JP5503872B2 - 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 - Google Patents
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(1)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、核酸系代謝拮抗剤の水酸基とがエステル結合していることを特徴とする核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(2)側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分がポリグルタミン酸誘導体である上記(1)記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(3)核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体が下記一般式(1)
(4)mのうち5〜95%はXが核酸系代謝拮抗剤残基、0〜95%はXが水酸基、0〜80%はXが疎水性置換基、5〜80%はXが−N(R1)CONH(R2)である上記(3)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(5)mのうち5〜70%はXが核酸系代謝拮抗剤残基、5〜70%はXが水酸基、20〜70%はXが疎水性置換基、5〜70%はXが−N(R1)CONH(R2)である上記(3)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(6)RがC1〜C4アルキル基であり、AがC2〜C4アシル基であり、mが平均値で5〜100、nが平均値で50〜1000であり、核酸系代謝拮抗剤残基が式(2):
で表されるいずれかの核酸系代謝拮抗剤の残基である上記(3)〜(5)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(7)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である上記(6)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(8)疎水性置換基が一般式(4)
で表されるα−アミノ酸誘導体である上記(3)〜(7)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(9)Qがイソプロピル基又はベンジル基であり、Wがベンジル基である上記(8)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(10)疎水性置換基が一般式(5):
で表される基である、上記(3)〜(7)のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(11)Tがベンジル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基又は5−フェニルペンチル基である、上記(10)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(12)Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン残基であり、疎水性置換基が4−フェニルブトキシ基又は(1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニル)エチルアミノ基、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である、上記(3)に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(13)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、核酸系代謝拮抗剤とを有機溶媒中カルボジイミド系の縮合剤を用いてエステル結合させることで得られる、核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
(14)上記(1)〜(13)のいずれか1項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗腫瘍剤。
(15)前記(1)〜(13)のいずれか1項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗ウイルス剤。
(16)ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、核酸代謝拮抗剤のヌクレオシド誘導体とを、有機溶媒中カルボジイミド系の縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする前記(1)〜(12)のいずれか1項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
片末端メトキシ基片末端3−アミノプロピル基のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT MEPA−12T、日本油脂株式会社製、平均分子量12000、7.74g)をジメチルスルホキシド(160mL)に溶解し、γ−ベンジル−L−グルタメート N−カルボン酸無水物(BLG−NCA、5.1g;ポリエチレングリコールに対して30当量)を加え、30℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、2.4L)撹拌下に反応液を滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、400mL)にて洗浄した。得られた生成物(11.50g)をN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)に溶解し、無水酢酸(3.45mL)を加えて、30℃にて一晩撹拌した。イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、1.6L)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、400mL)にて洗浄した。得られた生成物(11.24g)をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(55%含水、1.00g)を加えて、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別した後、ろ液をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、2.5L)撹拌下に滴下し、更に1時間撹拌した。析出した沈殿物をろ取し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル混合溶媒(4:1、300mL)にて洗浄した。得られた生成物を蒸留水(500mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH11に調整した。蒸留水を加えて最終液量を1000mLとし、塩化ナトリウム(50g)を加えた。この溶液を吸着樹脂HP−20ss(三菱化学製、250mL)のカラムに通塔し、5%塩化ナトリウム水溶液(1000mL)及び蒸留水(1000mL)にて洗浄後、50%アセトニトリル水溶液(1250mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、100mL)のカラムに通塔、溶出し、更に50%アセトニトリル水(150mL)にて溶出した。目的物を含む溶出画分を液量が約150mLになるまで減圧下濃縮した後、凍結乾燥して、標記化合物(6.67g)を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボキシル基数)は、25.81であった。
参考例1に記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを29.1当量用いることにより、標記化合物を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボキシル基数)は、26.72であった。
参考例1に記載の方法に従い、ポリエチレングリコールに対してBLG−NCAを30当量用いることにより、標記化合物を得た。
水酸化ナトリウム水溶液を用いた滴定値に基づく本化合物1分子中のグルタミン酸の平均重合数(カルボキシル基数)は、26.70であった。
参考例1に記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(596mg)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(128mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(77μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、DMT−MM(146mg)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(580mg)を得た。
本化合物を加水分解した後、遊離したベンジルアルコールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のアミド結合しているPhe−OBzl基の結合率を求めたところポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して45.94%であった。
加水分解の方法
標記化合物(12.80mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて40度にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
HPLCの分析条件(ベンジルアルコールの分析)
カラム:YMC Hydrosphere、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)0(0)、0(5)、80(25)、80(35)、stop(35.01);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(210nm)
参考例1に記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(596mg)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(193mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(115μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、DMT−MM(219mg)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(667mg)を得た。
本化合物を参考例4と同様の方法で加水分解した後、遊離したベンジルアルコールを参考例4と同様な条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のアミド結合しているPhe−OBzl基の結合率を求めたところポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して69.9%であった。
