DE19740733A1 - Pharmazeutische Zubereitungen für die intranasale Verabreichung - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitungen für die intranasale Verabreichung

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DE19740733A1
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Mitsuko Takenaga
Hiroshi Muramatsu
Tetsuji Ehata
Yasuo Kosaka
Muramatsu Hiroshi
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Fuji Yakuhin Kogyo KK
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Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die intranasale Verabreichung enthaltend eine Mischung eines Pulvers eines adsorbierenden Harzes und eines biologisch aktiven Peptides mit pharmakolo­ gischen Wirkungen, welche unter Trockenbedingungen vor oder nach dem Mischen hergestellt werden.
In letzter Zeit ist ein Medikationsverfahren vom Nichtinjektionstyp für die Entwicklung eines biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischen Wirkungen gewünscht worden, welches die Selbstverabreichung durch Patienten ermöglicht und die verlängerte Wirkung des Arzneimittels sicherstellt.
Es ist anerkannt, daß Arzneimittel vom Peptidtyp kaum eine ausreichende Biover­ fügbarkeit bereitstellen, um die Arzneimittelwirkung sicherzustellen, wenn es über andere Verabreichungswege als die Injektion verabreicht wird, wie orale, percutane, intrarektale oder sublinguale Verabreichung. Aus diesem Grund sind Versuche unternommen worden, die Nasenmucosa als die Verabreichungsstelle auszuwählen, um die intranasale Verabreichung von Arzneimitteln des Peptidtyps durchzuführen, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit zu erreichen, um deren pharmakologische Wirkungen zu zeigen.
Einer dieser Versuche ist in der japanischen Patentanmeldung Nr. 7-197 919 gezeigt. Die in dieser Anmeldung angewandte Technik ist eine intranasale Verab­ reichung bei welcher ein Vakzin oder ein biologisch aktives Peptid mit pharma­ kologischen Wirkungen mit einem Ionenaustauscherharz- oder einem Adsorptions­ harzpulver (jedes allein oder in Mischung von zweien oder mehreren verwendet) gemischt und die erhaltene Suspension oder Pulver verabreicht wird, und das Ionenaustauscherharz und das adsorbierende Harz werden beansprucht. Jedoch ist der Mechanismus der Absorption erklärt worden, daß das Insulin auf der Mucosaoberfläche durch die abstoßende Kraft zwischen den Ionen freigesetzt und über die Mucosa absorbiert wird.
Dieser Mechanismus kann auf das Ionenaustauscherharz angewendet werden, aber er kann nicht auf das adsorbierende Harz angewendet werden, welches keine ionisch aktive Gruppe aufweist. Der Mechanismus für das vorstehende adsorbierende Harz ist in der vorstehend genannten Patentanmeldung Nr. 7-197 919 nicht geklärt worden.
Zusammenfassung der Erfindung
Als ein Ergebnis der Untersuchungen wurde nun eine elektrostatische Anziehungs­ kraft als der Absorbierungsmechanismus des adsorbierenden Harzes gefunden. Das bedeutet, das adsorbierende Harz und das Insulinpulver (ein biologisch aktives Peptid mit pharmakologischen Wirkungen und ein anderes Arzneimittel mit elektrostratischer Ladung als das Peptid) werden durch die Anziehungskraft auf­ grund der statischen Elektrizität angezogen und als ein Ergebnis haftet das Insulin (ein biologisch aktives Peptid mit pharmakologischen Wirkungen und einem anderem Arzneimittel mit einer anderen elektrischen Ladung als das Peptid) an dem adsorbierenden Harz, welches der Träger ist. Trockenheit ist die erforderte Bedingung für diese Adhäsion. Nach Kontakt mit der Mucosaoberfläche wird die elektrostatische Anziehungskraft durch Feuchtigkeit verloren und Insulin frei­ gesetzt. Es wurde nun gefunden, daß ein unpolares adsorbierendes Harz (beispielhaft, ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer) ohne Polarität, Insulin leichter freisetzt, mit anderen Worten eine bessere Absorption als die polare Substanz, beispielhaft ein Methacrylat-Polymer, verursacht.
Zusätzlich zu einer guten Absorbierbarkeit ist keine oder eine geringe Irritation der Nasenmucosa ein anderes wichtiges Erfordernis für das intranasal verabreichte Arzneimittel. Das Ionenaustauscherharz mit einer ionisch aktiven Gruppe verursachte eine moderate Irritation der Mucosa, aber das adsorbierende Harz hatte eine geringere irritierende Wirkung, und insbesondere das unpolare adsor­ bierende Harz mit keiner Polarität zeigte praktisch keine irritierende Wirkungen auf die Mucosa.
