KR20030023697A - Ｄｄｓ 화합물을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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다케우치마사히토
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 캄토테신 유도체가 스페이서를 통해 또는 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물을 함유하는, 당 또는 당 알콜 또는 필요에 따라 pH 조정 물질을 첨가한 보존 안정성을 확보한 의약 조성물을 제공한다.

Description

ＤＤＳ 화합물을 함유하는 의약 조성물{Pharmaceutical compositions containing DDS compounds}
다수의 항종양제는 전신 투여된 경우, 전신의 다양한 세포 또는 조직에 광범위하게 분포하여, 정상적인 세포 또는 조직에 대해서도 세포독소로 작용하기 때문에, 설사, 발열, 구토 또는 탈모 등의 부작용을 대단히 높은 비율로 발생시키는 문제를 가지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 항종양제를 효율적이고 또한 선택적으로 종양 부위에 이행시키는 수단의 개발이 요구되고 있다.
이러한 수단의 하나로서, 다당 유도체를 약물 담체로서 사용하여, 당해 다당 유도체에 대하여 항종양제를 결합시켜 항종양제의 혈중에서의 소실을 지연시킴과 동시에, 암 조직에 대한 지향성을 높이는 DDS의 수법이 제안되어 있다[참조: 국제공개 특허 제WO 94/19376호, 국제 공개 특허 제WO 94/19376호, 일본 특허 공보 제(평)7-84481호].
다당 유도체를 약물 담체로서 사용한 DDS 화합물 중에서도, 카복시메틸덱스트란을 폴리알콜화한 다당 유도체를 약물 담체로서 사용하여, 펩타이드 쇄를 통해, 캄토테신 유도체인 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온(이하, 본 명세서 중, 화합물 A로 나타내는 경우도 있다)을 결합시킨 DDS 화합물은 극히 우수한 종양 선택성 및 항종양 활성을 가지고 있으며, 현재 임상 시험의 준비가 이루어지고 있다.
그러나, 상기 DDS 화합물을 동결 건조시킨 제제는 보존 기간 중에 분자량의 증가가 발생하며, 이에 의해 제제의 형상 변화 및 재용해성의 악화가 발생하는 등, 보존 안정성이 극히 낮다고 하는 문제가 있었다.
본 발명은, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 펩타이드 쇄(스페이서)를 통해 또는 당해 스페이서를 통하지 않고 캄토테신 유도체를 결합시킨 화합물의 보존 안정성을 확보한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 펩타이드 쇄(스페이서: spacer)를 통해 또는 당해 스페이서를 통하지 않고 캄토테신 유도체를 결합시킨 약물 전달 시스템(DDS: Drug Delivery System) 화합물을 함유하는 의약 조성물의 동결 건조 제제에 관한 것이다.
본 발명자 등은 예의 검토한 결과, 상기 화합물에 당 또는 당 알콜을 첨가하고, 또는 필요에 따라서 pH 조정 물질을 첨가하여 동결 건조시킴으로써, 상기 화합물의 분자량 증가를 억제할 수 있는 것을 밝혀내었다.
