AT401469B - Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description

AT 401 469 B
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische wässrige Lösung zur parenteralen Anwendung enthaltend einen in situ gebildeten Komplex von einem Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst, vorzugsweise von Vinkristinsulfat (VCR-Sulfat) oder Vinblastinsulfat (VBL-Sulfat), mit einem zweiwertigen Metallsalz, sowie ein Konservierungsmittel, und zwar 4-Hydroxybenzoesäure-methyiester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester, und einen Alkohol. Weiters betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen wässrigen Lösung.
Es ist bekannt, daß Verbindungen mit bis-lndol-Gerüst, und besonders VCR und VBL natürlicher Herkunft und neuerdings das synthetisch hergestellte 5'-nor-VBL ein hervorragende Rolle in der Tumortherapie spielen. Diese Verbindungen wurden als Salze (überall als Sulfatsalze, bzw. Difumaratsalze) in den Handel gebracht, bzw. in den Arzneibüchern beschrieben.
Weiterhin ist es bekannt, daß die Injektionsformen der obigen Wirkstoffe eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Krebs spielen. Deshalb gelangten die Forschung und Entwicklung der verschiedenen Injektionsformen in den Achtzigerjahren in den Vordergrund. Auf diesem Gebiet soll die in der US 4 619 935 A beschriebene Injektionsformulierung erwähnt werden, deren Verfasser mit der früheren Lyophilisierungstechnik aufhörten und die in eine Injektionsspritze aufzusaugende Komposition in einer einampulligen Form herstellten.
Das Prinzip der in der obigen Patentschrift bekanntgemachten Lösung besteht darin, daß VCR, bzw. VBL und Vindesin (in späteren Mitteilungen, siehe z. B. HU-PS 191 538) in der Form ihrer Sulfatsaze in der Anwesenheit eines Acetat-Puffersystems in Wasser gelöst wurden, und daß dann das zur Erreichung einer stabilen onkologischen Komposition nötige mikrobiologische Stabilisierungsmittel, der schon früher wohlbekannte 4-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propylester, der Lösung zugegeben wurde. Ein weiteres wichtiges Element dieser Lösung war, daß die wässrige Lösung eine verhältnismässig hohe Konzentration (100 mg/ml) von Mannit enthielt.
In der oben erwähnten ungarischen Patentschrift wird nur beschrieben, daß 94 bis 99 % der ursprünglichen Konzentration der VCR-sulfat-Injektion bei einer Lagerung von 9 Monaten bei 5°C bewahrt wurden, während die Stabilität von VBL 98,7 bis 100 % nach 12 Monaten betrug.
Obschon eine Stabilität von 94 % nach 9 Monaten keinesfalls befriedigend betrachtet werden kann, verfügt obige Lösung noch über einen weiteren Nachteil, indem die Injektionen ziemlich viele Komponenten enthalten. Es ist wohlbekannt, daß es erstrebt wird, nur die nötigsten Hilfsstoffe und diese nur in den kleinsten Mengen zusätzlich zum Wirkstoff in das Injektionspräparat einzuführen.
Wegen des obigen Nachteiles wurden weitere, günstigere Lösungen gesucht. Eine solche Lösung wurde z. B. in der HU-PS 195 513 (DE 3 536 745 A1) bekanntgemacht. Die Verfasser dieser mit Stabilitätsangaben reichlich illustrierten Mitteilung fanden, daß wässrige Lösungen von bis-lndol-Verbindun-gen ausgezeichnet stabilisiert werden konnten, wenn diese mit zur Komplexbildung geeigneten Salzen zweiwertiger Metalle, vorteilhaft mit Zink-, Kalzium- oder Magnesium-Acetaten oder - Gluconaten, mit Zink (Zn 2+), Calcium (Ca 2+) oder Magnesium (Mg 2+) gebildeten Komplexe der bis-lndol-Derivate in wässriger Lösung formuliert wurden. Die Existenz der Komplexe wurde durch polarographische Untersuchungen bewiesen. Obwohl das durch eine recht überzeugende Arbeit erhaltene Produkt sich genügend stabil erwies, hatte es den Nachteil, daß es aus sehr vielen Komponenten bestand: so enthielt das im Beispiel 1 der obigen Patentschrift beschrieben Produkt 8 Komponenten außer dem Wirkstoff. Es wurden nämlich auch ein aus Essigsäure und Natriumacetat bestehendes Puffersystem und, wie in der früheren Lösung, eine verhältnismässige hohe Konzentration von Mannit zusätzlich zu den Konservierungsmitteln benötigt.