Wie vorstehend beschrieben ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung für die intranasale Verabreichung bereitzustellen, mit besserer Absorbierbarkeit und geringeren irritierenden Wirkungen durch die Ent­ deckung der elektrostatischen Anziehungskraft als den Absorptionsmechanismus des adsorbierenden Harzes, welcher in der japanischen Patentanmeldung Nr. 7-197919 nicht geklärt worden ist.
Es gibt keine besondere Beschränkung in einem Verfahren zur Zulassung des Pulvercarriers bzw. -trägers des adsorbierenden Harzes, um das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen zu adsorbieren, soweit die beiden Substanzen physikalisch homogen und stabil gemischt werden können. Voraus­ gesetzt, daß die Anziehungskraft der Adsorption die statische Elektrizität ist, müssen sie so trocken wie möglich unter gemischten Bedingungen sein.
Beispiele des Mischverfahrens beinhalten 1) einfaches Mischen eines biologisch aktiven Peptidpulvers mit pharmakologischen Wirkungen, welches unter Trocken­ bedingungen mit einem getrockneten adsorbierenden Harzpulvers durch einfaches Rühren oder unter Verwendung eines Mörsers oder einer Kugelmühle getrocknet worden ist. 2) Ein adsorbierendes Harzpulver wird einer wäßrigen Lösung oder Suspension eines biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischen Wirkungen zugesetzt und eine Mischsuspension wird erhalten. Im Anschluß daran wird sie durch Verdampfung getrocknet, um ein Pulver bereitzustellen. 3) Während des Mischens der Pulver des Verfahrens 1) wird ein organisches Lösungsmittel wie Ethanol zugesetzt, um die Homogenität der Mischung zu verbessern.
Zur Verabreichung der Pulverzubereitung der vorliegenden Erfindung in die Nasen­ höhle ist es notwendig, daß die Zubereitung keine irritierenden bzw. reizenden Wirkungen auf die Verabreichungsstelle hat, keine Fremdkörper-Empfindungen verursacht und sich entsprechend verstreut, so daß sie verteilt und auf der Nasen­ mucosa so gleichförmig wie möglich angehaftet werden kann, wenn sie vernebelt wird. Da die Dicke der Schleimschicht auf der Nasenmucosa 5 bis 11 µm ist, sollte das Teilchen nicht zu groß sein. Aus diesem Grund beträgt die durchschnittliche Teilchengröße des Pulvers des adsorbierenden Harzes, das gemäß der vor­ liegenden Erfindung verwendet wird, 10 µm bis 100 µm, vorzugsweise 10 bis 70 µm, insbesondere 20 bis 50 µm. Beispiele des adsorbierenden Harzes beinhalten ein unpolares adsorbierendes Harz mit Styrol-Divinylbenzol als Basisskelett, z. B. Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, ein gering polares Harz mit einem Methacrylsäureester als das Basisskelett und ein polares adsorbierendes Harz mit Phenylpyridin und Sulphoxidamidaminosäure und dergleichen als das Basisskelett, aber vorzugsweise ist das gemäß der Erfindung verwendete adsorbierende Harz ein unpolares adsorbierendes Harz, wie ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer.
Das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen, welches an dem adsorbierenden Harzträger in der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung angehaftet ist, muß stabil an dem Träger während der Lagerung in der Form der pharmazeutischen Zubereitungen angehaftet verbleiben, aber sobald es auf der Nasenmucosa vernebelt bzw. zerstäubt ist, sollte es leicht von dem Träger freigesetzt und in der Mucosa gelöst und davon adsorbiert sein. Aus diesem Grund ist die Teilchengröße wünschenswerterweise kleiner, als die des Trägers und sie beträgt 0,001 µm bis 10 µm, vorzugsweise 0,001 µm bis 1 µm.
