ITMI972144A1 - Preparati farmaceutici per somministrazione intranasale - Google Patents

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ITMI972144A1
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Mitsuko Takenaga
Hiroshi Muramatsu
Tetsuji Ehata
Yasuo Kosaka
Muramatsu Hiroshi
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Fuji Yakuhin Kogyo Kk
Tetsuji Ehata
Igarashi Toshisato
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Description

"PREPARATI FARMACEUTICI PER SOMMINISTRAZIONE INTRANASALE"
La presente invenzione si riferisce a un preparato farmaceutico per somministrazione intranasale comprendente una miscela in polvere di una resina adsorbente e un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici, che vengono preparati in condizione secca prima o dopo miscelazione.
Negli ultimi tempi si è. avvertita la necessità di sviluppare un metodo di cura che non fosse a base di iniezioni comportante un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici che permetta autosomministrazione da parte dei pazienti ed assicuri un'azione prolungata del farmaco.
E* noto che i farmaci di tipo peptidico' forniscono difficilmente disponibilità biologica sufficiente da assicurare l’effetto del farmaco quando viene somministrato attraverso vie diverse da iniezione, come somministrazione orale, percutanea, rettale, o sublinguale. Sono stati fatti pertanto tentativi per scegliere la mucosa nasale come sito di somministrazione allo scopo di effettuare somministrazione intranasale di farmaci di tipo peptidico per ottenere disponibilità biologica sufficiente affinché essi mostrino i loro effetti fa rmacologici .
Uno di tali tentativi è descritto nella domanda di brevetto giapponese N° 7-197919. La tecnologia usata in questa domanda è somministrazione intranasale in cui un vaccino o un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici viene miscelato con una resina a scambio ionico o a una polvere di resina ad adsorbimento (ognuno usato solo o in miscela di due o più tipi) e la sospensione o polvere risultante viene somministrata, e vengono rivendicate la resina a scambio ionico e la resina adsorbente; tuttavia, è stato spiegato che col meccanismo dell’assorbimento l’insulina viene liberata sulla superficie della mucosa dalla forza repellente fra gli ioni e assorbita attraverso la mucosa.
Questo meccanismo può riguardare la resina a scambio ionico ma non può riguardare la resina adsorbente che non ha un gruppo ionico attivo. Inoltre il meccanismo riguardante la resina adsorbente non è stato chiarito nella summenzi onata domanda di brevetto giapponese N° 7-197919.
Come risultato dello studio, i presenti inventori hanno trovato la forza di attrazione elettrostatica come meccanismo di assorbimento della resina adsorbente. Vale a dire, la resina adsorbente e polvere d’insulina (un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici e un altro farmaco con carica elettrostatica rispetto al peptide) vengono attratte dalla forza di attrazione dovuta all’elettricità statica e, come risultato, la resina adsorbente, che è il veicolo, aderisce all’insulina (un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici e un altro farmaco con carica elettrostatica rispetto al peptide) . La secchezza è la condizione richiesta per questa adesione. Quando in contatto con la superficie della mucosa, la forza di attrazione elettrostatica viene persa a causa dell’umidità e viene liberata insulina. Gli inventori hanno qui trovato che una resina adsorbente non polare (ad esempio, copolimero di stirene-divinilbenzene) non avente polarità libera insulina più facilmente, in altre parole, induce un miglior assorbimento della sostanza polare, ad esempio un polimero di metacrilato.
Oltre a buona capacità di essere assorbito, nessuna o poca irritazione della mucosa nasale è un altro importante requisito per la somministrazione intranasale di un farmaco. La resina a scambio ionico avente un gruppo ionico attivo causava moderata irritazione alla mucosa, ma la resina adsorbente aveva meno azione irritante ed è stato in particolare trovato che la resina adsorbente non polare non avente polarità non ha quasi effetti irritanti sulla mucosa. Come sopra menzionato, un oggetto della presente invenzione è di fornire un preparato farmaceutico per somministrazione intranasale avente migliore capacità di essere assorbito e minori effetti irritanti, ciò dalla scoperta della forza di attrazione elettrostatica come meccanismo di assorbimento della resina adsorbente, che non è stato chiarito nella domanda di brevetto giapponese N° 7-197919.
