BG63342B1 - Камптотецинови производни - Google Patents

Камптотецинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG63342B1
BG63342B1 BG100758A BG10075896A BG63342B1 BG 63342 B1 BG63342 B1 BG 63342B1 BG 100758 A BG100758 A BG 100758A BG 10075896 A BG10075896 A BG 10075896A BG 63342 B1 BG63342 B1 BG 63342B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
compound
camptothecin
glycyl
formula
Prior art date
Application number
BG100758A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100758A (bg
Inventor
Kenji Tsujihara
Takayuki Kawaguchi
Satoshi Okuno
Toshiro Yano
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of BG100758A publication Critical patent/BG100758A/bg
Publication of BG63342B1 publication Critical patent/BG63342B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Камптотециновите производни проявяват повишено противотуморно действие с намалени странични ефекти и са изключително полезни като лекарства. Те имат формула, в която r1 е заместена или незаместена нисша алкилова група, х1 е група с формула -nнr2 (r2е водороден атом или нисша алкилова група) или -он, а аlк е линейна или разклонена алкиленова група, съдържаща евентуално кислороден атом във веригата, свързана през аминокиселина или пептид с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, или негова фармацевтично приемлива сол. 44 претенции

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови камптотецинови производни с повишено противотуморно действие и до междинни съединения за тяхното получаване. По-специално настоящото изобретение се отнася до ново камптотециново производно, което се получава чрез свързване на аминоалкокси- или хидроксиалкоксикамптотециново съединение през аминокиселина или пептид с полизахарид, притежаващ карбоксилни групи, до междинни съединения за тяхното получаване и до метод за тяхното получаване. Камптотециновите производни от настоящото изобретение могат да се доставят селективно до определен участък в пациента и то в голямо количество, така че да проявят желана фармакологична активност в желания участък. Така противотуморното действие на камптотециновите производни се повишава значително, а страничните им ефекти могат да се намалят u, следователно, тези съединения са извънредно полезни като лекарства.
Предшестващо състояние на техниката
Камптотецин е един от растителните алкалоиди със следната формула:
и е известен с противолевкемичната и противотуморната си активност, а едно от камптотециновите производни, иринотекан хидрохлорид (СРТ-11, 7-етил-10-[4-(пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин) е вече на пазара. СРТ-11 показва силно противотуморно действие при клинично приложение, но показва също така и значителна токсичност, подобно на други противотуморни средства, така че терапевтичното приложение на СРТ-11 е ограничено [Cancer and Chemotherapy, vol. 21, p. 709 (1994)].x
От друга страна, за да се увеличи противотуморното действие и също така да се намалят до минимум страничните ефекти, съединения, притежаващи такива опасни странични ефекти, са изследвани като един вид система за доставяне на лекарството, чрез която необходимо количество лекарство се доставя селективно в даден участък. По-специално в химиотерапията на злокачествени тумори съществува сериозен проблем поради това, че няма съществена разлика между раковитете клетки и нормалните клетки и са извършени много изследвания върху система за доставка на противотуморни средства в определен участък с цел селективно доставяне на противотуморно средство в туморния участък, например доксорубицин-полизахариден комплекс (WO 94/19376), липозом, включващ доксорубицин (Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p. 227 (1987), Science Forum Ltd.), MumoMuuuH свързващ декстран (Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p. 228 (1987), Science Forum Ltd.).
Както беше обяснено по-горе, камптотециновите съединения показват отлична противотуморна активност и са много полезни като лекарствени средства, но те са строго ограничени при клинично приложение поради опасните странични ефекти. Необходимо е , следователно , разработването на ново камптотециново производно, при което отличните фармакологични свойства се запазват, но опасните странични ефекти се потискат.
При по-горе споменатите обстоятелства, изобретателите на настоящото изобретение направиха интензивно изследване с цел да се получи отлично камптотециново производно, без да се отказват от конвенционалните камптотецинови производни7като се използва техниката на по-горе споменатата система за доставяне на лекарство и откриха , че едно ново камптотециново производно може да се получи чрез свързване на камптотециново съединение, имащо реактивна група, с полизахарид, имащ карбоксилни групи, през аминокиселина или пептид, и реализираха това изобретение.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е да се създаде ново камптотециново производно, включващо камптотециновото съединение (I), свързано през аминокиселина или пептид с полизахарид, притежаващ карбоксилни групи.
Друг предмет на изобретението е да се създаде ново междинно съединение, което е избрано от камптотециновото съединение (I) и камптотециново съединение, Включващо камптотециновото съединение (I), свързано с аминокиселина или пептид.
Един друг предмет на настоящото изобретение е да осигури метод за получаване на камптотециново производно и междинни съединения за неговото получаване.
Съединението от настоящото изобретение е камптотециново производно, включващо камптотециново съединение, съдържащо аминоалкоксигрупа или хидроксиалкоксигрупа, с формула (I):
X—А1к (I) където R1 е заместена или незаместена нисша алкилова група, X1 е група с формулата -NHR2 (R2 е водороден атом или нисша алкилова група) или група с формула -ОН, а А1к е линейна или разклонена алкиленова група, съдържаща евентуално кислороден атом във веригата, свързана през аминокиселина или пептид с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, или негова фармацевтично приемлива сол.
Съгласно изследванията на изобретателите на настоящото изобретение, е открито, че новото камптотециново съединение с горната формула (I) и съединение, което се получава чрез свързване на съединението с формула (I) с аминокиселина или пептид, са много подходящи като междинни съединения за получаване на желаното камптотециново производно от настоящото изобретение, и че те самите имат отлично противотуморно действие.
Камптотециновото производно от настоящото изобретение включва съединения, получени чрез свързване на камптотециново съединение (I) с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, през аминокиселина или пептид, например такива, получени чрез свързване на част или на всички карбоксилни групи на амино киселина или nenmug с от съединение (I) чрез амидни или естерни връзки, последвано от свързване на част или всички карбоксилни групи на полизахарид с аминогрупата на споменатата аминокиселина или споменатия пептид чрез киселино-амидни връзки. По-специално камшпотециновото производно от настоящото изобретение включва съединения, получени чрез свързване на С-крайни карбоксилни групи на аминокиселина или пептид с X1 на съединението (I) чрез киселино-амидни или естерни връзки, последвано от свързване на част или всички карбоксилни групи на полизахарид а с N-крайната аминогрупа на споменатата аминокиселина или споменатия пептид чрез киселино-амидни връзки.
Всеки заместител на съединението с формула (I) на настоящото изобретение е обяснен по-долу.
Нисшата алкилова група за R1 и R2, когато X1 е група с формулата -NHR2 , включва алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т. н. Заместителят на нисшата алкилова група за R1 включва например защитена или незащитена хидрокси-, меркапто-, и аминогрупа, и тези групи могат евентуално да бъдат защитени с алкилова група или ацилова група и т. н.
Линейната или разклонена алкиленова група за Aik, съдържаща евентуално един кислороден атом във веригата, включва линейна или разклонена алкиленова група с 1 до 6 въглеродни атоми, например метилен, етилен, триметилен, пропилей, тетраметилен, пентаметилен, хексаметилен, 1-метилетилен, 1-метилпропилен, 2метил-пропилей и т. н., и линейна или разклонена алкиленова група, съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми и съдържаща един или повече кислородни атоми във веригата, като -СЩСЩ-О-СЩСЩ-, СН2СН2СН2-О-СН2СН2-, -СН2СН(СНз)-О-СН2СН2-, -СН2СН2-ОСН2СН2-О-СН2СН2- и т. н.
От съединенията (I) на настоящето изобретение се предпочита съединението с формула (I), където X1 е група с формула -NHR2, т. е. съединение с формулата (Г)
където R1, R2 и Alk са както са дефинирани по-горе, и по-специално, от съединенията (I) по-предпочитано е съединението с формула (Г), където R1 е незаместена нисша алкилова група, R2 е водороден атом, Alk е линейна или разклонена алкиленова група с 2 до 4 въглеродни атома и без кислороден атом във веригата.
От съединенията (I) най-предпочитано е съединението с формула (I), където R1 е етилова група, a X^-Alk-O- е групата 3аминопропилокси, която е свързана на 10-та позиция с камптотециновото ядро.
Полизахаридът, притежаващ карбоксилни групи, обхваща същите като тези, описани в гореспоменатия WO 94/19376, и включва полизахариди, притежаващи първоначално карбоксилни групи в структурата (напр. хиалуронова киселина, пектинова киселина, алгинова киселина, хондрошпин, хепарин и т. н.), и полизахариди, не^ притежаващи първоначално карбоксилна група (напр. пулулан, декстран, манан, хитин, монаглукан, хитозан и т. н.), но в които се вкарват карбоксилни групи. От тези полизахариди особено се предпочита декстран, по-специално декстран със средно молекулно тегло 20,000 до 400,000 е по-предпочитан и по-специално декстран със средно молекулно тегло 50,000 до 150,000 е найпредпочитан (споменатото средно молекулно тегло се определя по гелхроматографски (GPC) метод, Shinseikagaku Jikken Koza, vol. 20,
р. 7). Полизахаридите, не/притежаващи първоначално карбоксилна група, но в които се вкарват карбоксилни групи, означават такива, които се получават чрез заместване на част или на всички водородни атоми на хидроксилните групи на полизахаридите, които не притежават първоначално карбоксилна група, с карбокси-С1_4алкилова група.
Полизахаридите, притежаващи карбоксилни групи, от настоящото изобретение, включват също такива, които се получават чрез третиране на полизахариди, не-—притежаващи първоначално карбоксилна група, с редуктор и след това заместване на водородните атоми на част или на всички хидроксилни групи на продукта с карбокси-Сх-д-алкилова група.
Алкиловата част на карбокси-С1_4-алкиловата група може да бъде или линейна или разклонена алкилова група. Предпочитана карбокси-С1_4-алкилова група е например карбоксиметилова група, 1карбоксиетилова група, 3-карбоксипропилова група, 1-метил-Зкарбоксипропилова група, 2-метил-З-карбоксипропилова група, 4карбоксибутилова група, и т. н. По-предпочитани са карбоксиметилова група и 1-карбоксиетилова група. В настоящото изобретение полизахаридът, притежаващ карбоксилни групи, е предимно карбоксиметилиран декстран или пулулан.
Когато в полизахаридите се вкарва карбоксиалкилова група, това се изразява чрез степен на заместване, която се дефинира чрез броя на карбоксиалкилови групи на захарна група, т. е. изразява се чрез следното уравнение:
Брой карбоксиалкилови групи в молекулата Степен на заместване = _________________________________Общ брой захарни групи в молекулата
Когато карбоксиалкиловата група е карбоксиметилова група, степента на заместване се изразява чрез степента на карбоксиметилиране (СМ-степен).
Когато полизахаридът е пулулан, декстран или маноглукан и всичките им хидроксилни групи са заместени, степента на заместване е 3, а предпочитаната степен на заместване е в областта от 0.3 до 0.8.
Когато полизахаридът е хитин и всичките му хидроксилни групи са заместени, степента на заместване е 2, а предпочитаната степен на заместване е в областта от 0.3 до 0.8.
Между другото е важно полизахаридите от настоящото изобретение да имат поне една карбоксиалкилова група в молекулата с изключение на полизахаридите, притежаващи първоначално карбоксилни групи. Така полизахариди със степен на заместване 0 би трябвало да се изключат от полизахаридите на настоящото изобретение.
Полизахариди, притежаващи карбоксилни групи, могат да се получат по метода, описан в WO 94/19376.
Аминокиселината, която се явява между камптотециново съединение (I) и полизахарид, притежаващ карбоксилни групи, включва както естествени аминокиселини, така и синтетични аминокиселини (включително D-аминокиселина, L-аминокиселина, тяхна смес), също така включва неутрални аминокиселини, основни аминокиселини или киселинни аминокиселини. Освен това аминокиселината от настоящото изобретение може да бъде не само α-аминокиселина, но и β-аминокиселина, γ-аминокиселина, εаминокиселина и т. н. и включва например глицин, α-аланин, βаланин, валин, левцин, изолевцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспартова киселина, глутамова киселина, лизин, аргинин, фенилаланин, тирозин, хистидин, триптофан, пролин, хидроксипролин, у-аминомаслена киселина, ε-аминокапронова киселина и т. н.
Пептидът от настоящето изобретение включва пептиди, производни на горните аминокиселини, или пептиди, притежаващи във веригата си групи, различни от аминокиселини. Например дикарбоксилна киселина като янтарна киселина, диамин като етилендиамин, или диол като етиленгликол могат да фигурират в средата на пептидната верига или в края на пептидната верига. Освен това мястото на свързване на пептидната верига с карбоксилните групи на полизахарида обикновено започва от N-края на пептидната верига чрез киселино-амидни връзки. Ако в пептидната верига има основна аминокиселина (напр. лизин), мястото на свързване на пептидната верига може да се обърне чрез свързване на ε-аминогрупата на основна аминокиселина с карбоксилни групи на полизахарид и свързване на α-аминогрупа с Скрая на пептидната верига.
Такива пептиди могат да бъдат съставени от повече от една аминокиселина, т. е. да имат повече от една аминокиселина, предимно 2 до 5 пептидни звена. Подходящи примери за пептидна верига са : -Gly-Gly-L- или D-Phe-Gly-, -L или D-Phe-Gly-, -L или D-TyrGly-, -L или D-Leu-Gly, -Gly-Gly-, Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly- или Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- и пептидни вериги, съдържащи тези секвенции (N-краят на тези пептиди или пептидни вериги, съдържащи тези секвенции, се свързва с карбоксилните групи на полизахарид). От тези пептиди по-предпочитани са -Gly-Gly-L или D-Phe-Gly-, -GlyGly-, -Gly-Gly-Gly-,
-Gly-Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-, -L или D-Phe-Gly- u -L или DLeu-Gly-.
От тях -Gly-Gly-L-Phe-Gly-, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-GlyGly-Gly-, -L или D-Phe-Gly- са най-предпочитани.
Камптотециновите производни на настоящото изобретение обикновено могат да се получат чрез взаимодействие на съединението (I) с аминокиселина или пептид, след което продуктът взаимодейства с полизахарид, притежаващ карбоксилни групи.
Когато X1 във формула (I) е група с формула -NHR2, съединението (I) взаимодейства с С-крайната карбоксилна група на аминокиселина или пептид с образуване на киселино-амидни връзки. Когато X1 във формула (I) е група с формула -ОН, съединението (I) взаимодейства с С-крайната карбоксилна група на аминокиселина или пептид с образуване на естерни връзки. В този случай се предпочита да се защитават други функционални групи на аминокиселината или пептида, които не участват в споменатите киселино-амидни или естерни връзки, например, N-крайната аминогрупа или други карбоксилни киселини се защитават чрез обичайни методи преди взаимодействието на съединението (I) с аминокиселина или с пептид. Защитната група може да бъде всякаква защитна група, която обикновено се използва за защитаване на аминокиселини. Защитната група на аминогрупа е, например, трет-бутоксикарбонилова група, рметоксибензилоксикарбонилова група и т. н., а защитната група на карбоксилна група е, например, нисша алкилова група (напр. третбутилова група), бензилова група и т. н.
Образуването на гореспоменатите киселино-амидни връзки или естерни връзки между Х^ на съединението (I) и аминокиселината или пептида се осъществява чрез някой известен метод, например, чрез реакция в присъствие на кондензиращ реагент в подходящ разтворител. Разтворителят включва, например, диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и т. н., а кондензиращият реагент включва, например, дициклохексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и т. н.
и
Камптотециновото съединение, получено чрез взаимодействие на съединението (I) с аминокиселина или пептид, след отстраняване на защитните групи на аминогрупата, ако е била защитена, взаимодейства с полизахарид, притежаващ карбоксилни групи, при което се получават желаните камптотецинови производни на настоящото изобретение. При тази реакция част или всички карбоксилни групи на полизахарида взаимодействат с N-крайната аминогрупа на аминокиселината или с тази на пептида, който преди това се свързал с камптотециновото съединение (I) чрез киселиноамидни връзки.