Von der Dosis der pharmazeutischen Präparationen der vorliegenden Erfindung für die intranasale Verabreichung ist es gewünscht, daß sie so klein wie möglich ist, in Hinblick auf die irritierenden Wirkungen auf die Verabreichungsstelle, obwohl auch ein gewisser Überschuß gewünscht wird, da ein Verlust der versprühten bzw. vernebelten pharmazeutischen Zubereitungen auf andere Stellen als die Nasen­ mucosa eintreten wird. Unter Berücksichtigung der Verarbeitbarkeit der Ein­ kapselung ist diese mit 15 mg oder mehr gewünscht. Dementsprechend beträgt das Gewicht pro 1 Kapsel 15 bis 50 mg, vorzugsweise 15 bis 30 mg, ganz besonders bevorzugt 15 bis 25 mg. Das Mischverhältnis des adsorbierenden Harzträgers und des biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischer Wirkungen ist nicht besonders beschränkt und hängt davon ab, auf welche Arten das adsorbierende Harzträgerpulver und das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen verwendet werden.
Das in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eingemischte biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen ist nicht besonders beschränkt, soweit sie intranasal verabreicht werden können und schwache topische Irritationseigenschaften haben, und Beispiele beinhalten ein Peptid­ hormon wie Insulin, Glucagon, Galcitonin, Gastrin, Nebenschilddrüsenhormon, Angiotensin, Wachstumshormon, Secretin, laktotropes Hormon (Prolactin), thyrotropes Hormon, Melanocyten stimulierendes Hormon, Schilddrüsen stimulierendes Hormon (Thyrotropin), luteinisierendes Hormon stimulierendes Hormon, menschliches Menopausengonadotrophin (HMG), Vasopressin, Oxitocin, Protirelin, Corticotropin und Somatropin, ein biologisch aktives Protein wie den Wachstumshormon stimulierenden Faktor (Somatostatin), G-CSF, Erythropotin, EGF, Interferon und Interleukin, und ein Enzym wie SOD und deren Derivat, Urokinase und Lysozym, und jedes Arzneimittel kann die folgende wirksame Dosis aufweisen:
Biologisch aktive Peptide
wirksame Dosis mit pharmakologischen Wirkungen von auf Trägerpulver angehafteten 15-50 mg
Insulin
10-80 Einheiten
Calcitonin 10-100 Einheiten
Elcatonin 10-100 Einheiten
Lachscalcitonin 10-100 Einheiten
Buserelinacetat (Gn-RH-Derivat) 0,1-1 mg
Leuprorelinacetat (LH-RH-Derivat) 0,1-1 mg
Somatropin 4-60 IU
Glucagon 1-10 mg
Ein mit dem adsorbierenden Harzpulver gemäß der vorliegenden Erfindung gemischtes Arzneimittel ist nicht auf das biologisch aktive Peptid mit pharmako­ logischen Wirkungen beschränkt, aber es kann ein Arzneimittel mit einer anderen elektrostatischen Ladung als das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen sein.
Um jede pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung stabil zu halten, kann ein Stabilisierungsmittel zugesetzt werden, und in einigen Fällen, wenn das Absolutgewicht des Arzneimittels zu gering ist, um ein genaues Mischverfahren durchzuführen, kann ein Streckmittel bzw. Verdünnungsmittel wie ein Protein einschließlich Gelatine, Gelatinsuccinat, zersetzte Gelatine und menschliches Serumalbumin, eine Aminosäure einschließlich Asparaginsäure und Saccharide wie Mannit zugesetzt werden, und das Verfahren zum Mischen dieser Stabilisierungsmittel oder Verdünnungsmittel mit Arzneimitteln ist nicht besonders beschränkt. Das Mischverhältnis des Verdünnungsmittels mit jedem Arzneimittel ist ebenfalls nicht besonders beschränkt.
