DE69938452T2 - Sprüh-getrocknete Insulin-Mikropartikel zur Inhalation - Google Patents
Sprüh-getrocknete Insulin-Mikropartikel zur Inhalation Download PDFInfo
- Publication number
- DE69938452T2 DE69938452T2 DE69938452T DE69938452T DE69938452T2 DE 69938452 T2 DE69938452 T2 DE 69938452T2 DE 69938452 T DE69938452 T DE 69938452T DE 69938452 T DE69938452 T DE 69938452T DE 69938452 T2 DE69938452 T2 DE 69938452T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- spray
- microparticles
- drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft eine Formulierung eines therapeutischen Mittels, wie Insulin, die zur Verabreichung in die Lunge geeignet ist und eine gute Stabilität aufweist.
- Hintergrund der Erfindung
- Es besteht heute ein verbreitetes Interesse an der Formulierung therapeutischer Mittel zur Inhalation. Insbesondere wurden viele Anstrengungen unternommen, geeignete therapeutische Mittel als trockene Pulver zur Abgabe durch Inhalatoren zu formulieren.
- Typischerweise werden die Formulierungen durch Trocknen des Wirkstoffs in der Gegenwart bestimmter Exzipienten, wie Polysaccharide oder Citrate, hergestellt zur Verbesserung der Stabilität während des Trocknungsprozesses oder der Lagerung.
- Insulin ist ein typisches Beispiel für ein therapeutisches Mittel, das durch Inhalation in die Lunge verabreicht werden kann. Als kommerzielles Produkt wird Insulin im Allgemeinen in Suspension oder als eine gering konzentrierte Lösung bereitgestellt, als ein Hexamer im Komplex mit Zink. Kühlung ist notwendig, um die Stabilität einer solchen Formulierung zu erhalten. Kristallines Zn-Insulin ist bei neutralem pH-Wert stabil. Das trockene Pulver erfordert ebenfalls Kühlung.
- Die
CA-A-2136704 offenbart ein Produkt, das durch Sprühtrocknung einer medizinischen Substanz wie Insulin (unter vielen anderen) und eines Trägers gewonnenen wird. Beispiel 4 offenbart die Sprühtrocknung einer klaren Lösung von Humaninsulin, Sojabohnenlecithin und Lactose. - Die
WO-A-9735562 - Die
WO-A-9524183 - Es wurde angenommen, dass die Gegenwart von Citrat in trockenen Pulverformulierungen notwendig ist zur Verbesserung der Stabilität des Endprodukts (Drug Development and Industrial Pharmacy 1984; 10 (3): 425–451). In vielen Fällen verdünnt jedoch die hohe Citratkonzentration die Menge an Wirkstoff in dem Ausgangsrohstoff, was zu niedrigen Wirkstoffmengen für die Trocknung führt.
- Pikal und Rigsbee, Pharm. Rev. 14 (10): 1379–87 (1997), berichten, dass gefriergetrocknetes amorphes Insulin bei übereinstimmendem Wassergehalt von 0–15% Gew./Gew signifikant stabiler war als kristallines Insulin. Der Mechanismus war unklar, aber der Grund könnten Konfigurationsunterschiede zwischen dem amorphen und dem kristallinen Zustand gewesen sein, wobei die reaktiven Anteile des Proteins im letzteren sich in engerer Nachbarschaft befinden. Die von Pikal und Rigsbee beschriebene Formulierung enthält kein Salz, weil solch niedrige Konzentrationen von Insulin (ca. 0,5% Gew./Vol.) verwendet werden, dass eine Beeinflussung des pH-Werts nicht notwendig ist.
