DE69001991T2 - Fluessige arzneimittel zur nasalen anwendung, die ein polypeptid als wirksubstanz enthalten. - Google Patents
Fluessige arzneimittel zur nasalen anwendung, die ein polypeptid als wirksubstanz enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein flüssiges pharmazeutisches Präparat zur nasalen Verabreichung, das Lachscalcitonin als Wirkstoff enthält.
- Es ist bekannt, daß viele Polypeptide, sowohl natürlichen als auch synthetischen Ursprungs, und Derivate davon in verschiedenen Dosen verabreicht werden, wobei diese Formen flüssige oder feste Nasensprayformen umfassen.
- Die Hauptmenge der pharmazeutischen Präparate in Form von flüssigen Nasensprays enthalten neben einem oder mehreren Polypeptiden, die in einem Lösungsmittel wie Wasser aufgelöst sind, auch ein Mittel zur Erhöhung der Absorption und einen Puffer, der den pH-Wert der Lösung bei einem physiologisch verträglichen Wert hält, der gleichzeitig mit der Natur des Polypeptids verträglich ist, zusammen mit anderen fakultativen Adjuvantien.
- Als Mittel zur Erhöhung der Absorption sind aromatische Carbonsäuren und deren Ester- und Amidderivate, Aminosäuren, Hydroxycarbon- und Polycarbonsäuren, Salicylsäuren und Derivate davon, Glycyrrhizinate, grenzflächenaktive Mittel, chelatbildende Mittel bekannt.
- Nasensprayzusammensetzungen der vorstehend erwähnten Arten sind beispielsweise in den folgenden Druckschriften beschrieben: EP-A-115627, BE 897904, EP-A-183527, GB 2127689, JP 294737, EP-A-308725, EP-A-249811, EP-A-067513, EP-A- 327756 (entsprechend FR-A-2623090), JP-A-11230530 und U.S. 4,476,116.
- Tests, die von den genannten Erfindern durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß die Polypeptide zufriedenstellende und geeignete Konzentrationen im Blut selbst ohne ein Mittel zur Erhöhung der Absorption erzielen können, und diese Beobachtung wird durch die Lehre der EP-A-363876 bestätigt, worin eine flüssige Zusammensetzung für die nasale Verabreichung eines Polypeptids, die nur ein iso-tones Mittel als Adjuvanz enthält, AUC-Daten (Fläche unter der Kurve), die über die einer ähnlichen Zusammensetzung, die auch ein bekanntes Mittel zur Erhöhung der Absorption enthält, gelegt werden können. Ferner unterstreicht die gleiche Druckschrift die unerwünschten Wirkungen einiger Mittel zur Erhöhung der Absorption (siehe Seite 2, Zeilen 36-38).
- Jedenfalls betrifft ein wichtiges Problem im Zusammenhang mit der Verwendung von flüssigen Polypeptidpräparaten entweder mit oder ohne Mittel zur Erhöhung der Absorption die Tatsache, daß die Stabilität solcher Wirkstoffe zum Abbau neigt, insbesondere in einer flüssigen Umgebung.
- Dieser Nachteil wird in der Literatur zur Kenntnis genommen: vergleiche z.B. US-A-4,613,500 und EP-A-193372. Solchen Beschreibungen liegt die Aufgabe zugrunde, die Stabilitätsprobleme flüssiger Nasensprays zu überwinden und es wird die Verwendung von pulverförmigen Nasensprayzusammensetzungen vorgeschlagen, die jedoch immer noch Probleme bezüglich der Stabilität und der Reizung der Nasenschleimhaut in Folge des Vorliegens von wasserabsorbierenden unlöslichen Dispersionsmitteln, die zur Erleichterung der Absorption des Wirkstoffs verwendet werden, zeigen. Ferner kann die Pulverform nur eine diffuse effiziente Verabreichung des Wirkstoffs gewährleisten, wenn es zu unterschiedlichen Teilchengrößen micronisiert wird. Zu diesem Zweck werden in den vorstehend genannten US-A-4,613,500 und EP-A-193372 Wirkstoffe in Form von Pulvern, die Gemische aus Teilchen mit unterschiedlichen Durchmessern (10 bis 250 Microns) besitzen, verwendet, um eine rasche Absorption der Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 10 Microns und auch eine verzögerte Absorption in Folge der Teilchen mit einem größeren Durchmesser zu gewährleisten, um eine ausreichende Plasmakonzentration für eine Zeitspanne aufrechtzuerhalten. Es ist offensichtlich, daß die Herstellung von solchen Pulvern mit einer sehr fein verteilten Teilchengröße sehr kompliziert und teuer ist.
- Es wurde wirklich überraschend gefunden, daß nur ein Präparat mit Ammoniumtartrat und Lachscalcitonin stabil und für die nasale Verabreichung geeignet ist.
- Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein flüssiges pharmazeutisches Präparat zur nasalen Verabreichung, welches bei einem physiologischen pH-Wert (3,5 bis 7,0) gepuffert ist und Lachscalcitonin als Wirkstoff und Ammoniumtartrat als Stabilisator enthält, wobei die Menge des Ammo-niumtartrats 0,01 Gew.-% bis 2,00 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Präparats, beträgt.
- Insbesondere besitzt das erfindungsgemäße flüssige pharmazeutische Präparat eine Menge an Ammoniumtartrat zwischen 0,01% und 0,15%.
- Ein solches Präparat kann eine lange Stabilität und eine gute Absorption des Wirkstoffs garantieren, wodurch die Verwendung von reizenden Mitteln zur Erhöhung der Absorption oder komplizierte Techniken zur Herstellung und Abgabe vermieden werden.
- Der vorstehend angegebene Bereich der Ammoniumtartratkonzentration wurde angesichts der folgenden Überlegungen ausgewählt. Ammoniumtartrat ist als stabilisierendes Mittel selbst bei einer niedrigen Konzentration nahe der vorstehend angegebenen unteren Grenze wirksam und irgendeine weitere Zugabe von Ammoniumtartrat über die obere Grenze von 2% erhöht nicht dessen stabilisierende Aktivität, sondern kann auch Verträglichkeitsprobleme verursachen.
- Die folgenden Beispiele dienen nur der näheren Erläuterung und nicht als Begrenzung der Erfindung:
- Lachscalcitonin 55000 I.U.
- Ammoniumtartrat 600 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 655 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Lachscalcitonin 55000 I.U.
- Ammoniumtartrat 600 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 655 mg
- Natriummerthiolat 10 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Lachscalcitonin 55000 I.U.
- Ammoniumtartrat 600 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 344,5 mg
- Natriumchlorid 500 mg
- Natriummerthiolat 10 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Lachscalcitonin 55000 I.U.
- Ammoniumtartrat 309,5 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 304,5 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 80 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 20 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Lachscalcitonin 55000 I.U.
- Ammoniumtartrat 600 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 393 mg
- Natriumchlorid 500 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 80 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 20 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Man kann erkennen, daß in einigen der vorstehenden Beispiele Zitronensäure erwähnt ist: es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß Zitronensäure nicht als Mittel zur Erhöhung der Adsorption verwendet wurde, sondern nur als die saure Komponente des Puffers.
- Die Stabilität der Formulierusng von Beispiel 1 wurde gegenüber dem folgenden Präparat bewertet:
- Calcitonin 55000 I.U.
- Natriumchlorid 700 mg
- Natriumcitratdihydrat 618,5 mg
- Wasserfreie Zitronensäure 609 mg
- Benzalkoniumchlorid 22 mg
- Steriles entgastes Wasser q.s. auf 100 ml
- Die Tests wurden mittels HPLC-Titration under den folgenden Bedingungen durchgeführt:
- - dibasisches Ammoniumphosphat, R
- - Phosphorsäure, R
- - Acetonitril, HPLC-Reinheit
- - Tetrahydrofuran, HPLC-Reinheit
- - Lösungsmittelpuffer: 1 g Eisessig, 1 g Natriumacetattrihydrat, R, und 3,75 g Natriumchlorid, R, werden in einen 550 ml geeichten Kolben eingewogen und in Wasser aufgelöst (pH = 4,0)
- 0,2 M dibasisches Ammoniumphosphat/Acetonitril/Tetrahydrofuran - 720:260:20, eingestellt auf pH 5,3 mit Phosphorsäure, R-Reinheit.
- Lachscalcitonin, Arbeitsstandard
- Apparatur
- Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit einem UV-Detektor mit variabler Wellenlänge, verbunden mit einem Aufzeichnungsgerät und einem Computer.
- - Säule: Whatman Partisphere Ca 5u (125x4)
- - Säulentemperatur: Umgebungstemperatur
- - Flußrate : 1 ml/Min.
- - Detektor UV 220 nm
- - Injizierte Menge : 10 ul
- Die Ergebnisse der Versuche sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. TABELLE 1 Decrementwerte des Wirkstoffs Calcitonin in der Formulierung von Beispiel 1. Zeit (Null) Monat Tage Monate TABELLE 2 Decrementwerte des Wirkstoffs Calcitonin in der Vergleichsformulierung und entsprechend. Zeit (Null) Monat Monate
Claims (2)
1. Bei einem physiologisch annehmbaren pH-Wert von 3,5
bis 7,0 gepuffertes flüssiges pharmazeutisches Präparat zur
nasalen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet,
daß es Lachs-Calcitonin als Wirkstoff und Ammoniumtartrat
als Stabilisator enthält, wobei die Menge an Ammoniumtartrat
0,01 Gew.-% bis 2,00 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des
Präparats, beträgt.
2. Flüssiges pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an
Ammoniumtartrat zwischen 0,01 % und 0,15 % liegt.
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