Реакцията на камптотециновото съединение, което се получава чрез взаимодействие на съединението (I) с аминокиселина или с пептид, с полизахарид се провежда по обичаен метод, например, в присъствие на кондензиращ реагент в подходящ разтворител. Разтворителят включва, например, вода, етанол, диметилформамид или тяхна смес, а кондензиращият реагент включва, например, 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 2-етилокси1-етилоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин и т. н.
В камптотециновите производни на настоящото изобретение съотношението на полизахарида и камптотециновото съединение (I), което е активна съставка, може да се подбере съгласно вида на използваните полизахариди, но съдържанието на камптотециновото съединение (I) в камптотециновото производно е предимно в областта 0.1 до 20 тегловни %, по-специално в областта 2 до 10 тегловни %, когато полизахаридът е пулулан, декстран, хитин или маноглукан.
Когато в настоящото изобретение се използва декстран като полизахарид, средното молекулно тегло на камптотециновото производно на настоящото изобретение е предимно в областта от
30,000 go 500,000, по-специално в областта от 60,000 до 200,000, определено чрез GPC-анализ.
Така получените камптотецинови производни на настоящото изобретение могат да бъдат превърнати в техни фармацевтично приемливи соли, ако е необходимо, фармацевтично приемливата сол включва, например, соли с алкални или алкалоземни метали (например, натриева сол, калиева сол, калциева сол и т. н.) или соли с аминокиселина (например, аргининова сол, лизинова сол и т. н.).
Камптотециновото съединение с формула (I) може да се получи по следната реакционна схема 1.
Реакционна схема 1
(I) където X2 е защитна група -N(R2)- или защитна група -О-, a R1, X1 и А1к са същите, дефинирани по-горе.
Аминокарбонилното съединение (1) кондензира с известен пираноиндолидин (2) (виж ЕР-0220601-А) по известен метод като например реакция на кондензация на Friedlaender (виж Organic Reactions, 28, 37-202, John Wiley & Sons, Inc., New York (1982)), след което следва отстраняване на защитната група от продукта, при което се получава желаното камптотециново съединение (I).
В горната реакционна схема R1 може да се вкара след реакцията на кондензация на Friedlaender.
Вместо съединението (1) съединение с формула (1), където R1 е водороден атом, кондензира със съединението (2) по реакцията на кондензация на Friedlaender и полученият кондензационен продукт се подлага на радикална реакция, описана в Chem.Pharm.Bull., 39, 25742581 (1991), с производно с формула Rl-CO-X (X е водороден атом или реакционна група), при което се получава желаното съединение (I).
Освен това, вместо аминокарбонилното съединение (1) в горната реакционна схема 1, когато се използва съединение с формула (П):
Х3-А1к(П) където X3 е R3-N(R2)- или R3-O-, R3 е група, която се получава чрез отстраняване на хидроксилна група от карбоксилната група на аминокиселина или на пептид, притежаващи защитена аминогрупа, а R1, R2 и А1к са същите, както са дефинирани по-горе, може да се получи камптотециново съединение, като реагират камптотециновото съединение (I) и аминокиселина или пептид.
Изходното аминокарбонилово съединение (1), където X2 е защитна група -N(R2)- , може да се получи по следната реакционна схема 2.
Реакционна схема 2
Защитаване
H(R2)N-Alk-OH на аминогрупа
---------* Р r ot-(R2)N-Alk-О Н
Тозилиране или мезилиране 0
----—► Prot-(R2)N-Alk-O-T (b)
където R^ и А1к са същите, както са дефинирани по-горе, R2 е заместена или незаместена нисша алкенилова или алкилова група, R4 е защитена аминоалкилова група, Prot е защитна група и Т е тосилова или мезилова група.
Защитна група се вкарва в аминоалканола, H(R2)N-Alk-OH, при което се получава защитен аминоалканол (а), който се тозилира или мезилира, за да се получи съединение (Ь), където хидроксилната група е активирана. От друга страна реагент на Grignard (R3MgBr) взаимодейства с хидроксизаместен о-нитробензалдехид и полученото съединение (с) реагира с преди това полученото съединение (Ь) , при което се получава съединение (d), където фенолната хидроксилна група е алкилирана. Съединението (d) се третира с оксидиращ реагент, например с активен манганов двуоксид, при което се получава кетонът (е), след което съединението (е) се подлага на каталитична редукция в присъствие на подходящ катализатор като Pd-C, за да се получи съединение (I1 *). Съединението (I1) може да се изолира от реакционната смес, но може да се използва в реакцията на кондензация със съединението (2) без пречистване или изолиране.
В горната реакционна схема (2) защитната група на аминогрупата в R4 на кетона (е) се отстранява по известен начин и полученият продукт взаимодейства с аминокиселина или пептид със защитена аминогрупа. Полученото вещество се подлага на каталитична редукция по същия начин като редукцията на кетона (е), при което се получава аминокарбониловото съединение (1), където защитната група в X“ се замества с група, която се получава чрез отстраняване на хидроксилна група от карбоксилната група на аминокиселина или на пептид със защитена аминогрупа.
От изходните аминокарбонилови съединения (1) в горната реакционна схема 1 съединението (1), където X? е защитна група-О-, се получава по следната реакционна схема 3.
Реакционна схема 3
2) Хидролиза
1) Защита на хидроксилна група
където Alk, R1 u R3 са същите, както са дефинирани по-горе, R5 е нисша алкилова група, X3 е халогенен атом, R6 е хидроксиалкилова група и R' е защитена хидроксиалкилова група.
Заместеният с хидроксилна група о-нитробензалдехид-диалкилацетал взаимодейства с хидроксиалкилов халогенид, за да се хидроксиалкилира фенолната хидроксилна група, например с третбутилдиметилсилилова група и др., и така полученият ацетал се подлага на хидролиза, за да се получи производното алкокси^заместен о-нитробензалдехид, който реагира с реагент на Grignard по същия начин, както 8 реакционна схема 2, при което се получава съединение (d1). Съединението (d1) се окислява по същия начин 7 както в реакционна схема 2,и полученото съединение (е^) се подлага понататък на каталитична редукция, при което се получава съединението (I11).
В горната реакционна схема 3 защитната група на хидроксилната група на съединението (е^) се отстранява по известен метод и полученият продукт взаимодейства чрез образуване на естерна група с аминокиселина или пептид със защитена аминогруиа по същия начин, както при получаването на съединението (1),и след това полученият продукт се подлага на каталитична редукция по същия начин,както при редукцията на съединението (е1), при което се получава съединение (П).
Камптотециновите производни на настоящето изобретение и техни фармацевтично приемливи соли показват отлично антитуморно действие спрямо различни тумори, по-специално те показват отличен терапевтичен ефект при масивни тумори като рак на белите дробове, рак на матката, рак на яйчниците, рак на гърдата, рак на стомашночревния тракт (рак на дебелото черво, рак на стомаха и т. н.).
Камптотециновите производни на настоящето изобретение и техни фармацевтично приемливи соли се прилагат предимно парентерално (напр. интраваскуларна инжекция) и обикновено се използват под формата на течен препарат, (напр. разтвор, суспензия, емулсия и т. н.).
Дозировката на желаното съединение на настоящето изобретение варира съгласно метода на приложение, възрастта, теглото или състоянието на пациента, но обикновено е в областта 0.02-50 mg/kg/ден, предимно в областта 0.1-10 mg/kg/ден, превърнато в доза на камптотециново съединение (I) или камптотецин (I) хидрохлорид, ако X1 е група с формула -NHR2.
Съединенията на настоящето изобретение и метода за тяхното получаване са илюстрирани по-подробно чрез следващите примери, но без да се ограничават от тях.
Пример 1
Получаване на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 3-трет-бутоксикарбониламинопропанол
3-аминопропанол (6.0 g) се разтваря в метиленхлорид (50 ml) и към него при разбъркване и охлаждане с лед се прибавя на капки дитрет-бутилдикарбонат (18.3 g). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 3-трет-бутоксикарбониламинопропанол (13.98 g) под формата на безцветно масло.
Добив: 99.9%
IR (чисто): vmax(cm_1) = 3300,1790 Масспектър: m/z = 176 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): 8(TMS) = 1.45 (9Н, s), 1.62-1.72 (2Н, т), 3.0 (1Н, brs), 3.29 (2Н, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.66 (2Н, dd, J=12Hz, 6Hz),
4.80 (1H, brs) (2) Получаване на 3-трет-бутоксикарбониламинопропилтозилат
З-Трет-бутоксикарбониламинопропанол (10.0 g) се разтваря в метиленхлорид (100 ml) и към него при разбъркване и охлаждане с лед се прибавят триетиламин (8.66 g) и тозилхлорид (16.3 g) и сместа се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в смес от вода и етилацетат. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 3трет-бутоксикарбониламинопропилтозилат (15.37 g) под формата на бледожълто масло.
Добив: 82%
IR (чисто): vmax(cm_1) = 3400, 3340,1700, 1600
Масспектър: m/z = 352 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): 5(TMS) = 1.42 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m),
2.45 (3H, s), 3.11-3.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6Hz), 4.5-4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.77-7.83 (2H, m) (3) Получаване на 1-(5'-хидрокси-2'-нитрофенил)-2-пропен-1-ол
5-Хидрокси-2-ншпробензалдехид (6.0 g) се разтваря в сух тетрахидрофуран (90 ml) и към него при разбъркване се прибавя на капки винилмагнезиев бромид (2.3 еквивалента) при -78°С. Сместа постепенно се затопля и след приключване на реакцията към реакционната смес се прибавя 1N солна киселина. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се отделя, мие се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-(5'-хидрокси-2’-нитрофенил)-2-пропен-1-ол (5.09 g) под формата на жълтокафяв прах.
Добив: 73%
Т. т.: 126-130°С
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3440, 1600
Масспектър: m/z = 195 (М+)
NMR (300 MHz, CDCI3): 5(TMS) = 2.4 (1Н, br), 5.19 (1H, dd, J= 10.5Hz, 1.5Hz), 5.38 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz), 5.89 (1H, m), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 5Hz), 6.80 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.22( 1H, d, J=3Hz), 7.97 (1H, d, J=9Hz), 9.90 (1H, brs) (4) Получаване на l-[5'-(3-mpem- бутоксикарбониламинопропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-ол
1-(5'-хидрокси-2'-нитрофенил)-2-пропен-1-ол (2.0 g) се разтваря в сух DMF (100 ml) и към него се прибавят натриев йодид (1еквивалент), калиев карбонат и 3-трет-бутоксикарбониламинопропилтозилат (1.5 еквивалент). Сместа се бърка 6 часа при 50°С и към нея се прибавя етилацетат Сместа се измива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-[5'-(3-третбутоксикарбониламинопропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-ол (3.53 g) под формата на бледокафяв карамел.
Добив: 98%
IR (чисто): vmax(cm_1) = 3400,1690, 1680
Масспектър: m/z = 375 (M+Na+)
NMR (300 MHz, CDC13): 6(TMS) = 1.44 (9H, s), 1.96-2.06 (2H, m),
2.80 (1H, brs), 3.33 (2H, q, J=6.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.8 (1H, brs), 5.24 (1H, dd, J= 10.5Hz, 1.5Hz), 5.42 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz), 5.92 (1H, d, J=5Hz), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 5Hz), 6.86 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 8.04 (1H, d, J=9Hz) (5) Получаване на l-[5'-(3”-mpem- бутоксикарбониламинопропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен- 1-он
1-[5'-(3-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-ол (9.66 g) се разтваря в сух хлороформ (300 ml), към него се прибавя активен манганов двуоксид (72 g) и сместа се загрява под обратен хладник. След приключване на реакцията неорганичните вещества се отстраняват чрез филтриране през целит, а филтратът се концентрира, бърка се 6 часа при 50°С и към него се прибавя етилацетат. Сместа се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-[5'-(3-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-2'нитрофенил]-2-пропен-1-он (6.01 g) под формата на жълт продукт.
Т. т.: 65-7ГС
Добив: 63%
IR (чисто): vmaxicm’1) = 3350,1700 Масспектър: m/z = 351 (М+Н+) '21'
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1-44 (9H, s), 1.98-2.18 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, q, J=6.5Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.85 (1H, d, J= 17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5, 10.5Hz), 6.82 (1H, d, J=3Hz), 7.03 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (6) Получаване на l-[5'-(3-mpem- бутоксикарбониламинопропилокси)-2'-аминофенил]пропан-1-он
1-[5'-(3-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-он (325 mg) се разтваря в етанол (15 ml), към него се прибавя 10% паладий-въглен (40 mg) и сместа се бърка 1.5 часа под водородна атмосфера. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-[5'-(3-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-2'аминофенил]пропан-1-он (248 mg) под формата на жълт прах.
Т. т.: 112-115°С
Добив: 83%
IR (нуйол): vmax(cm’^) = 3450, 3400, 3340, 1700, 1650 Масспектър: m/z = 323 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCI3): δ(ΤΜδ) = 1.21 (ЗН, t, J=7Hz), 1.45 (9Н, s), 1.90-2.01 (2Н, т), 2.95 (2Н, q, J=7.5Hz), 3.33 (2Н, q, J=6.5Hz), 3.97 (2Н, t, J=6.5Hz), 4.48 (1H, brs), 5.96 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.95 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz) (7-1) Получаване на 10-(3'-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-
7-етил-(208)-камптотецин
1-[5'-(3'-трет-бутоксикарбониламинопропилокси)-2'аминофенил]-пропан-1-он (4.54 g) се разтваря в етанол (200 ml), прибавят се (48)-7.8-дихидро-4-етил-4-хидрокси-1Н-пирано[3,41']индолидин-3,6,10-(4Н)-трион (1.85 g) и р-толуенсулфонова киселина (134 mg) и сместа се загрява под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане и '22 остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 10-(3’-третбутоксикарбониламинопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин (2.47 g) под формата на бледожълт прах.
Т. т.: 196-20ГС (разлагане)
Добив: 64%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3450, 3385,1740, 1715, 1685, 1665, 1620 Масспектър: m/z = 550 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCI3): δ(ΤΜδ) = 1.03 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.39 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 3.12 (2H, q, J=7.5Hz), 3.41 (2H, q, J=6Hz), 3.93 (1H, s), 4.20 (2H, t, J=6Hz),
4.84 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16Hz), 5.74 (1H, d, J=16Hz),
7.28 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.60 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=9Hz) (7-2) Получаване на 10-(3'-ацетиламинопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин
Съответните изходни съединения се третират по същия начин, както в горните (1) до (7-1), при което се получава 10-(3'ацетиламинопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин
Т. т.: 240-245°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3405, 3330, 1730, 1680, 1655
Масспектър: m/z = 492 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, ζ J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.82 (ЗН, s), 1.80-2.0 (4H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.26 (2H, dt, J=13Hz, 6Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.26 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=3Hz), 7.49 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.98 (1H, t, J=5Hz), 8.05 (1H, d, J=9Hz) (8-1) Получаване на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид '23 -
10-(3'-mpem-6ymokcukap6oHUAaMUHonponuAokcu)-7-emuA-(20S)камптотецин (641 mg) се разтваря в диоксан (10 ml) и към него при разбъркване се прибавя на капки 18% солна киселина в диоксан (11 ml) в ледена баня. Сместа се бърка при стайна температура и след приключване на реакцията се прибавя изопропилов етер (15 ml). Сместа се бърка и утайката от прахообразно вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се суши при понижено налягане. Полученото прахообразно вещество се разтваря във вода и лиофилизира, при което се получава 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид (563 mg) под формата на жълт прах.
Т. т.: >218°С (разлагане)
Добив: 99%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3370,1745,1655
Масспектър: m/z = 450 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=8Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.133.25 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=6Hz), 5.32 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s),
7.5-7.56 (2H, m), 7.99 (3H, brs), 8.11 (1H, d, J=10Hz) (8-2) Получаване на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
Веществото, получено в (7-2), се третира със солна киселина-метонал, при което се получава 10-(3'-аминопропилокси)-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид. физичните свойства на продукта са същите като на съединението, получено в (8-1). Пример 2
Получаване на 10-(2'-аминоетилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
10-(2’-аминоетилокси)-7-етил-( 208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример , 1 под формата жълт прах.
