KR20180039628A - 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180039628A
KR20180039628A KR1020187001777A KR20187001777A KR20180039628A KR 20180039628 A KR20180039628 A KR 20180039628A KR 1020187001777 A KR1020187001777 A KR 1020187001777A KR 20187001777 A KR20187001777 A KR 20187001777A KR 20180039628 A KR20180039628 A KR 20180039628A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
block copolymer
camptothecin derivative
pharmaceutical preparation
substituent
Prior art date
Application number
KR1020187001777A
Other languages
English (en)
Inventor
신 아오키
신야 후지타
Original Assignee
니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20180039628A publication Critical patent/KR20180039628A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 수용액 중에서 회합하여 나노입자 형성성을 갖는 캄프토테신 유도체를 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제로서 제제적으로 안정성이 향상된 의약 제제 조성물을 제공하는 것을 과제로한다. 특히 중요한 인자인 나노입자 형성성과 캄프토테신 유도체 결합 안정성이 유지되고 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 또한 폴리에틸렌 글리콜 세그먼트 및 캄프토테신 유도체가 결합 된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체 및 당류를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제는 수용액에서 회합체를 형성 하고, 상기 의약 제제를 차광하에 40 ℃에서 4 주간 보존한 후 상기 의약 제제의 상기 회합체의 산란광 강도 변화율이 20% 이하인 의약 제제를 제공한다.

Description

캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물
본 발명은 캄프토테신 유도체를 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체의 제제 안정성을 향상시킨 의약 제제 조성물에 관한 것이다. 상기 고분자화 캄프토테신 유도체는 수용액 중에서 복수의 그 분자끼리에 의한 회합성을 갖고 나노입자를 형성하는 물성을 갖는다. 이러한 나노입자 형성성을 갖는 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제에 있어서, 나노입자 형성성이 장기간 동안 유지되는 보존 안정성이 우수한 의약 제제에 관한 기술이다.
의약품의 약효를 효과적으로 발현시키기 위해서는 약리 활성 화합물을 생체 내의 적절한 부위에 적절한 농도 및 시간에 작용시키는 것이 요구된다. 특히 살세포성 항종양제는 정맥내 투여 등에 의해 전신 투여된 경우 전신에 광범위하게 분포하고 세포증식 억제 작용을 발휘한다. 이때 암세포와 정상 세포를 구분하지 않고 약리 활성작용이 발휘되기 때문에 정상 세포에 대한 작용에 의해 심각한 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다. 따라서, 부작용을 줄이기 위해서는 항종양제를 종양 환부에 전달하는 기술이 중요하다. 그래서 항종양제를 종양 조직에 선택적으로 전달하고 적절한 약제 농도 및 약제 감작(感作) 시간에 작용시키기 위한 약물 동태의 제어 방법이 요구되고 있다.
약물 동태를 제어하는 방법으로서, 분자량을 기본으로 하는 약물동태 특성을 이용하는 방법이 알려져 있다. 즉, 생체 적합성 고분자 물질을 혈액에 투여하면 신장 배설이 억제되어 혈중 반감기가 오랫동안 유지된다. 또한, 종양 조직은 고분자 물질의 조직 투과성이 높고, 또한 그 회수기구가 충분히 구축되어 있지 않기 때문에 고분자 물질은 상대적으로 종양 조직 내에 고농도로 분포하여 축적되는 것으로 알려져 있다. 그래서 생체 적합성 고분자 물질을 고분자 담체로서 이에 항종양제를 결합시킨 고분자화 항종양제의 개발이 행해지고 있다.
고분자화 항종양제로서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 연결시킨 블록 공중합체를 고분자 담체로 하여, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 측쇄 카르복시산에 다양한 항종양제를 결합시킨 고분자화 항종양제가 보고되고 있다. 특허 문헌 1에는, 상기 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 결합시킨 의약품이 개시되어 있다. 또한, 다른 항종양제로서 시티딘계 항종양제의 블록 공중합체 결합체(특허 문헌 2), 콘브레타스타틴 A4 블록 공중합체 결합체 (특허 문헌 3), HSP90 억제제의 블록 공중합체 결합체 (특허 문헌 4) 등이 알려져 있다. 이러한 고분자화 항종양제는 유효성분으로 사용되고 있는 저분자의 항종양성 화합물과 비교하여 항종양 효과가 증강되는 것으로 기재되어 있다.
이러한 항종양제의 블록 공중합체 결합체는 상기 항종양제의 수산기와 상기 블록 공중합체의 측쇄 카르복시산을 에스테르 결합에 의해 결합시킨 고분자화 항종양제이다. 이들은 생체 내에 투여되면 상기 에스테르 결합이 일정한 속도로 절단되어 항종양제를 유리시킴으로써 항종양 활성 작용을 발휘하는 프로드러그(prodrug)이다.
또한, 이러한 항종양제가 결합된 블록 공중합체는, 그 항종양제가 결합된 블록 영역이 소수성인 경우는 수용액 중에서 상기 항종양제 결합 영역이 소수성 상호 작용을 기본으로 회합성을 나타내고 복수의 상기 블록 공중합체끼리에 의한 회합 응집체를 형성하는 물성을 갖는다.
이 고분자화 항종양제에 의한 회합성 응집체는 레이저광 등을 이용한 광산란 측정에 의해 검출할 수 있고, 그 산란광 강도의 값에 의해 상기 회합성 응집체의 물성을 측정할 수 있다. 즉, 산란광 강도를 측정치로 하여 회합성 응집체의 물성을 규정할 수 있다.
이러한 회합성을 갖는 고분자화 항종양제는 생체 내에서 회합성을 기본으로 생성하는 나노입자로서 거동하여 상기와 같은 약물 동태를 발휘하고 종양 조직에 고농도로 분포하고, 거기서 항종양제를 유리시킴으로써 높은 항종양 효과가 발휘되는 것이다. 따라서 이러한 고분자화 항종양제는 나노입자화되는 회합성이 그 성능 발휘를 위한 중요한 요인이다.
전술한 바와 같은 약제-고분자 결합 의약품은 고분자 담체의 분자량을 기본으로 하는 약물 동태와 결합 약제를 활성체로서 서서히 방출시킴으로써 높은 약리활성과 부작용의 저감을 도모하는 의약품이다. 이 때문에 이러한 약제-고분자 결합 의약품은 제제로서 보존한 상태에서 고분자 담체의 분자량 변화가 적은, 즉 저분자화를 억제한 보존 안정성이 우수한 제제로 할 필요가 있다.
약제-고분자 결합 의약품에 있어서 보존 안정성을 고려한 제제로서, 예를 들면, 특허문헌 5 및 6에 카르복실기를 갖는 다당류와 캄프토테신 유도체의 결합체를, 당 또는 당 알코올 및 pH 조절제를 포함하는 의약 제제로 함으로써 고분자 담체의 분자량 변화와 캄프토테신 유도체의 유리를 억제하는 것을 개시하고 있다.