Non vi è particolare limitazione in un procedimento che permetta al veicolo in polvere della resina adsorbente di adsorbire il peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici, a condizione che entrambe le sostanze possano essere fisicamente miscelate omogeneamente e stabilmente. Tenendo presente che poiché la forza di attrazione dell’adsorbimento è l’elettricità statica, tali sostanze devono essere le. più secche possibile nelle condizioni miscelate.
Esempi di procedimenti di miscelazione comprendono: 1) Semplice miscelazione di una polvere peptidica biologicamente attiva avente effetti farmacologici, che è stata sottoposta a condizioni di essiccazione, con una polvere di resina adsorbente essiccata, mediante semplice agitazione o usando un mortaio o un mulino a sfere metalliche. 2) Una polvere di resina adsorbente viene aggiunta a una soluzione o sospensióne acquosa di un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici e viene ottenuta una sospensione miscelata. In seguito, viene essiccata per evaporazione onde fornire una polvere. 3) Durante la miscelazione delle polveri del procedimento 1), viene aggiunto un solvente organico, come etanolo, per migliorare l'omogeneità della miscela.
Per sommini strare il preparato in polvere secondo la presente invenzione nella cavità nasale, è necessario che esso non abbia effetti irritanti sul sito di somministrazione, non provochi al corpo alcuna sensazione estranea e si sparga in modo appropriato per poter essere distribuito sulla mucosa nasale e fatto ivi aderire il più uniformemente possibile quando viene nebulizzato. Poiché lo spessore dello strato mucoso sulla mucosa nasale è di 5 - 11 pm, le particelle non dovrebbero essere troppo grandi. Di conseguenza, una dimensione media delle particelle della polvere della resina adsorbente usata secondo la presente invenzione è di 100 - 10 pm, preferibilmente 10 - 70 pm, più preferibilmente 20 - 50 pm. Esempi di resina adsorbente includono una resina adsorbente non polare avente stirene-divinilbenzene come scheletro di base, come copolimero stirene-divinilbenzene, una resina leggermente polare avente un estere metacrilico come scheletro di base, e una resina adsorbente polare avente vinilpiridina e aminoacido solfossido amide, e simili, come scheletro di base, ma una resina adsorbente preferibile usata nella presente invenzione è una resina adsorbente non polare, come un copolimero stirene-divinilbenzene .
Il peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici che viene fatto aderire al veicolo di resina adsorbente nel preparato farmacologico della presente invenzione deve aderire stabilmente al veicolo durante la conservazione sotto forma di preparati farmaceutici, ma una volta nebulizzato sulla mucosa nasale, dovrebbe essere facilmente liberato dal veicolo, sciolto nella mucosa e assorbito da questa. Di conseguenza, la dimensione delle sue particelle è desiderabilmente inferiore a quella del vettore ed è di 10 pm - 0,001 pm, preferibilmente 1 μκι- 0,001 pm.
E* desiderabile che la dose dei preparati farmaceutici della presente invenzione per somministrazione intranasale sia la più ridotta possibile, a causa degli effetti irritanti che si producono sul sito di somministrazione , anche se è pure desiderabile una certa abbondanza poiché si verificherà dispersione del preparato farmaceutico nebulizzato in posizione diversa dalla mucosa nasale. Considerando il lavoro d’incapsulamento, è desiderabile che sia di 15 mg, o più. Di conseguenza, il peso di una capsula sarà di 15 50 mg, preferibilmente 15 - 30 mg, più preferibilmente 15 - 25 mg. Il rapporto di miscelazione del veicolo di resina adsorbente e del peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici non è particolarmente limitato e dipende da quale tipo di polvere di trasporto di resina adsorbente e di peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici viene usato.
Il peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici miscelato ai preparati farmaceutici della presente invenzione non è particolarmente limitato a condizione che possa essere somministrato intranasalmente e che abbia debole proprietà d’irritazione topica, ed esempi di questo includono un ormone peptidico, come insulina, glucagone, calcitonina, gastrina, ormone paratiroideo, angiotensina, ormone della crescita, secretina, ormone lattotropo (prolattina) , ormone tireotropo, ormone melanotropo, ormone tireostimolante (tireotropina) , fattore di liberazione delle gonadotropine gonadotropina menopausica umana (HMG), vasopr essina, ossitocina, protirelina, corticotropina e somatotropina, una proteina biologicamente attiva, come il fattore di stimolazione dell’ormone della crescita (sornatostatina) G-CSF, eritropoietina, EGF, interferone e interleuchina, e un enzima, come SOD e un suo derivato, urochinasi, e lisozima; e ogni farmaco può avere la seguente dose efficace:
Peptidi biologicamente Dose efficace di 15-50 mg attivi avente effetti farmacologici aderita alla polvere di trasporto
Insulina 10- 80 unità Calcitonina 1Q-10G unità Elcatonina 10-100 unità Calcitonina di salmone 10-100 unità Acetato di buserelina (derivato di Gn-RH) 0,1-1 mg Acetato di leuprorelina (derivato di LH-RH) 0,1-1 mg Somatotropina 4-60 iu Glucagone 1-10 mg il farmaco miscelato alla polvere di resina adsorbente secondo la presente invenzione non è limitato al peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici, ma può essere un farmaco avente una carica elettrostatica diversa dal peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici.
