JP5548365B2 - 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 - Google Patents
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Description
(1)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーを介して核酸系代謝拮抗剤が結合していることを特徴とする核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(2)側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸誘導体である上記(1)記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(3)側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がポリグルタミン酸誘導体である核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体が、下記一般式(1):
(4)RがC1〜C4アルキル基であり、AがC2〜C4アシル基であり、a+bが平均値で5〜100であり、aがa+bのうち80〜100%であり、bがa+bのうち0〜20%であり、nが平均値で50〜1000であり、核酸系代謝拮抗剤残基が一般式(2):
で表されるいずれかの核酸系代謝拮抗剤の残基である上記(3)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(5)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で5〜100であり、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である上記(4)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(6)側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がポリアスパラギン酸誘導体である核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体が、下記一般式(4):
(7)RがC1〜C4アルキル基であり、AがC2〜C4アシル基であり、c+d+e+f+gが平均値で5〜100であり、c+dがc+d+e+f+gのうち90〜100%であり、e+f+gがc+d+e+f+gのうち0〜10%であり、nが平均値で50〜1000であり、核酸系代謝拮抗剤残基が前記一般式(2)で表されるいずれかの核酸代謝系拮抗剤の残基である上記(6)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(8)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である前記(7)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(9)疎水性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸誘導体残基が一般式(5):
で表される上記(3)〜(8)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(10)Qがイソプロピル基又はベンジル基である上記(9)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(11)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、疎水性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸誘導体残基がフェニルアラニン残基であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン残基であり、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である上記(3)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(12)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、疎水性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸誘導体残基がフェニルアラニン残基であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン残基であり、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である上記(6)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(13)上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗腫瘍剤。
(14)上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗ウイルス剤。
(15)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーを介して核酸系代謝拮抗剤を導入することを特徴とする上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
(16)一般式(6):
(17)一般式(7):
(18)上記(16)に記載の一般式(6)で表される、高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
(19)上記(17)に記載の一般式(7)で表される、高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
(20)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300である上記(18)に記載の高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
(21)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300である上記(19)に記載の高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
片末端メトキシ基片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日本油脂株式会社製、平均分子量12000、9.60g)をジメチルスルホキシド(200mL)に溶解し、γ−ベンジル−L−グルタメート N−カルボン酸無水物(BLG−NCA、6.15g;ポリエチレングリコールに対して30当量)を加え、30℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、3.0L)撹拌下に反応液を滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、500mL)にて洗浄した。得られた生成物(14.25g)をN、N−ジメチルホルムアミド(220mL)に溶解し、無水酢酸(4.28mL)を加えて、30℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、2.2L)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、400mL)にて洗浄した。得られた生成物(13.5g中12.0g)をN、N−ジメチルホルムアミド(195mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、1.20g)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、2.0L)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、300mL)にて洗浄した。得られた生成物を蒸留水(500mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH11に調整した。蒸留水を加えて最終液量を1000mLとし、塩化ナトリウム(50g)を加えた。この溶液を吸着樹脂HP−20ss(三菱化学製、250mL)のカラムに通塔し、5%塩化ナトリウム水溶液(1000mL)及び蒸留水(1000mL)にて洗浄後、50%アセトニトリル水溶液(1250mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、150mL)のカラムに通塔、溶出し、更に50%アセトニトリル水(150mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を液量が約150mLになるまで減圧下濃縮した後、凍結乾燥して、標記化合物(8.30g)を得た。
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを21当量用いることにより、標記化合物を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボン酸数)は、17.47であった。
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを25当量用いることにより、標記化合物を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボン酸数)は、22.14であった。
参考例1記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを30当量用いることにより、標記化合物を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボン酸数)は、25.85であった。
参考例1で合成した分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸のブロック共重合体 N−アセチル化物(1.28g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(966mg)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(577μL)をN、N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、DMT−MM(1.22g)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、300mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄し、標記化合物(1.60g)を得た。
