JP5548364B2 - レゾルシノール誘導体の高分子結合体 - Google Patents
レゾルシノール誘導体の高分子結合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5548364B2 JP5548364B2 JP2008537500A JP2008537500A JP5548364B2 JP 5548364 B2 JP5548364 B2 JP 5548364B2 JP 2008537500 A JP2008537500 A JP 2008537500A JP 2008537500 A JP2008537500 A JP 2008537500A JP 5548364 B2 JP5548364 B2 JP 5548364B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- resorcinol derivative
- resorcinol
- polymer conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 title claims description 94
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 86
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 28
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinyl group Chemical group C1(O)=CC(O)=CC=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 0 *c(cc1)ccc1NC(C(C(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N)=CN)=* Chemical compound *c(cc1)ccc1NC(C(C(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N)=CN)=* 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QXQARJUOSUZHQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)NN=C1C1=CC(C(C)C)=C(O)C=C1O QXQARJUOSUZHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXYDSLFGHNITKO-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynyl-6-[4-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-3-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC(CC#CC)=C(O)C=C1O KXYDSLFGHNITKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N [(3r,5r,6s,7r,8e,10r,11r,12z,14e)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-VKNBREQOSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 2
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RFQHDXAPZUGCIG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1O RFQHDXAPZUGCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMRPROEOZSCPB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-4-propan-2-yl-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C(C)C)=C1O YMMRPROEOZSCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloro-3,4,5-trimethoxybenzyl)-2-fluoro-9-pent-4-yn-1-yl-9H-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2N(C3=NC(F)=NC(N)=C3N=2)CCCC#C)=C1Cl KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- CJCYYEHXKHDSKS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(O)=C1)=CC(C2=NNCN2C(C)C)=C1O Chemical group CC(C)C(C(O)=C1)=CC(C2=NNCN2C(C)C)=C1O CJCYYEHXKHDSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYQDPOYDIJUER-PMDSOESUSA-N CC(C)NC([C@@H](C)NC(C(C(C(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N)c(cc1)ccc1OC)N)=O)=O Chemical compound CC(C)NC([C@@H](C)NC(C(C(C(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N)c(cc1)ccc1OC)N)=O)=O KOYQDPOYDIJUER-PMDSOESUSA-N 0.000 description 1
- HKCSZQDFSIKYLV-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(-c2n[nH]cc2NC(c2cccc(Cl)c2)=O)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(-c2n[nH]cc2NC(c2cccc(Cl)c2)=O)c1O HKCSZQDFSIKYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVFUARWNJZMLW-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/NC(C)C)=N/N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/NC(C)C)=N/N)c1O FEVFUARWNJZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGOTYQQFMOQBP-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc(cc2)ccc2N2[IH]COCC2)=N/N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc(cc2)ccc2N2[IH]COCC2)=N/N)c1O XNGOTYQQFMOQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYPNYKZRCLICC-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc(cc2)ccc2O)=N/N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc(cc2)ccc2O)=N/N)c1O HTYPNYKZRCLICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCSUSDRKZBUJZ-MOSHPQCFSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccc(CN3CCOCC3)cc2)=C/N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccc(CN3CCOCC3)cc2)=C/N)c1O PGCSUSDRKZBUJZ-MOSHPQCFSA-N 0.000 description 1
- VGKDAJQRUSOBSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccc(CNCCNC)cc2)=N/N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccc(CNCCNC)cc2)=N/N)c1O VGKDAJQRUSOBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLNQLFOZCBVBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(C(NCCCN2CCOCC2)=N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(C(NCCCN2CCOCC2)=N)c1O NNLNQLFOZCBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYYUYXBOGECJH-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c1)cc(C(Nc(cc2)ccc2OC)=N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c1)cc(C(Nc(cc2)ccc2OC)=N)c1O KXYYUYXBOGECJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEDGISBFUHAOD-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc(C(Nc1ccc2[n](C)ccc2c1)=N)c(O)c1)c1O Chemical compound CC(C)c(cc(C(Nc1ccc2[n](C)ccc2c1)=N)c(O)c1)c1O MVEDGISBFUHAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]c(C)c2-c2ccc3OCCOc3c2)c1O Chemical compound CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]c(C)c2-c2ccc3OCCOc3c2)c1O OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIUSEJNABINDW-UHFFFAOYSA-N CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]c(C)c2Oc2ccccc2)c1O Chemical compound CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]c(C)c2Oc2ccccc2)c1O GJIUSEJNABINDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZPLSAXIFNBKJ-UHFFFAOYSA-N CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]cc2-[n]2c(C)ccc2C)c1O Chemical compound CCc(c(O)c1)cc(-c2n[nH]cc2-[n]2c(C)ccc2C)c1O NZZPLSAXIFNBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQULSAFFMWLRA-UHFFFAOYSA-N CCc(c(O)c1)cc(C(Nc2c(cccc3)c3ccc2)=N)c1O Chemical compound CCc(c(O)c1)cc(C(Nc2c(cccc3)c3ccc2)=N)c1O RPQULSAFFMWLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQQKMDGUDUKAS-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1NC(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N Chemical compound COc(cc1)ccc1NC(c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=N UMQQKMDGUDUKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N Cc([o]nc1-c(cc(c(O)c2)Br)c2O)c1-c(cc1)ccc1OC Chemical compound Cc([o]nc1-c(cc(c(O)c2)Br)c2O)c1-c(cc1)ccc1OC JBGLNZUZSASUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJQNLIBNUDCBU-JHNBCWRTSA-N Cc(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccccc2Cl)=C/C=N)c1O Chemical compound Cc(c(O)c1)cc(/C(/Nc2ccccc2Cl)=C/C=N)c1O VTJQNLIBNUDCBU-JHNBCWRTSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000177 oncogenetic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/38—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type containing oxygen in addition to the ether group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Description