- Die
WO 95/23613 - Zusammenfassend offenbart der Stand der Technik verschiedene interessante Ergebnisse, deren kommerzielle Bedeutung aber unsicher ist. Keines der vorstehend beschriebenen Produkte liefert ein reines Insulinprodukt, das stabil ist, oder verwendet eine für eine Eignung als ein gewerbsmäßiges Verfahren ausreichend konzentrierte Lösung zur Sprühtrocknung. Die wirksamsten Verfahren deuten ausnahmslos an, dass eine gemeinsame Sprühtrocknung von Insulin und beispielsweise einem Saccharid, für ein optimales Ergebnis notwendig ist.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Sprühtrocknung von Insulin in höheren (und damit kommerziell geeigneten) Konzentrationen als zuvor verwendet wurden möglich ist, ohne die gleichzeitige Herstellung einer nicht wünschenswert hohen Konzentration an Salz oder anderen Exzipienten. Solche Formulierungen zeigen nach dem Trocknungsprozess keinen wesentlichen Aktivitätsverlust und besitzen im Vergleich mit Zubereitungen vor dem Sprühtrocknen eine verlängerte Stabilität.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen Mikropartikel, zu gewinnen durch Sprühtrocknung einer im Wesentlichen reinen Lösung von Insulin, aus Insulin. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die Partikel nur aus Insulin und NaCl-Salz. Solche Mikropartikel können in einem Behälter bei mehr als 10% relativer Feuchte (RF) und somit im Wesentlichen bei Umgebungsfeuchte aufbewahrt werden. Die Insulin-Mikropartikel können gewonnen werden durch Auflösen von Zn-Insulin in Säure, der Zugabe von Alkali zum Erhalt einer Insulinlösung, z. B. mit einem pH oberhalb von 7, und Sprühtrocknen der Insulinlösung (die auch ein Salz, das sich infolge des Auflösungsprozesses gebildet hat, oder einen Puffer enthält).
- Bevorzugt sind die Mikroartikel nicht-kristallin/amorph.
- Beschreibung der Erfindung
- Wie vorstehend angegeben "bestehen" Mikropartikel der Erfindung aus Insulin. Dieser Begriff wird hier verwendet, um darauf hinzuweisen, dass sie im Wesentlichen frei von Polysaccharid oder Puffer oder Salz, z. B. Citrat, sind, da keines/r notwendig ist. Die Abwesenheit von Polysaccharid hat den Vorteil, dass eine gegebene Dosierungseinheit, z. B. ein Partikel, im Wesentlichen nur den vorgesehenen Wirkstoff enthält. Das ist eine wichtige Erwägung bei einem Arzneimittel, das in großen Mengen erforderlich sein kann. Ein weiterer Vorteil ist die Vermeidung der Abgabe von unnötigem Material an ein Individuum. Ein weiterer Vorteil ist, dass eine gleichbleibende Dosierung des therapeutischen Mittels erleichtert wird; das ist besonders wichtig, wenn eine geringe therapeutische Breite besteht.
- Die Abwesenheit von Puffersalz ist wünschenswert, da dies erlaubt, dass eine konzentriertere Rohstofflösung des Insulins sprühgetrocknet wird, was zu einer erheblichen Kostenersparnis führt und den Einsatz eines eher gewerbsmäßigen Verfahrens ermöglicht.
- Der Begriff "im Wesentlichen rein" wird hier verwendet, um anzugeben, dass die Rohstofflösung zur Sprühtrocknung hauptsächlich nur Insulin und Lösungsmittel umfasst. Es kann eine geringe Menge an Feststoffen außer Insulin vorliegen, aber das hat keine signifikante Wirkung auf die letztendliche Stabilität des Produkts.
- Insulin-Mikropartikel der Erfindung können Bestandteile umfassen, die während der schrittweisen Zugabe von Säure und Alkali entstehen, bei der Herstellung des Rohmaterials, z. B. ein Salz. Beispielsweise bildet sich NaCl, wenn die Säure und das Alkali HCl bzw. NaOH sind. Man fand heraus, dass die Gegenwart von NaCl offensichtlich keine stabilisierende Wirkung hat. Tatsächlich kann die Stabilität mit verminderter Salzmenge größer sein, was wiederum die Verwendung eines konzentrierteren Rohstoffs erlaubt.