그러나 특허문헌 5 및 6에 기재된 약제-고분자 결합 의약품은, 강고한 회합체를 형성하지 않는 것으로 생각되고, 고분자 담체의 분자량이 성능 발휘 인자인 것으로 보인다. 이 때문에, 상기 담체의 화학 결합의 절단이라고 하는 화학적 분해반응에 의한 저분자화가 과제이며, 이 억제를 목적으로 하는 것이다. 그러나 회합성 응집체에 의한 나노입자화에 의한 고분자화를 성능 관리 인자로 하는 블록 공중합체에 의한 고분자화 항종양제에 대해서 나노입자 형성능을 제어하는 것을 과제로 한 안정적인 의약 제제는 알려져 있지 않다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제 2004/039869 호 특허 문헌 2 : 국제 공개 제 2008/056596 호 특허 문헌 3 : 국제 공개 제 2008/010463 호 특허 문헌 4 : 국제 공개 제 2008/041610 호 특허 문헌 5 : 국제 공개 제 2002/005855 호 특허 문헌 6 : 특표 2005-523329 호 공보
본 발명은 캄프토테신 유도체를 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체의 나노입자 형성성이 오랜 기간 동안 유지된, 제제적으로 안정성이 향상된 의약 제제 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 특히 상기 고분자화 캄프토테신 유도체는 회합성을 갖고, 수용액 중에서 복수의 상기 고분자화 캄프토테신 유도체와 회합성 응집체를 형성하고, 나노입자를 형성하는 것이 성능상의 중요한 인자이다. 이러한 나노입자 형성성의 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제에 있어서 회합체 나노입자 형성성을 지표로 한 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체에 의한 고분자화 캄프토테신 유도체에 있어서, 당류를 첨가제로서 사용함으로써 회합성 응집체 형성에 의한 나노입자의 형성성이 제어되고, 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 얻을 수 있다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본원은 이하의 발명을 요지로 한다.
[1] 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체 및 당류를 함유하는 의약 제제로서, 상기 블록 공중합체가 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체이고, 상기 의약 제제는 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체에 의한 회합체를 형성하는 물성이고, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 4주간 보존한 후에 상기 의약 제제의 상기 회합체의 산란광 강도 변화율이 20 % 이하인 의약 제제:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체는, 수용액 중에서 상대적으로 소수성인 캄프토테신 유도체가 결합된 상기 폴리글루타민산 세그먼트가 소수성 상호작용에 따라 회합성을 나타내며, 복수의 상기 블록 공중합체에 의한 회합성 응집체인 나노입자를 형성한다. 이것은 생체 내에 투여되고, 해당 블록 공중합체는 상기 회합성 응집체로서 체내 동태하고, 이로부터 결합하고 있는 캄프토테신 유도체를 일정한 속도로 유리시켜 약리 활성을 발휘시키는 것을 지향한 의약품이다. 이 때문에, 고분자화 캄프토테신 유도체인 상기 블록 공중합체는 회합성 응집체 형성에 의해 나노입자화 되는 물성이 성능 발휘를 위한 중요한 인자이다. 상기 회합성 응집체는 레이저광을 이용한 산란광 강도 측정에 의해 회합체 형성성을 평가할 수 있다. 일반적으로 상기 블록 공중합체는 산란광 강도 값으로 수천∼수십만 cps의 측정치가 얻어져서 회합성 응집체인 것이 확인된다. 본 발명은 레이저광에 의한 산란광 강도를 회합성 응집체 형성성의 지표로 사용하고, 회합체 형성 성능 변화가 적은 의약 제제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 고분자화 캄프토테신 유도체를 포함하는 의약 제제에 있어서 성능상의 중요한 인자인 나노입자 형성성이 제어되고, 제제 보존 하에서 안정적으로 유지되는 안정성이 높은 의약 제제를 제조할 수 있다.
[2] 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.0인, 상기 [1]에 기재된 의약 제제.
[3] pH 조절제를 함유하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 의약 제제.
본 발명은 상기 블록 공중합체 및 당류를 함유하는 의약 제제이지만, 그 블록 공중합체의 산성도와 사용되는 당류의 종류 및 각각의 함량에 따라, 상기 제제를 수용액으로 한 경우의 pH가 변동될 가능성이 있다. 상기 고분자화 캄프토테신 유도체를 포함하는 의약 제제에서 성능상 중요한 인자인 나노입자 형성성이 제어되고, 제제 보존하에서 안정적으로 유지되는 높은 안정성의 의약 제제로 하기 위해서는, 상기 의약 제제의 수용액의 pH가 3.0∼6.0의 범위인 것이 바람직하다. 바람직한 pH 범위로 조정하기 위해, 상기 블록 공중합체 및/또는 당류의 종류 및 용량을 적절히 조정하면 좋고, 경우에 따라서는 pH 조절제를 사용하여도 좋다.
[4] 상기 당류가, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 크실리톨, 글루콘산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당 및 당 알코올인, 상기 [1] 내지 [3]중 어느 하나에 기재된 의약 제제.
[5] 상기 당류가, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당 및 당 알코올인, 상기 [1] 내지 [4]중 어느 하나에 기재된 의약 제제.
[6] 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체 함유량이 1 중량부에 대해 상기 당류를 10∼500 질량부 함유하는 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약 제제.
[7] 동결건조 제제인 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 제제.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체는 회합 응집체에 의한 나노입자 형성이 약효 발휘에 중요한 성능이며, 제제 보존 기간에 걸쳐 원하는 회합체의 형성능을 유지하는 것이 중요하다. 본 발명의 의약 제제는 회합체를 형성하는 상기 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제에 있어서, 그 회합 성능에 관한 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공할 수 있다. 즉 제제 보존 하에서, 상기 블록 공중합체는 원하는 회합 상태가 유지되고, 원하는 캄프토테신 유도체 결합형의 회합성 나노입자 형성체로서 사용할 수 있으며, 의약품으로서의 유효성이 보증되는 의약 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체의 의약품으로서 장기 안정성이 보증된 의약 제제를 제조함에 있어서, 상기 블록 공중합체에 당류를 첨가제로서 사용함으로써, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 4주간 보존한 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 형성 변화율이 낮고, 상기 회합체 형성이 안정적으로 유지된 상기 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제를 제조할 수 있었다. 이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체로서, 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 사용한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
상기 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 측쇄에 에스테르 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 적당한 결합기를 통해 연결된 블록 공중합체이다.
상기 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기의 예로는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 들 수 있다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-프로필기, neo-펜틸기, 시클로펜틸기, n-헥실기, 시클로헥실기 등이 있다.
상기 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 메르캅토기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 탄소환 또는 복소환 아릴기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬설피닐기, 아릴설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 설파모일기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카바모일옥시기, 치환 또는 무치환 아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레이드기, 설포닐아미노기, 설파모일아미노기, 포르밀기, 아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 방향족 고리상의 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치이어도 좋다. 아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 카르복실기, 포르밀기가 바람직하다.
