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Diese Erfindung betrifft ein stabilisiertes Antitumormittel, das
als Wirkstoff eine Anthracyclinverbindung mit einer Antitumoraktivität und
ein Stabilisierendes Agens für den Wirkstoff enthält und das im Bereich
der Medizin nützlich ist. Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur
Stabilisierung einer Anthracyclinverbindung mit der Antitumoraktivität, um
die besagte Anthracyclinverbindung vor dem Abbau zu bewahren.
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Eine Anthracyclinverbindung mit der Formel
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das heißt, (8S, 10S)-8-(6-Carboxyhexanoyloxyacetyl)-10-[(2,6-didesoxy-2-
fluor-α-L-talopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-
methoxy-5,12-naphthacendion (ihr abgekürzter Name: FAD-104-Verbindung) ist
ein solches Antitumormittel, in dem das Fluoratom, das einen stark
elektronenziehenden Charakter besitzt, in die 2-Position der Zuckereinheit des
Antitumor-Anthracyclinantibiotikums eingeführt ist, um die
Antitumorwirkungen des besagten Anthracyclins zu steigern, und in dem die
Hydroxylgruppe in der 14-Position durch die Esterbindung mit Pimelinsäure
verknüpft ist, um die Löslichkeit des Anthracyclins in Wasser zu
verbessern.
Diese FAD-104-Verbindung ist in JP-A-63-141,992 (japanische
Patentanmeldung Nr. Sho-61-288,993) oder dem entsprechenden EP-A-275 431
(siehe Beispiel 5 der besagten europäischen
Patentanmeldungsveröffentlichung) offengelegt unter dem Namen
7-O-(2,6-Didesoxy-2-fluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon-14-O-pimelat. Die FAD-104-Verbindung und ihre
nicht-toxischen Salze können mit dem in EP-A-275 431 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Die FAD-104-Verbindung ist als ein wichtiger Antitumorwirkstoff in
der therapeutischen Behandlung von Tumoren und Krebs in Kliniken zu
erwarten, weil die FAD-104-Verbindung, verglichen mit Doxorubicin, das
weithin in der therapeutischen Behandlung von Tumoren in Kliniken
verwendet worden ist, bemerkenswert gesteigerte Antitumorwirkungen gegen
L-1210-Leukämiezellen von Mäusen und P-388-Zellen sowie andere
Tumorzellen entfalten kann, und weil die FAD-104-Verbindung wertvolle heilende
Wirkungen gegen einen breiteren Bereich von Tumoren zeigen kann als
Doxorubicin. Die Verbindung der vorstehenden Formel (I) in der Form ihrer
freien Carbonsäure ist immer noch etwas schwer löslich in Wasser und es
wird bevorzugt, daß die Verbindung der Formel (I) in Form ihres
Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, oder in Form ihres
Ammoniumsalzes oder eines anderen nicht-toxischen Salzes verabreicht wird,
dessen Löslichkeit in Wasser wesentlich mehr verstärkt ist als die der
Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Carbonsäure.
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Andererseits haben verschiedene bekannte Antitumorverbindungen vom
Anthracyclintyp, die in der Vergangenheit in der therapeutischen
Behandlung von Tumoren verwendet wurden, gewöhnlich eine geringe Stabilität und
sind in ihren Lösungen in Wasser leicht abbaubar. Sie wurden daher
üblicherweise mit solchen Verfahren wie Gefriertrocknung oder anderen
Verfahren, mit denen der Abbau der Anthracyclinverbindungen verhindert oder
unterdrückt werden kann, zu medizinischen Zubereitungen für die
Verabreichung an Patienten formuliert. Es ist auch immer erforderlich, daß die
medizinischen Zubereitungen, die solche Antitumor-Anthracycline enthalten,
an einem kalten Ort aufbewahrt werden sollten, bevor solche medizinischen
Zubereitungen an Patienten zur klinischen Behandlung von Tumoren
verabreicht werden. Die Verbindung der Formel (I) zeigt wiederum keine gute
Stabilität, wenn sie in ihrer wäßrigen Lösung vorliegt, und
dementsprechend
wird normalerweise gefordert, daß medizinische Zubereitungen,
die die Verbindung der Formel (I) enthalten, an einem kalten Ort
aufbewahrt werden sollten, bevor sie für die Verabreichung an Patienten in
Kliniken bereitgestellt werden. Aus diesem Grund kann man während der
kommerziellen Herstellung und dem kommerziellen Vertrieb der medizinischen
Zubereitungen, die die Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff umfassen,
auf einige Schwierigkeiten stoßen, so daß die Verwendung der Verbindung der
Formel (I) als Arzneimittel in der Praxis einige störende Probleme mit
sich bringt.