本発明は、ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体のカルボキシル基と、レゾルシノール誘導体の水酸基とが、エステル結合しているレゾルシノール誘導体の高分子結合体、その製造方法及びその用途に関する。
レゾルシノール誘導体は、ヒートショックプロテイン９０（ＨＳＰ９０）ファミリー蛋白質に結合し、ＨＳＰ９０ファミリーの蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などを示すことが知られている（非特許文献１）。レゾルシノール誘導体としては、ピラゾール骨格（特許文献１〜４）、イソキサゾール骨格（特許文献５）、トリアゾール骨格（特許文献６〜８）を有する化合物などが知られている。また、ＨＳＰ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物として、レゾルシノール誘導体の他に、天然物由来のＧｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ（特許文献９）、Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ誘導体である１７−ＡＡＧなど（非特許文献２）、低分子化合物として、プリン誘導体であるＰＵ３およびその誘導体などが知られている（非特許文献３）。しかしながら、これらの化合物は、抗腫瘍効果の面で医薬品として使用するには十分でないものが多く、物性面においても、水溶性に乏しいものが多い。例えば、臨床試験が行われている１７−ＡＡＧは、大量のＤＭＳＯを用いて投与が行われている。また、天然物由来の化合物では、分子量も大きく、生体内での安定性に問題のあるものが多い。
一方、薬剤をポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸のブロック共重合体と結合させミセルを形成させることにより水溶性を示す分子が知られており（特許文献１０）、ポリエチレングリコール類とポリ酸性アミノ酸とのブロック共重合体の側鎖カルボン酸に疎水性物質を結合した高分子薬物運搬体となる高分子担体が知られている（特許文献１１〜１２）。特許文献１２では、ポリ酸性アミノ酸がポリグルタミン酸の場合とポリアスパラギン酸の場合とで抗腫瘍効果が異なることが記載されており、高分子担体と内包化合物の組み合わせを適切に選択することが効果の発揮に必要であることがわかる。また、ポリエチレングリコール類とポリグルタミン酸とのブロック共重合体の側鎖カルボキシル基と、カンプトテシン類のフェノール性水酸基を結合させたカンプトテシン類の高分子結合体が知られている（特許文献１３）。しかしながら、特許文献９〜１２にはレゾルシノール誘導体の高分子結合体については記載されていない。
Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００２； ８（４ Ｓｕｐｐｌ．）： ｐ．Ｓ５５−６１．
Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ − ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２００３ Ｏｃｔ； ３（５）： ｐ．３８５−３９０．
Ｖｉｌｅｎｃｈｉｋ、 ｍ. ｅｔ ａｌ. Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｗｉｄｅ−ｒａｎｇｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ＰＵ２４ＦＣｌ、 Ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｕｍｏｒ Ｈｓｐ９０. Ｃｈｅｍ. Ｂｉｏｌ. １１、 ７８７−７９７ (２００４)
上述のようにＨＳＰ９０ファミリーの阻害剤は、抗腫瘍活性などを示すことが知られており、臨床開発が行われている化合物もあるが、医薬として求められる水溶性および安定性を有し、抗腫瘍活性を十分に発揮する化合物は得られておらず、臨床上で使用可能なＨＳＰ９０阻害剤が求められている。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、レゾルシノール誘導体の水酸基と、ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体のカルボキシル基とが、エステル結合しているレゾルシノール誘導体の高分子結合体を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、以下の（１）〜（１１）に関する。
（１）ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分のカルボキシル基と、レゾルシノール誘導体の水酸基がエステル結合しているレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（２）ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がブロック型ポリマーである上記（１）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（３）側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分が、ポリ酸性アミノ酸である上記（１）又は上記（２）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（４）側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分が、ポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である上記（３）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（５）一般式（１）
（１）ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分のカルボキシル基と、レゾルシノール誘導体の水酸基がエステル結合しているレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（２）ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がブロック型ポリマーである上記（１）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（３）側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分が、ポリ酸性アミノ酸である上記（１）又は上記（２）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（４）側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分が、ポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である上記（３）に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（５）一般式（１）
（６）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ2が炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒ3が炭素数１〜６のアシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニルであり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄが１〜１００の整数であり、ｅ、ｆが各々０〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆが６〜１００の整数であり、Ｒ5はカルボキシル基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮＨ（Ｒ7）からなる群から選ばれる基である上記（５）記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（７）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がトリメチレン基であり、Ｒ3がアセチル基であり、Ｒ5がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である上記（６）に記載の
レゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（８）レゾルシノール誘導体が一般式（２）
（９）上記（８）に記載の環Ａが下記の一般式（３−１）から（３−７）
（１０）レゾルシノール誘導体が式（５−１）ないし（５−２１）
(１１)ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体と、レゾルシノール誘導体の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、レゾルシノール誘導体の高分子結合体。
（１２）ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分のカルボキシル基と、レゾルシノール誘導体の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする上記（１）ないし（１０）のいずれか一項に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体の製造方法。
（１３）上記（１）ないし（１１）のいずれか一項に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
本発明は、ＨＳＰ９０ファミリーを阻害することにより抗腫瘍活性を示し、水溶性、薬物動態的にも優れたレゾルシノール誘導体の高分子結合体を提供する。本発明の高分子結合体はその共重合体とレゾルシノール誘導体との適切な組み合わせにより、レゾルシノール誘導体単体に比較して、生体内での薬物動態、安定性、水溶性が改善される。このため、長期間にわたり抗腫瘍効果が持続され、更に、従来、レゾルシノール誘導体単体（内包化合物）を溶解させるのに必要であったＤＭＳＯを用いることなく投与することができる。本発明の高分子結合体は長期間にわたる抗腫瘍効果により内包化合物の総投与量を抑えることから、毒性の軽減も期待される。さらに、本発明の高分子結合体は、酵素非存在下においても抗腫瘍活性を示すレゾルシノール誘導体を徐放する。
本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体は、レゾルシノール誘導体の水酸基と、ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体のカルボキシル基とが、エステル結合した構造であることを特徴とする。
本発明における側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分としては、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリリンゴ酸、ポリアスパラギン酸やポリグルタミン酸等が挙げられ、好ましくはポリアスパラギン酸やポリグルタミン酸等である。
本発明におけるポリエチレングリコール構造部分には、両末端又は、片方の末端が修飾されたポリエチレングリコールも含まれ、両末端の修飾基は同一でも異なってもよい。末端の修飾基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ジメトキシエチル基、ジエトキシエチル基等が挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ジメトキシエチル基等が挙げられる。好ましくはアルコキシポリエチレングリコールであり、更に好ましくはメトキシポリエチレングリコールが挙げられる。
ポリエチレングリコール構造部分の分子量は通常３００〜５０００００程度であり、好ましくは５００〜１０００００程度、更に好ましくは１０００〜５００００程度である。
ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体の１分子あたりの平均カルボキシル基の数は、１〜３００個程度であり、３〜２００個が好ましく、より好ましくは６〜６０個である。カルボキシル基の数はアルカリによる中和滴定により求められる。
本発明におけるポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体には、グラフト型ポリマーやブロック型ポリマーが含まれ、好ましくはブロック型ポリマーが挙げられる。
ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体としては、例えば、アルコキシポリエチレングリコール−ポリアクリル酸、アルコキシポリエチレングリコール−ポリメタクリル酸、アルコキシポリエチレングリコール−ポリリンゴ酸、アルコキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸、アルコキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸等が挙げられ、好ましくはアルコキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸、アルコキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸である。
本発明におけるポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体の分子量は、通常５００〜５０００００程度であり、好ましくは６００〜１０００００程度であり、更に好ましくは８００〜８００００である。なお、本明細書中において分子量とは、ＧＰＣ法で測定した重量平均分子量である。
本発明において、ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体に結合するレゾルシノール誘導体の結合量は、薬効を示す量であれば特に限定されないが、通常、ポリマーの総カルボキシル基数の１〜１００％であり、好ましくは１０〜９０％である。
本発明で用いられる各基の定義を以下に記す。ただし、特に断りがある場合は、この限りではない。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
アルキル基とは、特に記載しない場合は炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜８の鎖状、分岐状、または、環状アルキル基を示す。鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
アルケニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する、特に記載しない場合は炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜８の鎖状、分岐状、または環状アルケニル基を示す。鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、または、１−ブテニル基等の１−アルケニル基、２−ブテニル基、または、２−ペンテニル基等の２−アルケニル基等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、３−メチル−１−ブテニル基、または、ゲラニル基等が挙げられる。
アルキニル基とは、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する、特に記載しない場合は炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜８のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基等の１−アルキニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４，４−ジメチル−２−ペンチニル基、３−トリメチルシリル−２−プロピニル基等の２−アルキニル基等が挙げられる。
炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい、と記載した場合の置換基としては、例えば、水素原子、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、スルファモイル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルフォニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、またはシリル基等が挙げられる。
芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でも良い。
芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でも良い。
アルキルチオ基としては特に記載しない場合は、炭素数１〜８のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基等が挙げられる。アルキルスルフィニル基としては特に記載しない場合は、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基を示し、例えば、メチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基等が挙げられる。アリールスルフィニル基としては、例えば、フェニルスルフィニル基、ナフチルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいスルフォニル基としては例えば、アルキルスルフォニル基、アルケニルスルフォニル基、アルキニルスルフォニル基、アリールスルフォニル基等が挙げられる。アルキルスルフォニル基としては特に記載しない場合は、炭素数１〜８のアルキルスルフォニル基を示し、例えば、メチルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ベンジルスルフォニル基等が挙げられる。アリールスルフォニル基としては、例えば、フェニルスルフォニル基、ナフチルスルフォニル基、ピリジルスルフォニル基等が挙げられる。スルファモイル基としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、フェニル スルファモイル基等が挙げられる。
アルコキシル基としては特に記載しない場合は、炭素数１〜８のアルコキシル基を示し、例えば、メトキシル基、イソプロポキシル基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシル基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としては、特に記載しない場合は炭素数１〜８のアシルオキシ基を示し、例えば、アセトキシル基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルオキシ基としては、特に記載しない場合は炭素数１〜８のアルコキシカルボニルオキシ基を示し、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、トリフロロメトキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイルオキシ基としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、フェニルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、フェニルアミノ基等が挙げられる。アシルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。ウレイド基としては、例えば、トリメチルウレイド基、１−メチル−３−フェニル−ウレイド基等が挙げられる。スルフォニルアミノ基としては、例えば、メタンスルフォニルアミノ基、ベンゼンスルフォニルアミノ基等が挙げられる。スルファモイルアミノ基としては、例えば、ジメチルスルファモイルアミノ基等が挙げられる。
アシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。カルバモイル基としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が挙げられる。
シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル基等が挙げられる。
一般式（２）におけるＸとしてはハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基が好ましく、塩素原子、臭素原子、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。一般式（２）におけるＸの置換基としては水素原子、水酸基が好ましい。
一般式（２）におけるＲ8としては置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピロリル基、インドリル基が好ましい。一般式（２）におけるＲ8の置換基としては水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましい。
一般式（２）における環Ａとしてはイミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基が好ましい。一般式（２）における環Ａの置換基としては水素原子、メルカプト基、水酸基、アルキル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基が好ましく、水素原子、メルカプト基、水酸基、メチル基、が特に好ましい。
本発明において、レゾルシノール誘導体とは、レゾルシノール骨格を有し、なお且つ抗腫瘍活性などを有する化合物であれば、特に限定されない。また、レゾルシノール誘導体には、その薬理学的に許容される塩ならびにプロドラッグも含まれる。レゾルシノール誘導体として好ましくは、上記一般式（２）に示す構造を有する化合物である。更に好ましくは、上記一般式（２）において環Ａが、例えば一般式（３−１）から（３−７）で示される構造などが挙げられ、その互変異性体も含まれる。
互変異性体とは、それぞれの異性体が速やかに相互変換可能で、例えば下記一般式（４−１）と（４−２）に示すような関係であり、同一の化合物である。
本発明におけるレゾルシノール誘導体の具体例としては、
本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体としては、上記一般式（１）［式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2は結合基を示し、Ｒ3は水素原子又は炭素数１〜６のアシル基又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ4はレゾルシノール誘導体の水酸基の残基を示し、Ｒ5は置換基を有していてもよい炭素数１〜３０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、カルボキシル基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮＨ（Ｒ7）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一でも異なっていてもよく炭素数３〜６の環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を示し、ｔは５〜１１５００の整数を示し、ｄは１〜２００の整数を示し、ｅ、ｆは各々０〜２００の整数を示し、且つｄ＋ｅ＋ｆは３〜２００の整数を示す］で表される化合物が挙げられる。
一般式（１）のＲ1における炭素数１〜６のアルキル基としては置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が特に好ましく、メチル基が更に好ましい。非置換アルキル基又は置換基として、アルキル基を有するアルキル基が好ましい。
一般式（１）のＲ2で表される結合基としては、特に限定されないが炭素数２〜６のアルキレン基が挙げられ、炭素数２〜４のアルキレン基が好ましく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、ブチレン基等が挙げられ、トリメチレン基が特に好ましい。
一般式（１）のＲ3における炭素数１〜６のアシル基としては特に限定されず例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
一般式（１）のＲ3における炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基としては特に限定されず例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
一般式（１）のＲ4であるレゾルシノール誘導体の残基においてレゾルシノール誘導体とは上記のレゾルシノール誘導体が挙げられ、ポリマーのカルボン酸部分と脱水縮合剤によりエステル結合をする水酸基を有し、且つ、抗腫瘍活性を有するレゾルシノール誘導体であれば特に限定されない。
一般式（１）のＲ5は、炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ（炭素数１〜３０の）アルキルアミノ基、カルボキシル基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮＨ（Ｒ7）からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ6、Ｒ7は同一でも異なっていてもよく炭素数３〜６の環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基である。一般式（１）のＲ5としては、一分子中同一でも異なっていてもよく、又、レゾルシノール誘導体の高分子結合体に使用されるポリマーにおいて、単一でも混合物でもよい。
一般式（１）のＲ5における炭素数１〜３０のアルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３０のアルコキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基が好ましく、例えば、４−フェニルブトキシ基等が挙げられる。