Um die Fluidität des Pulvers zu erhöhen, kann ein Schmier- bzw. Gleitmittel wie Talk, Leucin, Magnesiumstearat und dergleichen der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-% zugesetzt werden.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert, in denen
Fig. 1A eine graphische Darstellung ist, die die Änderung des Blutzuckerspiegels über die Zeit nach Verabreichung eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz/Insulin-Mischproduktes zeigt,
Fig. 1B eine graphische Darstellung ist, die die Änderung der Plasmainsulinkonzentration über die Zeit nach Verabreichung des Styrol-Divinylbenzol-Gopolymerharz/Insulin-Mischprodukts zeigt,
Fig. 2A eine graphische Darstellung ist, die die Änderung des Blutzuckerspiegels über die Zeit nach Verabreichung des Polymethacrylatharz/Insulin-Mischproduktes zeigt,
Fig. 2B eine graphische Darstellung ist, die die Änderung der Plasmainsulinkonzentration über die Zeit nach Verabreichung des Polymethacrylatharz/Insulin-Mischprodukts zeigt,
Fig. 3 eine graphische Darstellung ist, die die Änderung des Blutzuckerspiegels und der Seruminsulinkonzentration über die Zeit nach Verabreichung des Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz/Insulin-Mischprodukts zeigt,
Fig. 4 eine graphische Darstellung ist, die die Änderung des Blutzuckerspiegels und der Seruminsulinkonzentration über die Zeit nach Verabreichung des Polymet-acrylatharz/Insulin-Mischprodukts zeigt,
Fig. 5 eine graphische Darstellung ist, die die Wirkung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung auf einem Fastenblutzuckerspiegel bei einem Normalindividuum zeigt,
Fig. 6 eine graphische Darstellung ist, die die postbrandiale Inhibierungswirkung der hyperglykämischen Wirkung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung bei einem Normalindividuum zeigt,
Fig. 7 eine Tabelle ist, die eine Wirkung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung auf den Fastenblutzuckerspiegel zeigt,
Fig. 8 eine Tabelle ist, die die Wirkung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung auf den postbrandialen Blutzuckerspiegel, und
Fig. 9 eine Tabelle ist, die die ophtalmische Mucosamembran Irritierungsklassifizierung gemäß dem Verfahren von Kay und Calandra (1962) zeigt.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der nicht limitierenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
100 g getrocknetes Insulinpulver (etwa 25 Einheiten pro 1 mg) und 200 g getrocknetes Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulverträger wurden in einen Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierenden Mischen bei. Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 300 g des Trägerpulvers wurden weiter zugesetzt und auf die gleiche Weise während weiteren 20 Minuten gemischt, anschließend 400 g des Trägerpulvers und 20 g Magnesiumstearat als Schmiermittel hinzuzugefügt und das Mischen auf ähnliche Weise während weiteren 20 Minuten durchgeführt, um die pharma­ zeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitung, welche äquivalent zu 50 Einheiten Insulin (2 mg Insulin) ist, wurden in eine Hartgelatinekapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt, und anschließend in einen Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt herzu­ stellen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Beispiel 2
100 g Insulinpulver (etwa 25 Einheiten pro 1 mg) und 50 g Gelatine wurden homogen mit 100 ml Wasser gemischt und durch Vakuumdehydrierung getrocknet, um ein Pulver bereitzustellen. Das erhaltene Pulver und 200 g getrocknetes Styrol­ bivinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulverträger wurden in einen Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierendem Mischen bei Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 300 g des Trägerpulvers wurden weiter zugesetzt und auf ähnliche Weise während weiteren 20 Minuten gemischt, anschließend 350 g des Trägerpulvers und 20 g Magnesiumstearat als Schmier­ mittel hinzugefügt und das Mischen auf ähnliche Weise während weiteren 20 Minuten durchgeführt, um die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung zu erhalten. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitung, welche äquivalent zu 50 Einheiten Insulin (2 mg Insulin) ist, wurden in eine Hartgelatine­ kapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt und anschließend in einen Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt zu erzeugen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Beispiel 3
100 g getrocknetes Insulinpulver (etwa 25 Einheiten pro 1 mg) und 200 g ge­ trocknetes Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulverträger wurden in einen Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierenden Mischen bei einer Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 20 g menschliches Serumalbumin und 200 g des vorstehend genannten Pulverträgers wurden zugegeben und auf ähnliche Weise während 20 Minuten gemischt. 480 g des vorstehend erwähnten Trägerpulvers und 20 g Magnesiumstearat als Schmier­ mittel wurden weiter zugesetzt und das Mischen auf ähnliche Weise während 20 Minuten fortgeführt, um die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitung, welche äquivalent zu 50 Einheiten Insulin (2 mg Insulin) ist, wurden in eine Hartgelatine­ kapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt und anschließend in einem Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt zu erzeugen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Beispiel 4