'24
T. m.: >249°С (разлагане)
Добив: 97%
IR (нуиол): vmax(cm_1) = 3400, 1745, 1655, 1620
Масспектър: m/z = 436 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d^-DMSO): S(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.21 (2H, q, J=7Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 4.45 (2H, ζ J=5Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=10Hz), 8.31 (3H, brs)
Пример 3
Получаване на 10-(5'-аминопентилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
10-(5’-аминопентилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 1, под формата жълт прах.
Т. т.: >179°С (разлагане)
Добив: 98%
IR (KBr): vmax(cm_1) = 3420, 1745, 1660, 1615
Масспектър: m/z = 478 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.49-1.59 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.80-1.91 (4H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=8Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s),
5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.98 (3H, brs), 8.08 (1H, d, J=9Hz)
Пример 4
Получаване на 9-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
9-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин,какпю в пример 1.
Пример 5
Получаване на 11-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид: 11-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин )както в пример 1.
Пример 6
Получаване на 10-[2'-(2-аминоетилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
10-[2'-(2-аминоетилокси)етилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 1, под формата жълт прах.
Т. т.: >135°С (постепенно разлагане)
IR (KBr): v^cm’1) = 3405,1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 480 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.5Hz), 3.89-3.92 (2H, m), 4.38-4.40 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (IH, s), 7.52-7.56 (2H, m), 8.10 (IH, d, J=9.5Hz), 8.04-8.23 (3H, brs)
Пример 7
Получаване на 10-(3'-метиламинопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
10-(3'-метиламинопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин) както в пример 1;под формата жълт прах.
Т. т.: >180°С (разлагане)
Добив: 97%
IR (KBr): VmaJ'crn-1) = 3410,1745, 1660,1615
Масспектър: m/z = 464 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d^-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.57-2.61 (3H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (IH, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.10 (IH, d, J=10Hz), 9.00 (2H, brs) Пример 8
Получаване на 10-[ЗЦЬ-тирозиламино)пропилокси]-7-етил(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид:
(1) Получаване на 10-[3’-(трет-бутоксикарбонил-Ь-тирозиламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (200 mg) се разтваря в сух DMF (10 ml) и към него при разбъркване се прибавят последователно трет-бутоксикарбонил-Lтирозин (139 mg), N-хидроксисукцинимид (85 mg) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (95 mg) при охлаждане с лед. Прибавя се каталитично количество от 4диметиламинопиридин (DMAP) и сместа се бърка при стайна температура. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане и се екстрахира с хлороформ. Екстрактът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ьтирозиламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин (181 mg) под формата на бледожълт прах.
Добив: 62%
IR (нуйол): vmax(cm’Ь = 3280, 1750, 1710
Масспектър: m/z = 735 (M+Na+)
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 0.92 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.41 (9H, s), 1.75-2.02 (4H, m), 2.86-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.24-4.38 (IH, m), 4.78 (IH, brs), 5.00 (2H, s), 5.21 (IH, d, J=16.5Hz), 5.26-5.37 (IH, m), 5.64 (IH, d, J=16.5Hz), 6.56 (1Н, br), 6.81 (2H, d, J=8.5Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12 (1H, d, J=2.5Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.60 (1H, s), 8.16 (Ш, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-[3'-(Ь-тирозиламино)пропилокси]-7-етил(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид
10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-тирозиламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин (157 mg) се разтваря в диоксан (5 ml) и към него при разбъркване се прибавя на капки 18% солна киселина в диоксан (2 ml) в ледена баня. Сместа се бърка при стайна температура и след приключване на реакцията към сместа се прибавя изопропилов етер (20 ml). Сместа се бърка и утаеното прахообразно вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се лиофилизира, при което се получава 10-[3'-(Lтирозиламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (120 mg) под формата на жълт прах.
Т. т.: >190°С (разлагане)
Добив: 84%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3375, 3240, 1740
Масспектър: m/z = 613 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=8Hz), 1.75-1.98 (4H, m), 2.93 (2H, d, J=7Hz), 3.14-3.43 (4H, m), 3.87 (1H, t, J=7Hz), 4.05-4.23 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28 (1H, s), 7.43-7.54 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.3 (3H, m), 8.66 (1H, t, J=5Hz)
Пример 9
Получаване на 10-[3'-(глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
10-[3'-(глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин ? както в пример 8 ?под формата на жълт прах.
T. m.: >190°С (разлагане)
Добив: 93%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3355, 3225,1745, 1655
Масспектър: m/z — 507 ((М-С1‘)+)
NMR (300 MHz, d^-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.85 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=8Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 3.20 (2H, q), 3.37 (2H, q), 3.52-3.60 (2H, m), 4.28 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s),
7.29 (1H, s), 7.47-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (3H, m), 8.71 (1H, t, J=5.5Hz)
Пример 10
Получаване на 10-[3'-(Ь-сериламино)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-сериламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-[3'-аминопропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (320 mg) се обработва по същия начин,както в пример 8-(1), при което се получава 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ьсериламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин (351 mg) под формата на светложълт прах.
Т. т.: 123-129°С
Добив: 84%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3305, 1750, 1705
Масспектър: m/z = 507 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1.00 (ЗН, t, J=7Hz), 1.35 (ЗН, t, J=8Hz), 1.45 (9H, s), 1.7-1.95 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.94-3.15 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 4.12 (1H, d, J=4Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.2-4.3 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=16Hz), 5.70 (1H, d, J=16Hz), 5.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.13-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.56 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-[3'-(Ь-сериламино)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
10-[ЗЦЬ-сериламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (262 mg) се получава по същия начин,както в пример 8- (2)?под формата на жълт прах.
Т. т.: 173-177°С (разлагане)
Добив: 88%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3350, 3240, 1745
Масспектър: m/z = 537 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.86 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=8Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 4.27 (2H, ζ J=6Hz), 5.30 (2H, s'), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.48-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.17-8.28 (3H, m), 8.72 (1H, t, J=5Hz) Пример 11
Получаване на 10-[3'-(Ь-фенилаланилглициламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-фенилаланилглициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-[3'-аминопропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (200 mg) се разтваря в сух DMF (20 ml) и към него при разбъркване се прибавят последователно трет-бутоксикарбонил-Ь-фенилаланилглицин (199 mg), триетиламин (44 mg), N-хидроксибензотриазол (28 mg) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (118 mg) при охлаждане с лед. Към сместа се прибавя каталитично количество от 4-диметиламинопиридин и се бърка при стайна температура. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане, екстрахира се с хлороформ и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-фенилаланил30 глициламино)-пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин (228 mg) nog формата на бледожълт прах.
Добив: 73%
IR (нуйол): vmax(cm^) = 3300,1750,1655, 1625
Масспектър: m/z = 754 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1.02 (ЗН, t, J=7Hz), 1.37 (ЗН, t, J=7Hz), 1.38 (9H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J=14Hz, 8Hz), 3.01-3.16 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.39-3.62 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.12-4.27 (3H, m), 5.03 (1H, d, J=6.5Hz), 5.13 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=16.5Hz), 5.71 (1H, d, J=16.5Hz), 6.7 (1H, br), 6.9 (1H, br), 7.09-7.17 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-[3'-(Е-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-
7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
10-[3'-(трет-бутоксикарбнил-Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин (197 mg) се разтваря в диоксан (5 ml), към него при разбъркване се прибавя на капки 18% солна киселина в диоксан (2.5 ml) в ледена баня. Сместа се бърка при стайна температура и след приключване на реакцията се прибавя изопропилов етер (30 ml). Сместа се бърка и утаилото се прахообразно вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер, концентрира се при понижено налягане и полученото прахообразно вещество се разтваря във вода и се лиофилизира, при което се получава 10-[3'-(Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (152 mg) под формата на жълт прах.
Т. т.: >190°С (разлагане)
Добив: 84%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3230, 1745 Масспектър: m/z = 654 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J= 13.5Hz, 7.5Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.5Hz, 6Hz), 3.1-3.25 (2H, m), 3.253.38 (2H, m), 3.6-3.71 (1H, m), 3.75-3.9 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.2-7.35 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.47-7.55 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (Ш, m), 8.4 (3H, brs), 8.92 (1H, m)
Съединенията от примери 12-15 се получават no същия начин, както в пример 11.
Пример 12
Получаване на 10-[2'-(Ь-фенилаланил-глициламино)етилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
Пример 13
Получаване на 9-[3'-(Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
Пример 14
Получаване на 11-[3'-(Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
Пример 15
Получаване на 10-[3'-(Е~тирозил-глициламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
Пример 16
Получаване на 10-[3'-(глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)-пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид: (1) Ю-[3'-(трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (650 mg) се обработва по същия начин, както в пример
11-(1), при което се получава 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-глицилглицил-Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин (714 mg) под формата на бледожълт прах.
Добив: 62%
IR (нуйол): Vm^cm-1) = 3290,1750,1655, 1625
Масспектър: m/z = 754 (M+Na+)
NMR (300 MHz, CDCl3-d-DMSO): 5(TMS) = 1.02 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.00 (Ш, dd, J=14.5Hz, 10Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, dd, J= 14.5Hz, 6Hz), 3.49 (2H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.43-4.54 (1H, m), 4.80 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=16.5Hz), 5.70 (1H, d, J=16.5Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 6.7 (1H, br), 6.9 (1H, br), 7.08-7.3 (6H, m), 7.28 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[3'-(глицил-глицил-Е-фенилаланил- глициламино)-пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин (680 mg) се обработва по същия начин, както в пример 8-(2), при което се получава 10- [3'-(глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (556 mg) под формата на жълт прах.
Т. т.: >185°С (разлагане)
Добив: 88%
IR (нуйол): vmax(cm‘1) = 3240,1745
Масспектър: m/z = 768 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.31 (ЗН, t, J=8Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1-3.25 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.85 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 4.52 (1H, m), 5.28 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.27 (5H, m),
7.30 (1Н, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.91 (1H, t, J=6Hz), 8.09 (1H, d, J=9Hz),
8.17 (3H, br), 8.36 (1H, t, J=6Hz), 8.43 (1H, d, J=8.5Hz), 8.65 (1H, t, J=5Hz).
Пример 17
Получаване на 10-[5'-(глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)-пентилокси]-7-етил-( 20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид:
10-[5Цглицил-глицил-Ь-фенилаланил-глициламино)пентилокси]7-emuA-(20S)-kaMumomepuH хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11-(1) и пример 8-(2) под формата на жълт прах.
Т. т.: >185°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3250. 1740,1660
Масспектър: m/z = 796 ((М-СГ)~)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.56-1.60 (4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.02-3.23 (5H, m), 3.58-3.90 (6H, m), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 4.49-4.60 (1H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.14-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.85 (1H, t, J=6Hz), 8.08 (1H, d, J=9Hz), 8.04-8.20 (3H, br), 8.33 (1H, t, J=6Hz), 8.42 (1H, d, J=8Hz), 8.64 (1H, t, J=6Hz).
Пример 18
Получаване на 10-[3'-(Н-(глииил-глииил-Ь-фенилаланил-глицил)N-MemuAaMUHo)nponuAokcu]-7-emuA-(20S)-kaMnmomepuH хидрохлорид:
10-[3'-(М-(глицил-глицил-Ь-фенилаланил-2лицил)-№метиламино)nponuAokcu]-7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид се получава по същия начин,както в пример 11-(1) и пример 8-(2)?под формата на жълт прах.
Т. т.: 190°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3230, 1745, 1665
Масспектър: m/z = 782 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.29-
1.34 (ЗН, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.65-2.84 (1H, dd,
J=14Hz, 10Hz), 3.01 (ЗН, s), 3.06 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.82-4.40 (8H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.28 (2H, s),
5.30 (2H, s), 7.13-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.49-7.57 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J=9Hz, 3.5Hz), 8.10-8.18 (3H, m), 8.31-8.39 (1H, m), 8.47 (1H, t, J=5.5Hz), 8.53-8.60 (1H, m).
Пример 19
Получаване на 10-[2’-(глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)-етилокси]-7-етил-( 208)-камптотецин хидрохлорид:
10-[2,-(глицил-глицил-Е-фенилш\анил-глициламино)етилокси]-7emuA-(20S)-kaMnmomenuH хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11-(1) и пример 8-(2) под формата на жълт прах.
Т. т.: >189°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3210, 1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 754 ((М-СГ)~)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.261.33 (ЗН, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.06 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.21 (2H, q, J=7.5Hz), 3.54-3.90 (8H, m), 4.26 (2H, t, J=5.5Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.17-7.25 (5H, m),
7.29 (1H, s), 7.50-7.56 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.12 (3H, br), 8.21 (1H, t, J=6Hz), 8.39 (1H, d, J=5.5Hz), 8.40 (1H, t, J=5.5Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz).
Пример 20
Получаване на 10-[3'-(у-аминобутироиламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
10- [3'-(у-аминобутироиламино)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин , както в пример 8 под формата на жълт прах.
Т. т.: >152°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3255, 1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 535 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, dg-DMSO): 8(TMS) - 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.75-1.99 (6H, m), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.74-2.81 (2H, m), 3.18-3.40 (4H, m), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (Ш, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.02 (3H, br), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.18 (1H, t, J=6Hz)
Пример 21
Получаване на 10-[3'-{(М-(у-аминобутироил)-у-аминобутироил)амино } пропилокси]-7-етил- (208)-камптотецин хидрохлорид:
10- [ 3'- {(№(у-аминобутироил)-у-аминобутироил)-амино}пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин,както в пример 11, под формата на жълт прах.
Т. т.: >134°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm'1) = 1745, 1655 Масспектър: m/z = 620 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.82-2.02 (4H, m), 2.11 (2H, t, J=7.5Hz), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70-2.81 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, q), 3.15-3.33 (4H, m), 4.24 (2H, ζ J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s),
7.30 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.86-8.10 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz) Пример 22
Получаване на камптотециново производно със следната формула:
[СМ-декстран-Na: карбоксиметилдекстраннатриева сол]
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.4) (1.5 g) се разтваря във вода (150 ml) и при разбъркване се прибавя 10-[3'-(глицил-глицилЬ-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (75 mg), получен в пример 16-(2), при температура под 10°С. Към сместа се прибавя воден разтвор (около 4 ml) на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 3 g), като през това време водородният показател pH на сместа се поддържа на 7.0-6.5 с 0.1 N солна киселина. Сместа се бърка 2 часа при температура под 10°С и pH се регулира на 9 с 0.1 N натриева основа. Сместа се филтрира и към филтрата се прибавя етанол (750 ml). Утайката се отделя чрез центрофугиране, разтваря се във вода (50 ml) и се пропуска през йонообменна смола, AGMP-50 (Na-mun, произведена от Bio-Rad, Laboratories, Inc.), фракциите, съдържащи желаното съединение, се обединяват, филтрират и към филтрата се прибавя етанол. Утайките се отделят чрез центрофугиране, промиват се с разтворителя и се сушат при понижено налягане, при което се получава желаното камптотециново производно (1.17 g). Съдържанието на 10-(3’-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 1.4%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 137,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 2.3.
Условия за GPC-анализа: G4000PWXL, 0.2М фосфатен буфер (pH 7.0):ацетонитрил = 80:20 или G4000SWXL произведено от Toso, Ltd), 0.2М фосфатен буфер (pH 7.0)
Пример 23
Получаване на камптотециново производно със следната формула:
ο
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.4) (1.0 g) се разтваря във вода (100 ml) и при разбъркване се прибавя 10-[3'-(глицил-глицилЬ-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (120 mg), получен в пример 16-(2), при температура под 10°С. Към сместа се прибавя воден разтвор (около 10 ml) на 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 3 g), като през това време водородният показател pH на сместа се поддържа на 7.0-6.5 с 0.1 N солна киселина. Сместа се обработва по същия начин,както в пример 22, при което се получава желаното камптотециново производно (1.03 g). Съдържанието на 10-(3аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 4.6%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 132,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 2.3.