- Typischerweise kann die Lösung zur Sprühtrocknung weniger als 4 Gewichtsprozent Salz bezogen auf das Gesamtgewicht der Feststoffe enthalten. Der Salzgehalt basiert auf theoretischen Betrachtungen, durch Titration auf pH 7. Genauer gesagt ist dieser Wert durch Betrachtung der molaren Mengen der Ionen errechnet, die während der Auflösung zugefügt werden. Die Lösung kann jede beliebige Menge des therapeutischen Mittels enthalten, z. B. mehr als 20, 30 oder 50 mg/ml, oftmals bis zu 100 oder 200 mg/ml.
- Wie vorstehend angegeben, zerstört die schrittweise Zugabe von Säure und Alkali offensichtlich die kristalline Form von Zn-Insulin. Zn kann von dem hexameren Komplex dissoziieren, muss aber nicht entfernt werden. Folglich kann Zn in den Mikropartikeln vorhanden sein. Wenn gewünscht, kann diese oder jeder andere Bestandteil, außer dem therapeutischen Mittel, entfernt werden, unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Technik, die Fachleuten bekannt ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform für Insulin, wird das Zn aus der Lösung entfernt vor der Sprühtrocknung. Das kann erreicht werden durch Diafiltration der Lösung gemäß im Fachgebiet bekannten Verfahren. Das Zn-freie Insulin kann eine größere Stabilität aufweisen, als das Zn-haltige Produkt. Feuchtigkeit kann ebenfalls vorhanden sein.
- Wie ausführlicher in
WO-A-9218164 WO-A-9408627 - Die durch Sprühtrocknung gewonnenen Mikropartikel (Mikrokapseln) können massiv oder hohl sein. Weiterhin kann die Oberfläche glatt oder „gewarzt" sein, eine gewarzte Oberfläche kann zur Inhalation vorteilhaft sein.
- Die Mikropartikel weisen eine gute Stabilität auf und können als solche, d. h. als ein trockenes Pulver, in einem Behälter aufbewahrt werden. Während der Lagerung oder der Formulierung können sie mit beliebigen geeigneten pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Füllstoffen, usw. gemischt werden, und sie können durch jede gewünschte Technik verarbeitet werden, um ein Produkt zu liefern, das die vorgesehenen Eigenschaften für die endgültige therapeutische Verwendung aufweist. Insbesondere die Formulierung von Partikeln für Formulierungen, die in die Lunge abgegeben werden können, z. B. unter Verwendung eines Dosier- oder Pulverinhalators, ist den Fachleuten bekannt.
- Die Art des Behälters ist nicht entscheidend. Beispielsweise kann er ein Glasgefäß oder eine Plastikbox sein. Er begrenzt lediglich eine Aufbewahrungsumgebung, innerhalb derer, anders als im Stand der Technik und wie unten belegt, keine Notwendigkeit besteht, Feuchtigkeit zu entfemen oder die Bedingungen anderweitig zu kontrollieren.
- Das in der Erfindung verwendete Insulin kann jede geeignete Form aufweisen. Es kann beispielsweise Rinder- oder Humaninsulin sein. Ergebnisse, die bezüglich der Stabilität von Rinderinsulin erhalten wurden, gelten offensichtlich ebenfalls für Humaninsulin.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1
- Eine Lösung von Rinder- oder Humaninsulin zur Sprühtrocknung wird typischerweise auf folgende Weise hergestellt: 5 g Insulin wird in 70 ml 0,05 M HCl gelöst, woraufhin die Lösung mit ausreichend 1 M NaOH rücktitriert wird, um aus dem Präzipitat am isoelektrischen Punkt erneut eine Lösung zu bilden. Gemäß der benötigten Endkonzentration wird Wasser dazugegeben, um das Volumen aufzufüllen. In diesem Beispiel werden ca. 4,8 ml 1 M NaOH benötigt. Die Lösung wird anschließend unter Verwendung eines Mini-Sprühtrockners mit einer Auslasstemperatur von ca. 87°C und einem Lösungsdurchsatz von ca. 0,75 g/min sprühgetrocknet.