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Aufgabe der Erfindung ist es, ein stabilisiertes Antitumormittel
bereitzustellen, das die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz umfaßt
und das eine gesteigerte Stabilität der wirksamen Verbindung der Formel
(I) oder ihres Salzes aufweisen kann und folglich selbst bei
Raumtemperatur lagerfähig ist, wodurch der praktische Nutzen der wirksamen
Verbindung der Formel (I) für die Verwendung in der klinischen Behandlung
von Tumoren verbessert wird.
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Diese Aufgabe wird auf der Basis der überraschenden Erkenntnis
gelöst, daß zum Zweck der Stabilisierung der FAD-104-Verbindung Lactose
gewählt werden kann. Lactose ist ein wirkungsvolles stabilisierendes Agens
unter den vielen Zusatzstoffen verschiedener Art, die in bekannten
injizierbaren medizinischen und üblicherweise bei den therapeutischen
Behandlungen von Patienten in Kliniken eingesetzten Zubereitungen eingegeben
werden, und deren hohe Sicherheit für Menschen gut bekannt ist. Wenn die
FAD-104-Verbindung der Formel (I) dabei in den angemessen gewählten
Gewichtsverhältnissen mit Lactose gemischt wird, so kann die Verbindung
der Formel (I) oder ein Salz derselben durch die Gegenwart von Lactose in
vorherbestimmten Anteilen merklich stabilisiert werden.
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Gemäß einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird daher ein
stabilisiertes Antitumormittel bereitgestellt, das ein Gemisch aus (8S, 10S)-8-
(6-Carboxyhexanoyloxyacetyl)-10-[(2,6-didesoxy-2-fluor-α-L-talopyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12--
naphthacendion der Formel (I) oder ein nicht-toxisches Salz desselben als
Wirkstoff und Lactose als das stabilisierende Agens für die
Wirkstoffverbindung
umfaßt, wobei der Lactoseanteil 0,5 bis 8 Gewichtsteile an
Lactose auf 1 Gewichtsteil der Wirkstoffverbindung der Formel (I) beträgt.
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Gemäß einem zweiten Aspekt dieser Erfindung wird ein Verfahren
bereitgestellt, um die Anthracyclinverbindung der Formel (I) gegen ihren
Abbau zu stabilisieren, welches das Mischen der Anthracyclinverbindung der
Formel (I) oder eines nicht-toxischen Salzes derselben mit Lactose als dem
stabilisierenden Agens umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis der Verbindung
der Formel (I) oder ihres Salzes zu Lactose in einem Bereich von 1 : 0,5
bis 1 : 8 liegt.
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Lactose, die gemäß dieser Erfindung eingesetzt wird, kann
hydratisierte α-Lactose, wasserfreie α-Lactose und wasserfreie ß-Lactose oder
ein Gemisch aus zwei oder mehreren derselben sein.
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Das Verhältnis der Antitumorverbindung der Formel (I) oder ihres
nicht-toxischen Salzes zu Lactose in dem stabilisierten Antitumormittel
dieser Erfindung ist so, daß 0,5 bis 8 Gewichtsteile an Lactose auf l
Gewichtsteil der Antitumorverbindung der Formel (I) oder ihres Salzes
vorhanden sind, woraufhin die in derartigen Anteilen zugemischte Lactose die
Wirkungen der Stabilisierung der Anthracyclinverbindung der Formel (I)
oder ihres Salzes entfalten kann. Es ist am bevorzugtesten, daß Lactose in
einem Anteil von 1 bis 4 Gewichtsteilen auf 1 Gewichtsteil der
Anthracyclinverbindung der Formel (I) vorliegt.