Allo scopo di mantenere stabile ogni preparato farmaceutico della presente invenzione, può essere aggiunto uno stabilizzante e, in alcuni casi, quando il peso assoluto del farmaco è troppo ridotto per effettuare un’accurata procedura di miscelazione, può essere aggiunto un riempitivo, come una proteina, inclusi gelatina, succinato di gelatina, gelatina decomposta e albumina di siero umano, un aminoacido, inclusi acido aspartico, e simili, e saccaridi, come mannitolo, e il procedimento per miscelare questi stabilizzanti o riempitivi con i farmaci non è particolarmente limitato. Anche il rapporto di miscelazione del riempitivo rispetto a ogni farmaco non è particolarmente limitato.
Allo scopo di aumentare la fluidità della polvere, può essere aggiunto al preparato farmaceutico della presente invenzione un lubrificante, come talco, leucina, stearato di magnesio e simili, in una quantità dallo 0,1 al 3% in peso.
Nei disegni:
“ la figura lA è un grafico che mostra la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue, dopo somministrazione di prodotto miscelato resina di copolimero stire ne-divinilbenzene/ insulina .
- La figura 1B è un grafico che mostra la variazione nel tempo della concentrazione di insulina nel plasma dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di copolimero stir ene-divinilbenzene/insulina .
- La figura 2A è un grafico che mostra la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina.
- La figura 2B è un grafico che mostra la variazione nel tempo della concentrazione di insulina nel plasma dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina .
- La figura 3 è un grafico che mostra la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue e della concentrazione di insulina nel siero dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di copolimero stirene- divinilbenzene/ insulina.
- La figura '4 è un grafico che mostra la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue e della concentrazione di insulina nel siero dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina .
- La figura 5 è un grafico che mostra l’effetto del preparato farmaceutico della presente invenzione sul livello di zucchero nel sangue a digiuno in un soggetto normale .
La figura 6 è un grafico che mostra l’effetto inibitorio dell’azione ipe rglicemica postprandiale del preparato farmaceutico della presente invenzione su un soggetto normale.
- La figura 7 è una tabella che mostra un effètto del preparato farmaceutico della presente invenzione sul livello di zucchero nel sangue a digiuno.
- La figura 8 è una tabella che mostra un effetto del preparato farmaceutico della presente invenzione sul livello di zucchero nel sangue postprandiale.
La ^figura 9 è una tabella che mostra la classificazione dell’irritazione della membrana mucosa oftalmica secondo il metodo di Kay e Calandra (1962).
Qui di seguito vengono riportati esempi ed esempi sperimentali che tuttavia non intendono limitare la presente invenzione.
Esempio 1
100 g di polvere d’insulina essiccata (circa 25 unità per 1 mg) e 200 g di resina di copolimero di stirenedivinilbenzene essiccata avente una dimensione media delle particelle di 30 pm, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizioni secche per 10 minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti altri 300 g di polvere di trasporto ed effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti, quindi sono stati aggiunti 400 g della polvere di trasporto e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per altri 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmaceutico equivalente a 50 unità di insulina (2 mg di insulina) sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N44, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d'alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all’uomo usando "Puverizer ".
Esempio 2
100 g di polvere d’insulina (circa 25 unità per 1 mg) e 50 g di gelatina sono stati omogeneamente miscelati con 100 mi di acqua ed essiccati mediante disidratazione sotto vuoto per ottenere una polvere. La polvere risultante e 200 g di resina di copolimero di stirenedivinìlbenzene essiccata, avente una dimensione media delle particelle di 30 μιη, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizioni secche per 1D minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti altri 3D0 g di polvere di trasporto ed è stata effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti, quindi sono stati aggiunti 350 g della polvere di trasporto e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per altri 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmaceutico, equivalente a 50 unità di insulina (2 mg di insulina), sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N° 4, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d’alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all’uomo usando un "Puverizer" .