- Zur Bewertung der Stabilität von Insulin wurde Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) angewandt, unter den folgenden Bedingungen:
Säule: Vydac C-18, 5 μm, 30 nm Mobile Phase: A – 0,1% TFA in Wasser B – 0,1% TFA in Acetonitril (95%) und Wasser (5%) Gradientenelution Flussgeschwindigkeit: 1,5 ml/min Detektion: UV bei 220 nm Injektionsvolumen: 100 μl - Unter diesen Bedingungen hat Rinderinsulin eine Retentionszeit von ca. 7,4 Minuten.
- Ein Peak, der desamidiertem Insulin zugeordnet werden kann, befindet sich am Rand des abklingenden Haupt-Peaks. Das Ausmaß der Desamidierung wird als Indikator für Stabilität verwendet und wird errechnet durch den Ausdruck der Fläche des Desamidierungs-Peaks als ein Prozentsatz der gesamten Peak-Fläche.
- Vollständiger Abbau wird ausgedrückt als die Fläche sämtlicher Abbau-Peaks als ein Prozentsatz der gesamten Peak-Fläche. Tabelle 1
Gesamtabbau und Desamidierung von nichtsprühgetrocknetem, kristallinem Rinderinsulin in Prozent Zeit 2°C/ Umgebungsfeuchte 30°C/60% relative Feuchte % Desamidierung % Abbau % Desamidierung % Abbau Zu Beginn 3.2 3.6 3.2 3.6 1 Monat 3.5 3.9 4.2 5.3 3 Monate 4.4 5.6 5.8 11.0 6 Monate 3.4 4.5 6.7 13.7 Gesamtabbau und Desamidierung von Insulin-Mikropartikeln Zeit 2°C/ Umgebungsfeuchte 30°C/60% relative Feuchte % Desamidierung % Abbau % Desamidierung % Abbau Zu Beginn 2.4 3.1 2.4 3.1 1 Monat 2.8 3.9 3.1 4.6 3 Monate 2.0 2.7 2.6 4.1 6 Monate 1.9 3.0 2.8 5.0 - Die Ergebnisse zeigen, dass das Ausmaß von sowohl Desamidierung als auch Gesamtabbau bei allen bewerteten Chargen mit der Zeit zunimmt. Zusätzlich weisen die Daten darauf hin, dass Sprühtrocknung dem Protein anscheinend zusätzliche Stabilität verleiht, da die Kontrolle kristallines Rinderinsulin zu vergleichbaren Zeitpunkten nach Lagerung bei 30°C/60% RF im Vergleich zu den Mikropartikel-Formulierungen vermehrten Abbau erleidet.
- Um zu untersuchen, ob dies auch bei Humaninsulin beobachtet wird, wurden Humaninsulin-Mikropartikel hergestellt (durch dasselbe, wie vorstehend beschriebene, allgemeine Verfahren) und zum beschleunigten Abbau bei 40°C/75% RF gelagert. Alle Proben wurden zum Zeitpunkt des Beginns und ebenfalls nach 1 Woche, 2 Wochen und 5 Wochen durch RP-HPLC analysiert. Tabelle 3
Wirkung der Lagerung bei 40°C/75% RF auf das Ausmaß von Desamidierung und Gesamtabbau von rekombinantem Humaninsulin aus E. coli Lagerungszeit bei 40°C/75% RF % Desamidierung % Gesamtabbau 0 0.59 0.75 1 1.57 4.27 2 1.62 5.15 5 2.37 8.40 Wirkung der Lagerung bei 40°C/75% RF auf das Ausmaß von Desamidierung und Gesamtabbau von Humaninsulin-Mikropartikeln Lagerungszeit bei 40°C/75% RF % Desamidierung % Gesamtabbau 0 0.95 1.65 1 1.08 2.20 2 1.03 3.10 5 1.21 3.32 - Beim Vergleich von Tabelle 3 und 4 ist die Mikropartikel-Formulierung von Humaninsulin weniger anfällig für den Abbau und zeigt nach 5 Wochen bei 40°C/75% RF nur 3,32% Gesamtabbau, verglichen mit 8,4% Gesamtabbau bei dem Material, das so, wie es gewonnen wurde, unter denselben Bedingungen gelagert wurde.