Пример 24
ОН
Получаване на камптотециновото производно със
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.4) (1.2 g) и 10-[3’-(Lфенилаланил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (130 mg), получен в пример 11, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1.24 g). Съдържанието на 10-(3аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 5.7%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 139,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 2.2.
Пример 25
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-L-PheСМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.5) (500 mg) и 10-(2(глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глициламино)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (50 mg), получен в пример 19, се обработват по същия начин както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (345 mg). Съдържанието на 10-(2'-аминоетилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 2) в желаното камптотециново производно е 4.1%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 169,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.4.
Получаване на камшпотециновото производно със следната
Пример 26 формула:
СН3
I 3
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-N-(CH2)3—О
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.6) (1.0 g) и 10-[3'-N(глицил-глицил-к-фенилаланил-глицил)-Н-метиламино)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (100 mg), получен в пример 18, се обработват по същия начин,както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (943 mg). Съдържанието на 10-(3'-метиламинопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 7) в желаното камптотециново производно е 3.3%. което е изчислено на базата на поглъщането при 375 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 129,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 2.4. Пример 27
Получаване на камшпотециновото производно със формула:
следната
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-Gly-Gl^-NHACI^Js-О
<4 Г\ Γ/-»ί
1U-PСМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.5) (1.2 g) и (глицил-глицил-глицил-глициламино)пропилокси]-7-етил-(208) камптотецин хидрохлорид (160 mg), получен в следващия пример 43, се обработват по същия начин,както в пример 22, при което се получава желаното камптотециново производно (1125 mg) под формата бледожълт прахообразен комплекс. Съдържанието на 10(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид в желаното камптотециново производно е 5.3%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 155,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.46.
Пример 28
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-GABA-NH-(CH2)3—О
[GABA: γ-аминомаслена киселина]
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.45) (1154 mg) и 10-[3'(у-аминобутироиламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (150 mg), получен в пример 20, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1100 mg) под формата бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 2.9%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 149,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.53.
Пример 29
Получаване на камптотециновото производно със следната
[GABA: γ-аминомаслена киселина]
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.45) (1359 mg) при разбъркване се разтваря във вода (80 ml) и към него при охлаждане с лед се прибавя 10-[3'-{(К-(у-аминобутироил)-у-аминобутироил)амино}-пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (135 mg), получен в пример 21. Към сместа се прибавят последователно DMF (45 ml) и EEDQ (2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2дихидрохинолин) (2755 mg). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура, изсипва се в етанол (600 ml) и към нея се прибавя ЗМ воден разтвор на натриев хлорид (3 ml). Утайките се отделят чрез центрофугиране, разтварят се във вода (150 ml) и се пропускат през катионообменна колона (AGMP-50, Na-mun, произведена от Bio-Rad, Laboratories, Ltd.). Главните фракции се обединяват, филтрират се с филтър (0.22 цт) и се пречистват чрез утаяване като се използва етанол (4 пъти обема) и ЗМ воден разтвор на натриев хлорид. Утайката се разтваря във вода и след това процедурата с филтрирането и утаяването с етанол се повтаря. Получената утайка се промива последователно с 90% етонал, 99.5% етанол, ацетон и етер и се суши при понижено налягане, при което се получава желаното камптотециново производно (1254 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3аминопропилокси)-7-етил- (208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 4.9%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа е гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 147,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.63.
Пример 30
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
[СМ-пулулан-Na: карбоксиметилпулуланнатриева сол] СМ-пулулан-натриева сол (СМ-степен; 0.5) (616 mg) и 10-[3'-(Lфенилаланилглициламино)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (63 mg), получен в пример 11, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желанотр камптотециново производно (543 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 4.7%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 190,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.8.
Пример 31
Получаване на 10-(3'-хидроксипропилокси)-7-етил-(208)камптотецин:
(1) Получаване на 5-[3'-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилокси]-2-нитробензалдехид:
5-хидрокси-2-нитробензалдехиддиметилацетал (5.33 g) се разтваря в сух DMF (60 ml) и към него се прибавят калиев карбонат (6.91 g), натриев йодид (7.5 g) и 3-хлоропропанол (4.73 g) и сместа се бърка 22 часа при 70°С. Към сместа се прибавя етилацетат и неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтриране. Филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 5-(3'-хидроксдипропи.\окси)-2-нитробензалдехид-диметилацетал (6.39 g) под формата на бледожълто масло.
Добив: 93%
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1.60 (IH, t, J=5Hz), 2.08 (2H, квинтет, J=6Hz), 3.44 (6H, s), 3.87 (2H, q, J=6Hz), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 6.01 (IH, s), 6.91 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.31 (IH, d, J=3Hz), 7.97 (IH, dd, J=9Hz)
5-(3'-хидроксипропилокси)-2-нитробензалдехиддиметилацетал (6.35 g) се прибавя към 70% оцетна киселина и сместа се бърка 1.5 часа при 60°С. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в сух DMF (50 ml), прибавя се трет-бутилдиметилсилилхлорид (4.55 g) и имидазол (3.42 g) и сместа се бърка два часа при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 5-[3'-(третбутилдиметилсилилокси)пропилокси]-2-нитробензалдехид (5.82 g) под формата на бледожълто масло.
Добив: 73%
IR (чисто): Vm^cm’1) = 1700
Масспектър: m/z = 340 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCI3): 8(TMS) = 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.03 (2H, квинтет, J=6Hz), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 7.14 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.33 (1H, d, J=3Hz), 8.16 (1H, d, J=9Hz), 10.49 (1H, s) (2) Получаване на 1-{5'-[3”-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он
5- [ 3(трет- бутилдиметилсилилокси)пропилокси] - 2-нитробензалдехид (5.80 g) се разтваря в сух THF и при разбъркване се прибавя винилмагнезиев бромид (1.7 еквивалента) в THF в баня от сух лед-ацетон. Сместа се бърка при стайна температура, екстрахира се с етилацетат и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-{5’-[3”(трет-бутилдиметил-силилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил}-2пропен-1-ол (5.02 g).
Добив: 80%
IR (нуйол): vmax(cm_1) — 3420
Масспектър: m/z = 390 (M+Na+)
NMR (300 MHz, CDCI3): 8(TMS) = 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.00 (2H, квинтет, J=6Hz), 2.67 (1H, brs), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 5.24 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.5Hz), 5.41 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz), 5.90 (1H, d, J=5Hz), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 1.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 8.04 (1H, d, J=9Hz)
1-{5ЦЗ-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилокси]-2'нитрофенил}-2-пропен-1-ол (4.98 g) се разтваря в хлороформ (140 ml), прибавя се активен магнезиев диоксид (36 g) и сместа се загрява и бърка в продължение на шест часа. Неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтриране, а филтратът се концентрира, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-{5’-[3-(трет45 бутилдиметилсилилокси)-пропилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он (2.87 g).
Добив: 58%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 1680
Масспектър: m/z = 364 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.01 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.93 (2H, квинтет, J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, t, J=6Hz),
5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.15 (1H, d, J=10.5Hz), 6.65 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz,), 7.04 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 8.22 (1H, d, J=9Hz) (3) Получаване на 10-(3'-хидроксипропилокси)-7-етил-(205)камптотецин
1- { 5'- [ 3’’- (трет- бутилд иметилсилилокси)пропилокси] - 2'нитрофенил}-2-пропен-1-ои (765 mg) се разтваря в етанол (10 ml), прибавя се 10% паладий-въглен (156 mg) и сместа се бърка при стайна температура и под водород с атмосферно налягане. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етанол (20 ml), прибавят се (4S)-7f8-guxugpo-4-emuA-4-xugpokcu-lHnupaHo[3,4-f]uHgoAuguH-3,6,10(4H)-mpuoH (220 mg) и р-толуенсулфонова киселина (32 mg) и сместа се загрява под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 7-етил-10-(3'хидроксипропилокси)-(208)-камптотецин (343 mg) под формата на бледожълт прах.
Т. т.: 233.5-234.5°С
Добив: 91%
IR (нуйол): Утах(ст^) = 3380, 1750, 1645
Масспектър: m/z = 451 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.89 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.76-1.95 (2H, m), 1.97 (Ш, квинтет, J=6.5Hz), 3.17 (2H, q, J=7.5Hz), 3.63 (2H, dt, J=6.5Hz), 4.26 (2H, t, J=6.5Hz), 4.62 (1H, t, J=5Hz), 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.45-7.51 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=9.5Hz)
Пример 32
Получаване на 10-(2'-хидроксиетилокси)-7-етил-(208)-камптотецин: (1) Получаване на 1-{5'-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)етилокси]-2'-нитрофенил} -2-пропен- 1-он
1-{5'-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)етилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин,както в пример 31- (1) и(2).
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 1680
Масспектър: m/z = 352 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): 8(TMS) = 0.09 (6Н, s), 0.90 (9Н, s), 3.99 (2Н, t, J=5Hz), 4.16 (2Н, t, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 (1H, d, J=llHz), 6.62 (1H, dd, J= 17.5Hz, 11Hz,), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.06 (1H, dd, J= 10Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-(2'-хидроксиетилокси)-7-етил-(208)камптотецин
10-(2'-хидроксиетилокси)-7-етил-(208)-камптотецин се получава по същия начин,както в пример 31-(3).
Т. т: 251-254°С
IR (нуйол): vmax(cm'^) = 3470, 1730, 1655
Масспектър: m/z = 436 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.5Hz), 3.83 (2H, q, J=5Hz), 4.23 (2H, t, J=5Hz), 4.96 (1H, t, J=5.5Hz), 5.27 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=9Hz)
Пример 33
Получаване на 10-[2'-(2-хидроксиетилокси)етилокси]-7-етил-(208)камшпотецин (1) Получаване на 1-{5’-[2-(2'-(трет-бутилдиметилсилилокси)етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил} -2-пропен- 1-он
1- {5 - [2-(2'-(трет-бутилдиметилсилилокси)етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 31-(1) и (2).
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 1680
Масспектър: m/z = 396 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCh): δ(ΤΜδ) = 0.06 (6Н, s), 0.89 (9Н, s), 3.62 (2Н, t, J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=6Hz), 3.87-3.92 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m),
5.83 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz,), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.05 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-[2'-(2-хидроксиетилокси)етилокси]-7-етил(20S )-камптотецин
10-[2’-(2-хидроксиетилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин се получава по същия начин,както в пример 31-(3), от 1-{5’-[2-(2'-(трет-бутилдиметилсилилокси)етилокси)етилокси]-2'нитрофенил}-2-пропен-1-он.
Т. т.: 230-231.5°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 1735, 1655
Масспектър: m/z = 481 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.55 (4H, m),
3.86 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.48-7.54 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=10Hz)
Пример 34
Получаване на 10-[3'-(Ь-аланилокси)11ропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-[5'-(3-хидроксипропилокси)-2'-нитрофенил]-2пропен-1-он
1-{5'-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он (съединението от пример 31-(2)) (1.84 g) се смесва с THF (20 ml) и 50% воден разтвор на оцетна киселина (30 ml) и сместа се бърка при стайна температура през нощта. Реакционният разтвор се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-[5'-(3’’-хидроксипропилокси)-2'нитрофенил]-2-пропен-1-он (1.26 g).
Добив: 95%
IR (чисто): vmax(cm_1) = 3420, 1675
Масспектър: m/z = 251 (М+)
NMR (300 MHz, CDC13): 8(TMS) = 2.08 (ЗН, т), 3.86 (2Н, L J=6Hz), 4.23 (2Н, t, J=6Hz), 5.89 (1Н, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J= 10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J= 17.5Hz, 10.5Hz,), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 1-[5'-(3-трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилоксипропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-он
1-[5'-(3-хидроксипропилокси)-2'-нитрофенил]-2-пропен-1-он (1.22 g) и трет-бутоксикарбонил-Ь-аланил (2.76 g) се разтварят в THF (50 ml) и към тях при разбъркване се прибавя DDC (3.01 g) при охлаждане с лед. Сместа реагира при стайна температура, след това реакционният разтвор се филтрира, концентрира се при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-[5'-(3трет-бутоксикарбонил-Е-аланилокси-пропилокси)-2'-нитрофенил]-2пропен-1-он (1.19 g).
Добив: 58%
IR (чисто): vmax(cm'I) = 3370,1740,1715
Масспектър: m/z = 423 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCI3): 8(TMS) = 1.38 (ЗН, d, J=7Hz), 1.43 (9H,
s), 2.19 (2H, квинтет, J=6Hz), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 4.27-4.42 (3H, m),
4.98 (1H, m), 5.85 (Ш, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=llHz), 6.62 (1H, dd,
J=17.5Hz, 11Hz), 6.82 (1H, d, J= 3Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (3) Получаване на 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
1- { 5[ 3 -(трет- бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)пропилокси]-2'нитрофенил}-2-пропен-1-он (1.17 g) се разтваря в етанол (30 ml), прибавя се 10% паладий-въглен (206 mg) и сместа се бърка при стайна температура под водород с атмосферно налягане. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етанол (30 ml), прибавя се (48)-7,8-дихидро-4-етил-4-хидрокси-1Н-пирано-[3,4-Г]-индолидин3,6,10(4Н)-трион (290 mg) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg) и сместа се загрява под обратен хладник. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ьаланилокси)пропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин
Т. т.: >180°С (разлагане)
Добив: 38%
IR (нуйол): vmax(cm_!) = 3280, 1760, 1715, 1660
Масспектър: m/z = 622 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.25 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.35 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.20-4.37 (3H,
m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz) (4) Получаване на 10-[3’-(Ь-аланилокси)дропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Е-аланилокси)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин (240 mg) се разтваря в диоксан (2 ml) и при разбъркване се прибавя солна киселина-диоксан (4 ml) при охлаждане с лед. След приключване на реакцията към сместа се прибавя диизопропилов етер (30 ml). Утайката се отделя чрез филтриране, при което се получава 10-[ЗЦЬ-аланилокси)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (183 mg) под формата на бледожълт прах.
Добив: 87%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3375,1750, 1660
Масспектър: m/z = 522 ((М-СГ)+) .
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.44 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.76-1.94 (2H, m), 2.20 (1H, квинтет, J=6Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.34 (2H, J=6Hz), 4.40 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.49-
7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J= 10Hz), 8.52-8.73 (3H, m).
Пример 35
Получаване на 10-[2'-(Ь-аланилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[2-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)етилокси]-2’-нитрофенил}-2-пропен-1-он
1-{5'-[2-(трет-бутоксикарбонил-Е-аланилокси)-етилокси]-2'нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2).
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3370,1750, 1715
Масспектър: m/z = 409 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): 8(TMS) = 1.39 (3H, d, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 4.29-4.35 (3H, m), 4.53 (2H, brt), 5.00 (1H, br), 5.85 (Ш, d, J=17Hz), 6.03 (1H, d, J= 10.5Hz ), 6.63 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.06 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[2'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)emuAokcu]-7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH
10-[2-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)-етилокси]-7-етил(208)-камптотецин се получава по същия начин, както в пример 34- (3) .
Т. т.: 114-120°С
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3320, 1750, 1710, 1660
Масспектър: m/z = 608 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.26 (ЗН, d, J=77.5), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.35 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.99-4.10 (1H, m), 4.43-4.56 (4H, m), 5.29 (2H, s),
5.43 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 8.08 (Ш, d, J=10Hz).
(3) Получаване на 10-[2'-(Ь-аланилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
10- [ 2'- (L- аланилокси )етилокси ] - 7- етил- (20S )-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4).
Т. т.: >180°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3680, 1750, 1655
Масспектър: m/z = 508 ((М-С1')+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.45 (ЗН, d, J=7 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.21 (2H, q, J=7.5Hz), 4.10-4.19 (1H, m), 4.50 (2H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 5.30 (2H, s),
5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=9.5Hz), 8.568.68 (3H, m).
Пример 36
Получаване на 10-{2'-[2-(Ь-а7^анилокси)етилокси]етилокси}-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 10-{5'-[2-(2'-(трет-бутоксикарбонил-Е-аланилокси)етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил} -2-пропен- 1-он
10-{5'-[2-(2’’’-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2).