参考例1に記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(1.00g)及び4−フェニルブチルブロミド(161mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU、251μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、250mL)に滴下した。30分撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を60%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、4mL)を加え、2時間振とう、樹脂をろ去後、ろ液を凍結乾燥して、標記化合物(1.027g)を得た。
本化合物を参考例4と同様な条件で加水分解した後、遊離した4‐フェニルブタノールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物の4‐フェニルブトキシ基の結合率を求めたところ、ポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して42.1%であった。
参考例2記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(3.73g)及び4−フェニルブチルブロミド(1.05g)をN,N−ジメチルホルムアミド(91mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU、897μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、1.5L)に滴下した。30分撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、15mL)を加え、2時間振とう、樹脂をろ去した後、ろ液を凍結乾燥して、標記化合物(3.80g)を得た。
本化合物を参考例4と同様な条件で加水分解した後、遊離した4‐フェニルブタノールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物の4‐フェニルブトキシ基の結合率を求めたところ、ポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して62.3%であった。
参考例1記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(1000mg)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(147mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(88μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、DMT−MM(167mg)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、250mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、4mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1070mg)を得た。
本化合物を参考例4と同様の方法で加水分解した後、遊離したベンジルアルコールを参考例4と同様な条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のアミド結合しているPhe−OBzl基の結合率を求めたところポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して30.8%であった。
参考例1に記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(596mg)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(161mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(96μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、DMT−MM(183mg)を加え40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(630mg)を得た。
本化合物を参考例4と同様の方法で加水分解した後、遊離したベンジルアルコールを参考例4と同様な条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のアミド結合しているPhe−OBzl基の結合率を求めたところポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して56.8%であった。
参考例3記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(2.32g)、L−フェニルアラニンベンジルエステルの塩酸塩(770mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(460μL)をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、DMT−MM(877mg)を加え40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、450mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、10mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(2.69g)を得た。
本化合物を参考例4と同様の方法で加水分解した後、遊離したベンジルアルコールを参考例4と同様な条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のアミド結合しているPhe−OBzl基の結合率を求めたところポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して60.4%であった。
参考例2記載の分子量約12000のモノメトキシポリエチレングリコールと重合数約26のポリグルタミン酸とのブロック共重合体N−アセチル化物(290mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)に溶解し、4−フェニルブチルブロミド(64mg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU、75μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間振とう、樹脂をろ去した後、ろ液を凍結乾燥して、標記化合物(305mg)を得た。
本化合物を参考例4と同様な条件で加水分解した後、遊離した4‐フェニルブタノールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物の4‐フェニルブトキシ基の結合率を求めたところ、ポリグルタミン酸のカルボキシル基に対して50.4%であった。
参考例4で合成した化合物(480mg)及び塩酸ゲムシタビン(125mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(10.2mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(131μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(453mg)を得た。
本化合物を加水分解した後、遊離したゲムシタビンを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で8.4%(w/w)であった。又、本発明化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
加水分解の方法
標記化合物(11.36mg)をメタノール(1.0mL)に溶解し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて40℃にて1時間撹拌した。酢酸にて中和後、蒸留水にて希釈して正確に10mL溶液とした。
HPLCの分析条件(ゲムシタビンの分析)
カラム:YMC Hydrosphere、4.6φ×250mm;
カラム温度:40℃;
溶離液 A液:1%リン酸水溶液、B液:アセトニトリル;
グラジエント:B液%(時間、分)0(0)、0(5)、80(25)、80(35)、stop(35.01);
流速:1mL/分;
検出器(検出波長):UV(210nm)
また、本化合物におけるゲムシタビンに対するイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のモル比は重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、0.47であった。
参考例5で合成した化合物(567mg)及び塩酸ゲムシタビン(92mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(54μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(7.5mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(96μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、200mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(539mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で4.0%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
参考例6で合成した化合物(1027mg)及び塩酸ゲムシタビン(285mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(165μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(23.2mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(297μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、200mL)に滴下した。30分間撹拌した後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、4mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1070mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で9.1%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
また、本化合物におけるゲムシタビンに対するイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のモル比は重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、0.55であった。
参考例7で合成した化合物(1650mg)及び塩酸ゲムシタビン(300mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(174μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(24.4mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(313μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、300mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、6mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(1678mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で4.9%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