標記化合物(10.58mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて40℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
カラム:YMC Hydrosphere、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)0(0)、0(5)、80(25)、80(35)、stop(35.01);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(210nm)
実施例1で合成した化合物(1.60g)をN、N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、150mg)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、300mL)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、5mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1.42g)を得た。
実施例2で合成した化合物(704mg)及び塩酸ゲムシタビン(300mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(174μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(24.4mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(313μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、150mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(720mg)を得た。
標記化合物(11.71mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて40℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
カラム:YMC Hydrosphere、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)0(0)、0(5)、80(25)、80(35)、stop(35.01);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(210nm)
実施例2で合成した化合物(704mg)とドキシフルリジン(246mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(24.4mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(313μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、150mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂を濾去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られた濾液を、減圧下1/2容量まで濃縮後、凍結乾燥して標記化合物(720mg)を得た。
標記化合物(11.57mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて40℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
カラム:YMC Hydrosphere、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)0(0)、0(5)、80(25)、80(35)、stop(35.01);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(210nm)
特許文献3に記載された方法によって調製したモノメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体N−アセチル化物(アスパラギン酸の重合数35.7;1.0g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(968mg)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(578μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、DMT−MM(1.22g)を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、200mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄し、標記化合物(1.39g)を得た。
実施例5で合成した化合物(1.39g)をN、N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、140mg)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、250mL)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、5mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(0.99g)を得た。
実施例6で合成した化合物(531mg)及び塩酸ゲムシタビン(269mg)にN、N−ジメチルホルムアミド(10mL)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(156μL)を加えて40℃にて撹拌した。30分後、4−ジメチルアミノピリジン(21.9mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(281μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した.透析した溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥して標記化合物(491mg)を得た。
実施例6で合成した化合物(500mg)及び塩酸ゲムシタビン(253mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(147μL)を加えて40℃にて撹拌した。30分後、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ、261mg)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した.透析した溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥して標記化合物(513mg)を得た。
なお、この反応では縮合剤として2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)が使用されているため、−N(R1)CONH(R2)からなる基は1H−NMRで確認されなかった。
参考例2で合成した分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約17.5のポリグルタミン酸のブロック共重合体N−アセチル化物(1.80g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(963mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(575μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)に溶解し、DMT−MM(1.22g)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、400mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄し、標記化合物(2.42g)を得た。
実施例9で合成した化合物(2.40g)をN,N−ジメチルホルムアミド(48mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、240mg)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、500mL)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、6mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1.96g)を得た。
実施例10で合成した化合物(1.83g)、塩酸ゲムシタビン(569mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(46.4mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(37mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(331μL)を加えて40℃にて撹拌した。30分後、ジイソプロピルカルボジイミド(595μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、500mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、6mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液の約半量を、さらに陰イオン交換樹脂 Muromac A203T(OH型、ムロマチテクノス株式会社、3mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(0.93g)を得た。
参考例3で合成した分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約22のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(1.30g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(845mg)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(505μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(26mL)に溶解し、DMT−MM(1.07g)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、300mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄し、標記化合物(1.75g)を得た。