100 g getrocknetes Glucagonpulver und 200 g getrocknetes Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulverträger wurden in einen Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierenden Mischen bei einer Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 300 g des Trägerpulvers wurden weiter zugesetzt und auf ähnliche Weise während weiteren 20 Minuten ge­ mischt, anschließend 400 g des Trägerpulvers und 20 g Magnesiumstearat als Schmiermittel dazugegeben und das Mischen in ähnlicher Weise während weiteren 20 Minuten fortgeführt, um die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitung, welche äquivalent zu 2 mg Glucagon ist, wurde in eine Hartgelatinekapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt und anschließend in einem Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt zu erzeugen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Beispiel 5
100 g Glucagonpulver und 50 g Gelatine wurden homogen mit 100 ml Wasser gemischt und durch Vakuumdehydrierung getrocknet, um ein Pulver bereitzustellen. Das erhaltene Pulver und 200 g getrocknetes Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulver­ träger wurden in einem Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierendem Mischen bei Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 300 g des Trägerpulvers wurden weiter zuge­ setzt und auf ähnliche Weise während 20 Minuten gemischt, anschließend 350 g des Trägerpulvers und 20 g Magnesiumstearat als Schmiermittel dazugegeben und das Mischen auf ähnliche Weise während weiteren 20 Minuten durchgeführt, um die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitungen, welche äquivalent zu 2 mg Glucagon ist, wurde in eine Hartgelatinekapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt und anschließend in einen Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt zu erzeugen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Beispiel 6
100 g getrocknetes Glucagonpulver und 200 9 getrocknetes Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 30 µm als Pulverträger wurden in einen Achatkugelmühlmörser eingebracht und einem rotierenden Mischen bei Raumtemperatur unter Trockenbedingungen während 10 Minuten unterworfen und homogen gemischt. 20 g menschliches Serumalbumin und 200 g des vorstehend genannten Pulverträgers wurden weiter zugesetzt und in ähnlicher Weise während 20 Minuten gemischt. 480 g des vorstehend erwähnten Pulverträgers und 20 g Magnesiumstearat als Schmiermittel wurden zugesetzt und das Mischen in ähnlicher Weise während weiteren 20 Minuten fortgeführt, um die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. 20 mg der pharmazeutischen Zubereitungen, welche äquivalent zu 2 mg Glucagon ist, wurde in eine Hartgelatinekapsel JP Nr. 4 gefüllt, in PTP verpackt und anschließend in einen Aluminiumbeutel eingebracht, um ein Endprodukt zu erzeugen. Das Produkt wird unter Verwendung eines Puverizers einem Menschen intranasal verabreicht.
Experimentalbeispiel 1 Intranasaler Verabreichungstest der Insulinzubereitungen der vorliegenden Erfindungen bei Kaninchen (Zubereitung der Proben)
Ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz- oder Polymethacrylatharzpulver wurde gesiebt, um eine Fraktion von 20 bis 45 µm zu erhalten, welche ausreichend in einem Exsikkator getrocknet und als ein Harzträger verwendet wurde. Unter Trockenbedingungen wurden 20 mg Insulin in einen Achatmörser eingebracht und 40 mg Harzträger dazugegeben und während 10 Minuten gemischt. Anschließend wurden weitere 40 mg des Harzträgers zugesetzt und in dem Achatmörser unter Trockenbedingungen während 20 Minuten gemischt. Anschließend wurden 100 mg des Trägerharzes dazugegeben und in dem Achatmörser unter Trockenbe­ dingungen während 30 Minuten gemischt und 5 mg Magnesiumstearat zugesetzt und in dem Achatmörser für eine angemessene Zeit gemischt. 10 mg des gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Harzträgerinsulin-Mischpulverprodukts wurden in eine Kapsel (etwa 25U Insulin) gefüllt, um eine Probe herzustellen.
Verfahren
Vier Kaninchen wurden durch subkutane Verabreichung von Diazepam in einer Dosis von 3 mg/kg sediert und 1 Kapsel jeder der pharmazeutischen Zubereitungen in die Nasenhöhlung unter Verwendung eines Puverizers (ein von Teÿin Ltd. erhältliches Produkt) zerstäubt bzw. vernebelt wurde, welcher für die intranasale Verabreichung für Kaninchen umgearbeitet worden war. Der Blut­ zuckerspiegel wurde vor Verabreichung, 15, 30, 45, 60, 90,120,150,180, 240, 300 und 360 Minuten nach Verabreichung unter Verwendung eines Blutzucker­ meßinstruments (Glucoster M, ein von Miles Sankyo K.K. erhältliches Erzeugnis) gemessen. Gleichzeitig wurde eine Blutprobe aus einer Kaninchenohrvene in einer 50 µl 3% EDTA enthaltenden Mikroteströhre gesammelt und bei 15000 rpm während 10 Minuten zentrifugiert, um eine Probe für die Insulinbestimmung herzustellen.