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Das stabilisierte Antitumormittel gemäß dieser Erfindung kann
weiterhin einen oder mehrere beliebige herkömmliche flüssige oder feste
Trägerstoffe, Lösungsverstärker, Pufferagenzien, Konservierungsmittel,
pH-Regulatoren, Isotonisierungsmittel und/oder geeignete Excipienten
enthalten, solange diese zusätzlichen Additive keinerlei nachteilige
Einflüsse auf die stabilisierenden Wirkungen von Lactose auf die FAD-104-
Verbindung der Formel (I) haben.
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Es ist vorzuziehen, daß nach dem Mischen mit einer geeigneten
Menge an Lactose die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben in
einer wäßrigen gepufferten Lösung, die ein geeignetes Pufferagens, wie
Kaliumdihydrogenphosphat, enthält und auf einen pH von 5 bis 7 eingestellt
ist, suspendiert oder aufgelöst werden sollte, gefolgt von der Umwandlung
der resultierenden wäßrigen Suspension oder Lösung in eine feste Form
durch ein geeignetes Lyophilisierungsverfahren.
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In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird die
Antitumorverbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Anteil an Lactose koexistent
gemacht, wodurch der Abbau der Antitumorverbindung der Formel (I) im
wesentlichen verhindert werden kann, selbst wenn die besagte
Antitumorverbindung in Gegenwart von Lactose unter Raumtemperaturbedingungen
aufbewahrt wird, wie sie gewöhnlich im Verlauf der Lagerung und des Vertriebes
des Arzneimittels vorherrschen. Folglich ist, selbst nachdem das
stabilisierte Antitumormittel dieser Erfindung unter den natürlich auftretenden
Raumtemperaturen aufbewahrt worden ist, die während der gewöhnlichen
Abläufe des kommerziellen Umschlages des Arzneimittels vorherrschen, das
stabilisierte Antitumormittel dieser Erfindung zur Bereitstellung für die
eigentliche Verwendung in Krankenhäusern zur klinischen Behandlung von
Patienten zulässig. Somit kann das stabilisierte Antitumormittel dieser
Erfindung als ein medizinisches Arzneimittel geliefert werden, das in der
Praxis in Krankenhäusern zur klinischen Behandlung tumortragender
Patienten sehr leicht handhabbar und verwendbar ist.
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Außerdem muß vermerkt werden, daß, wenn die FAD-104-Verbindung der
Formel (I) abgebaut wurde, eine wasserunlösliche Substanz gebildet werden
kann, von der angenommen wird, daß sie hauptsächlich aus Adriamycinon
besteht, das in Wasser unlöslich ist. Dementsprechend kann die Entstehung
einer solchen wasserunlöslichen Substanz ausgeschlossen oder minimiert
werden, wenn die FAD-104-Verbindung der Formel (I) in dem stabilisierten
Antitumormittel dieser Erfindung durch die Koexistenz von Lactose
wesentlich am Abbau gehindert werden kann, so daß das gesamte stabilisierte
Antitumormittel dieser Erfindung in einem zugesetzten Wasservolumen in
einer kurzen Zeit von 5 Sekunden oder weniger gelöst werden kann, ohne daß
irgendwelche wasserunlöslichen Reststoffe in der Wasserphase
zurückbleiben. Dies ist in der Praxis von Vorteil, wenn eine injizierbare
wäßrige Lösung in situ durch Auflösen des stabilisierten Antitumormittels
dieser Erfindung in einem Volumen sterilen Wassers in Krankenhäusern für
die klinische Behandlung von Patienten hergestellt werden muß.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieser Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten, gefriergetrockneten
Präparats bereitgestellt, das vollständig und leicht in Wasser löslich
ist, umfassend ein Natrium- oder Kaliumsalz der Anthracyclinverbindung der
Formel (I) als Wirkstoff und eine für die Stabilisierung wirksame Menge an
Lactose, wobei das Verfahren das Auflösen der Verbindung der Formel (I)
und der Lactose in einem Volumen einer gepufferten wäßrigen Lösung mit pH
6,4 bis 7,4, die Natrium- oder Kaliumhydroxid und Kaliumphosphat oder
Kaliumdihydrogenphosphat enthält, unter sterilen Bedingungen und mit dem
Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (I) und Lactose in
einem Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 8 umfaßt, mit anschließendem
Gefriertrocknen der resultierenden wäßrigen Lösung in einer bekannten Weise
unter sterilen Bedingungen, um ein stabilisiertes und gefriergetrocknetes
pulverförmiges Präparat herzustellen, das das Natrium- oder Kaliumsalz der
Verbindung der Formel (I) und Lactose sowie das Phosphatsalz enthält. Die
mit der vorstehend genannten besonderen Ausführungsform dieser Erfindung
so hergestellte lyophilisierte pulvrige Zubereitung kann
vorteilhafterweise über einen langen Zeitraum bei einer Temperatur von 40ºC oder
darunter aufbewahrt werden, ohne daß dies einen wesentlichen Abbau der
Antitumorverbindung der Formel (I) mit sich bringt, und selbst nach einer
Langzeitlagerung ist diese stabilisierte und lyophilisierte pulvrige
Zubereitung ohne weiteres in einer Zeit von 5 Sekunden oder weniger in Wasser
löslich, ohne irgendwelche wasserunlöslichen Reststoffe in der Wasserphase
zurückzulassen, so daß sie leicht handhabbar und sofort bereit zum Ansatz
einer injizierbaren wäßrigen Lösung ist, die das Alkalimetallsalz der
Antitumorverbindung der Formel (I) enthält.
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Diese Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden
Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
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Die FAD-104-Verbindung (in Form der freien Carbonsäure) (500 mg)
wurde in 20 ml Wasser suspendiert und die resultierende wäßrige
Suspension wurde durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines in der nachstehenden
Tabelle 1 angegebenen Alkalimetallhydroxides auf pH 7,0 eingestellt, so daß
die FAD-104-Verbindung vollständig in der Wasserphase gelöst war.
2 ml-Aliquote der so hergestellten betreffenden Lösung wurden in Glasfläschchen
eingebracht, wie sie zur Verwendung als Behälter für Injektionen üblich
sind, so daß 50 mg der FAD-104-Verbindung in jedes Glasfläschchen gefüllt
waren. Die Lösung in jedem Glasfläschchen wurde dann mittels eines
herkömmlichen Lyophilisierungsverfahrens entwässert, um eine derartige
lyophilisierte pulvrige Zubereitung herzustellen, die die FAD-104-Verbindung
(in Form des Alkalimetallsalzes) enthielt und die für den Ansatz einer
injizierbaren wäßrigen Lösung durch Zugabe von sterilem Wasser verfügbar
war.
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Die resultierenden lyophilisierten pulvrigen Zubereitungen der
FAD-104-Verbindung, die zum Ansatz der wäßrigen Injektionen bereit waren,
wurden anschließend für 3 Wochen bei 70ºC aufbewahrt und währenddessen in
den Fläschchenbehältern belassen. Nach dem Ablauf von 3 Wochen wurde der
in der pulvrigen Zubereitung, die in jedem Fläschchen aufbewahrt war,
vorhandene Restgehalt an der FAD-104-Verbindung mit einem Verfahren der
Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt, indem der Gehalt an der
wirksamen Verbindung über ein Ultraviolett-Absorptionsvermögen der
getesteten Lösung untersucht wurde.
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Die erhaltenen Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1
tabelliert.
Tabelle 1
Zugesetzte Alkalimetallhydroxidlösung Gehalt an FAD-104-Verbindung in jedem Fläschchen Direkt nach der Lyophilisation Nach 3 Wochen Lagerung bei 70ºC 5%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid Fläschchen 5%ige wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid 5%ige wäßrige Lösung von Ammoniak
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Die Ergebnisse der Tabelle 1 lassen erkennen, daß die
FAD-104-Verbindung in wesentlichen Ausmaß abgebaut werden kann, wenn sie verarbeitet
wurde, selbst im Lyophilisierungsverfahren, und wenn sie während der
Lagerung 3 Wochen bei 70ºC belassen wurde (als beschleunigter Test zur
Abschätzung der Stabilität der medizinischen Verbindung), sofern die Lactose
als das stabilisierendes Agens abwesend ist, was nicht dieser Erfindung
entspricht.