상기 R1의 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 2,2-디메톡시에틸기, 2,2-디에톡시에틸기, 2-포르밀에틸기가 있다. 무치환의 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C4) 알킬기가 바람직하다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등이 바람직하다.
일반식(1)에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트는 그 세그먼트의 폴리에틸렌글리콜 부분이 분자량 2 킬로달톤∼20 킬로달톤의 것을 사용하는 것이 바람직하고, 4 킬로달톤∼15 킬로달톤이 더욱 바람직하다. 즉, 에틸렌옥시기; (-OCH2CH2)기의 단위 반복 구조수인 일반식(1)의 t는 45∼450의 정수이다. 바람직하게는, t는 90∼340의 정수이다. 또한, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 분자량은 폴리에틸렌글리콜 표준품을 사용한 GPC 법에 의해 구해지는 최고치 분자량을 이용한다.
폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 연결하는 결합기인 일반식(1)의 A는 탄소수 (C1∼C6)의 알킬렌기이다. 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 바람직한 것은 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이고, 특히 바람직하게는 트리메틸렌기이다.
일반식(1)로 표시되는 본 발명의 고분자 화합물의 폴리글루타민산 세그먼트는 글루타민산 단위가 α-아미드 결합형으로 중합한 구조이다. 그러나, 상기 아미노산 중합 구조에서 γ-아미드 결합형으로 중합한 글루타민산 단위가 일부 포함되어 있어도 좋다. 상기 폴리글루타민산 세그먼트에서 각 글루타민산 단위는 L형 또는 D형이어도 좋고, 또는 이들이 혼재해도 좋다.
일반식(1)에서 글루타민산 단위의 총수는 d + e로 표현되며 6∼60의 정수이다. 바람직하게는 d + e가 8∼40이다. 따라서, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 평균 분자량은 후술하는 결합할 캄프토테신 유도체 및 R3기의 구조 및 결합기의 양에 따라 달라지지만, 0.6 킬로달톤∼15 킬로달톤, 바람직하게는 0.8 킬로달톤∼10 킬로달톤이다.
상기 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 단위의 총수는 1H-NMR에 의한 글루타민산 단위 수의 산출법, 아미노산 분석법, 측쇄 카르복시기의 산-염기 적정법 등에 의해 구할 수 있다. 측쇄에 캄프토테신 유도체 및 상기 R3기를 결합시키기 전의 폴리글루타민산 세그먼트를 사용하고, 측쇄 카르복시기를 산-염기 적정법에 의해 구해지는 글루타민산 단위 수를 이용하는 것이 바람직하다.
R2에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C6) 아실기가 있다. 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 등을 들 수 있다.
치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다.
바람직하게는, 포르밀기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 벤질카르보닐기, 페네틸카르보닐기 등이 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C4) 아실기가 바람직하고, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기가 바람직하다.
R2에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다.
　바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등이 있다.
상기 R2는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C4) 아실기를 사용하는 것이 바람직하다. R2는 수소 원자, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기가 특히 바람직하다.
일반식(1)에서, R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)이다. 즉, 측쇄 카르복시기가 상기 R3인 글루타민산 단위는 측쇄가 미수식의 글루타민산 단위 및/또는 측쇄에 우레아 유도체가 결합된 글루타민산 단위이다.
　상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기이다. 상기 R6 및 R7의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, n-옥틸기 등이 있다.
3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기로는 2-디메틸아미노에틸기, 3-디메틸아미노프로필기 등이 있다.
상기 R6 및 R7으로는, 바람직하게는 에틸기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 3-디메틸아미노프로필기가 있다. 보다 바람직하게는, 상기 R6 및 R7이 모두 이소프로필기, 상기 R6 및 R7이 모두 시클로헥실기, 또는 상기 R6 및 R7이 에틸기와 3-디메틸아미노프로필기인 경우이다.
후술하는 바와 같이, 상기 R3에서 -N(R6)CONH(R7)은 일반식(1)에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 합성할 때 카르보디이미드계 축합제를 사용함으로써 부생하는 글루타민산 측쇄 수식기이다. 따라서, 상기 R6 및 R7은 사용한 카르보디이미드계 축합제의 알킬 치환기와 동일하다. 즉, 카르보디이미드 축합제로서 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI)를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 모두 이소프로필기로 된다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC)을 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 에틸기 및 3-디메틸아미노프로필기의 혼합 치환기로 된다. 이 경우, 상기 R3가 에틸기에서 상기 R7이 3-디메틸아미노프로필기인 경우와 그 반대인 경우가 존재하고, 이들이 한 분자 중에 혼재된 -N(R6)CONH(R7)기 이어도 좋다.
일반식(1)에서, R3은 수산기 이어도 좋다. 즉, 본 발명에 있어서, 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체 및 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 어느 것도 결합되지 않은 유리형 글루타민산 단위가 존재하여도 좋다. 상기 R3은 수산기인 상기 글루타민산 단위에서 측쇄 카복실산은 유리산 형태로 나타나지만 의약품으로 사용될 수 있는 염의 형태이어도 좋고, 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염 형의 형태도 본 발명에 포함된다. 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염의 염으로는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염이 있다. 본 발명의 의약 제제가 항암제로서 비경구 투여에 제공되는 경우 의약품으로 허용되는 용해액에서 용액 제조된다. 이 경우 상기 유리형 글루타민산 단위의 형태는 그 용액의 pH와 완충 용액 등의 염의 존재에 따라 달라지고, 임의의 글루타민산염 형태를 가질 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체는 폴리글루타민산 세그먼트의 측쇄 카르복시기에 캄프토테신 유도체를 에스테르 결합으로 구비하고 있다. 상기 캄프토테신 유도체는 10 위치에 상기 에스테르 결합에 제공되는 수산기를 가지며, 또한 7 위치에 R4기 및 9 위치에 R5기를 구비하고 있는 캄프토테신 유도체이다. R4 및 R5는 모두 수소 원자 이어도 좋지만, 상기 R4 및 R5는 어느 하나가 수소 원자 이외의 치환기인 것이 바람직하다.
상기 R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기이다.
R4에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기 등이 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C4) 알킬기가 바람직하고, 특히 에틸기가 바람직하다.
　R4에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로서는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등이 있다. t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다.
상기 R4로서는 수소 원자 또는 무치환의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 바람직하다. 수소 원자 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타낸다.
R5에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 환상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 디메틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.
상기 R5로서는, 수소 원자 또는 아미노기를 갖는 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 바람직하다. 수소 원자 또는 디메틸아미노메틸기가 특히 바람직하다.