Esempio 3
100 g di polvere d'insulina essiccata (circa 25 unità per 1 mg) e 200 g di resina di copolimero di stirenedivinilbenzene essiccata, avente una dimensione media delle particelle di 30 pm, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizione secca per 10 minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti 20 g di albumina di siero umano e 200 g del summenzionato veicolo in polvere ed effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti. Sono stati ulteriormente aggiunti 480 g della polvere di trasporto sopra menzionata e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmaceutico equivalente a 50 unità di insulina (2 mg di insulina) sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N° 4, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d’alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all’uomo usando un "Puverizer" .
Esempio 4
100 g di polvere di glucagone essiccata e 20D g di resina di copolimero di stirene-divinilbenzene essiccata, avente una dimensione media delle particelle di 30 pm, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizione secca per 10 minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti altri 300 g di polvere di trasporto ed è stata effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti, quindi sono stati aggiunti 400 g della polvere di trasporto e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per altri 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmaceutico equivalente a 2 mg di glucagone sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N° 4, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d’alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all’uomo usando un "Puverizer ".
Esempio 5
100 g di polvere di glucagone e 50 g di 'gelatina sono stati omogeneamente miscelati con 100 mi di acqua ed essiccati mediante disidratazione sotto vuoto per ottenere una polvere. La polvere risultante e 200 g di resina di copolimero di stiuene-divinilbenzene essiccata, avente una dimensione media delle particelle di 30 pm, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizione secca per 10 minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti altri 300 g di polvere di trasporto ed effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti, quindi sono stati aggiunti 350 g della polvere di trasporto e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per altri 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmacèutico, equivalente a 2 mg di glucagone, sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N° 4, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d’alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all’uomo usando un "Puverizer ".
Esempio 6
100 g di polvere di glucagone essiccata e 200 g di resina di copolimero di stirene-divinilbenzene essiccata, avente una dimensione media delle particelle di 30 μιη, come veicolo in polvere, sono stati posti nel mortaio di un mulino a sfere metalliche di agata e sottoposti a miscelazione per rotazione a temperatura ambiente in condizione secca per 10 minuti e miscelati omogeneamente. Sono stati aggiunti 20 g di albumina di siero umano e 200 g del summenzionato veicolo in polvere ed effettuata miscelazione in modo simile per altri 20 minuti. Sono stati ulteriormente aggiunti 480 g della polvere di trasporto sopra menzionata e 20 g di stearato di magnesio come lubrificante e la miscelazione è stata effettuata in modo simile per altri 20 minuti onde fornire il preparato farmaceutico della presente invenzione. 20 mg del preparato farmaceutico, equivalente a 2 mg di glucagone, sono stati introdotti in una capsula dura di gelatina di JP N° 4, confezionati in PTP, quindi posti in un sacchetto d’alluminio per preparare un prodotto finale. Il prodotto viene somministrato intranasalmente all'uomo usando un "Puverizer".
Esempio sperimentale 1; Test di somministrazione intranasale a conigli di preparati di insulina della presente invenzione
(Preparazione di campioni)
Una polvere di resina di copolimero di stirene divinilbenzene o di resina di polimetacrilato è stata setacciata per dare una frazione di 20 - 45 pm , ed è stata essiccata a sufficienza in un essiccatore e usata come veicolo di resina. In condizione secca, 20 mg di insulina sono stati posti in un mortaio di agata e sono stati aggiunti 40 mg del veicolo di.resina e miscelati per 10 minuti. Sono stati poi aggiunti altri 40 mg di veicolo di resina e miscelati in un mortaio di agata in condizione secca per 20 minuti. Quindi sono stati ivi aggiunti 100 mg della resina di trasporto e miscelati nel mortaio di agata in condizioni secche per 3D minuti, sono stati poi aggiunti 5 mg di stearato di magnesio e miscelati nel mortaio di agata per un periodo di tempo appropriato. 10 mg del prodotto in polvere miscelato veicolo di resina/insulina ottenuti con il summenzionato procedimento sono stati introdotti in una capsula (circa 25 U in termini di insulina) per preparare un campione.