Beispiel 2
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Die FAD-104-Verbindung (in Form der freien Säure) (1 g) wurde in
40 ml zugesetzter 0,15 M gepufferter wäßriger Lösung von Kaliumphosphat
(bei pH 7,4) gelöst und zu der resultierenden Lösung wurden 2 g Mannitol
(als Vergleichsadditiv) oder 2 g Lactose (als das stabilisierende Agens
entsprechend dieser Erfindung) gegeben. Das Mannitol oder die Lactose
löste sich rasch auf.
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Die so hergestellte wäßrige Lösung wurde in 1 ml-Aliquoten in
Glasfläschchen eingebracht, wie sie üblicherweise als Behälter für
injizierbare Lösungen verwendet werden. Die Lösung in jedem Fläschchen wurde
mit einem herkömmlichen Lyophilisierungsverfahren entwässert, um eine
derartige lyophilisierte pulvrige Zubereitung der FAD-104-Verbindung zu
liefern, die fertig für den Ansatz einer injizierbaren Lösung war. Die
Fläschchen, die die pulvrige Zubereitung der Antitumorverbindung
enthielten, wurden 3 Wochen bei 70ºC aufbewahrt. Mit dem Ablauf der Zeit wurde
während der Lagerung der Gehalt an der FAD-104-Verbindung, der in der
gelagerten Zubereitung in jedem Fläschchen vorhanden war, in der gleichen
Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Der Gehalt an der FAD-104-Verbindung,
der in der lyophilisierten Zubereitung in jedem Fläschchen direkt nach dem
Lyophilisierungsvorgang vorlag (nämlich zum Anfangszeitpunkt der
Lagerperiode), wurde dann zu 100% angenommen. Die Bestimmung des Gehaltes an
FAD-104-Verbindung wurde mit einem Intervall von einer Woche vorgenommen.
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Die erhaltenen Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2
gezeigt.
Tabelle 2
Zusatzstoffe Prozentsätze des Restgehaltes an der FAD-104-Verbindung in jedem Fläschchen Direkt nach der Lyophilisation Nach Lagerung bei 70ºC für 1 Woche für 2 Wochen für 3 Wochen Keine Mannitol (als Vergleichsadditiv) Lactose (Stabilisierendes Agens entsprechend dieser Erfindung)
Beispiel 3
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Die verschiedenen in der nachstehenden Tabelle 3 angegebenen
Zutaten wurden in ihren jeweiligen, für die Formulierungsbestandteile in der
Tabelle 3 angegebenen Mengen in Volumina von Wasser gelöst, so daß die
Ausgangslösungen, die lyophilisiert werden sollten, hergestellt waren.
Diese Ausgangslösungen wurden durch Zugabe einer 10%-igen wäßrigen
Lösung von Natriumhydroxid auf pH 6,4 eingestellt und dann in 2
ml-Aliquoten in Glasfläschchen eingebracht, die üblicherweise als Behälter für
injizierbare Lösungen eingesetzt werden. Die Lösung in jedem Fläschchen
wurde in einer bekannten Weise lyophilisiert, um eine lyophilisierte
pulvrige Zubereitung herzustellen, die die FAD-104-Verbindung enthält. Die
resultierende lyophilisierte Zubereitung der FAD-104-Verbindung in jedem
Fläschchen wurde bei 40ºC oder bei 60ºC 24 Wochen aufbewahrt. Der Gehalt
an der FAD-104-Verbindung, der in dem lyophilisierten Produkt direkt nach
dem Lyophilisationsvorgang vorlag, wurde zu 100% (als Anfangswert)
angenommen. Mit dem Ablauf der Zeit wurde während der Lagerung der Restgehalt
an der FAD-104-Verbindung in derselben Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
Zu jedem Zeitpunkt der Bestimmung des Gehaltes an der FAD-104-Verbindung
wurde die zu prüfende lyophilisierte Zubereitung als Probe aus einem
Fläschchen entfernt und in 5 ml Wasser aufgenommen. Dann wurde die Zeit
gemessen, die erforderlich war, um die gesamte Probe der lyophilisierten
Zubereitung vollständig in 5 ml Wasser zu lösen, ohne daß irgendwelche
unlöslichen Reststoffe in der Wasserphase zurückblieben. Wenn die gesamte
Probe der lyophilisierten Zubereitung der FAD-104-Verbindung nicht in
einer Zeit von 5 Sekunden oder weniger vollständig in 5 ml Wasser gelöst
werden konnte, war anzunehmen, daß die FAD-104-Verbindung dem Abbau in
einem wesentlichen Ausmaß unterliegen konnte, wobei eine beträchtliche
Menge der unlöslichen Verbindung als Abbauprodukt entstand.
