(Boc-Asp-OtBu)2-(阿糖胞苷)杂质。
阶段2:Boc-Asp(阿糖胞苷)-OtBu的纯化
将粗产物使用Biotage 纯化系统纯化。使用SNAP药筒,KP-SIL100g硅胶柱利用以下梯度以40mL/min的流速(在254nm监测)纯化3.97g粗产物(包含少于1%(Boc-Asp-OtBu)2-阿糖胞苷杂质)。
在乙酸乙酯中的异丙醇 | 柱体积 |
5%-10% | 15.0 |
10%-20% | 3.0 |
20% | 5.0 |
将产物级分合并并且蒸发至干燥,得到3.78g纯化的产物。纯化的Boc-Asp-OtBu-(阿糖胞苷)的1H-NMR谱(MeOD)列于图4中。
阶段3:Asp(阿糖胞苷)·HCl的合成
将Boc-Asp-OtBu-(阿糖胞苷)(3.6g,7.0mmol)溶解于8.8mL无水二氧六环中。在获得澄清溶液之后,添加在二氧六环中的HCl(4M,17.5mL,70mmol),将混合物在室温搅拌过夜(在1min之后,形成白色固体)。逐滴添加H2O(0.26mL,7.0mmol),并且搅拌持续3小时。将沉淀物过滤(烧结玻璃过滤器por.4并且用无水二氧六环(2×25mL)洗涤。将获得的白色固体在室温在真空中干燥,以得到白色粉末(3.34g)。Asp(阿糖胞苷)·HCl的1H-NMR谱(MeOD)列于图5中。
实施例22:由被保护的阿糖胞苷合成Asp(阿糖胞苷)·HCl盐形式(Y=HCl)
阶段1:阿糖胞苷的保护
将2.44g阿糖胞苷和1.5g叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)溶解于20ml吡啶中,将反应物混合10小时。将溶液蒸发,并且将沉淀物用水和乙酸乙酯洗涤,以得到TBDMS-阿糖胞苷的白色固体(被保护的5'-OH)。
阶段2:Boc-Asp(TBDMS-阿糖胞苷)-OtBu的合成
将1gr TBDMS-阿糖胞苷溶解于10mL DMF中。将0.8g Boc-Asp-OtBu溶解于5mL DMF中。添加0.44g HOBt并且溶解,随后是0.56g EDC。将溶液在室温搅拌30min。将活化的氨基酸逐滴添加至TBDMS-阿糖胞苷的溶液中,并且然后搅拌过夜。
将溶剂在60℃在减压下蒸发。将油状残余物溶解于乙酸乙酯中并且用5%NaHCO3、0.1M HCl和盐水洗涤。将2/3溶剂蒸发,并且将粗产物用己烷沉淀,以得到白色固体。粗产物不包含(Boc-Asp-OtBu)2-(TBDMS-阿糖胞苷)杂质,不需要柱纯化。
阶段3:Asp(阿糖胞苷)·HCl的合成
使用与实施例22中的阶段3描述相同的方法,使用Boc-Asp(TBDMS-阿糖胞苷)-OtBu用于合成Asp(Cytarabine)·HCl。
实施例23:Asp(阿糖胞苷)·Y盐形式的生物活性对白血病癌细胞的增殖的作用
将L1210白血病癌细胞在具有10%供体马血清、1%谷氨酰胺、1%非必需氨基酸、0.1%两性霉素、和0.1%庆大霉素的DMEM培养基中生长。将细胞稀释并且以0.2ml/孔的体积接种到96孔板(2000个细胞/ml,400个细胞/孔)中。将板在37℃孵育180min。在孵育后,将各自6个重复的测试物质以在盐水中配制的从1μM至100nM的增加浓度添加。测试物质为Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐形式、Asp(阿糖胞苷)·盐酸盐形式、Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐形式、Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐形式和Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐形式。测试板还包括6个重复孔的盐水作为对照。将板在37℃孵育72小时,然后分析。在暴露时间段结束时,进行MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑]测定。将MTT以0.02ml的体积以5mg/ml的浓度添加至每一个测试孔中。将板在37℃孵育3小时,然后以3500rpm离心6分钟,并且吸出上清液。将包含MTT晶体的沉淀物各自溶解于0.2ml DMSO中。使用酶标仪在570nm的波长处确定吸光度。获得的IC50值总结于表4中。
表4:
测试物质盐形式 | IC<sub>50</sub>(nM) |
Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐形式 | 116 |
Asp(阿糖胞苷)·盐酸盐形式 | 240 |
Asp(阿糖胞苷)·苯磺酸盐形式 | 23 |
Asp(阿糖胞苷)·磷酸盐形式 | 34 |
Asp(阿糖胞苷)·甲磺酸盐形式 | 2 |
实施例24:Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐形式的生物活性对多种细胞系的增殖的作用
将多种人类白血病癌细胞在具有10%胎牛血清、1%谷氨酰胺、0.1%两性霉素、和0.1%庆大霉素的RPMI培养基中生长。如在实施例23中描述将细胞稀释并接种。将各自3个重复的Asp(阿糖胞苷)·乙酸盐形式以在盐水中配制的从1μM至100nM的增加浓度添加。如实施例23中描述进行MTT测定。获得的IC50值总结于表5中。
表5:
细胞系 | IC<sub>50</sub> |
Molt-4,人类急性成淋巴细胞白血病 | 12nM |
HL-60,人类早幼粒细胞白血病 | 262nM |
CCRF-SB,人类急性成淋巴细胞白血病 | 19μM |
K562,人类慢性髓细胞性白血病 | 355nM |
CCRF-CEM,人类急性成淋巴细胞白血病 | 23nM |
本领域技术人员理解本发明不限于本文以上已经被具体显示和描述的内容。更确切地说,本发明的范围包括本文以上描述的多种特征的组合和子组合两者以及变化和修改。因此,本发明不被认为是限于具体描述的实施方案,并且本发明的范围和概念将通过参考随后的权利要求更容易理解。
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Claims (18)
8.一种药物组合物,所述药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1所述的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症或其转移或者癌前状况或紊乱的药物组合物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途,其中所述癌症以非实体瘤或实体瘤或其组合为特征。
11.根据权利要求9所述的用途,其中所述癌症以选自由以下组成的组的非实体瘤为特征:白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述癌症为选自由以下组成的组的白血病:急性骨髓性白血病和急性成淋巴细胞白血病,其每一个是难治性的/复发性的或新诊断的。
13.根据权利要求9所述的用途,其中所述癌症为血液癌症。
14.根据权利要求9所述的用途,其中所述癌症以选自由以下组成的组的实体瘤为特征:中枢神经系统中的肿瘤、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、外阴癌和皮肤赘生物。
15.根据权利要求13所述的用途,其中所述血液癌症为骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病。
16.根据权利要求9所述的用途,其中受试者为人类。
17.根据权利要求14所述的用途,其中所述皮肤赘生物是黑素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌。
18.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐在制备用于治疗为骨髓移植候选者的个体的药物组合物中的用途,其中当使用所述药物组合物时,在移植之前用权利要求1所述的药学上可接受的盐或包含根据权利要求1所述的药学上可接受的盐的药物组合物预处理所述个体。
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