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3385,1755,1690
Масспектър: m/z = 453 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1.38 (ЗН, d, J=7Hz), 1.44 (9Н, s), 3.74-3.79 (2Н, т), 3.85-3.90 (2Н, т), 4.21-4.25 (2Н, т), 4.29-4.35 (ЗН, т), 5.03 (1Н, Ьг), 5.84 (1Н, d, J=17Hz), 6.02 (1Н, d, J=llHz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 11Hz), 6.85 (1H, d, J= 3Hz), 7.07 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz),
8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) Получаване на 10-{2’-[2”-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланилокси)етилокси]етилокси} -7-етил- (20S )-камптотецин
10-{2’-[2’'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-аланил-окси)етилокси]етилокси}-7-етил-(208)-камшпотецин се получава по същия начин, както в пример 34-(3).
Т. т.: >164°С (разлагане)
IR (нуйол): Ущ^спГ1) = 3380, 1750, 1705, 1655
Масспектър: m/z = 652 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.22 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.75-1.94 (2H, m),
3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.73 (2H, t, J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.10-4.35 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=6Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz) (3) Получаване на 10-{2’-[2-(Е-аланилокси)етилокси]етилокси}-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
10- { 2'- [2-(L-aAaHUAokcu)emuAokcu]-ermiAokcu} -7-emuA-(20S)камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин,както в пример 34-(4).
Т. т.: >180°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm1) = 3380, 1760, 1740, 1660
Масспектър: m/z = 552 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.41 (ЗН, d, J=7Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.78 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (2H, t, J=7Hz), 4.00-4.15 (IH, m), 4.26-4.44 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (IH, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.08 (IH, d, J=10Hz), 8.52-8.70 (3H, m).
Пример 37
Получаване на 10-[3'-(Ь-пролилокси)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[3-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил} -2-пропен- 1-он
1-{5'-[3-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролш\окси)-пропилокси]-2’нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2).
IR (чисто): vmax(cm_1) = 1750, 1700
Масспектър: m/z = 471 (M+Na+)
NMR (300 MHz, CDCI3): δ(ΤΜδ) = 1.44 (9H, s), 1.81-2.30 (6H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 4.13-4.37 (5H, m), 5.85 (IH, d, J=17.5Hz), 6.01 (IH, d, J= 10.5Hz ), 6.62 (IH, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.82 (IH, d, J=3Hz), 7.05 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (IH, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[3’-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин се получава по същия начин, както в пример 34 (3) от 1-{5'-[3-(трет-бутоксикарбонил-Ь54 пролилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он nog формата на бледожълт прах.
Т. т.: 136-139°С
IR (нуйол): v^cm’1) = 3280,1755,1700, 1660
Масспектър: m/z = 648 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.36 (9H, s), 1.74-1.94 (6H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.24-4.37 (4H, m), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=9Hz) (3) Получаване на 10-[3'-(Е-пролш\окси)пропилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
10-[3'-(Е-пролилокси)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4) от 10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)-пропилокси]-7-етил(20S)-kaMnmomeuuH под формата на бледожълт прах.
IR (нуйол): v^^cm’1) = 3680, 1750, 1660, 1620
Масспектър: m/z = 548 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.81-2.06 (6H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.34 (2H, t, J=6Hz), 4.42 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s),
5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=10Hz), 9.009.20 (1H, m).
Пример 38
Получаване на 10-[2'-(Ь-пролилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[2-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)етилокси]-2’-нитрофенил} -2-пропен- 1-он l-{5’-[2-(mpem-6ymokcukap6oHUA-L-npoAUAokcu)emuAokcu]-2'нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2).
IR (чисто): vmax(cm4) = 1750, 1700
Масспектър: m/z = 435 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCh): 6(TMS) = 1.44 (9Н, s), 1.86-2.29 (4Н, т), 3.37-3.57 (2Н, т), 4.25-4.35 (ЗН, т), 4.48-4.53 (2Н, т), 5.85 (1Н, d, J=17.5Hz), 6.02 (1Н, d, J=10.5Hz ), 6.63 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz),
6.83 (1H, d, J=3.5Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[2’-(трет-бутоксикарбонил-Ь-пролилокси)етилокси]-7-етил-(205)-камптотецин
10-[2'-(mpem-6yniokcukap6oHUA-L-npoAUAokcu)-emuAokcu]-7-emuA(20S)-kaMnmomeuuH се получава по същия начин, както в пример 34 (3) . Т. т.: 203-205°С (разлагане)
IR (нуОол): vmax(cm-1) = 1755, 1735, 1685, 1670, 1610
Масспектър: m/z = 634 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.79-1.94 u 2.16-2.26 (6H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.45-4.56 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.46-7.53 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz) (3) Получаване на 10-[2'-(Т-пролилокси)етилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид
10- [ 2'- (Ь-пролилокси)етилокси] -7-етил- (20S )-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4).
Т.т.: > 170°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3680, 1750, 1655
Масспектър: m/z = 534 ((М-С1‘)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-2.09 u 2.23-2.35 (6H, m), 3.17-3.29 (4H, m), 4.4056
4.47 (IH, m), 4.52 (2Н, m), 5.30 (2Н, s), 5.43 (2Н, s), 7.29 (IH, s), 7.51-
7.55 (2H, m), 8.10 (IH, d, J=9.5Hz), 9.03-9.23 u 10.23-10.43 (2H, m). Пример 39
Получаване на 10-{2'-[2-(Ь-пролилокси)етилокси]етилокси}-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[2-(2'-(трет-бутоксикарбонил-Ьпролилокси)етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил} -2-пропен- 1-он
1- { 5[ 2- (2'-(трет-бутоксикарбонил-Е-пролилокси)-етилокси)етилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2).
IR (чисто): vmax(cm_1) = 1750, 1700
Масспектър: m/z = 479 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): δ(ΤΜδ) = 1.45 (9Н, s), 1.79-2.30 (4Н, т), 3.33-3.59 (2Н, т), 3.77 (2Н, t, J=5Hz), 4.19-4.26 (2Н, т), 4.26-4.36 (ЗН, т), 5.84 (IH, d, J=18Hz), 6.01 (IH, d, J=llHz ), 6.62 (IH, dd, J=18Hz, 11Hz), 6.85 (IH, d, J=3Hz), 7.06 (IH, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (IH, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-{2'-[2-(трет-бутоксикарбонил-Е-пропилокси)етилокси]етилокси}-7-етил-(208)-камптотецин
10-{2'-[2-(трет-бутоксикарбонил-Ь-прот1(\окси)етилокси]етилокси}-7-етил-(208)-камптотецин се получава по същия начин, както в пример 34-(3) под формата на бледожълт прах.
IR (нуйол): v^cm’1) = 3370, 1750, 1700, 1655
Масспектър: m/z = 678 (М+Н+)
NMR (300 MHz, dg-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.69-1.85 (4H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.24-3.39 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 4.12-4.21 (IH, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.27 (IH, s), 7.47-7.54 (2H, m), 8.07 (IH, d, J=10Hz) (3) Получаване на 10-{2'-[2-(к-пролилокси)етилокси]етилокси}-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
10-{2'-[2-(Ь-пролилокси)етилокси]етилокси}-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както 6 пример 34-(4).
Т. т.: >170°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3370, 1750, 1660
Масспектър: m/z = 578 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.79-2.32 (6H, m), 3.12-3.28 (4H, m), 3.79 (2Н, m), 3.89 (2H, m), 4.28-4.46 (5H, m), 5.28 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.497.54 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.95-9.32 (2H, m).
Пример 40
Получаване на Ю-[3'-(О-етил-Ь-р-аспартилокси)пропилокси]-7етил-(208)-камптотецин (камптотециновото производно със следната формула) хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[3-(К-трет-бутоксикарбонил-О-етил-Ь-распартилокси)пропилокси]-2'-нитрофенил} - 2-пропен- 1-он l-{5'-[3-(N-mpem-6ymokcukap6oHUA-0-emuA-L-3-acnapmuAokcu)пропилокси]-2'-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2), под формата на бледожълто масло.
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3370,1740, 1715, 1680
NMR (300 MHz, CDCI3): 8(TMS) = 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 2.17 (2H, квинтет, J=6Hz), 2.84 (1H, dd, J=16.5Hz, 5Hz), 2.97 (1H, dd, J=16.5Hz, 5Hz), 4.15 (1H, t, J=5Hz), 4.20 (4H, m), 4.29 (2H, t, J=6Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8Hz), 5.85 (1H, d, J=18Hz), 6.02 (1H, d, J=llHz ), 6.63 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[3'-(N-mpem-6ymokcukap6oHUA-O-emuA-L-pacnapmuAokcu)nponuAokcu]-7-emuA-(20S )-камптотецин
10- [ 3(N-mpem- бутоксикарбонил- О-етил-L- β-аспартилокси)пропилокси]-7-етил-(208)-камптотецин се получава no същия начин, както в пример 34-(3).
Т. т.: 107-110°С
IR (нуйол): Ущд^спГ1) = 3260, 1750, 1660, 1610
Масспектър: m/z = 694 (М+Н+) «
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.14 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.36 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.14 (2H, квинтет, J=6Hz), 2.68 (1H. dd, J=16Hz, 8Hz), 2.81 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.19 (1H, q, J=7.5Hz), 4.06 (2H, q, J=7Hz), 4.23-4.33 (1Н, m), 4.37 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H. s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=7Hz), 7.50-7.53 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz).
(3) Получаване на 10-[3'-(О-етил-Ь-р-аспартилокси)пропилокси]-7emuA-(20S)-kaMnmomenuH хидрохлорид
10-[3'-(0-emuA-L-p-acnapmuAokcu)-nponuAokcu]-7-emuA-(20S)камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4).
Т. т.: >215°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm l) = 3690, 1750, 1660, 1620
Масспектър: m/z = 594 ((М-СГр)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.18 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.18 (2H, квинтет, J=6Hz), 3.00 (1Н, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.08 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz) 3.20 (1H, q, J=7Hz), 4.16 (1H, m), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 4.32 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50-7.53 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=10Hz), 8.65-8.78 (3H, m).
Пример 41
Получаване на 10-[2ЦО-етил-Ь-р-аспартилокси)етилокси]-7етил-(208)-камптотецин (камптотециновото производно със следната формула) хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5’-[2''-(К-трет-бутоксикарбонил-О-етил-Ь-распартилокси)етилокси] - 2'-нитрофенил} - 2-пропен- 1-он l-{5'-[2-(N-mpem-6ymokcukap0oHUA-O-emuA-L-3-acnapmuAokcu)етилокси]-2’-нитрофенил}-2-пропен-1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2)
IR (нуйол): Ущ^ст'1) = 3430, 1720, 1680
Масспектър: m/z = 481 (М+Н~)
NMR (300 MHz, CDC13): 8(TMS) = 1.26 (ЗН, t, J=7Hz), 1.44 (9Н, s), 2.88 (1Н, dd, J=17Hz, 5Hz), 3.02 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.27 (2H, m), 4.48 (2H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 5.45 (1H, brd, J=8Hz), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz ), 6.63 (1H, dd, J=17,5Hz, 10.5Hz), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 7.07 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.19 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[2'-(N-mpem-6ymokcukap6oHUA-O-emwv-L-3аспартилокси)етилокси]-7-етил-(208)-камптотецин
10-[2'-(N-mpem-6ymokcukap6oHUA-O-emuA-L-p-acnapmuAokcu)emuAokcu]-7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH се получава no същия начин, както в пример 34-(3).
Т. т.: 111-114°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3310, 1745, 1720, 1655, 1605 Масспектър: m/z = 680 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.15 (ЗН, t, J=7Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 2.84 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.20 (1H, q, J=7.5Hz), 4.07 (2H, q), 4.34-4.47 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=10Hz).
(3) Получаване на Ю-[2'-(О-етил-Ь-р-аспартилокси)етилокси]-7emuA-(20S)-kaMnmomenuH хидрохлорид
10- [ 2’-( О-етил-L- β- аспартилокси)етилокси]-7-етил- (20S )камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4).
Т.т.: > 160°С (разлагане)
IR (нуйол): Vmax(cm l) ~ 3680, 1750, 1660, 1615
Масспектър: m/z = 580 ((М-СТ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.19 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J= 17.5Hz, 6Hz), 3.12 (1H, dd, J=17.5Hz, 5.5Hz) 3.21 (2H, q, J=7.5Hz),
4.19 (2H, q, J=7.5Hz), 4.36 (1H, brm), 4.47-4.53 (4H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.51-7.54 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=10Hz), 8.67-8.80 (3H, m).
Пример 42
Получаване на 10-{2'-[2’'-(О-етил-Т-3-аспартилокси)етилокси]emuAokcu}-7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH (камптотециновото производно със следната формула) хидрохлорид:
(1) Получаване на 1-{5'-[2-(2'-(М-трет-бутоксикарбонил-0-етилЬ-р-аспартилокси)етилокси)етилокси]-2’-нитрофенил}-2-пропен-1-он
1-{ 5[ 2- (2'”-(N-mpem- бутоксикарбонил- О-етил-L- β - аспартилокси)етилокси)етилокси]-2’-нитрофенил} -2-пропен- 1-он се получава по същия начин, както в пример 34-(1) и (2)
IR (чисто): Уд^сш'1) = 3370, 1740, 1720, 1680
Масспектър: m/z = 525 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDC13): 3(TMS) = 1.26 (ЗН, t, J=7Hz), 1.44 (9Н, s), 2.85 (1Н, dd, J=7Hz, 5Hz), 3.01 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 3.75 (2h, M), 3.86-3.90 (2h, M), 4.22-4.31 (4h, M), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.50-4.62 (1H, m), 5.51 (1H, brd, J=8Hz), 5.84 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 (1H, d, J=10.5Hz ), 6.62 (1H, dd, J=17,5Hz, 10.5Hz), 6.86 (1H, d, J=3Hz), 7.08 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz).
(2) Получаване на 10-[2'-(2-(N-mpem-6ymokcukap6oHUA-O-emuA-L-pаспартилокси )етилокси )етилокси ] - 7-етил- (20S )-камптотец ин
10-[2'-(2’'-(М-трет-бутоксикарбонил-О-етил-Ь-р-аспартилокси)етилокси)етилокси]-7-етил-(208)-камптотецин се получава по същия начин, както в пример 34-(3).
Т.т.: > 164°С (разлагане)
IR (нуйол): Уща^спГ1) = 3365, 1750, 1655
Масспектър: m/z = 724 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.15 (ЗН, t, J=7Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.79-1.94 (2H, m),
2.66 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 2.78 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.18 (2H, q,
J=7.5Hz), 3.73 (2H, t, J=5Hz), 3.87 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20 (2H, m), 4.30-4.39 (3H, m), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=6Hz), 7.27 (1H, s), 7.49-7.54 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz).
(3) Получаване на 10-{2'-[2,'-(O-emuA-L-p-acnapmuAokcu)emuAokcu)emuAokcuJemuAokcu} -7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид
10- { 2'-[2-(O-emuA-L- 0-аспартилокси)етилокои]етилокси} -7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 34-(4).
Т.т.: > 170°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3375, 1750, 1660
Масспектър: m/z = 624 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.19 (ЗН, t, J=7Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J= 17.5Hz, 6Hz), 3.08 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz) 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.75 (2H, m), 3.88(2H, m), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 4.28-4.35 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=10Hz), 8.66-8.82 (3H, m).
Пример 43
Получаване на 7-етил-10-[3-(глицил-глицил-глицил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 7-етил-10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-глицилглицил-глицил-глициламино)пропилокси]-(208 )-камптотецин
7-етил-10-[ЗЦтрет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-глицилглициламино)пропилокси]-(205)-камптотецин (269 mg) се получава по същия начин, както в пример 8-(1) > от 7-етил-10-(3аминопропилокси)-(208)-камптотецин хидрохлорид (200 mg) и третбутоксикарбонил-глицил-глицил-глицил-глицин (2 еквивалента) под формата на жълт прах.