一般式（１）のＲ5における置換基を有していてもよい炭素数１〜３０のアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよいジ（炭素数１〜３０の）アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜３０のアルキルアミノ基又はジ（炭素数１〜３０の）アルキルアミノ基が挙げられ、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキルアミノ基又はジ（炭素数１〜２０の）アルキルアミノ基が好ましく、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、メチルベンジルアミノ基等が挙げられる。非置換アルキルアミノ基又は置換基としてアルキル基を有するアルキルアミノ基が好ましい。
一般式（１）のＲ5におけるカルボキシル基が保護されたアミノ酸としては、通常のペプチド合成で用いられるカルボキシル基が保護されたアミノ酸が挙げられ、例えば、フェニルアラニンベンジルエステル等が挙げられる。
一般式（１）のＲ5においては−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮＨ（Ｒ7）［Ｒ6、Ｒ7は同一でも異なっていてもよく炭素数３〜６の環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基］としては特に限定されないが、例えば、シクロヘキシルアミノカルボニルシクロヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
上記一般式（１）で表されるレゾルシノール誘導体の高分子結合体における全グルタミン酸数はｄ＋ｅ＋ｆで表され、３〜２００個程度であり、好ましくは６〜１００個程度であり、更に好ましくは６〜４０個程度である。
全グルタミン酸数（ｄ＋ｅ＋ｆ）に対するレゾルシノール誘導体の結合したグルタミン酸数ｄの割合は１〜１００％、好ましくは１０〜９０％である。
上記一般式（１）のｔとしては５〜１１５００程度の整数であるが、好ましくは８〜２３００程度の整数であり、更に好ましくは１００〜３００程度の整数である。
上記一般式（１）で表されるレゾルシノール誘導体の高分子結合体は、水中でポリエチレングリコール構造部分を外殻とするミセルを形成してもよい。
本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体は、ポリエチレングリコール構造部分と側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分のカルボキシル基と、レゾルシノール誘導体の水酸基とを有機溶媒中、脱水縮合剤を用いてエステル結合させることにより得られ、本製造方法も本発明に含まれる。即ち、例えば、特許文献１１に記載の方法にて調製されるポリエチレングリコール構造部分−ポリグルタミン酸のブロック共重合体と、必要に応じて反応させる基以外の官能基を保護したレゾルシノール誘導体とを、溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒中、０〜１８０℃、好ましくは５〜５０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリノン（ＥＥＤＱ）、等の脱水縮合剤を用いた反応に付す製造方法である。又、縮合反応の際にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の反応補助剤を用いてもよい。縮合反応後、必要に応じて脱保護を行い、通常の分離精製等の操作によりレゾルシノール誘導体の高分子結合体が製造される。
又、Ｒ5が−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮＨ（Ｒ7）基（Ｒ6、Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、炭素数３〜６の環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基）であるレゾルシノール誘導体の高分子結合体は、上記のカルボジイミド類を縮合剤として用いる反応によっても得られる。
一般式（１）の化合物中のＲ5に炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜３０の）アルキルアミノ基又はカルボキシル基が保護されたアミノ酸を導入する方法としては、ポリマーのカルボキシル基を上記したような方法にて活性化してから添加したい量の対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシル基が保護されたアミノ酸等を塩基性条件下に反応させる方法、対応するアルコール、対応するアミンやカルボキシル基が保護されたアミノ酸等を活性化させてからポリマーに反応させる方法等も可能である。ポリマーを精製した後に同様の反応でポリマー中の未反応のカルボキシル基を再活性化させることができ、ここにレゾルシノール誘導体の水酸基を縮合させてもよく、或いは異なるアルコール、アミン等を繰り返し反応させて、Ｒ5の種々の置換基の混成体を合成し、次いでレゾルシノール誘導体の水酸基を縮合させてもよい。又、レゾルシノール誘導体を縮合させた後に炭素数１〜３０のアルコキシ基、炭素数７〜３０のアラルキルオキシ基、炭素数１〜３０のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜３０の）アルキルアミノ基又はカルボキシル基が保護されたアミノ酸等を導入してもよい。ただし、本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体の製造法は上記の方法に限定されるわけではない。
本発明には、本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤も含まれる。該高分子結合体は、注射剤、錠剤、散剤等の通常使用されている剤型において使用され得る。製剤化に当たり通常使用されている薬学的に許容される担体、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等が使用できる。注射剤としての使用が好ましく、通常、例えば、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等又はそれらの混合液）あるいは水と該水溶性有機溶媒の混合液等が使用される。
本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更され得るが、非経口的に、通常、成人１日当たり、活性成分として０．０１〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは０．１〜２５０ｍｇ／ｍ2を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部（腫瘍部）等により行われる。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 化合物１（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（式（５−３））との結合体：一般式（１）のＲ1＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ2＝トリメチレン基、Ｒ3＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ4＝レゾルシノール誘導体の水酸基、Ｒ5＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＝２３、ｔ＝２７３）の製造
特許文献１２に記載された方法（参考例１）によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（グルタミン酸の重合数約２３；１．１０ｇ）をジメチルホルムアミド（４７ｍｌ）に溶解した。室温でしばらく撹拌した後、特許文献８に記載された方法により合成した５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（２６０ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．４７ｍｌ）を加え、更に２６℃で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）、エタノール（７０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（５６４ｍｌ）を加えた。室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；５００ｍｌ）で２回洗浄し、濾取した。得られた固体をアセトニトリル／水（９／１（ｖ／ｖ）；１００ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１０ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（９／１（ｖ／ｖ）；３０ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分に水（５０ｍｌ）を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物１（１．０４ｇ）を得た。化合物１のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）測定の結果より、化合物１中には遊離のレゾルシノール誘導体は検出されなかった。化合物１中のレゾルシノール誘導体の含量は、化合物１の一部を量り取り、アルカリ条件下で加水分解し、メトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体から切断されたレゾルシノール誘導体をＨＰＬＣにて定量することにより知ることができる。本化合物１中の含量を前記方法により測定したところ、１５．１％（ｗ／ｗ）であった。
特許文献１２に記載された方法（参考例１）によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（グルタミン酸の重合数約２３；１．１０ｇ）をジメチルホルムアミド（４７ｍｌ）に溶解した。室温でしばらく撹拌した後、特許文献８に記載された方法により合成した５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン（２６０ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．４７ｍｌ）を加え、更に２６℃で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）、エタノール（７０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（５６４ｍｌ）を加えた。室温で撹拌後、目的物が沈析するまで静置し、上清を除去した。得られた沈析物を、更にエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）；５００ｍｌ）で２回洗浄し、濾取した。得られた固体をアセトニトリル／水（９／１（ｖ／ｖ）；１００ｍｌ）に溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックス５０（Ｈ＋）；１０ｍｌ）に通塔し、アセトニトリル／水（９／１（ｖ／ｖ）；３０ｍｌ）にて溶出した。得られた溶出画分に水（５０ｍｌ）を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後凍結乾燥することによって化合物１（１．０４ｇ）を得た。化合物１のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）測定の結果より、化合物１中には遊離のレゾルシノール誘導体は検出されなかった。化合物１中のレゾルシノール誘導体の含量は、化合物１の一部を量り取り、アルカリ条件下で加水分解し、メトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体から切断されたレゾルシノール誘導体をＨＰＬＣにて定量することにより知ることができる。本化合物１中の含量を前記方法により測定したところ、１５．１％（ｗ／ｗ）であった。
実施例２ 化合物２（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルフォリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（式（５−８））との縮合体：一般式（１）のＲ1＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ2＝トリメチレン基、Ｒ3＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ4＝レゾルシノール誘導体の水酸基、Ｒ5＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＝２３、ｔ＝２７３）の製造
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルフォリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（８０ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物２（５２４ｍｇ）を合成した。なお、化合物２中の含有率は１４．５７％（ｗ／ｗ）であった。
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、４−｛５−ヒドロキシ−４−［４−（モルフォリン−４−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（８０ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物２（５２４ｍｇ）を合成した。なお、化合物２中の含有率は１４．５７％（ｗ／ｗ）であった。