일반식(1)에서, 결합되어 있는 캄프토테신 유도체로는 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 및/또는 노기테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄프토테신)의 결합 잔기인 것이 바람직하다. 즉, 상기 R4가 에틸기이고, 상기 R5가 수소 원자인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이 에스테르 결합한 결합 잔기인 것이 바람직하다. 또는, 상기 R4가 수소 원자이고, 상기 R5가 디메틸아미노메틸기인 노기테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄프토테신)이 에스테르 결합한 결합 잔기인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 상기 R4가 에틸기이고, 상기 R5가 수소 원자인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이 에스테르 결합한 결합 잔기이다.
본 발명의 일반식(1)에 기재된 블록 공중합체는 바람직하게는 복수의 캄프토테신 유도체를 구비하는 것이다. 이 경우, 상기 블록 공중합체의 동일한 분자 사슬에 결합하는 상기 캄프토테신 유도체는 동일 화합물이어도 좋고, 복수 종류의 화합물이 혼재되어 있어도 좋다. 그러나 상기 블록 공중합체의 동일한 분자 사슬에 결합하는 캄프토테신 유도체는 동일한 화합물인 것이 바람직하다.
일반식(1)에서, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 각 글루타민산 단위에서 측쇄 카르복시기에 캄프토테신 유도체가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 측쇄 카르복시기에 상기 R3기가 결합되어 있는 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤한 위치에 존재하는 것이다. 상기 R3기는 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7) 이어도 좋기 때문에, 캄프토테신 유도체가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 상기 -N(R6)CONH(R7)가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 및 측쇄가 유리 카르복시기 또는 그 염인 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤한 위치에 존재하는 폴리글루타민산 세그먼트이다.
본 발명은 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위는 필수 세그먼트 구성이다. 일반식(1)에서 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위는 d로 그 존재량이 표시되고, 글루타민산 세그먼트의 총 중합 수의 1∼100 %를 차지한다. 상기 d의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율은 20∼70 %인 것이 바람직하다. 상기 캄프토테신 유도체의 결합량은 상기 블록 공중합체의 의약품으로 사용할 때, 유효성분의 함유량을 결정하고, 또한 투여 후 생체 내에서의 약물 동태에 큰 영향을 미쳐 약효와 부작용의 발현에 관여한다.
한편, 상기 R3기 결합 글루타민산 단위는 임의의 세그먼트 구성이다. 즉, 상기 캄프토테신 유도체가 결합되지 않은 글루타민산 단위가 상기 R3기 결합 글루타민산 단위이다. 일반식(1)에서 상기 R3기 결합 글루타민산 단위는 e로 그 존재량이 표시되며, 상기 글루타민산 세그먼트의 총 중합 수의 0∼99 %를 차지한다. 상기 e의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율은 30∼80 %인 것이 바람직하다.
또한 일반식(1)에 따른 블록 공중합체에서 캄프토테신 유도체의 함유율은 10∼60 질량%인 것이 바람직하다. 상기 캄프토테신 유도체의 함량은 글루타민산 단위에 결합하고 있는 에스테르 결합을 가수분해에 의해 절단시켜 유리된 캄프토테신 유도체를 정량분석함으로써 측정할 수 있다. 보다 바람직하게는 캄프토테신 유도체 함유율이 10∼50 질량 %이며, 15∼40 질량 %인 것이 특히 바람직하다.
상기 R3기는 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)이다. 상기 -N(R6)CONH(R7)는 임의의 치환기이고, 상기 캄프토테신 유도체가 결합되어 있지 않은 글루타민산 단위는 수산기가 주된 치환기인 것이 바람직하다. 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 총 중합 수 (d + e)에 있어서, R3이 수산기인 글루타민산 단위의 존재 비율은 15∼60 %인 것이 바람직하고, R3가 -N(R6)CONH(R7)인 글루타민산 단위의 존재 비율은 0∼50 %인 것이 바람직하다.
R3기는 -N(R6)CONH(R7)기인 경우, 상기 -N(R6)CONH(R7)의 함유율은 1 내지 15 질량%인 것이 바람직하고, 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 함량은 글루타민산 단위에 결합하고 있는 아미드 결합을 가수분해에 의해 절단시켜 유리 우레아 잔기를 정량분석하여 측정하는 방법, 또는 1H-NMR에 의해 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 함유율을 측정함으로써 구할 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 함유율이 2∼10 질량 %이다.
또한, 본 발명의 일반식(1)에 따른 상기 블록 공중합체는 수용액 중에서 회합성 응집체를 형성하는 물성이다. 안정한 회합성 응집체 형성능을 얻기 위해서는, 상기 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 친수성과, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 소수성의 균형에 의해 적절하게 설정할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(1)에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 t가 90∼340의 정수이고, 글루타민산 단위 총수의 (d + e)가 8∼40의 정수인 상기 블록 공중합체를 사용하고, 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위의 존재량인 d의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율이 20∼70 %인 상기 블록 공중합체를 사용하는 것이다.
이하, 본 발명에서 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 제조 방법에 대해 예를 들어 설명한다.
상기 블록 공중합체는 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"에 10 위치에 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체를 에스테르화 반응에 의해 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 임으로는, R3에 관한 -N(R6)CONH(R7)기를 결합 반응시킴으로써 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 제조할 수 있다. 이 10 위치에 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체와, 임의의 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 결합반응 방법은 특별히 한정되는 것이 아니고, 먼저 10 위치에서 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체를 결합 반응시키고, 그후 상기 -N(R6)CONH(R7)기를 결합 반응시키거나 그 역공정이어도 좋고, 동시에 결합 반응시켜도 좋다.
상기 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"의 구축 방법은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 결합시키는 방법, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트에 폴리글루타민산을 순차적으로 중합시키는 방법 등이 있고, 어느 방법이라도 좋다.
본 발명에서, 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 합성 방법을, 캄프토테신 유도체가 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이며, 상기 캄프토테신 유도체의 10 위치 수산기와 상기 블록 공중합체의 글루타민산 세그먼트의 카르복시기를 에스테르 결합한 예를 설명한다. 또한 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 국제 공개 WO 2004/039869 호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 다음은 이 문헌에 기재된 제조 방법을 설명한다.
상기 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"의 합성 방법으로는 한쪽 말단에 알콕시기, 다른 쪽 말단에 아미노기가 수식된 폴리에틸렌글리콜 화합물에, N-카르보닐글루타민산 무수물을 순차적으로 반응시키고, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트 쪽 말단에 폴리글루타민산 구조 부위를 구축하는 방법이 있다. 이 경우, N-카보닐글루타민산 무수물에서, 글루타민산 측쇄의 카르복실기는 적당한 카르복시산 보호기로 수식된 글루타민산 유도체인 것이 바람직하다. 상기 카르복시산 보호기로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에스테르 보호기가 바람직하다.