즉, 본 발명은, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 펩타이드 쇄(스페이서)를 통해 또는 당해 스페이서를 통하지 않고 캄토테신 유도체를 결합시킨 화합물 및 당 또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 수크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당 또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물과, 말토스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 수크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당 또는 당 알콜, 및 pH 조정 물질을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체가 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체가 카복시메틸덱스트란 폴리알콜인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 중량 평균 분자량이 50,000 내지 500,00O의 범위인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 스페이서가 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물의 중량에 대하여 2 내지 1O중량%인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 당 또는 당 알콜이 말토스인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물 중량의 3배 이상인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, pH 조정 물질이 염산 또는 수산화나트륨인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, pH가 약 5.5 내지 9.0인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, pH가 6.0 내지 9.0인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, pH가 6.3 내지 7.0인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜과 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로
-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 및 말토스를 함유하는 의약 조성물이고, 당해 화합물의 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 분자량이 50,000 내지 500,000의 범위이고, 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5이고, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 당해 화합물의 중량에 대하여 2 내지 10중량%이고, 말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 당해 화합물 중량의 3배 이상이고, pH가 6.0 내지 9.0인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜과 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-G1y-(C 말단)으로 나타내는 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물, 말토스 및 pH 조정 물질을 함유하는 의약 조성물이고, 당해 화합물의 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 분자량이 50,000 내지 500,000의 범위이고, 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5이고, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 당해 화합물의 중량에 대하여 2 내지 10중량%이고, 말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 당해 화합물 중량의 3배 이상이고, pH 조정 물질이 염산 또는 수산화나트륨이고, pH가 6.0 내지 9.0인 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기 의약 조성물을 함유하는 동결 건조 제제에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물은, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 화합물 A가 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있거나, 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 화합물 A가 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하고 있다. 다당 유도체 또는 스페이서와 화합물 A와의 결합은, 화합물 A 중의 반응성 관능기와 다당 유도체 또는 스페이서 중의 반응성 관능기와의 반응(예를 들어, 탈수축합 등)에 의해 형성된다. 또한, 화합물 A는, 일본 공개 특허 공보 제(평)5-59061호에 기재된 방법으로 합성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
화합물 A는, 다당 유도체의 카복실 그룹, 스페이서의 N 말단 아미노 그룹 또는 C 말단 카복실 그룹, 또는 스페이서를 구성하는 아미노산에 존재하는 반응성 관능기 등과 결합하고 있다. 바람직한 스페이서로서는, 국제 공개 특허 제WO 97/46260호 등에 기재되어 있는 아미노산 스페이서, 펩타이드 스페이서 등을 들 수 있다. 특히, (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산으로 이루어진 스페이서가 바람직하다.
화합물 A 또는 스페이서와, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체의 카복실 그룹의 결합은 일반적으로는 화합물 A의 아미노 그룹 또는 스페이서의 N 말단 아미노 그룹과, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체의 카복실 그룹을 산 아미드 결합시킴으로써 형성시킬 수 있다. 산 아미드 결합에는, 펩타이드 쇄의 합성에 사용하는 통상적인 탈수축합제, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드록시퀴놀린(EEDQ) 등을 사용할 수 있다. 화합물 A와 스페이서와의 결합은, 예를 들어, 화합물 A의 아미노 그룹과 스페이서의 카복실 그룹의 탈수축합을 DCC 등의 통상적인 축합제를 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물을 구성하는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체로서는, 예를 들어, 다당류 또는 이들을 화학적 또는 생물학적으로 개질한 유도체이며, 분자 중에 카복실 그룹을 갖는 것이면 어떠한 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 히알루론산, 펙틴산, 알긴산, 콘드로이틴, 헤파린 등의 다당류 외, 풀루란, 덱스트란, 만난, 키틴, 이눌린, 레반, 크실란, 아라반, 만노글루칸, 키토산 등의 다당의 일부 또는 전부의 하이드록실 그룹에 대하여 카복시(C1-4)알킬화한 것이나, 하이드록실 그룹에 다염기산의 하나인 카복실 그룹을 에스테르 결합시킨 것 등을 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 다당류를 폴리알콜화한 후, 카복실 그룹을 갖는 관능기를 도입한 것을 사용할 수 있다.
이러한 다당 유도체 중, 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜을 사용하는 것이 바람직하다. 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜의 폴리알콜화도는 특별히 한정되지 않지만, 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜을 구성하는 덱스트란 폴리알콜이 실질적으로 완전히 폴리알콜화될 수 있는 조건하에서, 덱스트란을 처리하여 수득된 덱스트란 폴리알콜인 것이 바람직하다. 예를 들어, 덱스트란에 대과잉의 과요오드산나트륨과 대과잉의 수소화붕소나트륨을 순차 작용시킬 수 있다.