Claims (12)
- Sprühgetrocknete Mikropartikel, bestehend aus insulin und gegebenenfalls einem Salz, vorliegend weniger als 4 Gew.-% des Gesamtfeststoffs.
- Mikropartikel nach Anspruch 1, wobei das insulin nicht-kristallin/amorph ist.
- Geschlossener Behälter, der bei Umgebungsfeuchte Mikropartikel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 enthält.
- Inhalatorvorrichtung, die Mikropartikel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 umfasst.
- Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches das Sprühtrocknen einer im Wesentlichen reinen Lösung von insulin umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Lösung mehr als 10 mg/ml insulin enthält.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lösung 20 bis 200 mg/ml insulin enthält.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Lösung 50 bis 100 mg/ml insulin enthält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die Lösung frei von Puffersalz ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei die Lösung durch Lösen von Insulin in Säure und dann Zugabe von Alkali erhältlich ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Insulin Zn-Insulin ist.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Zn vor der Sprühtrocknung aus der Lösung entfernt wird.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9814172.4A GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | Formulation for inhalation |
GB9814172 | 1998-06-30 | ||
PCT/GB1999/002023 WO2000000176A1 (en) | 1998-06-30 | 1999-06-28 | Microparticle formulation for inhalation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69938452D1 DE69938452D1 (de) | 2008-05-15 |
DE69938452T2 true DE69938452T2 (de) | 2009-05-07 |
Family
ID=10834700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69938452T Expired - Fee Related DE69938452T2 (de) | 1998-06-30 | 1999-06-28 | Sprüh-getrocknete Insulin-Mikropartikel zur Inhalation |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1091729B1 (de) |
JP (1) | JP2002519315A (de) |
CN (1) | CN1198582C (de) |
AT (1) | ATE390915T1 (de) |
AU (1) | AU752563B2 (de) |
BR (1) | BR9911697A (de) |
CA (1) | CA2336376C (de) |
DE (1) | DE69938452T2 (de) |
DK (1) | DK1091729T3 (de) |
EA (1) | EA200100088A1 (de) |
ES (1) | ES2303378T3 (de) |
GB (1) | GB9814172D0 (de) |
IL (1) | IL140306A0 (de) |
WO (1) | WO2000000176A1 (de) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0441380B1 (de) * | 1990-02-08 | 1996-09-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Bildaufnahmevorrichtung |
TR199801408T2 (xx) | 1996-01-24 | 1998-10-21 | Byk, Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Toz halinde pulmoner s�rfaktan preparatlar�n �retimi i�in y�ntem. |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
AU2001254995A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Vectura Limited | Method of manufacturing particles |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
CN1446077A (zh) | 2000-08-07 | 2003-10-01 | 耐科塔医药公司 | 具有最小聚集的可吸入喷雾干燥4-螺旋束蛋白粉剂 |
EP1392262A1 (de) | 2001-05-24 | 2004-03-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Verabreichung von arzneimittel-estern durch inhalation |
US6805853B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-10-19 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
ATE415155T1 (de) | 2001-05-24 | 2008-12-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Verabreichung von alprazolam, estazolam, midazolam oder triazolam durch inhalation |
US6759029B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-07-06 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
WO2003057188A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-07-17 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of caffeine through an inhalation route |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2004104491A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Percussively ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
EP1734938B1 (de) | 2004-03-26 | 2012-06-20 | Universita' Degli Studi Di Parma | Stark einatembare insulin-mikroteilchen |