보다 구체적으로는, 한쪽 말단에 메톡시기, 다른 쪽 말단에 아미노기를 수식한 폴리에틸렌글리콜 화합물에 대해, γ-벤질-N-카보닐글루타민산 무수물을 순차적으로 반응시키고, 순차 중합에 의해 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 갖는 블록 공중합체를 제조하는 방법이 있다. 이때, γ-벤질-N-카르보닐글루타민산 무수물의 사용 당량을 조절함으로써 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 중합 수를 제어할 수 있다.
그 후, 적당한 방법에 의해 폴리글루타민산 세그먼트의 벤질기를 탈보호함으로써, 상기 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"를 제조할 수 있다. 벤질기의 탈보호 반응으로서는 알칼리 조건에 의한 가수분해 반응, 수소첨가 환원 반응이 있다.
다음으로, 상기 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을, 카르보보디이미드 축합제의 공존 하에서 축합 반응시킨다. 이 방법을 이용함으로써, 상기 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신과 -N(R6)CONH(R7)기를 동시에 결합시킬 수 있기 때문에 유리한 반응이다. 또한 상기 축합반응에서 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 사용 당량을 조절함으로써, 상기 캄프토테신 유도체의 결합량을 제어할 수 있다. 또한 카르보디이미드 축합제의 사용 당량을 조절함으로써 -N(R6)CONH(R7)기의 도입량을 제어할 수 있다.
상기 캄프토테신 유도체 및 상기 -N(R6)CONH(R7) 기의 결합된 글루타민산 단위를 제외하고, 측쇄 카르복시기가 화학 수식되어 있지 않은 잔부 글루타민산 단위가 상기 R3이 수산기인 글루타민산 단위로 된다. 캄프토테신 유도체 및 카르보디이미드 축합제의 사용 당량에 의해, 상기 R3이 수산기인 글루타민산 단위량을 제어할 수 있다.
또한, 사용되는 카르보디이미드 축합제는 상기 캄프토테신 유도체를 글루타민산 단위의 측쇄 카르복시기에 에스테르 결합시킬 수 있는 축합제라면 특별히 한정하지 않고 사용할 수 있다. 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(WSC)을 들 수 있다. 상기 축합 반응시에 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 반응 보조제를 사용해도 좋다. 또한, 카르보디이미드 축합제로서 DCC를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 시클로헥실기이고, DIPCI를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 이소프로필기이고, WSC를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 에틸과 3-디메틸아미노프로필기의 혼합물이다.
상기 반응에 의해 "폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체"의 글루타민산 측쇄에 대해, 적당량의 7-에틸-10-히드록시캄프토테신, 및 R3으로서 임의의 치환기인 -N(R6)CONH(R7)기를 결합시킨 후, 적절히 정제공정을 경유함으로써, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 합성할 수 있다. 정제공정으로서 양이온 교환 수지 등에 의해 잔존 아민 성분을 제거함과 동시에, 폴리글루타민산의 측쇄 수산기체를 유리산 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체를 결합한 블록 공중합체는 인산 완충 생리 식염수(PBS) 용액 중에서 서서히 캄프토테신 유도체를 해리하고, 계속 방출하는 성능을 갖는다. 예를 들면, 상기 캄프토테신 유도체가 7-에틸-10-히드록시캄프토테신으로, 10 위치의 수산기에 의한 에스테르 결합체인 경우, 이를 생체 내에 투여하면 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 서방적으로 방출시키는 물성을 갖는다. 일반적으로 임상에 사용되고 있는 저분자 약제는, 투여 직후에 약제의 최고 혈중 농도를 나타내고, 그 후 비교적 신속하게 체외로 배출된다. 이에 대해, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 유효성분인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 서방적으로 해리시키기 때문에 투여 후 혈중에서 유효성분의 혈중 농도를 너무 올리지 않고 지속적인 혈중 농도 추이를 나타내는 것을 특징으로 하는 제제이다.
또한, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트는 친수성이다. 한편, 폴리글루타민산 세그먼트가 소수성 캄프토테신 유도체를 구비하기 때문에 수용액 중에서 상기 폴리글루타민산 세그먼트끼리의 소수성 상호작용을 기본으로 회합성을 갖는다. 따라서, 상기 블록 공중합체의 수용액은 소수성 폴리글루타민산 세그먼트가 회합성 응집체에 의한 코어부를 형성하고, 그 주위를 친수성 폴리에틸렌글리콜 세그먼트가 덮어 외피를 이루고 쉘 층을 형성한 코어-쉘형의 미셀 모양의 회합체를 형성한다.
상기 미셀 모양의 회합체는 레이저광 등을 이용한 산란광 강도 측정에 의해 회합체 형성을 확인할 수 있고, 산란광 강도 값을 기본으로 회합체 형성성을 평가할 수 있다. 예를 들면, 산란광 강도를 그대로 이용하여 회합성 응집체의 형성성의 물성치로서 이용할 수 있다. 상기 블록 공중합체의 수용액은, 예를 들면 상기 블록 공중합체 0.01∼100 mg/mL의 수용액에서 산란광 강도 값으로 수천∼수십만 cps를 나타내고, 회합성 응집체임이 확인된다. 또한, 산란광 강도로부터 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자량 표준품을 기준으로 한 상기 회합성 응집체의 분자량을 개산할 수 있다. 상기 블록 공중합체의 수용액은 총 분자량으로 하여 100 만 이상의 회합성 응집체임을 산출할 수 있다. 따라서, 상기 나노입자는 수 10∼수 100 분자의 복수의 상기 블록 공중합체가 회합하여 형성되는 것으로 생각된다. 또한, 상기 블록 공중합체의 수용액은 동적 광산란 분석에 의한 입경 분석에 따르면, 수 nm∼수백 nm의 입경을 갖는 나노입자체를 형성하는 물성이다.
수용액 중에서 회합성 응집체로서 나노입자를 형성하는 상기 블록 공중합체는 생체 내에 투여하면 혈중에서 상기의 회합성 나노입자의 상태로 체내에 분포한다. 고분자량의 화합물 및 나노입자상 물체는 종래 사용되고 있는 저분자 약제와 비교하여 생체 내에서의 약물 동태 거동 및 조직 분포가 크게 다르다. 따라서 회합성 나노입자를 형성하는 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 나노입자의 회합 분자량 및 입경에 따라 체내 체류성 및 조직내 분포가 결정되며, 특히 종양 조직에서 체류하여 분포하는 것으로 알려져 있다. 이 때문에 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 기존의 저분자 캄프토테신 제제와는 약학적으로 약효 발현 특성 및 부작용 발현 특성이 전혀 다르고, 캄프토테신 유도체의 임상상의 새로운 치료 방법을 제공할 수 있는 항종양성 제제이다. 따라서 상기 블록 공중합체는 특정 회합성에 의해 형성되는 소망의 회합성 분자량 및 입경이 제어된 나노입자이므로, 항종양제로서 바람직한 체내 동태 및 조직 내 분포를 얻는 것이 중요하며, 소망의 회합 분자량 및 입경의 나노입자 형성이 그 성능 발휘를 위한 중요한 품질 관리 항목으로 꼽힌다.