実施例３ 化合物３（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と４−（ブタ−２−イニル）−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（式（５−１９））との縮合体：一般式（１）のＲ1＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ2＝トリメチレン基、Ｒ3＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ4＝レゾルシノール誘導体の水酸基、Ｒ5＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＝２３、ｔ＝２７３）の製造
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、４−（ブタ−２−イニル）−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（３．４ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物３（２１．６ｍｇ）を合成した。なお、化合物３中の含有率は１０．４％（ｗ／ｗ）であった。
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、４−（ブタ−２−イニル）−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール（３．４ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物３（２１．６ｍｇ）を合成した。なお、化合物３中の含有率は１０．４％（ｗ／ｗ）であった。
実施例４ 化合物４（分子量１２０００のメトキシポリエチレングリコール部分と重合数が約２３のポリグルタミン酸部分からなるブロック共重合体と５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（式（５−４））との縮合体：一般式（１）のＲ1＝Ｍｅ（メチル基）、Ｒ2＝トリメチレン基、Ｒ3＝Ａｃ（アセチル基）、Ｒ4＝レゾルシノール誘導体の水酸基、Ｒ5＝イソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、ｄ＋ｅ＋ｆ＝２３、ｔ＝２７３）の製造
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２７７．３ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物４（１．３６ｇ）を合成した。なお、化合物４中の含有率は１１．３％（ｗ／ｗ）であった。
実施例１の５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オンの代わりに、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−イソプロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２７７．３ｍｇ）を用い、実施例１と同様の操作により、化合物４（１．３６ｇ）を合成した。なお、化合物４中の含有率は１１．３％（ｗ／ｗ）であった。
試験例１ 本発明化合物の酵素非存在下での内包薬剤の放出
化合物１、化合物２、化合物３、化合物４を、それぞれＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水：ｐＨ７．１）にポリマー濃度で１ｍｇ／ｍｌで溶解し、３７℃にてインキュベートした。該高分子結合体より放出されたレゾルシノール誘導体を、ＨＰＬＣにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬剤含有量から求めた全薬剤量との比を図１に示した。
化合物１、化合物２、化合物３、化合物４を、それぞれＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水：ｐＨ７．１）にポリマー濃度で１ｍｇ／ｍｌで溶解し、３７℃にてインキュベートした。該高分子結合体より放出されたレゾルシノール誘導体を、ＨＰＬＣにて分離し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬剤含有量から求めた全薬剤量との比を図１に示した。
試験の結果から、本発明のレゾルシノール化合物の高分子結合体は、酵素非存在下においても抗腫瘍活性を示すレゾルシノール誘導体（内包化合物）を、数十時間以上かけ徐放することが確認された。
試験例２ マウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６移植マウスに対する抗腫瘍効果
ＢＡＬＢ／ｃＡマウスの皮下で継代したマウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍を約２ｍｍ角のブロックにし、套管針を用いてＣＤＦ１マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後７日目に本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体（化合物１）及び対照として内包したレゾルシノール誘導体（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン）を尾静脈に投与した。本発明化合物１は５％ブドウ糖注射液に溶解し、単回投与した。対照としたレゾルシノール誘導体（内包化合物）はＤＭＳＯで溶解し、ＴＷＥＥＮ８０を加えたのち５％ブドウ糖注射液にて稀釈し、１日１回、５日間連日投与した。投与後,腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短経（Ｗｍｍ）を定期的に測定し、腫瘍体積を（Ｌ×Ｗ2）／２により算出し、投与開始日の腫瘍体積から各測定日の平均相対腫瘍体積を求めた（表１）。
ＢＡＬＢ／ｃＡマウスの皮下で継代したマウス結腸癌Ｃｏｌｏｎ２６腫瘍を約２ｍｍ角のブロックにし、套管針を用いてＣＤＦ１マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後７日目に本発明のレゾルシノール誘導体の高分子結合体（化合物１）及び対照として内包したレゾルシノール誘導体（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−オン）を尾静脈に投与した。本発明化合物１は５％ブドウ糖注射液に溶解し、単回投与した。対照としたレゾルシノール誘導体（内包化合物）はＤＭＳＯで溶解し、ＴＷＥＥＮ８０を加えたのち５％ブドウ糖注射液にて稀釈し、１日１回、５日間連日投与した。投与後,腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短経（Ｗｍｍ）を定期的に測定し、腫瘍体積を（Ｌ×Ｗ2）／２により算出し、投与開始日の腫瘍体積から各測定日の平均相対腫瘍体積を求めた（表１）。
結果、本発明のレゾルシノール化合物の高分子結合体（化合物１）は単回投与で腫瘍の増殖を長期間抑制し、レゾルシノール誘導体（内包化合物）を５日間連日投与した効果に比べ抗腫瘍効果は増強していた。すなわち、レゾルシノール化合物の高分子結合体はレゾルシノール誘導体と比較して、生体内での薬物動態、安定性が改善され、長期間にわたり抗腫瘍効果が持続されていることが示唆された。更に、内包化合物の総投与量を抑えることが可能であることから、毒性の軽減も期待される。また、レゾルシノール化合物の高分子結合体はレゾルシノール誘導体と比較して、水溶性が増加し、従来、内包化合物を溶解させるのに必要であったＤＭＳＯを用いることなく投与することが可能であった。
参考例１ 分子量約１２０００のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数が約２８のポリグルタミン酸のブロック共重合体 Ｎ−アセチル化物の合成
片末端メトキシ基、片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−１２Ｔ、日本油脂社製、平均分子量１２０００，１．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解後、γ−ベンジル Ｌ−グルタメート Ｎ−カルボン酸無水物（０．７７ｇ）を加えて３５℃にて２０時間撹拌した。反応液にエタノール（８０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３２０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．４ｍｌ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。反応液にエタノール（８０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３２０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄することによって、１．５６ｇのポリマーを得た。得られたポリマーをＤＭＦ（４７ｍｌ）に溶解後、５％パラジウム−炭素（７８０ｍｇ）を加えて、３５℃にて３時間加水素分解を行った。反応液にメタノール（９０ｍｌ）及びセライト（８ｇ）を加え２時間撹拌した後、５％パラジウム−炭素を濾別した。減圧下にてメタノールを留去した後、エタノール（９０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３６０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した。沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄した後、１０％食塩水（１００ｍｌ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のｐＨを１０．０に調整後、分配吸着樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出した溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、目的化合物（１．１８ｇ）を得た。０．０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定に基づく本化合物１分子中のグルタミン酸の重合数は約２８であった。なお、本化合物１分子中のグルタミン酸の重合数は、γ−ベンジル Ｌ−グルタメート Ｎ−カルボン酸無水物の等量を調整することにより、制御可能である。
片末端メトキシ基、片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＰＡ−１２Ｔ、日本油脂社製、平均分子量１２０００，１．０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解後、γ−ベンジル Ｌ−グルタメート Ｎ−カルボン酸無水物（０．７７ｇ）を加えて３５℃にて２０時間撹拌した。反応液にエタノール（８０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３２０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄した。得られた沈析物をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．４ｍｌ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。反応液にエタノール（８０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３２０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した後、沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄することによって、１．５６ｇのポリマーを得た。得られたポリマーをＤＭＦ（４７ｍｌ）に溶解後、５％パラジウム−炭素（７８０ｍｇ）を加えて、３５℃にて３時間加水素分解を行った。反応液にメタノール（９０ｍｌ）及びセライト（８ｇ）を加え２時間撹拌した後、５％パラジウム−炭素を濾別した。減圧下にてメタノールを留去した後、エタノール（９０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（３６０ｍｌ）を加え、室温にて９０分撹拌した。沈析物を濾取し、エタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ）、１００ｍｌ）で洗浄した後、１０％食塩水（１００ｍｌ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて溶解液のｐＨを１０．０に調整後、分配吸着樹脂カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、溶出した溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することによって、目的化合物（１．１８ｇ）を得た。０．０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定に基づく本化合物１分子中のグルタミン酸の重合数は約２８であった。なお、本化合物１分子中のグルタミン酸の重合数は、γ−ベンジル Ｌ−グルタメート Ｎ−カルボン酸無水物の等量を調整することにより、制御可能である。
Claims (7)
- 一般式（１）
レゾルシノール誘導体が一般式（２）
- Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２が炭素数２〜６のアルキレン基であり、Ｒ３が炭素数１〜６のアシル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基であり、ｔが１００〜３００の整数であり、ｄが１〜１００の整数であり、ｅ、ｆが各々０〜１００の整数であり、且つｄ＋ｅ＋ｆが６〜１００の整数であり、Ｒ５はカルボキシル基が保護されたアミノ酸及び−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選ばれる基である請求項１に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
- Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がトリメチレン基であり、Ｒ３がアセチル基であり、Ｒ５がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である請求項２に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
- レゾルシノール誘導体が式（５−１）〜（５−９）、（５−１８）及び（５−１９）
- ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体と、レゾルシノール誘導体の水酸基とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、及び１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリノン（ＥＥＤＱ）から選択されるいずれか１以上の脱水縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、請求項１ないし４のいずれか一項に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸である側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分との共重合体と、レゾルシノール誘導体とを有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、及び１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリノン（ＥＥＤＱ）から選択されるいずれか１以上の脱水縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体の製造方法。
- 請求項１〜５のいずれか一項に記載のレゾルシノール誘導体の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008537500A JP5548364B2 (ja) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006271425 | 2006-10-03 | ||
| JP2006271425 | 2006-10-03 | ||
| JP2008537500A JP5548364B2 (ja) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
| PCT/JP2007/068841 WO2008041610A1 (fr) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2008041610A1 JPWO2008041610A1 (ja) | 2010-02-04 |
| JP5548364B2 true JP5548364B2 (ja) | 2014-07-16 |
Family
ID=39268471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008537500A Expired - Fee Related JP5548364B2 (ja) | 2006-10-03 | 2007-09-27 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090239782A1 (ja) |
| EP (1) | EP2070971B1 (ja) |
| JP (1) | JP5548364B2 (ja) |
| CA (1) | CA2664852A1 (ja) |
| ES (1) | ES2584840T3 (ja) |
| TW (1) | TW200835510A (ja) |
| WO (1) | WO2008041610A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1792927T3 (pl) | 2004-09-22 | 2013-09-30 | Nippon Kayaku Kk | Nowy kopolimer blokowy, preparat micelarny i lek przeciwnowotworowy zawierający ten preparat micelarny jako składnik czynny |
| JP5118039B2 (ja) | 2005-08-18 | 2013-01-16 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物 |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| JP5181347B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-10 | 日本化薬株式会社 | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
| WO2008056596A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008056654A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| TW200904417A (en) * | 2007-02-20 | 2009-02-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
| WO2009026658A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | The University Of Sydney | Ppar agonists |
| WO2009041570A1 (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ステロイド類の高分子結合体 |
| JP5687899B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| WO2010131675A1 (ja) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
| CN103221054A (zh) | 2010-11-17 | 2013-07-24 | 日本化药株式会社 | 新的胞苷类代谢拮抗剂的高分子衍生物 |
| EP2655345B1 (en) * | 2010-12-20 | 2015-02-18 | SIGMA-TAU Research Switzerland S.A. | Aryl triazole compounds with antitumoural activity |
| AU2012305405B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-01-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| JP2015124162A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-07-06 | 日本化薬株式会社 | フェノール性水酸基を有するｈｓｐ９０阻害剤のアクティブターゲティング型高分子誘導体及びその用途 |
| WO2015125640A1 (ja) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン誘導体とｈｓｐ９０阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途 |
| JP6461088B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2019-01-30 | 日本化薬株式会社 | 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物 |
| KR101711732B1 (ko) * | 2014-04-30 | 2017-03-02 | 경북대학교 산학협력단 | 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도 |
| WO2015167211A1 (ko) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | 경북대학교 산학협력단 | 3-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체 및 이의 용도 |
| WO2016103867A1 (ja) | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤 |
| KR20170120568A (ko) * | 2015-02-23 | 2017-10-31 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 생리활성물질결합 블록 공중합체 |
| CN107921040A (zh) | 2015-09-03 | 2018-04-17 | 日本化药株式会社 | 含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物 |
| JP6851977B2 (ja) * | 2015-11-18 | 2021-03-31 | 日本化薬株式会社 | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 |
| JP6830907B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2021-02-17 | 日本化薬株式会社 | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 |
| JP6797182B2 (ja) | 2016-03-01 | 2020-12-09 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 |
| JP2018012694A (ja) * | 2016-07-12 | 2018-01-25 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン類結合ブロック共重合体 |
| CN109476841B (zh) | 2016-07-30 | 2021-08-24 | 日本化药株式会社 | 新型高分子衍生物和使用其的新型高分子衍生物成像探针 |
| US10973762B2 (en) | 2016-08-02 | 2021-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Active-targeting-type polymer derivative, composition containing said polymer derivative, and uses of said polymer derivative and said composition |
| CN111040180B (zh) * | 2020-01-15 | 2021-12-07 | 重庆大学 | 一种生物级联反应式光动力集成生物聚合物及其制备方法和应用 |
Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02300133A (ja) * | 1989-05-11 | 1990-12-12 | Res Dev Corp Of Japan | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| JPH05955A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-01-08 | Yasuhisa Sakurai | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| JPH06206832A (ja) * | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 高分子担体 |
| JPH06329085A (ja) * | 1993-05-27 | 1994-11-29 | Hitachi Zosen Corp | ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造 |
| JPH10513187A (ja) * | 1995-01-30 | 1998-12-15 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
| JP2000517304A (ja) * | 1996-08-20 | 2000-12-26 | エンゾン インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
| JP2003527443A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-16 | セル・セラピューティックス・インコーポレーテッド | ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法 |
| WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
| WO2005000300A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Vernalis (Cambridge) Limited | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| WO2005018674A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | イムノグロブリン遺伝子の転座を伴う疾患の治療薬 |
| JP2005517675A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-06-16 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ３，４−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
| JP2006511571A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-06 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ピラゾール化合物 |
| WO2006055670A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Hyperion Catalysis International, Inc. | Methods for preparing catalysts supported on carbon nanotube networks |
| JP2006517572A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-27 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類 |
| WO2006095783A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規なｈｓｐ９０阻害剤 |
| WO2006101052A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規なアセチレン誘導体 |
| JP2006524673A (ja) * | 2003-04-28 | 2006-11-02 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ガンの処置のためのｈｓｐ９０阻害剤としてのピラゾール化合物 |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467587A (en) * | 1974-07-11 | 1977-03-16 | Nestle Sa | Preparation of an asparagine or a glutamine |
| US5234829A (en) * | 1984-08-07 | 1993-08-10 | Carnegie Mellon University | Purification method for materials having nick translation ability |
| GB8500209D0 (en) * | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
| US5182203A (en) * | 1989-03-29 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition |
| US5543390A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| US5985548A (en) * | 1993-02-04 | 1999-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Amplification of assay reporters by nucleic acid replication |
| DE4307114A1 (de) * | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung |
| US5571889A (en) * | 1994-05-30 | 1996-11-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same |
| US5552517A (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-03 | Monsanto Company | Production of polysuccinimide in an organic medium |
| JP2694923B2 (ja) | 1995-08-21 | 1997-12-24 | 科学技術振興事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| EP0932399B1 (en) * | 1996-03-12 | 2006-01-04 | PG-TXL Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| DE69734709D1 (de) * | 1996-04-15 | 2005-12-29 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan-verbindungen oder steroiden |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| US6025385A (en) * | 1996-07-15 | 2000-02-15 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives and drugs containing the same |
| GB9625895D0 (en) * | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
| DK0879604T3 (da) * | 1997-05-09 | 2003-08-04 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat omfattende en folinsyreantagonist og en bærer |
| EP1037649B1 (en) * | 1997-12-17 | 2009-09-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| US6824766B2 (en) * | 1998-04-17 | 2004-11-30 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
| IN191203B (ja) * | 1999-02-17 | 2003-10-04 | Amarnath Prof Maitra | |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
| US6713454B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
| US6376470B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| US20020161062A1 (en) * | 2001-11-06 | 2002-10-31 | Biermann Paul J. | Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure |
| US6743937B2 (en) * | 2000-07-17 | 2004-06-01 | Oxigene, Inc. | Efficient method of synthesizing combretastatin A-4 prodrugs |
| US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| MXPA03007358A (es) * | 2001-02-16 | 2004-12-13 | Cellgate Inc | Transportadores que contienen porciones de arginina separadas. |
| CA2437989A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| WO2003000771A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
| EP1438281A4 (en) * | 2001-10-26 | 2006-04-26 | Oxigene Inc | FUNCTIONALIZED STYLENE DERIVATIVES AS IMPROVED MEDIUM-TERM MEDICAL DEVICES |
| AU2003220011B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-05-29 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
| CN100475269C (zh) * | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
| PL370866A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co, Ltd. | Use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other anticancer agent in combination |
| US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP2004010479A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| GB0228417D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| US7169892B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
| DK1604687T3 (da) * | 2003-03-20 | 2010-11-15 | Nippon Kayaku Kk | Micellefremstilling indeholdende ringe vandopløseligt anticancermiddel og ny blokcopolymer |
| US20060233883A1 (en) * | 2003-03-26 | 2006-10-19 | Tsutomu Ishihara | Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release |
| JP4836798B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2011-12-14 | アイジーエフ オンコロジー エルエルシー | 癌を治療するための化合物および方法 |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7176185B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-02-13 | Tsrl, Inc. | Short peptide carrier system for cellular delivery of agent |
| WO2005066214A1 (ja) * | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Seikagaku Corporation | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 |
| PL1792927T3 (pl) * | 2004-09-22 | 2013-09-30 | Nippon Kayaku Kk | Nowy kopolimer blokowy, preparat micelarny i lek przeciwnowotworowy zawierający ten preparat micelarny jako składnik czynny |
| NZ555158A (en) | 2004-11-18 | 2010-09-30 | Synta Pharmaceuticals Corp | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
| US20080145432A1 (en) * | 2005-03-09 | 2008-06-19 | Yoshinori Kakizawa | Fine Particle and Pharmaceutical Preparation |
| US8399464B2 (en) * | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
| RU2404980C2 (ru) * | 2005-05-11 | 2010-11-27 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Полимерное производное антиметаболита цитидина |