원료로서 사용하는 덱스트란의 종류는 특별히 한정되지 않고, 덱스트란의 분자량도 특별히 한정되지 않지만, 덱스트란 T500[제조원: Pharmacia] 등의 분자량이 5OO,OOO 정도인 것이 바람직하다. 카복시(C1-4알킬) 그룹을 구성하는 C1-4알킬로서는, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬, 구체적으로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 2급-부틸 그룹 등을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 메틸 그룹을 사용할 수 있다. 카복시알킬화의 조건은 특별히 한정되지 않지만, 국제 공개 특허 제WO 97/46261호에 기재된 방법 등을 적용시킬 수 있다.
덱스트란 폴리알콜의 하이드록실 그룹에 대한 카복시알킬화도의 정도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 구성 당 잔기당 0.01 내지 2.0의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 1.0, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.5의 범위이다. 카복시알킬화도는 모세관 전기영동법 등 단위 분자량당의 전하를 측정할 수 있는 방법으로 측정할 수 있다.
또한, 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜의 중량 평균 분자량은 겔 여과법으로 풀루란을 표준으로 하여 측정한 경우에, 5,000 내지 1,000,000 정도, 바람직하게는 50,000 내지 500,000 정도이다. 표준으로 하는 풀루란은, 예를 들어,Shodex 사에서 구입할 수 있다. 중량 평균 분자량은, GPC-RI(Gel permeation chromatograph refractive index: 겔 투과 크로마토그래피 굴절률)법[참조: Analytical Biochem., 147, (1985) pp. 387-395], GPC-LALLS(Gel permeation chromatograph low-angle laser light scattering: 겔 투과 크로마토그래피 저각도 레이저 광 스캐터링)법[참조: J. Chromatography, 506, (1990) pp. 409-416], 점도 측정법 등에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 도입되는 화합물 A의 양은, 약효 및 독성 등의 관점에서 적절하게 선택하여야 하지만, 당해 화합물의 중량에 대하여 O.1 내지 30중량%, 바람직하게는 1 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 10중량% 정도의 범위를 선택할 수 있다. 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 도입된 화합물 A의 양은, 예를 들어, 흡광도 분석 등에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에는 당 또는 당 알콜을 포함한다. 당 또는 당 알콜로서는, 말토스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 수크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이 중에서, 말토스를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 말토스의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물 1중량부에 대해 말토스 1수화물로서 3중량부 이상 포함되는 것이 바람직하며, 3.3중량부 이상 포함되는 것이 특히 바람직하다. 말토스의 배합량의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 말토스의 포화 용해도 이하의 농도가 되는 범위인 것이 보다 바람직하다.
당 또는 당 알콜을 배합하는 것에 의해, 본 발명의 의약 조성물의 보존 안정성이 향상된다. 당 또는 당 알콜을 배합하지 않고, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물 단독의 동결 건조 제제를 일정 기간 보존하여, GPC-RI법, GPC-LALLS법 등에 의해 분자량을 측정한 바, 경시적으로 중량 평균 분자량의 증가가 발생한다. 또한, 중량 평균 분자량 증가에 따라, 동결 건조 제제의 수축 및 재용해성이 현저하게 저하된다. 이러한 중량 평균 분자량 증가 및 이에 따르는 제제의 성질 변화는, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체만으로 동일한 보존을 수행한 경우에는 관찰되지 않는 점에서, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체에 직접 또는 스페이서를 통해 결합한 화합물 A의 작용에 의해 야기되는 것으로 간주된다.
문헌[참조: J. G. Shiah, et al., Drug Delivery, 5 (1998) pp. 119-126]은 수용성 고분자에 결합한 소수성 분자간의 상호작용에 의해 응집이나 회합이 일어날 수 있는 것을 시사하고 있다.
화합물 A간의 소수성 상호작용 등에 의해, 분자의 응집이나 회합이 일어나며, 분자량 증가가 일어나는 것으로 추측된다. 당 또는 당 알콜을 배합한 경우, 이들이 화합물 A 사이에 개재함으로써, 화합물 A간의 소수성 상호작용 등을 저해할 것으로 예상된다. 또한, 화합물 A 사이에 개재하는 물질은, 화합물 A와 상호작용하지 않는 물질인 것이 바람직하다. 예를 들어, 친수성의 화합물인 당 또는 당 알콜은 화합물 A와 상호작용하기 어려운 것으로 간주되며, 본 발명의 의약 조성물의 보존 안정성 확보를 위해 이들을 배합하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 pH 6.0 내지 9.0으로 유지되는 것이 보존 안정성의 관점에서 바람직하다. pH 5.3으로 보존한 경우, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물의 분자량 변화 및 분산도의 상승이 관찰된다. 특히, 분산도의 상승이 현저하고, 분산도가 상승하는 것은, 화합물의 분자량의 격차가 커지는 것을 나타낸다.
한편, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 화합물을 캄토테신 유도체인 화합물 A를 부분 구조로서 가지고 있고, 알칼리성 조건하에서는, 화합물 A의 락톤 환이 개환하기 때문에, 약효 저하가 발생되는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물의 pH는 5.5 내지 9.0 정도로 유지되는 것이 바람직하고, pH 6.0 내지 9.0 정도로 유지되는 것이 더욱 바람직하고, pH 6.3 내지 7.0으로 유지되는 것이 특히 바람직하다. 또한, 당해 pH의 값은, 의약 조성물이 수용액인 경우, 이의 값을 의미하고, 의약 조성물이 동결 건조 제제인 경우, 물로 재용해한 수용액의 pH의 값을 의미한다. 또한, 본 명세서 중, 분산도는 중량 평균 분자량을 수평균 분자량으로 나눈 값을 나타낸다.
pH를 상기 범위로 유지할 목적으로, 본 발명의 의약 조성물에는 추가로 pH 조정 물질을 배합하는 경우가 있다. pH 조정 물질로서는, 염산, 아세트산, 아세트산나트륨, 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 인산, 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨 등의 산성 물질, 수산화나트륨, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 글리신, 염화암모늄 및 트리에탄올아민 등의 염기성 물질을 들 수 있으며, 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이 중, 염산 또는수산화나트륨을 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 화합물 A가 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 화합물 A가 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물 및 당 또는 당 알콜, 또는 필요에 따라 pH 조정 물질이 단지 혼합물로서 존재할 수 있으며, 그 외, 수성 제제, 동결 건조 제제 등의 자체 공지된 제제의 형태를 취할 수 있다. 수성 제제의 예로는, 의약 조성물을 여과 멸균 처리한 수성 주사제, 일단 동결 건조 제제로 한 의약 조성물을 용해하여 수성 주사제로 하는 경우 등을 들 수 있다. 동결 건조 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 자체 공지된 방법을 사용할 수 있다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 이하 실시예에서, 「DDS 화합물 A」는 카복시메틸덱스트란 폴리알콜에 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 스페이서를 통해 화합물 A가 결합한 화합물을 의미한다.
[실시예 1] 당을 함유하는 DDS 화합물 A 동결 건조 제제 중의 DDS 화합물 A 분자량의 변화
DDS 화합물 A 10mg/ml의 수용액(A), 2중량% 농도의 말토스 1수화물을 함유하는 DDS 화합물 A 10mg/ml 용액(B) 및 10중량% 농도의 말토스 1수화물을 함유하는 DDS 화합물 A 10mg/ml 용액(C)을 각각 동결 건조시켜, 40℃에서 일정 기간 보존한 후, DDS 화합물 A의 중량 평균 분자량을 GPC-LALLS법으로 측정한다.
이 결과, 당을 첨가함으로써, DDS 화합물 A의 분자량 변화가 억제되는 것이 명백해진다.