본 발명은 상기 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제에서 첨가제로 당류를 사용하는 것을 특징으로 한다. 상기 당류는 의약품 첨가제로 사용되는 단당류와 이당류 및 당 알코올류를 사용할 수 있다.
단당류와 이당류로서는 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스, 아라비노스, 이소말토오스, 갈락토사민, 갈락토오스, 크실로스, 글루코사민, 겐티오비오스, 코지비오스, 셀로비오스, 소포로오스, 티오글루코오스, 투라노스, 디옥시리보스, 니게로스, 팔라티노스, 푸코오스, 만노오스, 멜리비오스, 람노오스, 라미나리비오스 등을 들 수 있다.
당 알코올류로는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 크실리톨, 글루콘산 마그네슘, 말티톨, 메글루민 등을 들 수 있다.
사용되는 당류 첨가제로는 의약품 제제로 사용되는 순도이면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있다. 이들을 1종만 사용해도 좋고, 이들의 혼합물로 사용하여도 좋다.
본 발명의 당류로는 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 크실리톨, 글루콘산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 단당류와 이당류 및 당 알코올류를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 당류는 상기 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제에서 그 회합성을 장기간에 걸쳐 유지할 수 있는 당류 첨가제이다. 특히 바람직하게는 단당류와 이당류이며, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에 있어서, 상기 당류는, 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체 함유량 1 질량부에 대하여 10∼500 질량부로 사용하는 것이 바람직하다. 상기 당류가 캄프토테신 유도체에 대하여 10 질량부보다 낮은 용량이면, 상기 블록 공중합체의 회합성 유지의 안정화 효과를 충분히 얻지 못할 우려가 있다. 한편, 안정화 효과 면에서 상기 당류의 사용량의 상한은 특히 문제가 없지만, 의약 제제로서 용량의 타당성에서 500 질량부 정도로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체 함유량 1 질량부에 대하여 20∼500 질량부이고, 20∼300 질량부로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 당류는, 상기 블록 공중합체 1 질량부에 대하여 2∼100 질량부로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 블록 공중합체 1 질량부에 대하여 4∼100 질량부이며, 4∼60 질량부로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 함유하는 의약 제제로서, 상기 블록 공중합체를 임의의 함유량으로 소정의 제제형에 충전된 의약 단위 제제에 관한 발명이다.
의약 제제를 제조하는 경우, 통상 의약품으로 허용되는 첨가제를 사용하고,유효성분의 화학 안정성을 고려하여 장기간 보존에 견딜 수 있는 제제 처방이 검토된다. 본 발명의 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 한 의약 제제의 경우 수용액으로 했을 때의 나노입자 형성성이 중요한 품질 관리 항목이기 때문에 나노입자 형성성의 안정성도 고려한 제제화 처방을 할 필요가 있다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제의 회합체 형성성은 예를 들면, 레이저 산란광 강도를 계측할 수 있는 측정 기기에 의해 그 산란광 강도를 지표로 상기 회합체의 형성을 평가할 수 있다.
구체적으로는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 함유하는 상기 의약 제제의 수용액을 측정 시료로 사용하고, 상기 시료의 산란광 강도의 측정치를 상기 회합체의 형성성의 물성치로서 이용해도 좋다.
산란광 강도 분석 측정기기로서는, 예를 들면, 오츠카덴시 사제 동적 광산란 광도계 'DLS-8000DL'를 사용하여 측정할 수 있다.
상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제의 보존 안정성의 평가 방법으로서 상기 의약 제제를 차광하 40 ℃에서 4 주간 보존하고 상기 의약 제제의 산란광 강도 분석을 실시하고, 그 산란광 강도 값의 변화 정도를 상기 회합체 형성성의 변화율로 보고 평가한다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는 상기 의약 제제를 차광하 40 ℃에서 4 주간 보존한 경우, 회합체 분자량을 지표로 한 회합체 형성 변화율이 20 % 이하인 것을 특징으로 한다. 회합체 형성을 특징으로 하는 의약품은 제제의 보존 중에 회합체 형성성이 현저하게 저하하여 원하는 회합성 나노입자를 형성할 수 없는 경우, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 효율성이 저하되는 문제가 생긴다. 따라서 의약품 제제로서 보존 상태 하에서 회합체 형성성이 저하되지 않는 제제가 필요하다.
본 발명의 회합체 형성 변화율은 상기 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제의 산란광 강도 값의 초기값에 대한, 40 ℃에서 4 주간 보존한 후 산란광 강도 측정 값의 증감률의 절대값이다. 본 발명에서 회합체 형성 변화율은 사용하는 당류의 종류 및 용량에 의해 결정된다. 따라서 산란광 강도 분석 값을 지표로, 당류의 종류 및 용량을 적절히 조정하여 본 발명에 따른 의약 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 의약 제제는 회합체 형성 변화율이 10 % 이하인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 제제는, 상기 블록 공중합체의 결합 캄프토테신 유도체의 유리가 억제된 화학적 안정성을 나타내는 효과를 갖는다. 즉, 상기 의약 제제에서 결합 캄프토테신 유도체가 해리되어 생기는 유리 캄프토테신 유도체는 불순물에 해당하여 최대한 줄이는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 제제는 결합 캄프토테신 유도체의 해리를 억제하는 화학적 안정성이 우수하고, 유효성분 함량 저하를 억제하고 제제 보존 안정성이 우수한 성능을 갖는다.
본 발명의 의약 제제는 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체의 유리량을 지표로 한 캄프토테신 유도체 유리 변화율을 평가한 경우, 상기 의약 제제를 차광하에 40 ℃에서 4 주간 보존한 경우에, 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체 결합 변화율이 8.0배 이하이다. 상기 캄프토테신 유도체 유리 비율은 초기시의 캄프토테신 유도체 유리율에 대한 40 ℃에서 4 주간 보존한 후 캄프토테신 유도체 유리율의 비율로 나타낸다. 또한 캄프토테신 유도체의 유리량은 상기 의약 제제를 시료로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 법으로 정량분석할 수 있다. 본 발명에서 캄프토테신 유도체 유리 변화율은 사용하는 당류의 종류 및 용량에 의해 결정된다. 따라서 유리 캄프토테신 유도체량을 지표로, 당류의 종류 및 용량을 적절히 조정하여 본 발명에 따른 의약 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 의약 제제는 캄프토테신 유도체 유리 변화율이 5.0 배 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제로서 회합체 변화율이 적은 제제 보존안정성이 우수한 의약 제제를 제조하기 위해서는 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에 있어서, 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.0인 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제를, pH를 3.0∼6.0으로 하기 위해서는, pH 조절제를 사용하는 것을 들 수 있다. pH 조절제로서는, 의약품 첨가제로 사용할 수 있는 산이라면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있으며, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 구연산, 주석산, 사과산, 메실산, 토실산, 베실산 등이 있다. 이들 산성 첨가제를 주성분으로 하여 이에 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염, 암모늄염을 포함한 완충제를 사용하여도 좋다.
바람직하게는, 염산, 인산, 구연산, 주석산이고, 상기 의약 제제의 수용액으로서 pH가 3.0∼5.0으로 설정되도록 적절한 첨가량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는 주사용 또는 점적용의 혈관내 투여되는 제제인 것이 바람직하며, 정맥내 투여할 수 있는 주사용 제제인 것이 바람직하다. 제제 형태로서는 동결건조 제제, 사용 시에 희석하여 주사 용액을 제조할 수 있는 주사액 제제, 그대로 투여 가능한 희석 용액 제제 등의 제제 형태인 것이 바람직하다.
즉, 의약품으로 투여하는 경우에, 통상 물, 생리식염수, 5% 포도당 또는 만니톨 수용액, 수용성 유기 용매(예를 들면, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 클레모포어 등의 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매) 등을 사용하여 상기 의약 제제의 용액으로 사용된다.
상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 화학적 안정성 및 회합체 형성 안정성을 고려하면, 동결건조 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는 통상 사용되는 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하여도 좋다. 첨가제로는, 예를 들면 결합제, 활택제, 붕해제, 용제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제, 색소, 향료가 사용될 수 있다.
동결건조 제제로 하는 경우는, 의약 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를, 임의의 제제용 첨가제와 함께 수용액을 제조하고, 상기 수용액의 pH를 조절한 약액으로 한다. 이것을 바람직하게는 여과멸균을 실시한 후, 제제 병에 나누어 주입하고 동결건조하여 동결건조 제제를 제조할 수 있다. pH의 조절에는 pH 조절제를 사용하여도 좋고, 유효성분으로서 측쇄가 유리 카르복시산의 글루타민산 단위를 포함하는 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 사용하여 유효성분 자체로 pH 조절을 실시해도 좋다.
한편, 주사액 제제로 하는 경우, 상기 블록 공중합체에 임의의 제제용 당류 첨가제와 함께 수용액을 제조한다. 그 후, pH를 조절한 약액으로서, 이를 바람직하게는 여과멸균을 실시한 후, 제제 용기에 나누어 주입함으로써 주사액 제제를 제조할 수 있다. pH의 조절에는 pH 조절제를 사용하여도 좋고, 유효성분 자체로 pH 조절을 실시하여도 좋다.
상기 의약 제제는 차광 하에 40℃에서 4주간 보존해도 상기 수용액에서 분석되는 산란광 강도의 변화율이 적고, 회합체 형성률에서 안정하고 캄프토테신 유도체의 유리가 낮고 주 약 안정성이 뛰어난 의약 제제이다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 함유하는 의약 제제는 캄프토테신 유도체를 유효성분으로 하는 의약품으로서 사용될 수 있다. 특히 암 화학요법을 위한 항종양제로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제의 용도는, 상기 캄프토테신 유도체가 치료 효과를 나타내는 암종이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 자궁 경부암, 난소암, 위암, 결장직장암, 유방암, 유극세포암, 악성 림프종, 소아 악성 고형 종양, 췌장암, 다발성 골수종 등이 있다.
본 발명의 의약 제제의 투여량은 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 따라 당연히 변경될 수 있으나, 비경구적으로 통상 성인 1 일당 상기 캄프토테신 유도체로서 0.01∼500 mg/㎡ (체표면적), 바람직하게는 0.1∼250 mg/㎡ 을 투여한다. 주사에 의한 투여는 정맥, 동맥, 환부(종양부) 등에 행해지는 것이 바람직하다.
실시예
[합성예 1]
일반식(1)에서, R1 = 메틸기, R2 = 아세틸기, A = 트리메틸렌기, R6 = R7 = 이소프로필기, d + e = 24, t = 273, d + e에 대한 d의 비율이 44 %, e의 비율이 56 % (R3이 수산기인 글루타민산 단위 함유율이 30 %, -N(R6)CONH(R7)인 글루타민산 단위 함유율이 26 %)인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 결합 블록 공중합체 (화합물 1)의 합성.
국제 공개 WO 2004/39869 호의 기재에 따른 화합물 1을 합성하였다. 즉, 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체(분자량 12 킬로달톤의 한쪽 말단이 메틸기, 다른 쪽 말단이 아미노프로필기인 메톡시폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 N 말단이 아세틸기로 수식된 중합 수가 24인 폴리글루타민산 구조 부분이며, 결합기가 트리메틸렌기인 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신(EHC)을 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 반응시키고, 계속해서 이온교환 수지(다우케미칼사 제, 다우 엑스50 (H+)로 처리하고 동결건조하여 화합물 1을 얻었다.
얻어진 화합물 1을 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 실온에서 10 분간 가수 분해한 후, 유리하는 EHC를 HPLC법으로 정량분석하여 EHC 함량을 구한 결과, 21.0 질량 %이었다.
[실시예 1]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스 함량으로 50 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하고 실시예 1로 하였다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법에 의해 글루코오스 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 2로 하였다.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 락토오스 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 3으로 하였다.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 프럭토오스 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 4로 하였다.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 트레할로스 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 5로 하였다.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 수크로오스 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 6으로 하였다.
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법에 따라 만니톨 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하고 실시예 7로 하였다.
[실시예 8]
실시예 1과 동일한 방법으로 소르비톨 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 8로 하였다.
[실시예 9]
실시예 1과 동일한 방법으로 이노시톨 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 9로 하였다.
[실시예 10]
실시예 1과 동일한 방법으로 크실리톨 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 10으로 하였다.
[실시예 11]
실시예 1과 동일한 방법에 의해 글루콘산 마그네슘 함량 50 mg/mL의 약액을 제조하고 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 11로 하였다.
[실시예 12]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스 함량으로 50 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 3으로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 12로 하였다.
[실시예 13]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스 함량으로 50 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 5로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3 mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 13으로 하였다.
[실시예 14]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스 함량으로 25 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 14로 하였다.
[실시예 15]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스 함량으로 100 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3 mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하여, 실시예 15로 하였다.
[비교예 1]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로 1 mg/mL의 약액을 제조하였다. 그 액에 인산을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 멸균 여과하고 유리병에 3mL 씩 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무 마개로 밀봉하여 비교예 1로 하였다.
시험예 1: 40 ℃/4주간 보존 조건하의 실시예 및 비교예 회합성 응집체의 산란광 강도 변화
실시예 1∼15 및 비교예 1의 동결건조 직후 제제에 주사 용수 3mL를 넣고 각 EHC 함량으로 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수를 3 mL 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 정적 광산란법(SLS 법)에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 산란 광량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 다음과 같이 하였다.