ES2542146T3 (es) | 2006-07-31 | 2015-07-31 | Novo Nordisk A/S | Insulinas extendidas PEGiladas. |
BRPI0717098B8 (pt) | 2006-09-22 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | análogos de insulina humana resistentes à protease, composição farmacêutica e processo para sua preparação |
US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
JP5496082B2 (ja) * | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
EP2176251B1 (de) | 2007-07-21 | 2012-02-08 | Albany Molecular Research, Inc. | 5-Pyridinon-substituierte Indazole und pharmazeutische Zusammensetzungen davon |
US8633152B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-21 | Nanomaterials Technology Pte Ltd | Process for making micro-sized protein particles |
JP2011504505A (ja) | 2007-11-21 | 2011-02-10 | デコード ジェネティクス イーエイチエフ | 肺および心血管障害を治療するためのビアリールpde4抑制剤 |
NZ586120A (en) | 2008-01-11 | 2012-07-27 | Albany Molecular Res Inc | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
EP2254905B1 (de) | 2008-03-14 | 2016-12-14 | Novo Nordisk A/S | Proteasestabilisierte insulinanaloga |
BRPI0910348B1 (pt) | 2008-03-18 | 2021-06-29 | Novo Nordisk A/S | Insulina estabilizada em protease acilada, composição farmacêutica compreendendo a mesma e seus usos |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
KR20150116466A (ko) | 2009-01-26 | 2015-10-15 | 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 | 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물 |
EP3184099A1 (de) | 2009-03-26 | 2017-06-28 | Pulmatrix, Inc. | Trockenpulverformulierungen und verfahren zur behandlung von lungenerkrankungen |
WO2012030645A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
AU2011296343B2 (en) | 2010-08-30 | 2015-12-10 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
US9433576B2 (en) | 2010-09-29 | 2016-09-06 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
US9642798B2 (en) | 2010-09-29 | 2017-05-09 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
KR20150002777A (ko) | 2012-04-11 | 2015-01-07 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 제제 |
CA2910766C (en) | 2013-04-30 | 2020-12-15 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
ES2676065T3 (es) | 2013-10-07 | 2018-07-16 | Novo Nordisk A/S | Nuevo derivado de un análogo de la insulina |
PL3107548T3 (pl) | 2014-02-20 | 2022-10-31 | Otitopic Inc. | Suche formulacje w proszku do inhalacji |
CN116687887A (zh) | 2014-07-31 | 2023-09-05 | 维克图拉公司 | 用于吸入的干粉制剂 |
IL300839B2 (en) | 2016-12-16 | 2024-04-01 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical preparations containing insulin |
CA3093340A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
IT201800006336A1 (it) * | 2018-06-14 | 2019-12-14 | Glutatione ridotto in forma solida amorfa altamente solubile e processo per ottenerlo | |
US10966943B2 (en) | 2018-09-06 | 2021-04-06 | Innopharmascreen Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
US20220162182A1 (en) | 2018-12-31 | 2022-05-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
US20230158125A1 (en) | 2020-04-20 | 2023-05-25 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Pulmonary Administration of ACE2 Polypeptides |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1227855B (de) * | 1960-07-12 | 1966-11-03 | Ichthyol Ges | Verfahren zur Herstellung von Enzymkoerpern fuer die Durchfuehrung enzymatischer Reaktionen |
DE1517787A1 (de) * | 1965-12-06 | 1970-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Enzympraeparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
CS180896B1 (en) * | 1975-07-22 | 1978-02-28 | Pavel Veber | Process for treatment of agents for releasing cells from fabrics and surface of cultivation vessels |
US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
DE69533128T2 (de) * | 1994-03-04 | 2005-06-09 | Genentech, Inc., South San Francisco | Pharmazeutische akzeptabel dnase zusammensetzung |
ES2218543T3 (es) * | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
-
1998