Добив: 84%
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3290, 1750, 1710, 1650, 1625 '63
Масспектър: m/z = 778 (М+Н+)
NMR (300 MHz, CDCl3+d6-DMSO): 5(TMS) = 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.93 (2H, dq, J=7.5Hz, 3Hz), 2.01-2.16 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=7.5Hz), 3.47 (2H, m), 3.74 (2H, d, J=5.5Hz), 3.83-3.89 (6H, m), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 5.24 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16Hz), 5.64 (1H, d, J=16Hz), 5.88 (1H, s), 6.55 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=3Hz), 7.47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.56 (1H, s), 7.85 (1H, t), 8.07 (1H, d, J=9Hz), 8.07-8.17 (3H, m) (2) Получаване на 7-етил-10-[3'-(глицил-глицил-глицил-глициламино)пропилокси]-( 208)-камптотецин хидрохлорид:
7-етил-10- [ЗЦглицил-глицил-глицил-глициламино)пропилокси](20S)-kaMnmomenuH хидрохлорид (237 mg) се получава по същия начин, както в пример 8-(2) от 7-етил- 10-[3’-(третбутоксикарбонил-глицил-глицил-глицил-глициламино)пропилокси](20S)-kaMnmomeuuH (261 mg) под формата на жъ^ип прах.
Добив: 99%
Т. т.: > 190° С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm'^) = 3195, 1750, 1655 1615
Масспектър: m/z = 678 ((М-С1')+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-2.02 (4H, m), 3.20 (2H, q, J=8Hz), 3.31 (2H, q, J=7Hz), 3.61 (2H, q, J=6Hz), 3.70 (2H, q, J=6Hz), 3.76 (2H, q, J=6Hz),
3.84 (2H, q, J=6Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.01 (1H, t, J=5.5Hz), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.14 (3H, br), 8.18 (1H, t, J=6Hz), 8.40 (1H, t, J=6Hz), 8.74 (1H, t, J=5.5Hz).
Пример 44
Получаване на 7-етил-10-{2'-[2’'-(глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)етилокси]етилокси}-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 7-етил-10-{2’-[2-(трет-бутоксикарбонил-глицилглицил-Ь-фенилаланил-глициламино)етилокси]етилокси}-(208)камптотецин
7-етил-10- { 2'-[2-(трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ьфенилаланил-глициламино)етилокси]етилокси}-(208)-камптотецин (550 mg) се получава по същия начин, както в пример 8-(1), от 7етил-10-(2'-(2''-аминоетилокси)етилокси)-(208)-кампп1отецин хидрохлорид (400 mg) и трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Lфенилаланил-глицин (2 еквивалента) под формата на жълт прах.
Добив: 79%
Т. Т.:>160°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm·1) = 3300, 1750, 1655
Масспектър: m/z = 898 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.27 (ЗН, t, J=7Hz), 1.36 (9H, s), 1.83-1.89 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.04 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.11-3.80 (8H, m), 3.29 (2H, q, J=6Hz), 3.84-3.87 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.454.53 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.00 (1H, t, J=5.5Hz), 7.14-7.25 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 77.83 (1H, t, J=5.5Hz), 7.93 (1H, t, J=5Hz), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz), 8.17 (1H, d, J=8Hz), 8.29 (1H, t, J=5.5Hz).
(2) Получаване на 7-етил-10-( 2'-[2-(глицил-глицил-Ь-фенилаланилглициламино)етилокси]етилокси } - (20S )-камптотецин хидрохлорид:
7-етил-10- {2'- [ 2-(глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глициламино)етилокси]етилокси}-(208)-камптотецин хидрохлорид (334 mg) се получава по същия начин, както в пример 8-(2) под формата на жълт прах от 7-етил-10- { 2'- [2-(трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ьфенилаланил-глициламино)-етилокси]етилокси}-(208)-камптотецин (550 mg).
Добив: 65%
T. m.: > 165°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3225, 1750, 1655
Масспектър: m/z = 798 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26-
1.34 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.06 (1H, dd, J=14Hz, 5,5Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 3.29 (2H, q, J=6Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.62-3.80 (6H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.33-4.37 (2H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.14-1.25 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.53-7.56 (2H, m), 7.94 (1H, t, J=5.5Hz), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.14 (3H, br), 8.32 (1H, t, J=6Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5Hz), 8.60 (1H, t,
1=5.5Hz).
Пример 45
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-L-Phe-GljbNH-kCHo^CH^O^
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.5) (2.3 g) и 7-етил-10{2'-[2-(глицил-глииил-Ь-фенилаланил-глиииламино)етилокси]етилокси}-(208)-камптотецин хидрохлорид (310 mg), получен в пример 44, се обработват по същия начин, както в пример 22, при което се получава желаното камптотециново производно (1.83 g) под формата на бледожълт прахообразен комплекс. Съдържанието на 7-етил- 10-(2'-аминоетилокси-етилокси)-(208)-камптотецин хидрохлорид в желаното камптотециново производно е 1.6%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 200,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.38.
бб
Пример 46
Получаване на 7-етил-10-[3’-(глицил-глицил-Е-фенилаланилглицилокси)пропш\окси]-(208)-камптотецин хидрохлорид:
(1) Получаване на 7-етил-10-[3'-(трет-бутоксикарбонил-глицил- глицил-Ь-фенилаланил-глицилокси)пропилокси]-(208)-камптотеиин
7-етил-10-(3'-хидроксипропилокси)-(208)-кам1Ш1отеиин (50 mg), трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глицин (2 еквивалента) и каталитично количество от 4диметиламинопиридин се смесват в сух диметилформамид (2.5 ml) и към тях се прибавя Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (3 еквивалента). Сместа реагира през нощта при стайна температура и се обработва по същия начин, както в пример 8-(1), при което се получава 7-етил-10-[3’-(трет-бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ьфенилаланил-глицилокси)пропил-окси]-(208)-кампл1отецин (71 mg) под формата на жълт прах.
Добив: 74%
IR (нуйол): Тц^спГ1) = 3300, 1750, 1660
Масспектър: m/z = 869 (М+Н+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.02 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.18 (2H, q, J=7Hz) 3.52-3.79 (4H, m), 3.88 (2H, dd, J=6Hz, 2Hz), 4.30 (4H, t, J=6Hz), 4.50 (1H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.98 (1H, t, J=6Hz), 7.12-7.25 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 7.88 (1H, t, J=5Hz), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz), 8.32 (Ш, t, J=5Hz).
(2) Получаване на 7-етил-10-[3'-(глицил-глицил-Е-фенилаланилглицилокси)пропилокси] - (20S )-камптотецин хидрохлорид
7-етил-10- [3 ’- (глицил-глицил-Ь-фенилаланил- глицилокси)пропилokcu]-(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид (39 mg) се получава по същия начин, както в пример 8-(2) от 7-етил- 10-[3'-(трет бутоксикарбонил-глицил-глицил-Ь-фенилаланилглицилокси)пропилокси]-(208)-камптотецин (58 mg) под формата на жълт прах.
Добив: 72%
Т. т.: > 167°С (разлагане)
IR (нуйол): Vm^cm“1) = 3285, 1745, 1655
Масспектър: m/z = 769 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.02 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz) 3.54-3.92 (6H, m), 4.31 (4H, t, J=6Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 5.29 (2H, s),
5.43 (2H, s), 7.13-7.22 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.51-7.56 (2H, m), 8.03 (3H, br), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.35 (1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, t, J=5.5Hz), 8.60 (1H, t, J=6Hz).
Пример 47
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
Q/I-D extr an-Na-Gl y-Gly-L-Phe-Gly-O-( СН: j
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.5) (250 mg) и 7-етил10-[3'-(глицил-глицил-Е-фенилаланил-глицилокси)пропилокси]-(208)камптотецин хидрохлорид (33 mg), получен в пример 46, се обработват по същия начин, както в пример 22, при което се получава желаното камптотециново производно (196 mg) под формата на бледожълт прахообразен комплекс. Съдържанието на 7етил-10-(3'-хидрокси-пропилокси)-(208)-камптотецин в желаното камптотециново производно е 3.6%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 182,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.48. Пример 48
Получаване на 10-(4'-аминобутилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид
10-(4'-аминобутилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 1 под формата на жълт прах.
Т. т.:>200°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3410, 1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 464 ((М-С1')+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.77-1.93 (6H, m), 2.90(2H, t, J=7Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz) 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.507.53 (2H, m), 8.00 (3H, br), 8.09 (1H, d, J=10Hz).
Пример 49
Получаване на 10-[4'-(глицил-глицил-Е-фенилаланилглициламино)-бутилокси]-7-етил-(205)-камшпотецин хидрохлорид
10-[4'-(глицил-глицил-Е-фенилаланил-глициламино)бутилокси]-7етил-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11-(1) и пример 8-(2) под формата на жълт прах.
Т. т.:>156°С (разлагане)
IR (нуйол): v^cnT1) = 3270, 1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 782 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.60-1.94 (6H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.15-3.23 (4H, m) 3.73-3.90 (6H, m), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 4.50-4.58 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.17-7.27 (5H, m), 7.28 (1H,
s), 7.50-7.53 (2H, m), 7.87 (1H, t, J=6Hz), 8.07-8.12 (4H, br), 8.39 (1H, t, J=6Hz), 8.40 (1H, d, J=8Hz), 8.60 (1H, t, J=6Hz).
Пример 50
Получаване на 10-{3'-[К-(глицил-Ь-фенилаланил-глицил-глицил)N-MemuAaMUHo]nponuAokcu}-7-emuA-(20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид:
10- {3 - [К-(глииил-Ь-фенилаланил-глииил-глииил)-М-метиламино]пропилокси}-7-етил-(208)-кам1Ш1отеиин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 8.
Пример 51
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-Gh’-NH-
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.45) (1116 mg) и 7етил-10- [ 3(глициламино)пропилокси ] - (20 S )-камптотецин хидрохлорид (95 mg), получен в пример 9, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1117 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3!-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) В желаното камптотециново производно е 4.8%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 143,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.53.
Пример 52
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.64) (1400 mg) и 10-[5'(глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глициламино)пентилокси]-7-етил(208)-камптотецин хидрохлорид (182 mg), получен в пример 17, се обработват по същия начин,както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1330 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(5аминопентилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 3) в желаното камптотециново производно е 3.4%, което е изчислено на базата на поглъщането при 377 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 193,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.56.
Пример 53
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен; 0.64) (1400 mg) и 10-[4'(глицил-глицил-Е-фенилаланил-глициламино)бутилокси]-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (182 mg), получен в пример 49, се обработват по същия начин,както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1390 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(4аминобутилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 48) в желаното камптотециново производно е 3.8%, което е изчислено на базата на поглъщането при 377 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 181,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.76.
Примери 54-69
Камптотециновите производни, изброени в таблица 1, се получават от съответните изходни съединения, изброени в таблица 1, по същия начин, както в пример 22 или 23.
Таблица 1
Пр. No. Пр. No. на U3X. сьед. R
54 8 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Tyr-NH-(CH2)3-O- |
55 10 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Ser-NH-(CH2)3-O-
56 12 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2)2-O-
57 13 9-CM-gekcmpaH-Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
58 14 ll-CM-gekcmpaH-Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
59 15 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Tyr-Gly-NH-(CH2)3-O-
60 34 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Ala-O-(CH2)3-O-
61 35 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Ala-O-(CH2)2-O-
62 36 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Ala-0-(CH2)2-0-(CH2)2-0-
63 37 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Pro-O-(CH2)3-O-
64 38 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Pro-O-(CH2)2-O-
65 39 10-CM-gekcmpaH-Na-L-Pro-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-
66 40 10-CM-gekcmpaH-Na-L-p-Asp(OC2H5)-O-(CH2)3-O-
67 41 10-CM-gekcmpaH-Na-L-p-Asp(OC2H5)-O-(CH2)2-O-
68 42 10-CM-gekcmpaH-Na-L-P-Asp(OC2H5)-O-(CH2)2-O- (CH2)2-O-
69 50 10- CM- декстран-N a- G1 y-L-Phe- G1 y- G1 y-N( CH3)(CH2)3-O-
Пример 70
Получаване на 7-етил-10-[3'-(глицил-глициламино)пропилокси](20S)-kaMnmomeuuH хидрохлорид:
7-етил-10-[3'-(глицил-глициламино)пропилокси]-(208)камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11 под формата на жъ/\т прах.
Т. т.:>18ГС (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm'1) = 3300, 1750, 1660, 1615
Масспектър: m/z = 564 ((М-Cl j+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6(TMS) = 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m) 3.57-3.64 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=5.5Hz), 4.25 (2H, brt),
5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.05-8.25 (3H, br), 8.21 (1H, bn), 8.71 (1H, brd).
Пример 71
Получаване на 7-етил-10-(3'-(D-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид:
7-етил-10- [ 3'- (D-фенилаланил- глициламино)пропилокси] - (20S )камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11,под формата на жълт прах.
Т. т.:> 180°С (разлагане)
IR (нуйол): Ущ^ст'1) = 3250, 1745, 1655, 1610
Масспектър: m/z = 654 ((М-СГ)^)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ(ΤΜδ) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.91 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=14Hz, 7.5Hz), 3.10 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.15-3.29 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m) 3.69 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.80 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 4.09 (1H, m), 4.25 (2H, t, J=7Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.22-7.35 (6H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz), 8.19 (1H, br), 8.25-8.42 (3H, br).
Пример 72
Получаване на 7-етил-10-[ЗЦглицил-глицил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид:
7-етил-10- [3(глицил-глицил-глициламино)пропилокси] -(20S )камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11 дод формата на жълт прах.
Т. т.:>158°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3250. 1750, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 621 ((М-СГ)4·)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6(TMS) = 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, ζ J=7Hz), 1.80-2.20 (4H, m). 3.20 (2H, q, J=7Hz), 3.31 (2H, q, J=7Hz), 3.61 (2H, q, J=6Hz), 3.71 (2H, d, J=5.5Hz), 3.84 (2H, d, J=6Hz),
4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.56( 1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=9Hz), 8.06 (1H, t, J=6Hz), 8.19 (1H, d, 9Hz),
8.19 (3H, br), 8.36 (1H, t, J=6Hz), 8.80 (1H, t, J=5.5Hz).
Пример 73
Получаване на 7-етил- 10-[3’-(глицил-глицил-глицил-глицилглициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид:
7-етил-10-[3’-(глицил-глицил-глииил-глицил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11-(1) и пример 8-(2), под формата на жълт прах.
Т. т.:>186°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cni^) = 3220, 1745, 1655, 1615
Масспектър: m/z = 735 ((М-СГ)~)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.32 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 3.16-3.34 (2H, mt),
3.30 (2H, q, J=6Hz), 3.69 (2H, d, J=5.5Hz), 3.74-3.78 (4H, m), 3.85 (2H, d, J=5.5Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.00 (1H, t, J=6Hz), 8.10 (1H, d, 9.5Hz), 8.18 (3H, br),
(IH, t, J=5.5Hz).
Пример 74
Получаване на 7-етил-10-[3'-(глицил-глицил-П-фенилаланилглициламино)пропилокси]-(208)-камппютецин хидрохлорид:
7-етил-10- [3(глицил-глицил-О-фенилаланил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид се получава по същия начин, както в пример 11-(1) и пример 8-(2),под формата на жълт прах.
Т. т.:>136°С (разлагане)
IR (нуйол): vmax(cm_1) = 3220, 1745, 1655
Масспектър: m/z = 768 ((М-СГ)+)
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8(TMS) = 0.88 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.31 (ЗН, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.80 (IH, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.04 (lh. dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.14-3.24 (2H, mt), 3.28-
3.35 (2H, m), 3.54-4.20 (6H, m), 4.25 (2H, brt), 4.48-4.58 (IH, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s). 7.13-7.27 (5H, m), 7.28 (IH, s), 7.51 (IH, m), 7.50-
7.56 (IH, m), 7.95 (IH, brt), 8.09 (IH, d, 9Hz), 8.04-8.17 (3H, br), 8.35 (IH, brt), 8.39 (IH. bid), 8.59 (IH, brt).
Примери 75-78
Съединенията, изброени в таблица 2, се получават от съединението, получено в пример 1, по същия начин ,както в пример 8 или 11.