DDS 화합물 A 동결 건조 상태의 분자량 변화
보존 조건 동결 건조품
A(부형제 무첨가) B(말토스 2중량%) C(말토스 10중량%)
개시시 308×103 275×103 293×103
40℃, 9일 536×103 174% N.P. N.P
40℃, 3시간 N.P. 328×103119% 318×103109%
상단: 중량 평균 분자량하단: 개시값에 대한 %N.P.:실시하지 않음
[실시예 2] 당 또는 당 알콜을 함유하는 DDS 화합물 A 동결 건조 제제 중의 DDS 화합물 A 분자량의 변화
3중량% 농도의 말토스 1수화물(A), 만니톨(B), 락토스(C)를 각각 함유하는 DDS 화합물 A 10mg/ml 용액을 각각 동결 건조시켜, 40℃에서 일정 기간 보존한 후, GPC-LALLS법에 의해, DDS 화합물 A의 중량 평균 분자량을 측정한다.
이 결과, 당 또는 당 알콜을 첨가함으로써, DDS 화합물 A의 분자량 변화가 억제되는 것이 명백해진다. 또한, 말토스에 의한 억제 효과가 가장 높다는 것이명백해진다.
DDS 화합물 A 동결 건조 상태의 분자량 변화
보존 조건 동결 건조품
A(말토스) B(만니톨) C(락토스)
개시시 324×103 333×103 330×103
40℃, 2시간 353×103 109% 1050×103 315% 411×103 125%
상단: 중량 평균 분자량하단: 개시값에 대한 %
[실시예 3] 말토스 배합량의 분자량 변화 억제 효과에 대한 영향
말토스 1수화물을 1, 3, 10, 30mg/ml의 농도로 각각 함유하는 DDS 화합물 A 10mg/ml 용액을 동결 건조시켜, 40℃에서 일정 기간 보존한 후, DDS 화합물 A의 중량 평균 분자량을 GPC-LALLS법으로 측정한다.
이 결과, DDS 화합물 A 농도 10mg/ml에 대하여, 말토스 농도가 30mg/ml 이상인 경우, 즉 DDS 화합물 A의 양의 3배 이상 말토스가 배합된 경우, 분자량 변화의 억제 효과가 현저하다는 것이 명백해진다. 또한, 10배의 말토스를 배합한 경우도, 동일한 억제 효과가 관찰된다.
말토스 배합량의 분자량 변화 억제 효과에 대한 영향
보존 조건 동결 건조품
말토스 농도
1mg/ml 3mg/ml 10mg/ml 30mg/ml
개시시 320×103 327×103 342×103 324×103
40℃, 2시간 1110×103 347% 536×103 164% 441×103 129% 353×103 109%
40℃, 1개월 N.P. N.P. N.P. 372×103 115%
상단: 중량 평균 분자량하단: 개시값에 대한 %N.P.:실시하지 않음
[실시예 4] 말토스 배합량의 동결 건조품 외관에 미치는 영향
말토스 1수화물을 30mg/ml 또는 33mg/ml의 농도로 함유하는 DDS 화합물 A 10mg/ml 용액을 동결 건조시켜, 동결 건조품의 외관을 확인한다.
이 결과, 말토스 농도가 30mg/ml인 경우, 8.4%의 인편상의 외관이 상이한 동결 건조품이 발생하지만, 한편, 33mg/ml 농도에서는, 인편상 동결 건조품은 거의 발생하지 않는다. 즉, 말토스 1수화물 첨가량은, DDS 화합물 A 중량의 3.3배 이상이 특히 바람직하다.
동결 건조품 외관 검사 결과
외관 동결 건조품
말토스 농도
30mg/ml 33mg/ml
통상 외관품 91.5% 99.2%
인편상 외관품 8.4% 0.6%
기타 0.1% 0.2%
[실시예 5] DDS 화합물 A의 분자량 변화의 pH 의존성
DDS 화합물 A 10mg/ml의 수용액에, 말토스 1수화물을 30mg/ml 농도가 되도록 첨가하고, 염산 또는 수산화나트륨으로 pH를 5.3 내지 8.5로 조정한다. 이들을 동결 건조시켜, 40℃에서 일정 기간 보존한 후, GPC-LALLS법으로, DDS 화합물 A의 중량 평균 분자량 및 분산도의 변화를 측정한다.