Ergebnisse
Die Änderung des Blutzuckerspiegels über die Zeit nach Verabreichung des Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz/Insulin-Mischprodukts ist in der Fig. 1A und die Änderung der Plasmainsulinkonzentration über die Zeit in Fig. 1 B, die Änderung des Blutzuckerspiegels über die Zeit nach Verabreichung des Polymethacrylatharz/Insulin-Mischprodukts in Fig. 2A und die Änderung der Plasmainsulinkonzentration über die Zeit in der Fig. 2B gezeigt. Der durch­ schnittliche Blutzuckerspiegel vor der Verabreichung (103,5-3,65 mg/dl) erreichte das Minimum (56,5 ± 0,5 mg/dl) in 30 Minuten, i.e. wurde um 45,5% im Vergleich zu dem Spiegel vor der Verabreichung erniedrigt. Die Hypoglykämiewirkung dauerte 120 Minuten. Umgekehrt dazu zeigte die Plasmainsulinkonzentration das Maximum bei 424 ± 55 µ U/ml 15 Minuten nach der Verabreichung, das dann graduell abnahm. Für das Polymethacrylatharz/Insulin-Mischprodukt konnte keine Verringerung im Blutzuckerspiegel 15 Minuten und 30 Minuten nach der Verab­ reichung beobachtet werden. Die Plasmainsulinkonzentration zeigte nur eine geringfügige Erhöhung auf 35 ± 24 µ U/ml 15 Minuten nach der Verabreichung.
Experimentalbeispiel 2 Intranasaler Verabreichungstest der Insulinzubereitungen gemäß vorliegender Erfindung bei normalen Erwachsenen (1) Probenzubereitung
Ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz- oder Polymethacrylatharzpulver wurde gesiebt, um eine Fraktion von 20 bis 45 µm zu erhalten, welche in einem Exsikkator ausreichend getrocknet und als ein Harzträger verwendet wurde. Unter Trockenbedingungen wurden 40 mg Insulin in einen Achatmörser eingebracht und 40 mg des Harzträgers zugesetzt und während 10 Minuten gemischt. Anschließend wurden weitere 40 mg des Harzträgers zugesetzt und in dem Achatmörser unter Trockenbedingungen während 20 Minuten gemischt. Im Anschuß daran wurden 100 mg des Trägerharzes zugesetzt und in dem Achatmörser unter Trocken­ bedingungen während 30 Minuten gemischt und 5 mg Magnesiumstearat zugesetzt und über eine ausreichende Zeitdauer gemischt. 10 mg des gemäß dem vor­ stehenden Verfahren erhaltenen Harzträger/Insulin-Mischpulverprodukts wurden in eine Kapsel (etwa 50 U Insulin) gefüllt, um eine Probe herzustellen.
Verfahren
Zwei normale männliche Erwachsene waren die Untersuchungspersonen und sie wurden über Nacht fasten (nüchtern) gelassen und eine Kapsel jeder der pharmazeutischen Zubereitungen wurde durch Zerstäubung in ihre Nasenhöhle unter Verwendung eines Puverizers (ein von Tejiin Ltd. erhältliches Produkt) verabreicht, während sie nüchtern bis in den frühen Morgen gehalten wurden. Der Blutzuckerspiegel wurde vor Verabreichung und 10, 20, 30, 60 und 90 Minuten nach Verabreichung unter Verwendung eines Blutzuckermeßinstruments (Glucoster M, ein von Miles Sankyo K.K. erhältliches Erzeugnis) gemessen. Gleichzeitig wurde eine Blutprobe genommen, um eine Probe zur Insulinmessung im Serum (IRI) herzustellen.
Ergebnisse
Eine Zunahme oder Abnahme im Blutzuckerspiegel und in der Seruminsulinkonzentration (IRI) nach Verabreichung des Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz/Insulin-Mischprodukts wurde aus den Werten vor der Verab­ reichung und ihren Änderungen über die Zeit gemäß Fig. 3 und denen nach der Verabreichung des Polymethacrylatharz/Insulin-Mischprodukts gemäß Fig. 4 berechnet. Der Blutzuckerspiegel erreichte das Minimum 30 Minuten nach Verabreichung des Styrol-Diphenylbenzol-Copolymerharz/Insulin-Mischprodukts, i.e. war im Durchschnitt 15,5 mg/dl niedriger als der Spiegel vor der Verabreichung. Umgekehrt zeigte die Seruminsulinkonzentration (IRI) das Maximum 10 Minuten nach Verabreichung, i.e. war in bezug auf den Spiegel vor der Verabreichung im Durchschnitt um 10,6 µ U/ml erhöht, und nahm anschließend graduell ab. Nach Verabreichung des Polymethacrylatharz/Insulin-Mischprodukts zeigte der Blut­ zuckerspiegel nur eine leichte Abnahme und die Seruminsulinkonzentration (IRI) zeigte nur eine geringe Erhöhung. Diese Ergebnisse stimmen gut mit denen bei Kaninchen erhaltenen Ergebnissen überein.