(Metodo)
Quattro conigli sono stati sedati somministrando subcutaneamente 3 mg/kg di diazepam e 1 capsula di ogni preparato farmaceutico è stata nebulizzata nella cavità nasale usando "Puverizer" (un prodotto disponibile presso Teijin Ltd .) che era stato adattato per somministrazione intranasale ai conigli. Il livello di glucosio nel sangue è stato misurato prima della somministrazione e 15, 30, 45, 60,90, 120, 150, 1Θ0, 240, 300 e 360 minuti dopo somministrazione usando uno strumento di misurazione dello zucchero nel sangue (Glucoster M, un prodotto disponibile presso Miles Sankyo K.K.) . Allo stesso tempo, è stato raccolto un campione di sangue dalla vena dell’orecchio del coniglio e posto in una microprovetta contenente 50 μΐ di EDTA al 3S, ed è stato centrifugato a 15000 rpm per 10 minuti onde preparare un campione per la misurazione dell’insulina.
(Risultati)
la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di copolimero stirene-divinilbenzene/insulina è riportata in figura 1A e la variazione nel tempo della concentrazione d’insulina nel plasma è riportata in figura 1B, la variazione nel tempo del livello di glucosio nel sangue dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina è riportata in figura 2A e la variazione nel tempo della concentrazione d’insulina nel plasma è riportata in figura 2B. Il livello medio di glucosio nel sangue prima della somministrazione (103,5 ± 3,5 mg/dl) raggiungeva il minimo (56,5 ± 0,5 mg/dl) in 30 minuti, cioè si abbassava del 45,5$ rispetto al livello prima della soiratiinistrazione. l’azione ipoglicemica durava 120 minuti. D’altra parte, la concentrazione d’insulina nel plasma mostrava il massimo di 425 ± 55 μυ/ml 15 minuti dopo la somministrazione, quindi diminuiva gradualmente. Come per il prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina, non si osservava alcuna riduzione del livello di glucosio nel sangue 15 minuti e 30 minuti dopo la somministrazione. La concentrazione d’insulina nel plasma mostrava soltanto un leggero incremento di 35 ± 24 μυ/ml 15 minuti dopo la somministrazione.
Esempio sperimentale 2; Test di somministrazione intranasale di preparati d’insulina della presente invenzione ad adulti normali (1)
(Preparazione dei campioni)
Una polvere di resina di copolimero di stirene divinilbenzene o di resina di polimetacrilato è stata setacciata per dare una frazione di 20 - 45 μκι, essiccata a sufficienza in un essiccatore e usata come resina di trasporto. In condizione secca, 40 mg di insulina sono stati posti in un mortaio di agata e sono stati aggiunti 40 mg del veicolo di resina e miscelati per 10 minuti. Sono stati poi aggiunti altri 40 mg di veicolo di resina e miscelati in un mortaio di agata in condizione secca per 20 minuti. Quindi sono stati ivi aggiunti 100 mg della resina di trasporto e miscelati nel mortaio di agata in condizioni secche per 30 minuti, sono stati poi aggiunti anche 5 mg di stearato di magnesio e miscelati nel mortaio di agata per un periodo di tempo appropriato. 10 mg del prodotto in polvere miscelato veicolo di resina/insulina ottenuti con il summenzionato procedimento sono stati introdotti in una capsula (circa 50 U in termini di insulina) per preparare un campione.
(Metodo)
X soggetti erano due maschi adulti normali che erano stati tenuti a digiuno per una notte e una capsula di ogni preparato farmaceutico è stata nebulizzata nella loro cavità nasale, usando "Puverizer” (un prodotto disponibile presso Teijin Ltd.), il mattino presto mentre erano affamati. Il livello di glucosio nel sangue è stato misurato prima della somministrazione e 10, 20, 30, SO e 90 minuti dopo somministrazione usando uno strumento di misurazione dello zucchero nel sangue (Glucoster M, un prodotto disponibile presso Miles Sankyo K.K.). Allo stesso tempo, è stato raccolto un campione di sangue per preparare un campione per la misurazione di insulina nel siero (IRI).