이 결과, pH 6.3 및 7.0에서는, 분자량 변화 및 분산도의 변화가 적고, 가장 안정적이다. 또한, pH 7.2 및 8.5에서는, 분자량은 증가하지만, 분산도의 변화는 적다. pH 5.3에서는, 분자량 및 분산도가 함께 크게 변화한다.
즉, 수용액 상태의 pH는 5.5 이상으로 조정하는 것이 바람직하고, 6.0 내지 9.0의 범위로 조정하는 것이 보다 바람직하고, 6.3 내지 7.0의 범위로 조정하는 것이 특히 바람직하다.
pH의 분자량 변화에 대한 영향
보존 조건 동결 건조품
pH
5.3 6.3 7.0 7.2 8.5
개시시 361×103 363×103 360×103 348×103 349×103
40℃, 1개월 333×103 92% 341×103 94% 365×103 101% 457×103 131% 414×103 119%
상단: 중량 평균 분자량하단: 개시값에 대한 %
pH의 분산도 변화에 대한 영향
보존 조건 동결 건조품
pH
5.3 6.3 7.0 7.2 8.5
개시시 1.4 1.4 1.4 1.5 1.5
40℃, 1개월 2.4 1.6 1.6 1.7 1.7
분산도: 중량 평균 분자량을 수평균 분자량으로 나눈 값
이상과 같이, 본 발명의 의약 조성물은 보존 안정성이 우수한 항종양제의 동결 건조 제제로서 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물, 및 말토스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 수크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당 또는 당 알콜을 함유하는 의약 조성물.
  2. 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물, 말토스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 사카로스, 만니톨, 이노시톨, 갈락토스, 리보스, 크실로스, 만노스, 수크로스, 셀로비오스, 라피노스 및 말토트리오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 당 또는 당 알콜, 및 pH 조정 물질을 함유하는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체가 카복시(C1-4알킬)덱스트란 폴리알콜인 의약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체가 카복시메틸덱스트란 폴리알콜인 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 중량 평균 분자량이 50,000 내지 500,000의 범위인 의약 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-G1y-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산인 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물의 중량에 대하여 2 내지 10중량%인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알콜이 말토스인 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 1개의 아미노산으로 이루어진 스페이서 또는 펩타이드 결합한 2 내지 8개의 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 또는 카복실 그룹을 갖는 다당 유도체와 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 당해 스페이서를 통하지 않고 결합하고 있는 화합물 중량의 3배 이상인 의약 조성물.
  11. 제2항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 조정 물질이 염산 또는 수산화나트륨인 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 약 5.5 내지 9.0인 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 6.0 내지 9.0인 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, pH가 6.3 내지 7.0인 의약 조성물.
  15. 카복시메틸덱스트란 폴리알콜과 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물 및 말토스를 함유하는 의약 조성물이고, 당해 화합물의 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 분자량이 50,000 내지 500,000의 범위이고, 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5이고, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 당해 화합물의 중량에 대하여 2 내지 10중량%이고, 말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 당해 화합물 중량의 3배 이상이고, pH가 6.0 내지 9.0인 의약 조성물.
  16. 카복시메틸덱스트란 폴리알콜과 (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온이 (N 말단)-Gly-Gly-Phe-Gly-(C 말단)의 아미노산 서열로 나타내어지는 아미노산으로 이루어진 스페이서를 통해 결합하고 있는 화합물, 말토스 및 pH 조정 물질을 함유하는 의약 조성물이고, 당해 화합물의 카복시메틸덱스트란 폴리알콜의 분자량이 50,000 내지 500,000의 범위이고, 카복시메틸화도가 0.2 내지 0.5이고, (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온의 도입량이 당해 화합물의 중량에 대하여 2 내지 10중량%이고,말토스의 배합량이 말토스 1수화물 중량으로서 당해 화합물 중량의 3배 이상이고, pH 조정 물질이 염산 또는 수산화나트륨이고, pH가 6.0 내지 9.0인 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따른 의약 조성물을 함유하는 동결 건조 제제.
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