Experimentalbeispiel 3 Intranasaler Verabreichungstest der Insulinzubereitungen gemäß vorliegender Erfindung bei normalen Erwachsenen (2)
Um zu bestätigen, ob die Insulinkonzentration in der pharmazeutischen Zubereitung die Hypoglykämiewirkung beeinflußt oder nicht, wurde die gleiche pharmazeutische Zubereitung gemäß Experimentalbeispiel 2 (intranasale Verab­ reichung 1: 10 mg der 50 U Insulin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung), 1-5 mg einer 50 U Insulin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung (intranasale Verabreichung 2) und 20 mg einer 50 U Insulin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung (intranasale Verabreichung 3) hergestellt und den gleichen normalen Individuen unter den gleichen Bedingungen gemäß Experimentalbeispiel 2 verabreicht. Die Ergebnisse des Experimentalbeispiels 2 haben bestätigt, daß die Insulinzubereitungen der vorliegenden Erfindung die maximale Hypogly­ kämiewirkung 30 Minuten nach Verabreichung zeigen, wobei der Blutzuckerspiegel 30 Minuten nach jeder Verabreichung gemessen wurde. Als Kontrolle wurde der Blutzuckerspiegel auf ähnliche Weise in einem Intervall von 30 Minuten ohne Durchführung der intranasalen Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 5 und 7 gezeigt. Die Kontrolle zeigte keine Änderung im Blutzuckerspiegel, während mit der intranasalen Verabreichung 1, 2 und 3 der Blutzuckerspiegel um jeweils 15, 18 und 13 mg/dl abnahm, und es wurde angenommen; daß die Insulin­ konzentration in der pharmazeutischen Zubereitung nicht die Hypoglykämiewirkung beeinflußt.
Experimentalbeispiel 4 Intranasaler Verabreichungstest der Insulinzubereitungen gemäß vorliegender Erfindung bei normalen Erwachsenen (3)
Es wurde überprüft, ob die Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung die Zunahme des Blutzuckerspiegels bei normalen Individuen nach Diäternährung kontrollieren kann. Den gleichen normalen Individuen wurde eine Kapsel der pharmazeutischen Zubereitung gemäß Experimentalbeispiel 2 durch intranasale Verabreichung unmittelbar nachdem er/sie die gleiche Diätkost unter den gleichen Bedingungen erhalten hatte. Der Blutzuckerspiegel wurde 1 Stunde nach der Mahlzeit gemessen. Die intranasale Verabreichung wurde dreimal durchgeführt und als Kontrolle wurde der Blut­ zuckerspiegel zweimal ohne Durchführung der intranasalen Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 6 und 8 gezeigt. Die Zunahme im Blutzuckerspiegel ohne intranasale Verabreichung war im Durchschnitt 94 ml/dl, aber der Blutzuckerspiegel nach der intranasalen Verabreichung war im Durch­ schnitt 67 ml/dl und die Erhöhung des Blutzuckerspiegels wurde inhibiert.