- 1998-06-30 GB GBGB9814172.4A patent/GB9814172D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-28 CA CA002336376A patent/CA2336376C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 CN CNB998100587A patent/CN1198582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 EP EP99928111A patent/EP1091729B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-28 WO PCT/GB1999/002023 patent/WO2000000176A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-28 EA EA200100088A patent/EA200100088A1/ru unknown
- 1999-06-28 IL IL14030699A patent/IL140306A0/xx unknown
- 1999-06-28 AT AT99928111T patent/ATE390915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-28 DE DE69938452T patent/DE69938452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 ES ES99928111T patent/ES2303378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-28 BR BR9911697-9A patent/BR9911697A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-28 JP JP2000556761A patent/JP2002519315A/ja active Pending
- 1999-06-28 AU AU45233/99A patent/AU752563B2/en not_active Ceased
- 1999-06-28 DK DK99928111T patent/DK1091729T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2336376A1 (en) | 2000-01-06 |
ATE390915T1 (de) | 2008-04-15 |
CN1317958A (zh) | 2001-10-17 |
DE69938452D1 (de) | 2008-05-15 |
EA200100088A1 (ru) | 2001-06-25 |
AU752563B2 (en) | 2002-09-19 |
EP1091729A1 (de) | 2001-04-18 |
CN1198582C (zh) | 2005-04-27 |
EP1091729B1 (de) | 2008-04-02 |
WO2000000176A1 (en) | 2000-01-06 |
JP2002519315A (ja) | 2002-07-02 |
CA2336376C (en) | 2008-11-25 |
DK1091729T3 (da) | 2008-07-21 |
GB9814172D0 (en) | 1998-08-26 |
ES2303378T3 (es) | 2008-08-01 |
IL140306A0 (en) | 2002-02-10 |
BR9911697A (pt) | 2001-03-20 |
AU4523399A (en) | 2000-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69938452T2 (de) | Sprüh-getrocknete Insulin-Mikropartikel zur Inhalation | |
DE69533294T2 (de) | Pulverformulierungen, die Melezitose als Verdünnungsmittel enthalten | |
DE69334134T2 (de) | Wässrige Formulierung enthaltend Menschliches Wachstumshormon | |
DE69631881T2 (de) | Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform | |
EP2289539B1 (de) | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität | |
EP1517697B1 (de) | Saure insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität | |
DE69532970T3 (de) | Sprühgetrocknetes erythropoietin | |
AT408611B (de) | Insulinanalogon-protamin-komplex | |
DE69435033T2 (de) | Parathormonarzneizusammensetzung | |
EP2451437B1 (de) | Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin | |
DE60019120T2 (de) | Fenofibrat enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0876140B1 (de) | Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung | |
EP0357978B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
DE19740733A1 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen für die intranasale Verabreichung | |
DE69827357T2 (de) | Menschliches Wachstumshormon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
EP1750700A1 (de) | Flüssige zubereitung für die veterinärmedizin; verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
EP1255557B1 (de) | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung enthaltend desmopressin | |
DE60310605T2 (de) | Nanoteilchen zur verabreichung von wirkstoffen, verfahren zur herstellung dieser teilchen und diese enthaltende zusammensetzung | |
EP0291863A2 (de) | Mischkristalle aus Insulin und Insulinderivaten, Verfahren zur Herstellung dieser Mischkristalle und diese Mischkristalle enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2323187A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer stabilisierten, pulverfoermigen secretinzubereitung durch gefriertrocknung | |
DE69819322T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung enthaltend peptide mit geringer löslichkeit in physiologischem medium | |
EP1806361B1 (de) | Erythropoietin-Flüssigformulierung | |
DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
EP0436015B1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur rektalen verabreichung | |
DD266964A5 (de) | Verfahren zur herstellung von insulinloesungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |