JPH02229116A - 制癌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌作用をもつアンスラサイクリン系化合物
を含む安定な制癌剤組成物に関する。従って、本発明は
、医薬品の分野に利用される。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題３次式 によって示される（８Ｓ、１０Ｓ）−８−（７−カルボ
キシヘプタノイルオキシアセチル）−１０−（２，６−
シデオキシー２−フルオロ−α−Ｌ−タロビラノシル）
オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，
１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフ
タセンジオンまたはその非毒性塩を有効成分として含有
し且つこによって示されるアンスラサイクリン系化合物
。

すなわち（８Ｓ、１０８）−８−（７−カルポキシヘプ
タノイルオキシアセチル）−１０−［２，６−シデオキ
シー２−フルオロ−α−り一タロピラノシル）オキシ］
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−ト
リヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジ
オン（略称名。

ＦＡＤ−１０４）、またはその非毒性塩は、アンスラサ
イクリン系抗腫瘍抗生物質の抗腫瘍効果の増強を目的と
して、該物質の糖部分に電子吸引性の強いフッ素原子を
導入し、さらに水に対する溶解性を向上するために１４
位の水酸基にピメリン酸をエステル結合させた抗腫瘍性
化合物である。

このＦＡＤ　−１０４化合物は本出願人の出願に係る特
開昭６３−１４１９９２号（特願昭６１−２８８９９５
号）明細書に記載される方法で製造でき、この明細書に
は、７−０−（２，６−シデオキシー２−フルオロ−α
−り一タロピラノシル）アドリアマイシノン　１４−０
−ピメレイトの名称で記載される。

ＦＡＤ−１０４化合物は、Ｌ　１２１０及びｐ　−５８
８マウス白血病細胞及びその他の腫瘍細胞に対して、こ
れまで臨床上で使用されているドキソルビシンに比べて
明らかに高い抗腫瘍効果と広い治療域を示し、臨床上き
わめて有用である物質である。遊離酸の形の式（１）の
化合物は、水に溶けに〈ｂため、多くはナトリウム塩、
カリウム塩、の如きアルカリ金属塩あるＬｎｔｌアンモ
ニウム塩及びその他の非毒性塩として水溶性の増強され
た形で投与されるのが好ましい。

従来から用いられている各種のアンスラサイクリン系制
癌剤化合物は一般に水溶液中での安定性が悪いため、凍
結乾燥法等の技術で製剤化され、冷所保存が必要として
臨床に供されている。式（１）の化合物も水溶液での安
定性が余り良くなく、冷所保存品として臨床に供される
ことが要請されるので、流通上で不都合を生じ使用に便
利でないことが認められた。

本発明は、このような課題を解決するためのもので、式
ＣＩ）の化合物又はその塩に安定化剤として乳糖を選定
して成る所定の比率で加えることにより、安定性がよく
室温保存が可能である臨床上の有用性を高めた制癌剤組
成物を提供することな目的としている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、臨床上で注射剤の製剤に使用され且つ安
全性が高いことが知られている各種の添加物が式（１）
の化合物又はそれの塩の安定性に及ぼす効果を鋭意検討
した結果、各種の物質のうちから乳糖を選定し弐〇）の
化合物と成る割合の乳糖を共存させることにより、式（
１）の化合物又はその塩が著しく安定になることを見い
出して本発明を完成させた。

すなわち本発明は、前記の式＋１）で示される（８Ｓ、
１０８）−８−（７−カルボキシヘプタノイルオキシア
セチル）−１０−１：２．６−シデオキシー２−フルオ
ロ−α−り一タロｅラノシル）オキシ］−７，８，９，
１０−テトラヒドロ−６，８゜１１−トリヒドロキシ−
１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンまたはその
非毒性塩を有効成分として含有し且つこの有効成分化合
物の１重量部に対して［１，５〜８重量部の割合の乳糖
を安定剤として配合して含有させることを特徴とする安
定な制癌剤組成物にある。

本発明に用いられる乳糖は、α−含水乳糖、α−無水乳
糖及びβ−無水乳糖のいずれでも可能であり、またこれ
らの混合物でも差し支えない。

本発明組成物における弐０）の制癌剤化合物又はその塩
と乳糖との比率は、本制癌剤化合物またはその非毒性塩
の１重量部に対して乳糖が０．５〜８重量部において安
定化効果を示すが、乳糖が１〜４重量部であるのが最も
好ましい。

本発明の制癌剤組成物は、さらに液体又は固体状の担体
溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、　ｐ１４調整剤。

等張化剤及び（又Ｕ）適当な賦形剤を加えることが出来
る。

本発明の組成物は、弐〇）の化合物又はその塩と乳糖と
を適当な比率で適当なｐＨ調整剤と共に懸濁又は溶解し
、ｐｉ（５〜７の間でｐＨ調整されたその懸濁液又は溶
液を凍結乾燥して調製される凍結乾燥品の形であるのが
好ましい。

〔発明の効果〕

本発明の式（１）の制癌剤化合物と乳糖な共存させるこ
とにより、本制癌剤化合物を自然温条件下で保存しなが
ら臨床に供することが可能になり、より有用性の高い医
薬品を提供できる。

〔実施例〕

本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１ ＦＡＤ−１０４（遊離酸の形）５００ηを水２０ｍ１に
懸濁し、後記の表１に示した種々のアルカリ液でｐＨを
乙０に調整した後、それぞれの１２ｍ１！を注射用バイ
アルに充填した（・ぐイアル当りＦＡＤ１０４の５０■
充填）。凍結乾燥法にてバイアル内容液を脱水して注射
用ＦＡＤ−１０４製剤（凍結乾燥粉末）を調製した。

以上の様にして得られた注射用ＦＡＤ−１０４製剤を７
０°Ｃで６週間保存し、その後にＦＡＤ−１０４含量を
測定しく高速液体クロマトグラフィ法；紫外線吸光によ
る検定）、下記の表−１の結果を得た。

実施例２ ＦＡＤ−１０４（遊離酸の形）１ｇに０．１５Ｍリン酸
カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）４０ｍＪを加え溶解した
後、添加剤としてマンニット又は乳糖を２ｇ添加した。

得られた溶液を１ｒＩＬｌづつ注射用バイアルに充填し
、バイアル内容液を凍結乾燥法にて脱水して注射用ＦＡ
Ｄ−１０４製剤を調製した。その後に７０°Ｃで３週間
保存した後、ＦＡＤ−１０４含量を実施例１と同様に経
時的に測定した。凍結乾燥直後のバイアル中のＦ　Ａ　
Ｄ　−１０４０含量ヲ１００係と算定して、１週間毎に
測定して表−２の結果を得た。

実施例３ 下記の表−６の配合に従って各成分を水に加えて凍結乾
燥用原液を調製し、１０チ水酸化ナトリウムでｐｎを６
．４とした後、それらの液を２ＷＬｌづつ注射用バイア
ルに充填し、凍結乾燥を行った。得られたバイアル入り
ＦＡＤ−１０４製剤凍結乾燥品を４０°Ｃ及び６０°Ｃ
に保存した。凍結乾燥直後（イニシャル）のＦＡＤ−１
０４含量を１００％として、経時的にＦＡＤ−１０４の
残存量を実施例１と同様に測定した。また水５ｄを各時
点で凍結乾燥品に添加して乾燥品全体が完全に溶解する
のに要する溶解所要時間を測定した。表−４に示した結
果を得た。

表−３ Ｌｏｔ、　　Ａ２−２−５の試料では、乳糖による安定
化作用は認められるが、４週間保存後の溶解所要時間が
実用上適当でないほど長くなる傾向が認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） によつて示される（８Ｓ，１０Ｓ）−８−（７−カルボ
   キシヘプタノイルオキシアセチル）−１０−〔２，６−
   ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）
   オキシ〕−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，
   １１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフ
   タセンジオンまたはその非毒性塩を有効成分として含有
   し且つこの有効成分化合物の１重量部に対して０．５〜
   ８重量部の割合の乳糖を安定剤として含有することを特
   徴とする安定な制癌剤組成物。