Ein Vergleichsversuch hinsichtlich der Stabilitätsdaten der Produkt gemäß Beispiel 7 der DE 3 536 745 A1 gegenüber jenem der vorliegenden Erfindung wird weiter unten beschrieben.
Das in der EP 243 278 A beschriebene Produkt erwies sich von dem selben Standpunkt als ungünstig. Gemäß dieser Beschreibung wurden 0,1 - 2,2 Masse % Glycin, ein Phosphationen enthaltendes Puffersystem und Konservierungsmittel (manchmal 6 Komponenten) zur Herstellung einer stabilen Injektionslösung von bis-lndolen verwendet. Neben der hohen Anzahl der ergänzenden Komponenten sind auch die Stabilitätsangaben des Produktes unbefriedigend. Gemäß der Beschreibung war die Lösung auch nach 2 Jahren bei einem pH-Wert von 4,15 stabil; unseren eigenen Reproduktionsversuchen nach enthielt aber das Produkt nur 93 - 93,5 % des unzersetzten Wirkstoffes nach einer Lagerung von 6 Monaten.
Ziel der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Komposition und ein Verfahren zu deren Herstellung zu entwickeln, deren Stabilität die Stabilität der bisher bekannten Kompositionen Übertritt und gleichzeitig eine möglichst niedrige Anzahl und Konzentration von Hilfsstoffen den modernen Anforderungen entsprechend enthält.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß der Zinkkomplex die günstigsten Stabilitätseigenschaften unter den Metallkomplexen der bis-lndole aufweist. Dementsprechend wurde die Entwicklungsarbeit auf diese Tatsache gegründet. 2
AT 401 469 B Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der in den bisher bekannten Lösungen immer erscheinende hohe Mannit-Gehalt (ca. 100 mg/ml) nicht nur wesentlich erniedrigt, sondern völlig weggelassen werden konnte. Es wurde nämlich festgestellt, daß eine außerordentlich stabile wässrige Injektionslösung überraschenderweise hergestellt werden konnte, in der weder ein besonderes Puffersystem noch die Anwesenheit von Mannit nötig waren, wenn Gluconate einiger zweiwertiger Metalle dem oben erwähnten in situ gebildeten Alkaloid-Zinkkomplex in einer wässrigen Lösung zugegeben wurden.
Die erfindungsgemäße Lösung ist somit dadurch gekennzeichnet, daß sie den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst sowie ein Calzium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat und als Alkohol Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglycol enthält, in Abwesenheit eines Puffersystems und in Abwesenheit von Mannit.
Die erfindungsgemäße Komposition enthält einen in situ gebildeten Zinkkomplex von Vinkristin, Vinbla-stin oder 5'-nor-Anhydrovinblastin als Zinkkomplex eines Salzes eines Alkaloides mit bis-lndol-Gerüst; - Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat; - 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel; und - Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als Alkohol.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man Vinkristinsulfat, Vinblastinsulfat oder 5'-nor-Anhydrovin-blastin also Alkaloidsalz mit bis-lndol-Gerüst ein.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man eine VCR-Zinkkomplex enthaltende wäßrige Lösung aus einer VCR-sulfat-Lösung mit einer Konzentration von 1,0 - 1,5 mg/ml mit einer Zinksulfat-Lösung her und gibt dann das Gluconat des zweiwertigen Metalles, nämlich Zink-, Magnesium- oder Calciumgluconat, bis zu einer Konzentration von 1,5 - 2mg/ml zu.
Erfindungsgemäß kann eine stabile, VBL-Zinkkomplex oder 5’-nor-VBL-Zinkkomplex enthaltende wäßrige Lösung gleicherweise hergestellt werden.
Der wichtigste Vorteil der Erfindung besteht darin, daß sie ermöglicht, eine bis-lndol-Wirkstoff enthaltende Komposition zur parenteralen Anwendung mit einer Stabilität von mindestens 24 Monaten durch einen einfach ausführbaren technologischen Prozeß in der Anwesenheit kleinster Mengen von Zusatzstoffen herzustellen.
Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiel 1
Komponenten 9 VCR-Sulfat 4-Hydroxybenzoesäure-methylester 4-Hydroxybenzoesäure-propylester Zinksu If at-heptahy d rat Calciumgluconat-monohydrat Ethanol (96%) Destilliertes Wasser von Injektionsqualität 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000 auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 100 sterile Ampullen gefüllt.
Die Komposition wird wie folgt hergestellt:
Die angegebene Menge von VCR-Sulfat wird in 40 ml Wassergelöst, das in 5 ml Wasser gelöste Zinksulfat wird zugegeben, dann wird der so erhaltene Zinkkomplex mit dem in 30 ml Wasser gelösten Calciumgluconat gemischt und die getrennt verfertigte ethanolische Lösung der 4-Hydroxybenzoesäure-ester wird zugegeben. Die derart erhaltene Lösung wird bis auf 100 ml ergänzt und unter aseptischen Umständen in Ampullen gefüllt. 3
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Beispiel 2
Komponenten g VBL-Sulfat 4-Hydroxybenzoesäure-methylester 4-Hydroxybenzoesäure-propylester Zinksulfat-heptahydrat Calciumgluconat-monohydrat Ethanol (96%) Destilliertes Wasser von Injektionsqualität 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000 auf 100 ml werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 20 sterile Ampullen von je 5 ml Volumen gefüllt. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 3
Komponenten 9 5’-nor-VBL-ditartarat 4-Hydroxybenzoesäure-methylester 4-Hydroxybenzoesäure-propylester Zinksulfat-heptahydrat Calciumgluconat-monohydrat Ethanol (96%) Destilliertes Wasser von Injektionsqualität 0,5000 0,1300 0,0200 0,0400 0.2000 5,0000 auf 100 ml.
Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 0.1500 g Magnesiumgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat eingewogen wird.
Beispiel 5
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 0,2500 g Zinkgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat verwendet wird.
Beispiel 6
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß die erhaltene sterile Lösung von 100 ml in 50 Ampullen von je 2 ml eingefüllt werden. In dieses Weise enthält eine Ampulle 2 mg Vinkristin/2 ml als Wirkstoff.
Beispiel 7
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß VBL-Sulfat anstelle von VCR-Sulfat und Isopropanol anstatt Ethanols verwendet werden.
Beispiel 8
Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, daß Ethylenglykol anstelle von Isopropanol verwendet wird. 4
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Die Stabilität der den Beispielen gemäß hergestellten, einen Zinkkomplex von Alkaloiden mit bis-lndol enthaltenden Injektionslösungen wurde durch hochdruckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode kontrolliert (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, Seite 1118). Die HPLC-Methode wurde auch im Falle der Lösungen von Vinblastinsalzen (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, 3. Ergänzung, Seite 2453) verwendet. HPLC-Methode zur Bestimmung des Vinkristin-Gehalts: Säule: Nucleosil 5/u Cs, 250 x 4,6 mm Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH 7,5) Wellenlänge: 297 nm Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.
Der Wirkstoffgehalt wurde mittels eines äußeren Standardes ausgeführt, d.h. als Vergleich wurde die reine, wäßrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und gleicher Konzentration, wie die zu untersuchende Lösung von Vinkristinsulfat, angewandt.
Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
Tabelle 1
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispieles 1 Weise und Dauer der Lagerung Wirkstoffgehalt als Verunreinigungen in % % der Ausgangskonzent- ration Gesamt N-Deformyl-VCR Andere 0 100,00 1,48 0,33 < 2 5 ° C, 6 Monate 97,80 2,82 1,29 < 2 5 * C, 9 Monate 97,20 2,60 1,51 < 2 5”C, 12 Monate 96,80 3,12 1,81 < 2 Zimmertempartur 3 Monate (vom Licht geschützt) 93,10 5,43 3,04 < 2 Zimmertemperatur 3 Monate (Streulicht) 89,4 6,85 3,17 > 2 40 ° C, 3 Monate 80,9 12,40 7,12 > 2 50 * C, 3 Monate 53,4 27,40 15,60 > 2
Tabelle 2
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispieles 2 Weise und Dauer der Lagerung Wirkstoffgehalt als % der Ausgangskonzentration Verunreinigungen in % Gesamt 0 100,00 1,27 5 * C, 6 Monate 100,80 1,25 5' C, 9 Monate 98,5 1,22 5”C, 12 Monate 97,3 1,50 5 · C, 24 Monate 97,1 1,62 Zimmertemperatur, 3 Monate 98,8 1.82 Zimmertemperatur, 6 Monate 95,8 2,36 Zimmertemperatur, 12 Monate 95,5 2,48 Zimmertemperatur, 3 Monate (Streulicht) 99,0 2,05 40 · C, 3 Monate 92,7 5,12 50 * C, 3 Monate 69,7 15,60 5
AT 401 469 B
Der Vorteil einer erfindungsgemäßen Lösung gegenüber jener gemäß Beispiel 7 der DE 3 536 745 A1 ergibt sich aus der nachstehenden Gegenüberstellung.
Tabelle 3:
Vergleichsergebnisse
Gesamtverunreinigung in % gHHfi rjCTn Beispiel l Beispiel 7 der Erfindung der DEr-PSi 3 536 745Ai
Weise und Wirkstoffgehalt
Dauer der als % der Auslagerung gangskcnzerrtration gemäß dem
Beispiel 1 Beispiel 7 der Erfindung der DErP? 3 536 745 - 0 :oo o o ,1 1.48 _ 1.48 _ 3 Monaten, 5 °C 99,8 99,7 1,61 1,62 6 Monaten, S ®C 97,3 98,1 2.82 2.98 1 Jahre, S ec 96,8 96,3 3,12 4,11 1,S Jahren,S °C 96,5 95,1 3,24 4,39 2 Jahren, 5 °C 96,3 92.0 2,20 6,15 3 Jahren. S °C 96,2 &8.2 3,32 8,95 3 Monaten, 25 °c (tob Licht geschützt. 93,10 97,9 5,43 4,22 Z iamerteoper atur) 6 Monaten, 25 “C (vom Licht geschützt. 92,9 92,5 5,56 6,95 Z Immert emperatur) 1 Jahre, 25 °C (vom Licht geechütst. 92,2 88,3 5,65 9,05 Zimmertemperatur) 2 Jahren, 25 "C (vom Licht geechütst, 91,5 81,2 5,98 12,25 Z iaaert emperatur) 3 Monaten, 25 °C (auf Sonnenlicht) 89,4 87,i 6,85 9,15 6 Monaten, 25 eC (auf Sonnenlicht) 85,2 79,2 7,C5 12,03 6

Claims (2)

  1. AT 401 469 B 3 Monaten, 40 ®c (vom Licht geschützt) 80.9 76,2 12.40 17,63 3 Monaten, SO *c (vom Liebt geschützt) 53,4 48,3 27,40 31,11 Patentansprüche 1. Pharmazeutische wässrige Lösung zur parenteralen Anwendung enthaltend einen in situ gebildeten Komplex von einem Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst, vorzugsweise von Vinkristinsulfat oder Vinblastinsul-fat, mit einen zweiwertigen Metallsalz, sowie ein Konservierungsmittel, und zwar 4-Hydroxybenzoesäu-re-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester, und einen Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst sowie ein Calziumoder Zink- oder Magnesiumgluconat und als Alkohol Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylengly-col enthält, in Abwesenheit eines Puffersystems und in Abwesenheit von Mannit.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen wässrigen Lösung zur parenteralen Anwendung enthaltend einen in situ gebildeten Komplex von einem Alkaloid mit bis-lndol-Gerüst, vorzugsweise von Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat, mit einem zweiwertigen Metallsalz, sowie ein Konservierungsmittel, und zwar 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester, und einen Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz des Alkaloids mit bis-lndol-Gerüst in Wasser gelöst und mit der wäßrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der, derart in situ erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wäßrigen Lösung eines Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconates versetzt wird und denn die in dieser Weise gewonnene wäßrige Lösung mit dem in Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol gelösten Konservierungsmittel under Ausschluß eines Puffersystems und von Mannit ergänzt wird. 7
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