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Die erhaltenen Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4
zusammengefaßt.
Tabelle 3
Partie Nr. der Rezeptur Bestandteile der Rezeptur, enthalten pro 100 ml der wäßrigen, zu lyophilisierenden Lösung FAD-104-Verbindung Natriumdihydrogenphosphat Lactose (zum Vergleich) (gemäß dieser Erfindung)
Tabelle 4
Partie-Nr. der Rezeptur Lagertemperatur (ºC) Prozentsätze des Restgehaltes an FAD-104-Verbindung in jedem Fläschchen bezogen auf den Anfangswert, und die Zeit zur vollständigen Auflösung der gelagerten Probe (die Werte der erforderlichen Zeit stehen in Klammern) Nach Lagerung für 2 Wochen für 4 Wochen für 6 Wochen für 24 Wochen
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Anmerkung: Die für die vollständige Auflösung der gelagerten Zubereitung erforderliche
Zeit, die 30 Sekunden oder mehr als 30 Sekunden beträgt, ist
gewöhnlich für die klinische Verwendung in der Praxis nicht akzeptabel.
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Bezüglich der Testergebnisse der vorstehenden Tabelle 4 kann
bemerkt werden, daß die Vergleichsprobe mit der Partie-Nr. 2-1-3 der
Rezeptur, die keine Lactose enthielt, eine beträchtliche Verminderung des
Restgehaltes an der FAD-104-Verbindung auf 91% nach der Lagerung bei 40ºC
für 24 Wochen aufwies mit dem begleitenden Sachverhalt, daß sich nicht die
gesamte Probe vollständig innerhalb einer Zeit von 30 Sekunden in Wasser
auflöste, was anzeigt, daß ein beträchtlicher Anteil der vorliegenden FAD-
104-Verbindung unter Bildung schwer wasserlöslicher Stoffe abgebaut worden
ist.
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Im Gegensatz dazu konnten die Proben mit den Partie-Nummern 2-2-0
bis 2-2-4 der Rezeptur, die Lactose als das stabilisierende Agens gemäß
dieser Erfindung enthielten, nicht nur einen Restgehalt an der FAD-104-
Verbindung von mindestens 95% selbst nach der Lagerung bei 40ºC für 24
Wochen zeigen, sondern auch ihre Fähigkeit zur vollständigen Auflösung der
gesamten Probe in Wasser innerhalb einer Zeit von 5 Sekunden oder weniger
nach der Lagerung, was darauf hinweist, daß Lactose als wirksames
stabilisierendes Agens für die FAD-104-Verbindung fungieren kann, solange
die Lactose in den Gewichtsverhältnissen im Bereich von 0,5 : 1 bis 8 : 1
mit der FAD-104-Verbindung gemischt wird. Was das Vergleichsbeispiel mit
der Partie-Nr. 2-2-5 der Rezeptur betrifft, das Lactose in dem
übertriebenen Umfang von 12 mal soviel wie der Anteil der FAD-104-
Verbindung enthielt, war zu sehen, daß Lactose in diesem Fall eine
stabilisierende Wirkung auf die FAD-104-Verbindung aufweisen konnte, aber
die ungünstige Neigung einschloß, daß die für die vollständige Auflösung
der Probe in Wasser erforderliche Zeit in einem solchen Ausmaß verlängert
würde, wie es für die klinische Verwendung in der Praxis nicht geeignet
wäre.