(Risultati)
Sono stati calcolati l’aumento o la diminuzione del livello di glucosio nel sangue e quelli della concentrazione di insulina nel siero (IRI) dopo somministrazione del prodotto miscelato resina di copolimero stirene-divinilbenzene/insulina dai valori prima della somministrazione e le loro variazioni nel tempo sono riportate in figura 3 e quelli dopo la somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina sono riportati in figura 4. Il livello di glucosio nel sangue raggiungeva il minimo 30 minuti dopo la somministrazione del prodotto miscelato resina di copolimero stirene - divinilbenzene/insulina, cioè era inferiore del livello prima della somministrazione di 15,5 mg/dl in media. D'altra parte, la concentrazione d'insulina nel siero (IRI) mostrava il massimo 10 minuti dopo la somministrazione, cioè aumentava dal livello prima della somministrazione di 10,6 μΐΐ/ml in media, quindi diminuiva gradualmente. Dopo la somministrazione del prodotto miscelato resina di polimetacrilato/insulina, il livello di glucosio nel sangue mostrava soltanto una leggera diminuzione e la concentrazione d'insulina nel siero (IRI) mostrava un leggero aumento. I risultati erano in buon accordo con quelli ottenuti con i conigli.
Esempio sperimentale 3: Test di somministrazione intranasale di preparati d'insulina della presente invenzione ad adulti normali (2).
Per confermare se la concentrazione d’insulina nel preparato farmaceutico influenzi 1*azione ipoglicemica, gli stessi preparati farmaceutici usati nell’esempio sperimentale 2 (somministrazione intranasale 1:10 mg del preparato farmaceutico contenente 50 U di insulina), 15 mg di un preparato farmaceutico contenente 50 U di insulina (somministrazione intranasale 2) e 20 mq di un preparato farmaceutico contenente 50 U di insulina (somministrazione intranasale 3) sono stati preparati e somministrati allo stesso soggetto normale, alle stesse condizioni usate per l’esempio sperimentale 2.
I risultati dell’esempio sperimentale 2 hanno confermato che i preparati d'insulina della presente invenzione mostrano la massima azione ipoglicemica 30 minuti dopo la somministrazione; il livello di glucosio nel sangue è stato misurato 30 minuti dopo ogni somministrazione; come controllo, il livello di glucosio nel sangue è stato misurato nello stesso modo dopo 30 minuti, senza aver effettuato la somministrazione intranasale. I risultati sono riportati in figura 5 e in figura 7. Il controllo non mostrava variazione del livello di glucosio nel sangue, mentre con la somministrazione intranasale 1, 2 e 3, il livello di glucosio nel sangue diminuiva di 15, 18 e 13 mg/dl, rispettivamente, e si presumeva che la concentrazione d'insulina nel preparato farmaceutico non influisse sull'azione ipoglicemica.
Esempio sperimentale 4; Test di somministrazione intranasale di preparati d'insulina della presente invenzione' ad adulti normali (3).
Abbiamo esaminato se la somministrazione dei preparati farmaceutici della presente invenzione può controllare l'aumento del livello di glucosio nel sangue in soggetti normali dopo regime dietetico. Allo stesso soggetto normale è stata somministrata una capsula del preparato farmaceutico dell’esempio sperimentale 2 mediante somministrazione intranasale immediatamente dopo che era stato(a) sottoposto (a) alla stessa dieta, alle stesse condizioni. Il livello di glucosio nel sangue è stato misurato 1 ora dopo il pasto. La somministrazione intranasale è stata effettuata tre volte e, come controllo, è stato misurato il livello di glucosio nel sangue due volte senza aver effettuato somministrazione intranasale. I risultati sono riportati in figura 6 e figura 8. L'aumento del livello di glucosio nel sangue quando non era avvenuta somministrazione intranasale era di 94 mg/dl in media, ma il livello di glucosio nel sangue dopo la somministrazione intranasale era di 67 mg/dl in media ed era inibito l’aumento del livello di glucosio nel sangue .
Esempio sperimentale 5: Test di irritazione della membrana mucosa oftalmica.
Poiché la polvere di trasporto della presente invenzione viene somministrata ripetutamente nella mucosa nasale, è importante che essa non abbia, o abbia solo un effetto irritante molto ridotto sulla mucosa nasale . Gli effetti irritanti delle polveri di trasporto usate negli esempi sperimentali 1 - 4, cioè resina di copolimero stirene-divinilbenzene, polistirensolfonato di sodio (resina a scambio cationico) e resina di polimetacrilato, su una membrana mucosa sono stati esaminati mediante un test di irritazione della membrana mucosa oftalmica sui conigli. Il metodo del presente test era basato sugli orientamenti dati dall’OECD. Vale a dire,· in questo studio sono stati impiegati tre conigli ed è stato loro somministrato un farmaco di prova una volta in un occhio di un coniglio nella sacca congiuntivaie, e l’altro occhio é stato usato come controllo. La parte anteriore dell’occhio è stata osservata ad occhio nudo ed usando una lampada a fessura in tutti i casi, 1, 24, 48 e 72 ore dopo la somministrazione del preparato farmaceutico. Gli occhi sono stati lavati usando acqua tiepida a circa 35°C all’osservazione 24 ore dopo la somministrazione. Sono stati calcolati punteggi indicanti la reazione congiuntivaie ottenuta dalla somministrazione di ogni farmaco di prova secondo i criteri di valutazione del metodo di Draize. ET stato ottenuto il punteggio totale massimo in ogni momento di osservazione per ogni farmaco di prova e per ogni animale di prova ed è stata calcolata la media; quindi è stata effettuata la valutazione dell’irritazione in Θ stadi (figura 9) secondo il metodo di classificazione dell’irritazione della membrana mucosa oftalmica di Kay e Calandra. Come risultato, il valore medio (punteggio) del punteggio massimo della resina di copolimero stir ene-divinilbenzene era 2,7, che corrisponde a "Debolmente irritante", il terzo livello dal livello meno irritante tra 8 livelli, e la resina di polistir ensolf onato di sodio e polimetacrilato avevano rispettivamente un punteggia di 29,0, "Moderatamente irritante" (il quinto) e 3,3, "Debolmente irritante" (il terzo) . Il copolimero di stirene-divinilbenzene aveva una proprietà irritante molto ridotta; è decisamente possibile che il copolimero stirenedivinilbenzene possa essere clinicamente somministrato ripetutamente .

Claims (13)

  1. R I V E N D I C A Z I O N I 1. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale, caratterizzato dal fatto di comprendere una miscela di una polvere di una resina adsorbente e un peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici, ottenuti in condizioni secche prima o dopo la miscelazione.
  2. 2. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la resina adsorbente è una resina adsorbente non polare.
  3. 3. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la resina adsorbente non polare è copolimero stirene-divinilbenzene .
  4. 4. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, 2 o 3, caratterizzato dal fatto che la dimensione media delle particelle della polvere di resina adsorbente è 100 -10 μm..
  5. 5. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici è un ormone peptidico, come insulina, glucagone, calcitonina, gastrina, ormone paratiroideo, angiotensina, ormone della crescita, secretina, ormone lattotropo, ormone tireotropo, ormone melanotropo, ormone tireostimolante, fattore di liberazione delle gonadotr opine, gonadotr opina menopausica umana, vasopressina, ossitocina, protirelina, corticotropina e somatotropina, una proteina biologicamente attiva, come il fattore di stimolazione dell’ormone della crescita, G-CSF, eritropoietina, EGF, interferone e interleuchina, e un enzina, come SOD e un suo derivato, urochinasi, e lisozima.
  6. 6. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1 o 5, caratterizzato dal fatto che la dimensione della particelle del peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici è 10 pm - 0,001 pm.
  7. 7. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che "prima della miscelazione" significa che una polvere di peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici ( che è stata sottoposta a condizioni di essiccazione ) viene miscelata con una polvere di resina adsorbente essiccata .
  8. 8. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che "dopo la miscelazione" indica che una soluzione o sospensione acquosa della polvere di peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici viene miscelata con una polvere di resina adsorbente, quindi ridotta in polvere per evaporazione fino ad essiccazione.
  9. 9. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1 o 7, caratterizzato dal fatto che viene aggiunto un solvente organico quando la polvere di peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici, che era stata sottoposta a condizioni di essiccazione, viene miscelata con la polvere di resina adsorbente essiccata .
  10. 10. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che il solvente organico è etanolo.
  11. 11. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, 7, 8 o 9, caratterizzato dal fatto che viene usato un farmaco avente una carica elettrostatica diversa dal peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici al posto del peptide biologicamente attivo avente effetti farmacologici .
  12. 12. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, 7, 8, 9 o 11, caratterizzato dal fatto che viene aggiunto un riempitivo.
  13. 13. Preparato farmaceutico per somministrazione intranasale secondo la rivendicazione 1, 7, 8, 9, 11 o 12, caratterizzato dal fatto che viene aggiunto un lubrificante.
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