また、本化合物におけるゲムシタビンに対するイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のモル比は重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、0.72であった。
参考例8で合成した化合物(476mg)及びドキシフルリジン(123mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(12.2mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(157μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、150mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、3mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(485mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したドキシフルリジンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のドキシフルリジン含量を求めたところ、ドキシフルリジン換算で9.0%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のドキシフルリジン含量は0.2%以下であった。
また、本化合物におけるドキシフルリジンに対するイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のモル比は重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、0.76であった。
参考例9で合成した化合物(100mg)及び塩酸ゲムシタビン(21mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.2μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(21.9μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、50mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、1mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(63mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で6.6%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
参考例10で合成した化合物(2.50g)及び塩酸ゲムシタビン(415mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(45mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(241μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(33.8mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(433μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、500mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を70%アセトニトリル水に溶解し、透析膜(分画分子量:12000〜14000)を用いて、蒸留水(2L×3)にて透析した.透析した溶液を凍結乾燥して、標記化合物(2.45g)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で6.12%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
また、本化合物におけるゲムシタビンに対するイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基のモル比は重水酸化ナトリウム/重水/重アセトニトリルに溶解したものの1H−NMR(水素核磁気共鳴スペクトル)から求められ、0.65であった。
参考例11で合成した化合物(305mg)及び塩酸ゲムシタビン(71mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(41μL)を加えて40℃にて撹拌した。溶解後、4−ジメチルアミノピリジン(5.8mg)及びジイソプロピルカルボジイミド(74μL)を加えて40℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1、100mL)に滴下した。30分間撹拌後、析出した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテル−エタノール混合溶媒(4:1)にて洗浄した。得られた生成物を50%アセトニトリル水に溶解し、陽イオン交換樹脂Dowex 50W(プロトン型、2.5mL)を加え、2時間室温で振とうした後、樹脂をろ去し、樹脂を50%アセトニトリル水にて洗浄した。得られたろ液を、減圧下1/2容量まで濃縮した後、凍結乾燥して標記化合物(292mg)を得た。
本化合物を実施例1と同様の方法で加水分解した後、遊離したゲムシタビンを実施例1と同様の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量することにより、本発明化合物のゲムシタビン含量を求めたところ、塩酸ゲムシタビン換算で7.9%(w/w)であった。又、本化合物についてHPLCで分析したところ、遊離のゲムシタビン含量は0.2%以下であった。
実施例1の化合物(図1中では化合物1と表記)、実施例2の化合物(図1中では化合物2と表記)、実施例4の化合物(図1中では化合物4と表記)又は実施例5の化合物(図1中では化合物5と表記)をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に1.0mg/mLとなるように溶解し、37℃にて定温放置した。放出されたゲムシタビン及びドキシフルリジン量をHPLCにて経時的に測定し、使用した化合物中の全ゲムシタビン及びドキシフルリジン量に対する放出されたゲムシタビン及びドキシフルリジン量の割合を求めた。結果を図1に示す。本発明の化合物は酵素に依存せずに薬剤が徐放されることが示された。
実施例4の化合物(図1中では化合物4と表記)又は実施例5の化合物(図1中では化合物5と表記)を、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)に溶解した後、マウスより採血・調製した血漿を4倍量(v/v)加えて、37℃にて定温放置した。50μLずつを経時的に取り,50%メタノール水(450μL)にて希釈した。メンブランフィルター(孔径0.45μm)にて除タンパク処理した後、本発明化合物より放出されたゲムシタビン量をHPLCにて経時的に測定し、本発明化合物中の全ゲムシタビン量に対する、放出されたゲムシタビン量の割合を求めた。結果を図2に示す。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例1の化合物(表2中では化合物1と表記)、及び実施例2の化合物(表2中では化合物2と表記)を生理食塩水で、対照薬としての塩酸ゲムシタビンを5%ブドウ糖注射液にて溶解し、表2に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後7日目の腫瘍体積を下記式により算出し、投与開始日に対する投与開始後7日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表2に示す。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26腫瘍塊を約2ミリメートル角のブロックにし、套管針を用いてマウス皮下に移植した。腫瘍移植後7日目に実施例3の化合物(表3中では化合物3と表記)、及び実施例4の化合物(表3中では化合物4と表記)を生理食塩水で、対照薬としての塩酸ゲムシタビンを5%ブドウ糖注射液にて溶解し、表3に示す投与量で静脈内に単回投与した。投与開始日及び投与開始後8日目の腫瘍体積を試験例3と同様に算出し、投与開始日に対する投与開始後8日目の相対腫瘍体積を求めた。結果を表3に示す。
Claims (12)
- 下記一般式(1):
核酸系代謝拮抗剤残基が式(2):
で表されるいずれかの核酸系代謝拮抗剤の残基である、核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。 - mのうち5〜95%はXが核酸系代謝拮抗剤残基、0〜95%はXが水酸基、0〜80%はXが疎水性置換基、5〜80%はXが−N(R1)CONH(R2)である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- mのうち5〜70%はXが核酸系代謝拮抗剤残基、5〜70%はXが水酸基、20〜70%はXが疎水性置換基、5〜70%はXが−N(R1)CONH(R2)である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン又はドキシフルリジン残基である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Qがイソプロピル基又はベンジル基であり、Wがベンジル基である請求項5に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Tがベンジル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基又は5−フェニルペンチル基である請求項7に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- Rがメチル基、Aがアセチル基であり、mが平均値で10〜60、nが平均値で100〜300であり、核酸系代謝拮抗剤残基がゲムシタビン残基であり、疎水性置換基が4−フェニルブトキシ基又は(1−ベンジルオキシカルボニル−2−フェニル)エチルアミノ基であり、−N(R1)CONH(R2)がイソプロピルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基である請求項1に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗腫瘍剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体を薬効成分として含む抗ウイルス剤。
- ポリエチレングリコール類部分及び側鎖にカルボキシル基を有するポリマー部分からなる高分子化合物の側鎖のカルボキシル基と、核酸代謝拮抗剤のヌクレオシド誘導体とを、有機溶媒中カルボジイミド系の縮合剤を用いてエステル結合させることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体の製造法。
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