Таблица 2
Прим. No. R
75 НС1.10-L-Leu-Gly-NH-(CH2)3-O-
76 НС1.10-L-TyrGly-NH-(CH2)3-O-
77 HCl. 10-L-Val-Gly-NH-(CH2) 3-O-
78 HC1.10-Gly-L-Phe-NH-(CH2)3-O-
Примери 79-80
Съединенията, изброени в таблица 3, се получават от съединението, получено в пример 4 или 5, по същия начин както в пример 8 или 11.
Таблица 3
Прим. No. R
79 HC1.9-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
80 HCl. 11-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
Пример 81
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-GIy-Gly-NH-(CH2)3—О
'77
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен: 0.65) (2220 mg) и 7етил-10- [ 3 (глицил- глициламино)пропилокси ] - (20S )-камптотецин хидрохлорид (222 mg), получен в пример 70, се обработват по същия начин както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (2310 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 5.2%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 166,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.55.
Пример 82
Получаване на камшпотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-D-Phe-Glv
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен: 0.55) (2320 mg) и 7етил-10-[3'-(П-фенилаланил-глиииламино)пропилокси]-(208)камптотецин хидрохлорид (291 mg), получен в пример 71, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1964 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3аминопропилокси)-7-етил- (20S )-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 6.7%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 184,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.57
Пример 83
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен: 0.55) (2240 mg) и 7етил-10-[3'-(глицил-глицил-О-фенилаланил-глициламино)пропилокси](208)-камптотецин хидрохлорид (291 mg), получен в пример 74, се обработват по същия начин, както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (2005 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3‘аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 5.5%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 148,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.84.
Пример 84
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-Gly-NH12
СМ-декстран-натриева сол (СМ-степен: 0.45) (2000 mg) и 7етил-10-[3'-(глицил-глицил-глициламино)пропилокси]-(208)-камптотецин хидрохлорид (260 mg), получен в пример 72, се обработват по същия начин,както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1901 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3'-аминопропилокси)-7-етил-(208)камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 5.3%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молеку/\но тегло на желаното камптотециново производно е 138,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.51.
Пример 85
Получаване на камптотециновото производно със следната формула:
CM-Dextran-Na-Gly-Gly-Gly-Gly-GlyСМ-декстран-натриева сол (СМ-степен: 0.45) (1640 mg) и 7етил-10- [ 3(глицил-глицил-глицил- глицил-глициламино)пропилокси] (208)-камптотецин хидрохлорид (230 mg), получен в пример 73, се обработват по същия начин,както в пример 23, при което се получава желаното камптотециново производно (1700 mg) под формата на бледожълт прах. Съдържанието на 10-(3аминопропилокси)-7-етил-(208)-камптотецин хидрохлорид (съединението от пример 1-(8-1)) в желаното камптотециново производно е 4.7%, което е изчислено на базата на поглъщането при 380 пт. Съгласно анализа с гелхроматография (GPC) средното молекулно тегло на желаното камптотециново производно е 149,000 и степента на разпределение (Mw/Mn) е 1.50.
Примери 86-92
Съединенията, изброени в таблица 4, се получават по същия начин, както в пример 22 или 23 от съответните изходни съединения, изброени в таблица 4.
Таблица 4
Пр. No. Пр. No. на изх. съед. R
86 77 10-СМ. декстрин. Na-L-Vai-Gly-NH-(CH2)3-O-
87 75 10-СМ. декстрин. Na-L-Leu-Gly-NH-(CH2)3-O-
88 76 10-СМ. декстрин. Na-L-Tyr-Gly-NH-(CH2)3-O-
89 78 10-СМ. декстрин. Na-Gly-L-Phe-NH-(CH2)3-O-
90 16 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
91 79 9-СМ. декстрин. Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O-
92 80 11-СМ. декстрин. Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-O- 1
(СМ. пулулан. Na: карбоксиметилпулулан-натриева сол)
Примери 93-113
Съединенията, изброени в таблица 5, се получават по същия начин, както в пример 11 от съответните изходни съединения, изброени в таблица 5.
Таблица 5
Пр. No. Пр. No. на изх. съед.
93 7 HaiO-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH20-
94 7 HCI. 10-Gly-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O- I
95 7 HC1.10-Gly-Gly-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O- 1
96 2 HCI. 10-Gly-Gly-NHCH2CH2O- |
97 2 HCI. 10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
98 £-! HQ. 10-Gly-Gly-Gly-GIy-NHCH?,CH2O- '
99 J HC1.10-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2CH2O-
100 3 HC1.10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH-CH2CH2CH2O-
101 3 HCI. lO-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCHoC^CHoanCHTO-
102 4 HC1.9-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
103 4 HC1.9-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
104 4 HC1.9-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
105 5 HCl.ll-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
106 5 HCl.ll-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
107 5 Hail-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
108 6 HC1.10-Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2O-
109 6 HC1.10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2O-
110 6 HCI. 10-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2O-
111 48 HC1.10-Gly-Gly-NHCH9CH7CH?CH?O- ί
112 48 HC1.10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2O-
113 48 HCI. 10-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2O-
Примери 114-158
Съединенията, изброени в таблици 6-8, се получават по същия начин, както в пример 22 или 23 от съответните изходни съединения, изброени в таблици 6-8.
Таблица 6
Пр. No. Пр. No. на изх. съед. Г- R
114 70 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
115 72 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
116 43 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
117 93 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O-
118 93 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O-
119 94 10-СМ. декстран. Na-Glv-Gly-Gly- N(CH3)CH2CH2CH2O-
120 94 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O-
121 95 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-N(CH3)- СН2СН2СН2О-
122 95 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-N(CH3)- СН2СН2СН2О-
123 96 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
124 96 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
125 97 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
126 97 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
127 98 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
128 98 10-СМ. пулулан. Na-Gly-GIy-Gly-Gly-NHCH2CH2O-
Πρ. No. Πρ. No. на изх. съед. R
129 99 10-СМ. декстран. Na-Glv-Gly- NHCTbCHoCH2CH2CH20-
130 99 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly- NHCH2CH2CH2CH2CH-O-
131 100 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- СН2СН2СН2О-
132 100 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- j СН,СН2СН2О-
133 101 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2СН2СН2СН7О-
134 101 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- СН2СН2СН2О-
135 102 9-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-NHCH2CH^CH2O-
136 102 9-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH9CH2O-
137 103 9-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
138 103 9-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
139 104 9-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
140 104 9-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHObC^C^O-
141 105 11-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-NHa^ObObO-
142 105 11-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
143 106 11-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
144 106 11-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
Пр. No. Пр. No. на изх. съед. ΐ R 1
145 107 11-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O- I
146 107 11-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2O-
147 108 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-fmCH2CH2O-CH2CH2O-
148 108 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2O-
149 109 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O- СНпСН?О- i
150 109 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O- аьаьо- -
151 110 -------—--------------------------------------------------------------------------------------------J 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2.CH2O- СНоСНоО- I
152 110 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O- ΐ СН2СН2О-
153 111 1 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH2O-
154 111 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH2O- ί
155 112 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- i СН0СН9О-
156 112 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH2O- j
157 113 10-СМ. декстран. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- СН2СН2О-
158 113 1 10-СМ. пулулан. Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2СН2СН2О-
Сравнителен пример 1 (1) Декстран (Dextran Т-110, средно молекулно тегло: 100,000 (според GPC-анализа), произведен от Pharmacia Biotech AB) (29 g) се разтваря във вода (290 ml). Към разтвора се прибавя натриев борохидрид (1.45 g) при 0-5°С и сместа се бърка при 5°С през нощта. pH на реакционната смес се регулира на pH. 5 с оцетна киселина и сместа се бърка по-нататък 3 часа при стайна температура. pH на сместа се регулира на pH. 7 с 2N NaOH и към нея при интензивно разбъркване се прибавя етанол (1.2 1). Сместа се оставя да стои и неразтворимите вещества се утаяват. Матерната луга на сместа се отстранява чрез отдекантиране и сместа се лиофилизира. при което се получава бяло прахообразно вещество (26.3 g).
(2) Така полученото бяло прахообразно вещество (100 g) се разтваря във вода (1000 ml) и към него се прибавя натриев хидроксид (400 g) при охлаждане с лед. Сместа се бърка 30 минути и се затопля до стайна температура. Към сместа се прибавя на капки воден разтвор (660 ml) на монохлороцетна киселина (220 g) и сместа се бърка 18 часа при 40°С. Реакционната смес се охлажда до температура под 10°С и pH на сместа се регулира на pH 8-9 с оцетна киселина. При интензивно разбъркване към реакционната смес се прибавя метанол (8 1) и неразтворимите вещества се утаяват. Неразтворимите вещества се отделят чрез филтриране и се разтварят в чиста вода (5 1). Разтворът се обезсолява чрез ултрафилтрация. филтратът се концентрира при понижено налягане и се филтрира. Към филтрата се прибавя етанол и утаеното вещество се отделя чрез филтриране, промива се с воден етанол и ацетон и се суши при понижено налягане при стайна температура и след това се суши при понижено налягане, при 50°С, при което се получава карбоксиметилдекстран (СМ-декстран) натриева сол (степен на карбоксиметилиране чрез титруване до неутрално; 0.45) (101 g).
Сравнителни примери 2-7
СМ-декстран-натриевите соли, изброени в таблица 9, се получават по същия начин, както в сравнителен пример 1, с изключение на това, че количеството на монохлороцетната киселина се променя.
Таблица 9
Сравнителен пр. No. Степен на карбоксиметилиране на СМ-декстран-натриева сол (метод на неутрализационно титруване)
2 θ·4
3 0.5 j
4 0.6 j
5 0.55 ,,j
6 0.64
7 0.65
Сравнителен пример 8
Пулулан (средно молекулно тегло: 150,000 според GPC-анализа, произведен от Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc) се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1, за да се получи карбокси-метилпулулан (СМ-пулулан)-натриева сол (степента на карбокси-метилиране чрез титруване до неутрално: 0.5).

Claims (2)

1. КамптотециноВи производни включващи съединения с формула (I)
H5Cf он
В която R1 е Сф.д-алкилоВа група, която може да бъде заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, Х е група с формула
-NHR2 (R2 е Водороден атом или С1_4-алкило6а група) или група с формулата -OH, a Alk е линейна или разклонена С^-алкиленоВа група, еВентуално съдържаща кислороден атом ВъВ Веригата си, свързана с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, чрез аминокиселина или пептид при на съединението (I), или негоВа фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, където част от или Всички карбоксилни групи на полизахарида са свързани с аминогрупа на аминокиселината или пептида чрез киселино-амидни Връзки, и част или Всички карбоксилни групи на споменатата аминокиселина или споменатия пептид са свързани с X1 на съединението (I) чрез киселино-амидни или естерни връзки, или негоВа фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение съгласно претенция 2, където част от/или Всички карбоксилни групи на полизахарида са свързани с N-крайната аминогрупа на аминокиселината или пептида чрез киселино-амидна Връзка, а С-крайната карбоксилна група на аминокиселината или пептида е свързана с X1 на съединението (I) чрез киселино-амидна или естерна Връзка, или негоВа фармацевтично приемлива сол.
4. Съединение съгласно претенция 3 където X1 на съединението (I) е група с формулата -NHR2 (R2 има значението, дадено в претенция 1) и полизахаридът, съдържащ карбоксилни групи, е карбоксиметилиран декстран или пулулан, и съединението (I) и полизахаридът са свързани чрез пептид, или негова фармацевтично приемлива сол.
5. Съединение съгласно претенция 4, където R1 на съединението (I) е незаместена С^д-алкилова група, X1- е аминогрупа, А1к е линейна или разклонена С^.б-алкиленова група, несъдържаща кислороден атом във веригата си, а полизахаридът е карбоксиметилиран декстран, или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединение съгласно претенция 4, където R1 на съединението (I) е незаместена С^д-алкилова група, X1- е аминогрупа, А1к е линейна С1_б-алкиленова група, несъдържаща кислороден атом във веригата си, а полизахаридът е карбоксиметилиран декстран, или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Съединение съгласно претенция 5 или 6, където пептидът е избран от групата, състояща се от глицил-глицил-L или D-фенилаланил-глицин, глицил-глицин, глицил-глицил-глицин, глицил-глицилглицил-глицин, глицил-глицил-глицил-глицил-глицин, L- или Dфенилаланил-глицин и L- или D-левцил-глицин, или негова фармацевтично приемлива сол.
8. Съединение съгласно претенция 7, където пептидът е глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, а X^Alk-O- на съединението (I) е 3аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова фармацевтично приемлива сол.
9. Съединение съгласно претенция 7, където пептидът е глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X^Alk-O- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова фармацевтично приемлива сол.
10. Съединение съгласно претенция 7, където пептидът е глицил-глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X1Alk-О- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова фармацевтично приемлива сол.
11. Съединение съгласно претенция 7, където пептидът е глицил-глицил-глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X^Alk-O- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Съединение съгласно претенция 7, където пептидът е L- или D-фенилаланил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X1Alk-О- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение съгласно коя да е от претенциите 8, 9, 10, 11 и
12, където степента на карбоксиметилиране на полизахарида е в областта от 0.3 до 0.8, или негова фармацевтично приемлива сол.
14. Камптотециново съединение с формулата (I):
X1—А1к(I) в която R1 е С^.д-алкилова група, която може да бъде заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формулата
-NHR2 (R2 е водороден атом или Сщд-алкилова група j или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С^-алкиденова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, или негоВа сол.
15. Съединение съгласно претенция 14, където R1 от съединението (I) е незаместена С^.д-алкилова група, X1 е аминогрупа, а А1к е линейна или разклонена С1_б-алкиленова група, не-съдържаща кислороден атом въВ Веригата, или негова сол.
16. Съединение съгласно претенция 14, където R1 е незаместена С^.д-алкилова група, X1 е аминогрупа, а А1к е линейна С^-алкиденова група, несъдържаща кислороден атом ВъВ Веригата, или негоВа сол.
17. Съединение съгласно претенция 16, където R1 е етилоВа група, a X^Alk-O- е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10та позиция на камптотециноВото ядро, или негоВа сол.
18. КамптотециноВо съединение, Включващо съединение с формулата (I):
В която R1 е С^.д-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формулата
-NHR2 (R2 е водороден атом или С1.д-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С1_б-алкиленоВа група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с аминокиселина или пептид при X1 на съединението (I), или негова сол.
19. Съединение съгласно претенция 18, където част от или всички карбоксилни групи на аминокиселината или пептида са свързани с X1 на съединението (I) чрез киселино-амидни или естерни връзки, или негова сол.
20. Съединение съгласно претенция 19, където С-крайната карбоксилна група на аминокиселината или пептида е свързана с X1 на съединението (I) чрез киселино-амидни или естерни връзки, или негова сол.
21. Съединение съгласно претенция 20, където X1 на съединението (I) е група с формулата -NHR2 (R2 е водороден атом или С]_4-алкилоВа група), или негова сол.
22. Съединение съгласно претенция 21, където пептидът е избран от групата, състояща се от глицил-глицил-L или D-фенилаланил-глицин, глицил-глицин, глицил-глицил-глицин, глицил-глицилглицил-глицин, глицил-глицил-глицил-глицил-глицин, L- или Dфенилаланил-глицин и L- или D-левцил-глицин, или негова сол.
23. Съединение съгласно претенция 22, където R1 е незаместена С^д-алкилова група, X1 е аминогрупа и А1к е линейна или разклонена С^.б-алкиленова група, несъдържаща кислороден атом във веригата си, или негова сол.
24. Съединение съгласно претенция 22, където R1 е незаместена Ср4-алкилова група, X1 е аминогрупа и А1к е линейна С^-алкиленова група, несъдържаща кислороден атом във веригата си, или негова сол.
25. Съединение съгласно претенция 24, където пептидът е глицил-глицил-Ь-фенилаланил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X^-Alk-O- на съединението (I) е 3аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова сол.
26. Съединение съгласно претенция 24, където пептидът е глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X^Alk-O- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова сол.
27. Съединение съгласно претенция 24, където пептидът е глицил-глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X1Alk-О- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова сол.
28. Съединение съгласно претенция 24, където пептидът е глицил-глицил-глицил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, a X^Alk-O- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова сол.
29. Съединение съгласно претенция 24, където пептидът е L- или D-фенилаланил-глицин, R1 на съединението (I) е етилова група, а X^Alk-O- на съединението (I) е 3-аминопропилоксигрупа, която е свързана с 10-та позиция на камптотециновото ядро, или негова сол.
30. Метод за получаване на камптотецинови производни, включващи съединения с формула (I):
в която R1 е Ci-4-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формула
-NHR·2 (R^ е водороден атом или С^-д-алкилова група) или група с формула -ОН, а А1к е линейна или разклонена С1_б-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи чрез аминокиселина или пептид при Х^ на съединението (I), или негова фармацевтично приемлива сол.
характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на камптотециновото съединение, получено чрез свързване на съединението (I) с аминокиселина или пептид, след отстраняване на защитната група на аминогрупа, ако тя е защитена, с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, и след това ако е необходимо, превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол.
31. Метод за получаване на камптотециново съединение, включващо съединение с формула (I):
в която R1 е Сф^-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формулата
-NHR2 (R2 е водороден атом или С1_4-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С1_б-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с аминокиселина или пептид при X на съединението (I), или негова сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединението (I) с аминокиселина или пептид, отстраняване на защитната група на аминогрупа или на карбоксилна група, ако аминогрупата или карбоксилната група е защитена, и след това ако е необходимо превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол.
32. Метод за получаване на камптотециново съединение, включващо съединение с формула (I):
в която R1 е С1.4-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формулата
-NHR2 (R2 е водороден атом или С^-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С^-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с аминокиселина или пептид при X1 на съединението (I), или негова сол, характеризиращ се с това, че включВа взаимодействие на аминокарбонилно съединение с формулата (II) където X3 е R3-N(R2)- или R3-O-, R3 е група, която се получава чрез отстраняване на хидроксилна група от карбоксилната група на аминокиселина или на пептид, притежаващи защитена аминогрупа, а R , R и А1к имат същите значения, както са дефинирани по-горе, с пираноиндолидин с формула (2):
(2) отстраняване на защитната група на аминогрупата от полученото съединение и след това, ако е необходимо, превръщане на полученото съединение в негова сол.
33. Метод за получаване на камптотециново съединение с формула (I):
в която R1 е С^-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формула
-NHR2 (R2 е водороден атом или С^^-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С^.б-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с аминокиселина или пептид при на съединението (I), или негова сол, характеризиращ се с това, че включва:
взаимодействие на аминокарбонилно съединение с формула (1) където X2 е защитна 2pyna-N(R2)- или защитна група -О-, a R1, R2 и
А1к имат същите значения, както са дефинирани по-горе, с пираноиндолидиново съединение с формула (2):
(2) отстраняване на защитната група от полученото съединение и след това, ако е необходимо, превръщане на полученото съединение в негова сол.
34. Метод за получаване на камптотециново производно, включващо съединение с формула (I): (I) в която R1 е С^.д-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формула
-NHR2 (R2 е водороден атом или С1.4-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С^-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, чрез аминокиселина или пептид при на съединението (I), или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва:
- взаимодействие на аминокарбонилно съединение с формула (1) (1) където X2 е защитна 2pyna-N(R2)- или защитна група -О-, a R1, R2 и
Alk имат същите значения, както са дефинирани по-горе, с пираноиндолидиново съединение с формула (2):
(2)
И отстраняване на защитната група от полученото съединение;
— взаимодействие на полученото съединение (I) с аминокиселина или пептид, отстраняване на защитната група на аминогрупа или на карбоксилна група на полученото съединение, ако негова аминогрупа или карбоксилна група е защитена; и
- взаимодействие на полученото съединение, съдържащо аминокиселина или пептид с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи, и след това, ако е необходимо, превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол.
35. Метод за получаване на камптотециново производно, включващо съединение с формула (I):
в която R1 е С^д-алкилова група, която може да бъде евентуално заместена с групи, избрани от групата, състояща се от защитена или незащитена хидрокси-, меркапто- и аминогрупа, X1 е група с формула
-NHR2 (R2 е водороден атом или С1_д-алкилова група) или група с формулата -ОН, а А1к е линейна или разклонена С^-алкиленова група, евентуално съдържаща кислороден атом във веригата си, свързана с полизахарид с карбоксилни групи чрез аминокиселина или пептид при X1 на съединението (I), или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва:
— взаимодействие на аминокарбонилно съединение с формула (II)
R1 където X3 е R3-N(R2)- или R3-O-, R3 е група, която се получава чрез отстраняване на хидроксилна група от карбоксилната група на аминокиселина или на пептид, притежаващи защитена аминогрупа, а R1, R2 и А1к имат същите значения, както са дефинирани по-горе, с пираноиндолидин с формула (2):
(2) отстраняване на защитната група на аминогрупата от полученото съединение;
— взаимодействие на полученото съединение, съдържащо аминокиселина или пептид, с полизахарид, съдържащ карбоксилни групи и след това, ако е необходимо, превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол.
36. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново производно съгласно една от претенциите 1 до 7 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
37. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново производно съгласно претенция 8 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
38. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново производно съгласно претенция 9 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
39. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново производно съгласно претенция 10 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
40. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново
100 производно съгласно претенция 11 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
41. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество на камптотециново производно съгласно претенция 12 в смес с обичаен фармацевтично приемлив носител или разредител.
42. Приложение на камптотециново производно съгласно една от претенциите 1 до 12 за получаване на състав за профилактика или лечение на тумор.
43. Приложение съгласно претенция 42, при което камптотециновото производно е дефинирано както в претенция 8.
44. Приложение съгласно претенция 42, при което камптотециновото производно е дефинирано както в претенция 9.
45. Приложение съгласно претенция 42, при което камптотециновото произВодно е дефинирано както в претенция 10.
46. Приложение съгласно претенция 42, при което камптотециновото производно е дефинирано както в претенция 11.
47. Приложение съгласно претенция 42, при което камптотециновото производно е дефинирано както в претенция 12.
BG100758A 1995-08-02 1996-07-31 Камптотецинови производни BG63342B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19739195 1995-08-02
JP34061995 1995-12-27
JP17337296 1996-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100758A BG100758A (bg) 1997-02-28
BG63342B1 true BG63342B1 (bg) 2001-10-31

Family

ID=27323772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100758A BG63342B1 (bg) 1995-08-02 1996-07-31 Камптотецинови производни

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5837673A (bg)
EP (1) EP0757049B1 (bg)
KR (1) KR100387191B1 (bg)
CN (2) CN1143859C (bg)
AT (1) ATE178067T1 (bg)
AU (1) AU717653B2 (bg)
BG (1) BG63342B1 (bg)
CA (1) CA2182244C (bg)
DE (1) DE69601841T2 (bg)
DK (1) DK0757049T3 (bg)
ES (1) ES2131913T3 (bg)
GR (1) GR3029796T3 (bg)
HK (1) HK1005545A1 (bg)
HU (1) HUP9602122A3 (bg)
IL (1) IL118957A (bg)
MY (1) MY116665A (bg)
NO (1) NO315469B1 (bg)
RU (1) RU2138503C1 (bg)
SG (1) SG50747A1 (bg)
TW (1) TW466242B (bg)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2192725C (en) 1995-12-28 2004-04-20 Kenji Tsujihara Camptothecin derivatives
US6096336A (en) * 1996-01-30 2000-08-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
TW409058B (en) 1996-06-06 2000-10-21 Daiichi Seiyaku Co Method for preparation of a drug complex
TW527183B (en) 1996-06-06 2003-04-11 Daiichi Seiyaku Co Drug complex
DE19640207A1 (de) * 1996-09-30 1998-04-02 Bayer Ag Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (A- oder B-Ring-Verknüpfung)
DK0934329T3 (da) * 1996-09-30 2002-04-08 Bayer Ag Glycokonjugater af modificerede camptothecinderivater (20-O-binding)
SG88737A1 (en) 1996-10-30 2002-05-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US6361938B1 (en) * 1996-11-08 2002-03-26 Elan Corporation, Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
ID23424A (id) * 1997-05-14 2000-04-20 Bayer Ag Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin
US6011042A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6228855B1 (en) 1999-08-03 2001-05-08 The Stehlin Foundation For Cancer Research Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
CA2412582A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dds compound and process for the preparation thereof
CA2427467C (en) 2000-11-09 2010-01-12 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
WO2003030864A1 (en) 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
US20030092608A1 (en) * 2001-08-21 2003-05-15 Takayuki Kawaguchi Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
TWI313609B (en) * 2001-08-21 2009-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
TW200306314A (en) * 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US7495099B2 (en) * 2002-10-31 2009-02-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivatives of camptothecins
WO2004092205A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-28 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Hydroxy-substituted-20-acyloxy-camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
CN102172405B (zh) * 2003-09-17 2014-11-12 耐科塔医药公司 多支链聚合物的药物前体
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
KR101203475B1 (ko) 2004-09-22 2012-11-21 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
TWI375678B (en) 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
ITFI20050246A1 (it) * 2005-12-02 2007-06-03 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Uso di un composto comprendente un derivato della camptotecina per la preparazione di formulazioni farmaceutiche utili nel trattamento del melanoma
US7462627B2 (en) 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US7671067B2 (en) 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
KR20080106254A (ko) 2006-03-28 2008-12-04 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 탁산류의 고분자 결합체
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
EP2080779B1 (en) 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
JP5548365B2 (ja) 2006-11-08 2014-07-16 日本化薬株式会社 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US8354549B2 (en) 2006-11-30 2013-01-15 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
MX2009008549A (es) 2007-02-09 2009-08-18 Enzon Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres resistentes o refractarios con conjugados polimericos de brazos multiples de 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
JP5349318B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
US8236319B2 (en) 2008-04-30 2012-08-07 Immunogen, Inc. Cross-linkers and their uses
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
JP5588983B2 (ja) 2008-08-11 2014-09-10 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
EP2349346B1 (en) 2008-09-23 2019-08-28 Nektar Therapeutics Method of metronomic dosing with camptothecin prodrugs (e.g. peg-irinotecan)
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
EP2641605B1 (en) 2010-11-17 2018-03-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
ES2556985T3 (es) 2011-01-11 2016-01-21 Capsugel Belgium Nv Nuevas cápsulas duras que comprenden pululano
EP2754682B1 (en) 2011-09-11 2017-06-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
CN115960111A (zh) 2012-10-11 2023-04-14 第一三共株式会社 抗体－药物偶联物
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
KR102088169B1 (ko) 2013-12-25 2020-03-12 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 trop2 항체-약물 컨쥬게이트
JP5998289B2 (ja) 2014-01-31 2016-09-28 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体−薬物コンジュゲート
JP6612738B2 (ja) 2014-04-10 2019-11-27 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体−薬物コンジュゲート
WO2015155998A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her3 antibody-drug conjugate
JP6787890B2 (ja) 2015-06-29 2020-11-18 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートの選択的製造方法
JPWO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2019-10-24 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
WO2018135501A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 第一三共株式会社 抗ｇｐｒ２０抗体及び抗ｇｐｒ２０抗体－薬物コンジュゲート
CA3059527A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
BR112019021396A2 (pt) 2017-04-14 2020-04-28 Capsugel Belgium Nv processo para fabricação de pululano
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
AU2018327170B2 (en) 2017-08-31 2021-03-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel method for producing antibody-drug conjugate
KR20200041993A (ko) 2017-08-31 2020-04-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 개량 제조 방법
SG11202010496WA (en) 2018-05-18 2020-12-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-muc1 antibody-drug conjugate
WO2024020734A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Immunogen, Inc. Novel processes for preparing camptothecin derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0220601B1 (en) 1985-10-21 1991-12-11 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5244903A (en) * 1987-03-31 1993-09-14 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5049668A (en) * 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
JP2540357B2 (ja) * 1987-06-24 1996-10-02 第一製薬株式会社 六環性化合物
EP0418099B1 (en) * 1989-09-15 2001-12-19 Research Triangle Institute Process of preparation of 10, 11-Methylenedioxy-20 (RS) camptothecin and 10, 11-methylenedioxy-20 (S) - camptothecin analog
WO1991004260A2 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs
US5140010A (en) * 1989-09-28 1992-08-18 Immunobiology Research Institute Stabilized aqueous formulations of thymopentin
DK0544000T3 (da) * 1990-08-17 1997-11-03 Drug Delivery System Inst Ltd N-acetylcarboxymethylchitosanderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf.
EP0540099B1 (en) * 1991-10-29 1996-04-17 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
CA2087898A1 (en) * 1992-01-24 1993-07-25 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JPH06228141A (ja) * 1992-01-24 1994-08-16 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環誘導体、その塩、その製造法および用途
AU3611093A (en) * 1992-02-21 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted furo(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinolinones
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ES2149867T3 (es) * 1993-02-26 2000-11-16 Drug Delivery System Inst Ltd Derivados de polisacaridos y soportes para farmacos.
GB9320781D0 (en) 1993-10-08 1993-12-01 Erba Carlo Spa Polymer-bound camptothecin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6069896A (en) 1997-02-06
HU9602122D0 (en) 1996-09-30
HUP9602122A3 (en) 1998-07-28
DE69601841T2 (de) 1999-08-05
CA2182244C (en) 2004-02-03
IL118957A (en) 2000-11-21
HUP9602122A2 (en) 1997-11-28
EP0757049B1 (en) 1999-03-24
NO315469B1 (no) 2003-09-08
IL118957A0 (en) 1996-10-31
SG50747A1 (en) 1998-07-20
US5837673A (en) 1998-11-17
CN1145365A (zh) 1997-03-19
CA2182244A1 (en) 1997-02-03
NO963214D0 (no) 1996-08-01
CN1075501C (zh) 2001-11-28
RU2138503C1 (ru) 1999-09-27
EP0757049A1 (en) 1997-02-05
DK0757049T3 (da) 1999-06-23
MY116665A (en) 2004-03-31
CN1308078A (zh) 2001-08-15
KR100387191B1 (ko) 2003-10-04
DE69601841D1 (de) 1999-04-29
TW466242B (en) 2001-12-01
CN1143859C (zh) 2004-03-31
ATE178067T1 (de) 1999-04-15
NO963214L (no) 1997-02-03
ES2131913T3 (es) 1999-08-01
GR3029796T3 (en) 1999-06-30
HK1005545A1 (en) 1999-01-15
BG100758A (bg) 1997-02-28
AU717653B2 (en) 2000-03-30
KR19980013708A (ko) 1998-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63342B1 (bg) Камптотецинови производни
US5892043A (en) Camptothecin derivatives
CN108863963B (zh) 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
IL269535B1 (en) Meters drug pyrrolobenzodiazepine dimer and its ligand-binding conjugate compound
MXPA97000222A (en) Derivatives of camptotec
NZ332744A (en) Phosphonic acid-substituted benzazepinone-n-acetic acid derivatives processes for their use in the preparation of medicaments
AU2016362239A1 (en) Salts of conjugates for cancer therapy
CA2457056C (en) Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
JP2001504453A (ja) 改変カンプトテシン誘導体からの複合糖質（２０―ｏ―結合）
JPH1095802A (ja) カンプトテシン誘導体
JPH1171280A (ja) 医薬組成物
JP3332735B2 (ja) カンプトテシン誘導体
WO2017086392A1 (ja) 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途
JP3322203B2 (ja) 医薬組成物
JP6288911B2 (ja) リードスルー活性を有する化合物
TWI670065B (zh) 用於預防及治療疼痛之具有止痛效果的化合物
US8642555B2 (en) Prodrugs
JP2023522311A (ja) がんの予防または治療用薬学的組成物
WO2002006227A1 (fr) Inhibiteurs de la metalloprotease matricielle
JP2602607B2 (ja) 糖修飾ペプチド
JPH08507552A (ja) 抗腫瘍剤として有用な新規な３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体