実施例12で合成した化合物(1.70g)をN、N−ジメチルホルムアミド(34mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、170mg)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、400mL)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、6mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1.42g)を得た。
実施例13で合成した化合物(1.40g)、塩酸ゲムシタビン(512mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(41.8mg)にN、N−ジメチルホルムアミド(28mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(298μL)を加えて40℃にて撹拌した。30分後、ジイソプロピルカルボジイミド(535μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、500mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、6mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液の約半量を、さらに陰イオン交換樹脂 Muromac A203T(OH型、ムロマチテクノス株式会社、3mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(0.77g)を得た。
参考例4で合成した分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸のブロック共重合体 N−アセチル化物(1.00g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(736mg)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(439μL)をN、N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、DMT−MM(930mg)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、200mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄し、標記化合物(1.30g)を得た。
実施例15で合成した化合物(1.30g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、130mg)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、200mL)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、5mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1.10g)を得た。
実施例16で合成した化合物(995mg)、塩酸ゲムシタビン(402mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(32.7mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(234μL)を加えて40℃にて撹拌した。30分後、ジイソプロピルカルボジイミド(420μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、200mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂 Muromac C1002(プロトン型、ムロマチテクノス株式会社、4mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、さらに陰イオン交換樹脂 Muromac A203T(OH型、ムロマチテクノス株式会社、4mL)を加え、2時間室温で振とう後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(950mg)を得た。
実施例3の化合物、実施例4の化合物、実施例7の化合物、実施例8の化合物をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に1.0mg/mLとなるように溶解し、37℃にて定温放置した。放出されたゲムシタビン及びドキシフルリジン量をHPLCにて経時的に測定し、使用した化合物中の全ゲムシタビン及びドキシフルリジン量に対する放出されたゲムシタビン及びドキシフルリジン量の割合を求めた。結果を図1に示す。本発明の化合物が酵素非存在下、薬剤を徐放することが示された。
実施例11の化合物、実施例14の化合物、実施例17の化合物をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に1.0mg/mLとなるように溶解し、37℃にて定温放置した。放出されたゲムシタビン量をHPLCにて経時的に測定し、使用した化合物中の全ゲムシタビン量に対する放出されたゲムシタビン量の割合を求めた。結果を図2に示す。本発明の化合物が酵素非存在下、薬剤を徐放することが示された。
実施例11の化合物、実施例17の化合物を、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に溶解後、マウスより採血・調製した血漿を4倍量(v/v)加えて、37℃にて定温放置した。50μLずつを経時的に取り、50%メタノール水(450μL)にて希釈した。メンブランフィルター(孔径0.45μm)にて除タンパク処理した後、本発明化合物より放出されたゲムシタビン量をHPLCにて経時的に測定し、本発明化合物中の全ゲムシタビン量に対する、放出されたゲムシタビン量の割合を求めた。結果を図3に示す。本発明の化合物が、血漿中でも薬剤を徐放していることから、血漿中の酵素による加水分解反応に依存しない化合物であることが示された。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例5の化合物を5%ブドウ糖注射液で、対照薬としての塩酸ゲムシタビンを生理食塩水で溶解し、表2に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後8日目の腫瘍体積を下記の計算式により算出し、投与開始日に対する投与開始後8日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表2に示す。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例11の化合物、実施例14の化合物、実施例17の化合物を5%ブドウ糖注射液で、対照薬としての塩酸ゲムシタビンを生理食塩水にて溶解し、表3に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後7日目、26日目の腫瘍体積を前記の計算式により算出し、投与開始日に対する投与開始後7日目、26日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表3に示す。
Claims (18)
- 下記一般式(1):
核酸系代謝拮抗剤残基が一般式(2):
で表されるいずれかの核酸系代謝拮抗剤の残基である、核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。 - Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で10〜60であり、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- 下記一般式(4):
核酸系代謝拮抗剤残基が一般式(2):
で表されるいずれかの核酸系代謝拮抗剤の残基である、核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。 - RがC1〜C4アルキル基であり、AがC2〜C4アシル基であり、c+d+e+f+gが平均値で5〜100であり、c+dがc+d+e+f+gのうち90〜100%であり、e+f+gがc+d+e+f+gのうち0〜10%であり、nが平均値で50〜1000である、請求項3に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である請求項4に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Qがイソプロピル基又はベンジル基である請求項6に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、疎水性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸誘導体残基がフェニルアラニン残基であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン残基であり、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、疎水性アミノ酸残基または疎水性アミノ酸誘導体残基がフェニルアラニン残基であり、核酸系代謝拮抗剤がゲムシタビンであり、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である請求項3に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗腫瘍剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗ウイルス剤。
- ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーを介して核酸系代謝拮抗剤を導入することを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
- 請求項13に記載の一般式(6)で表される、高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
- 請求項14に記載の一般式(7)で表される、高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、a+bが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300である請求項15に記載の高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、c+d+e+f+gが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300である請求項16に記載の高分子化合物の側鎖のカルボキシル基に疎水性のリンカーが結合している高分子誘導体。
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