Experimentalbeispiel 5 Ophtalmischer Mucosamembranirritationstest
Wenn das Trägerpulver der vorliegenden Erfindung wiederholt der Nasenmucosa verabreicht wird, ist es ein wesentliches Element, daß das Trägerpulver nicht oder nur geringe irritierende Wirkung auf die Nasenmucosa hat. Die irritierenden Wirkungen der Trägerpulver gemäß den Experimentalbeispielen 1 bis 4, i.e. Styrol-Divinylbenzol-Copolymerharz, Natriumpolystyrolsulfonat (Kationen­ austauscherharz) und Polymethacrylatharz auf eine Schleimhaut (Mucosa­ membran) wurden durch den ophtalmischen Schleimhautirritationstest bei Kaninchen überprüft. Das Testverfahren des vorliegenden Tests basierte auf den Richtlinien der OEGD. Das bedeutet, drei Kaninchen wurden in dieser Studie verwendet und ein Testarzneimittel wurde einmal in einem Kaninchenauge in den Konjunktivalsack verabreicht und das andere Auge als Kontrolle verwendet. Die vordere Seite des Auges wurde mit dem bloßem Auge und unter Verwendung einer Schlitzlampe in allen Fällen 1, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung beobachtet. Die Augen wurden unter Verwendung von lauwarmen Wasser von etwa 35°C bei der Beobachtung 24 Stunden nach der Verabreichung gewaschen. Die "Scores" der durch die Verabreichung einer jeden erhaltenen Konjunktivalreaktion wurden gemäß den Beurteilungskriterien des Draize-Verfahrens berechnet. Das Maximum des Gesamt-Score zu jedem Beobachtungszeitraum wurde für jedes Testarzneimittel und für jedes Testtier erhalten und der Durchschnitt berechnet, anschließend die Irritationsbewertung in 8 Stufen (Fig. 9) gemäß dem Kay und Calandra ophtalmischen Schleimhaut­ irritationsklassifizierungsverfahren durchgeführt. Als Ergebnis wurde ein Durchschnittswert (Score) des Maximalscore des Styrol-Divinylbenzol-Copolymer­ harzes mit 2,7 erhalten, was dem "minimalirritierenden" Niveau entspricht, dem dritten Niveau von zumindest 8 möglichen Irritationsniveaus, und Natriumpoly­ styrolsulfonat und Polymethacryaltharz hatten jeweils ein Score von 29,0 "moderat irritierend" (fünfte Stufe), und 3,3, "minimal irritierend" (dritte Stufe). Styrol-Divinylbenzol-Copolymer hatte einer sehr geringe irritierende Eigenschaft, so daß es sehr wahrscheinlich ist, daß das Styrol-Divinylbenzol-Copolymer wiederholt klinisch verabreicht werden kann.

Claims (13)

1. Pharmazeutische Zubereitung für die intranasale Verabreichung, enthaltend eine Mischung eines Pulvers eines adsorbierenden Harzes und eines unter den Bedingungen, daß es entweder vor oder nach dem Mischen trocken ist, erhaltenen biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischen Wirkungen.
2. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorptionsharz ein unpolares Adsorptionsharz ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das unpolare Adsorptionsharz Styrol-Divinylbenzol-Copolymer ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das die durchschnittliche Teilchengröße des Adsorptionsharzpulvers 10 µm bis 100 µm ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen ein Peptidhormon wie Insulin, Glucagon, Calcitonin, Gastrin, Nebenschilddrüsenhormon, Angiotensin, Wachstumshormon, Secretin, laktotropes Hormon (Prolactin), thyrotropes Hormon, Melanocyten stimulierendes Hormon, Schilddrüsen stimulierendes Hormon (Thyrotropin), luteinisierendes Hormon stimulierendes Hormon, menschliches Menopausengonadotrophin (HMG), Vasopressin, Oxitocin, Protirelin, Corticotropin und Somatropin, ein biologisch aktives Protein wie den Wachstumshormonstimulierenden Faktor, G-CSF, Erythropoetin, EGF, Interferon und Interleukin, und ein Enzym wie SOD und ein Derivat davon, Urokinase und Lysozym, ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße des biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischen Wirkungen von 0,001 µm bis 10 µm ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß "vor dem Mischen" bedeutet, daß ein biologisch aktives Peptidpulver mit pharmakologischen Wirkungen, welches unter Trockenbedingungen getrocknet worden ist, mit einem getrockneten Adsorptionsharzpulver gemischt wird.
8. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß "nach dem Mischen" bedeutet, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension des biologisch aktiven Peptidpulvers mit pharmakologischen Wirkungen mit einem Adsorptionsharzpulver gemischt und anschließend das Pulver durch Verdampfung zur Trockene gebracht wird.
9. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein organisches Lösungsmittel zugesetzt ist, wenn das biologisch aktive Peptidpulver mit pharmakologischen Wirkungen, welches unter Trockenbedingungen getrocknet worden ist, mit dem getrockneten Adsorptionsharzpulver gemischt wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Ethanol ist.
11. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach den Ansprüchen 1, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das ein Arzneimittel mit einer anderen elektrostatischen Ladung als das biologisch aktive Peptid mit pharmakologischen Wirkungen anstelle des biologisch aktiven Peptids mit pharmakologischen Wirkungen enthalten ist.
12. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach den Ansprüchen 1, 7, 8, 9 oder 11 dadurch gekennzeichnet, daß ein Streckmittel zugesetzt ist.
13. Pharmazeutische Zubereitung zur intranasalen Verabreichung nach den Ansprüchen 1, 7, 8, 9, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schmiermittel zugesetzt ist.
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