별도로, 실시예 1∼15 및 비교예 1의 동결건조 제제를 차광하에 40 ℃에서 4 주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예에 주사 용수 3mL를 넣고 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기 때와 같은 샘플을 제조하고 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 산란 광량, 및 40℃/4주간 보존 후의 용액 pH 및 산란 광량의 측정 결과를 하기 표 1에 정리하였다.
측정 기기 및 측정 조건
광산란 광도계 : DLS-8000DL (오츠카덴시 사제)
콘트라롤러 : LS-81 (오츠카덴시 사제)
펌프 콘트라롤러 : LS-82 (오츠카덴시 사제)
고감도 시차굴절계 : DRM-3000 (오츠카덴시 사제)
순환 항온조 : LAUDA E200
파장 : 632.8 nm (He-Ne)
각도 : 90 °
Ph1 : OPEN
Ph2 : SLIT
ND 필터 : 10 %
먼지차단 설정 : 10
[표 1]
Figure pct00003
시험예 1의 결과로부터, 당류, 당 알코올 및 당 유도체를 첨가한 실시예 1 ~ 15의 산란 광량의 변화율은 40 ℃/4 주 보존 시점에서는 14.2 % 이하이고, 첨가제 없는 비교예 1의 산란 광량의 변화율은 40 ℃/4주간 보존 시점에서 24.7 %로 크다. 이것으로부터, 당류 또는 당 알코올을 첨가하는 것에 의해, 제제 보존 하에서 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합성 응집체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제를 제조할 수 있는 것이 확인되었다.
시험예 2: 제제 안정성 시험 (캄프토테신 유도체 유리 비율)
실시예 1∼15 및 비교예의 동결건조 제제를 차광하에 40 ℃에서 4 주간 보존하였다. 그 다음, 각 의약 조성물의 유리 EHC을 HPLC 법에 의해 정량분석하고, 제제 안정성을 평가하였다. 결과를 표 2에 정리하였다. 또한 유리 EHC의 정도는 40 ℃에서 4 주간 보존한 후 유리 EHC 양을 초기 시의 값으로 나눈 유리 EHC 변화율로 나타냈다. 측정 결과를 하기 표 2에 정리하였다.
[표 2]
Figure pct00004
시험예 2의 결과로부터, EHC를 결합시킨 블록 공중합체인 화합물 1은 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 크실리톨, 글루콘산 마그네슘 등의 당 알코올 및 당 유도체의 첨가에 의해 EHC의 해리가 억제되어 안정화 제제로서 바람직하다. 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스 등의 당류의 첨가에 의해 EHC 해리가 더 억제되어 안정화 제제로서 보다 바람직하다. 또한, 화합물 1에 대해 당류, 당 알코올 및 당 유도체를 5∼21 질량배의 첨가량에서 현저한 안정화 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체 및 당류를 함유하는 의약 제제로서, 상기 블록 공중합체가 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체이고, 상기 의약 제제는 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체에 의한 회합체를 형성하는 물성이고, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 4주간 보존한 후에 상기 의약 제제의 상기 회합체의 산란광 강도 변화율이 20 % 이하인 의약 제제:
    Figure pct00005

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
    R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종을 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    t는 45∼450의 정수를 나타내고,
    d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.0인 의약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 조절제를 함유하는 의약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 상기 당류가, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 크실리톨, 글루콘산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당 및 당 알코올인 의약 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 당류가, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 프럭토오스, 트레할로스, 수크로오스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당 및 당 알코올인 의약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나에 있어서, 상기 블록 공중합체의 캄프토테신 유도체 함유량이 1 질량부에 대해 상기 당류를 10∼500 질량부 함유하는 의약 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 있어서, 동결건조 제제인 의약 제제.
KR1020187001777A 2015-09-03 2016-08-25 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물 KR20180039628A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2015-173755 2015-09-03
JP2015173755 2015-09-03
PCT/JP2016/074762 WO2017038607A1 (ja) 2015-09-03 2016-08-25 カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180039628A true KR20180039628A (ko) 2018-04-18

Family

ID=58187494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187001777A KR20180039628A (ko) 2015-09-03 2016-08-25 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10543281B2 (ko)
EP (1) EP3345654A4 (ko)
JP (1) JP6735759B2 (ko)
KR (1) KR20180039628A (ko)
CN (1) CN107921040A (ko)
AU (1) AU2016314090A1 (ko)
CA (1) CA2995053A1 (ko)
RU (1) RU2726415C2 (ko)
TW (1) TW201709935A (ko)
WO (1) WO2017038607A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3424513A4 (en) * 2016-03-01 2019-10-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH CAMPTOTHECINOUS POLYMER DERIVATIVE
EP3453390B1 (en) 2016-05-06 2024-02-14 Biodynamic Research Foundation Polymerized drug-containing pharmaceutical composition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030023697A (ko) * 2000-07-13 2003-03-19 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｄｄｓ 화합물을 함유하는 의약 조성물
TW200306314A (en) 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US7495099B2 (en) * 2002-10-31 2009-02-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivatives of camptothecins
KR20090031597A (ko) 2006-07-19 2009-03-26 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 콤브레타스타틴류의 고분자 결합체
CA2664852A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
WO2008056596A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
JP2011162569A (ja) 2008-05-23 2011-08-25 Nano Career Kk カンプトテシン高分子誘導体及びその用途
WO2009157279A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 ナノキャリア株式会社 シスプラチン配位化合物の液体組成物
US20120231053A1 (en) 2009-10-21 2012-09-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Block Copolymer For Intraperitoneal Administration Containing Anti-Cancer Agent, Micelle Preparation Thereof, And Cancer Therapeutic Agent Comprising The Micelle Preparation As Active Ingredient
WO2015125641A1 (ja) 2014-02-19 2015-08-27 日本化薬株式会社 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化ｈｓｐ９０阻害剤誘導体を含む医薬組成物
RU2717690C2 (ru) 2014-12-26 2020-03-25 Ниппон Каяку Кабусики Каися Фармацевтический состав полимерного производного, содержащего камптотецин

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018102756A3 (ko) 2019-10-07
WO2017038607A1 (ja) 2017-03-09
TW201709935A (zh) 2017-03-16
CA2995053A1 (en) 2017-03-09
EP3345654A1 (en) 2018-07-11
US20180236091A1 (en) 2018-08-23
CN107921040A (zh) 2018-04-17
US10543281B2 (en) 2020-01-28
AU2016314090A1 (en) 2018-02-15
EP3345654A4 (en) 2019-05-08
RU2726415C2 (ru) 2020-07-14
JP6735759B2 (ja) 2020-08-05
JPWO2017038607A1 (ja) 2018-06-21
RU2018102756A (ru) 2019-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6590995B2 (ja) カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤
RU2315782C2 (ru) Высокомолекулярные производные камптотецинов
EP1315777B1 (en) Degradable polyacetal polymers
KR20180039628A (ko) 캄프토테신류 고분자 유도체를 함유하는 의약 조성물
JP6797182B2 (ja) カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application