| EP1880721A4 (en) * | 2005-05-12 | 2009-05-27 | Nipro Corp | MEANS FOR IMPROVING CIRCULAR DISORDER |
| US20080280937A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-11-13 | Christopher Paul Leamon | Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives |
| US8323669B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| JP5181347B2 (ja) * | 2006-05-18 | 2013-04-10 | 日本化薬株式会社 | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
| CA2658100A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of combretastatins |
| WO2008056596A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008056654A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2009041570A1 (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ステロイド類の高分子結合体 |
| JP5687899B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| US9149540B2 (en) * | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| WO2010131675A1 (ja) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
-
2007
- 2007-09-27 CA CA002664852A patent/CA2664852A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 ES ES07828587.1T patent/ES2584840T3/es active Active
- 2007-09-27 WO PCT/JP2007/068841 patent/WO2008041610A1/ja active Application Filing
- 2007-09-27 US US12/311,086 patent/US20090239782A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 JP JP2008537500A patent/JP5548364B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-27 EP EP07828587.1A patent/EP2070971B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-02 TW TW096136886A patent/TW200835510A/zh unknown
-
2014
- 2014-09-26 US US14/497,703 patent/US20150011715A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-20 US US15/159,947 patent/US20160279164A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02300133A (ja) * | 1989-05-11 | 1990-12-12 | Res Dev Corp Of Japan | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| JPH05955A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-01-08 | Yasuhisa Sakurai | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| JPH06206832A (ja) * | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 高分子担体 |
| JPH06329085A (ja) * | 1993-05-27 | 1994-11-29 | Hitachi Zosen Corp | ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造 |
| JPH10513187A (ja) * | 1995-01-30 | 1998-12-15 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
| JP2000517304A (ja) * | 1996-08-20 | 2000-12-26 | エンゾン インコーポレーテッド | 高分子量のポリマーを基剤とするプロドラッグ |
| JP2003527443A (ja) * | 2000-03-17 | 2003-09-16 | セル・セラピューティックス・インコーポレーテッド | ポリグルタミン酸−カンプトセシン結合体およびその調製方法 |
| JP2005517675A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-06-16 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ３，４−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
| WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
| JP2006511571A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-04-06 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ピラゾール化合物 |
| JP2006517572A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-27 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類 |
| JP2006524673A (ja) * | 2003-04-28 | 2006-11-02 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ガンの処置のためのｈｓｐ９０阻害剤としてのピラゾール化合物 |
| WO2005000300A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Vernalis (Cambridge) Limited | Substituted 5-membered ring compounds and their use |
| WO2005018674A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | イムノグロブリン遺伝子の転座を伴う疾患の治療薬 |
| WO2006055670A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Hyperion Catalysis International, Inc. | Methods for preparing catalysts supported on carbon nanotube networks |
| WO2006095783A1 (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規なｈｓｐ９０阻害剤 |
| WO2006101052A1 (ja) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規なアセチレン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6007015766; 'ＨＳＰ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ' Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．８Ｎｏ．４（Ｓｕｐｐｌ．）, 2002, ５５-６１ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2070971B1 (en) | 2016-06-22 |
| US20090239782A1 (en) | 2009-09-24 |
| JPWO2008041610A1 (ja) | 2010-02-04 |
| US20160279164A1 (en) | 2016-09-29 |
| EP2070971A1 (en) | 2009-06-17 |
| EP2070971A4 (en) | 2013-06-05 |
| US20150011715A1 (en) | 2015-01-08 |
| ES2584840T3 (es) | 2016-09-29 |
| CA2664852A1 (en) | 2008-04-10 |
| TW200835510A (en) | 2008-09-01 |
| WO2008041610A1 (fr) | 2008-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5548364B2 (ja) | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 | |
| JP5249016B2 (ja) | タキサン類の高分子結合体 | |
| JP5181347B2 (ja) | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 | |
| JP5687899B2 (ja) | 生理活性物質の高分子結合体 | |
| JP4745664B2 (ja) | カンプトテシン類の高分子誘導体 | |
| JP5503872B2 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| JP5000512B2 (ja) | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| JP5548365B2 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| JP5366940B2 (ja) | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 | |
| JPWO2008010463A1 (ja) | コンブレタスタチン類の高分子結合体 | |
| WO2010131675A1 (ja) | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 | |
| JPWO2009041570A1 (ja) | ステロイド類の高分子結合体 | |
| JPWO2012067138A1 (ja) | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| KR20140120316A (ko) | 표적화된 전달을 위한 소분자 인테그린 안타고니스트와 공유 결합된 키토산 | |
| JP6817956B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 | |
| JP6830907B2 (ja) | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 | |
| WO2015146731A1 (ja) | 核酸送達用組成物及び核酸含有医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100303 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130306 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130318 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130521 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140204 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140311 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140327 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140422 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140519 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5548364 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |