JP2974409B2 - 微粒子薬物組成物 - Google Patents

微粒子薬物組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬品組成物、特に鼻粘膜から活性薬物を取
り込ませるために用いれられる微粒子からなる薬品組成
物に関するものである。
従来から、タンパク質やペプチドのような高分子から
なる物質を生体膜を介して有効的に吸収させることが求
められている。一般に、そのような分子は消化器官、口
腔粘膜、直腸粘膜あるいは膣粘膜経由による投与、ある
いは鼻腔内系から与えることによっては体に取り込まれ
ない。なぜなら、インシュリンやカルシトニンのような
ペプチドホルモンは分子量が高く、さらにペプシン、ア
ミノペプチダーゼ、トリプシンおよびキモトリプシンの
ようなタンパク質分解酵素によって容易に分解されるの
で、薬理学的有効性を示すのに十分な量が吸収されない
からである。したがって、それらの物質は非経口的注射
によって投与されてきた。
しかし、注射による投与は痛みを伴うことから、それ
にかわる投与方法の開発が試みられてきた。インシュリ
ンに対する最近の研究では、いわゆる吸収作用を高める
ようなエンハンサー（例えば非イオン性界面活性剤や種
々の胆汁塩誘導体）と一緒に投与することによってイン
シュリンの吸収が高められるということが報告されてい
る。このような界面活性物質の存在による膜透過性の増
加は予想つかないものではない。実際、胃腸病学分野の
文献には、そのような吸収促進作用を示す物質が幅広い
範囲にわたって紹介されている（総説:Davis et al.（E
d.）,Delivery Systems for Peptide Drugs.Plenum Pre
ss,New York 1987）。しかし、そのような物質は、膜へ
の刺激効果を有することから、薬理学的物質の慢性投与
には許容されるものではないであろう。このことは、非
イオン性界面活性剤のみならず胆汁や種々の胆汁塩誘導
体（例えば、フシジン酸）が該当する。
現時点では、薬物を全身にわたって行き渡せるための
別経路として鼻が指摘されている。また、組換えDNA技
術を駆使することによって作られる天然のものと区別が
つかないようなペプチド、タンパク質またはそれらの類
似体が特に注目されている。示唆されている他の薬物
は、ほとんど経口的には吸収されないか、あるいは消化
器官系や肝臓での第一次代謝によって広範囲に代謝され
てしまう。
しかし、ポリペプチドからなるほとんどの薬物は、鼻
腔経由で投与しても低い生物学的有用性（bio−availab
ility）しか示さない。
鼻からの鼻噴霧の急激なクリアランスは、効果のある
吸収面からの薬物の顕著な減少の主要な因子とみなされ
るであろう。また、ペプチドとタンパク質との場合、薬
物と分子の大きさの酵素的分解（デグラデーション）も
また、低い生物学的有用性（bio−availability）しか
示さない。
われわれの出願WO88/09163は、エンヘンサーを含む鼻
中マイクロスフェア（intra−nasal microsphere）の処
方を開示している。また、われわれの出願W089/0327は
エンヘンサーを必要としない分子量6000以下の薬物を含
む鼻中マイクロスフェアの処方を開示している。これら
両出願とも、マイクロスフェアの直径は10μｍから100
μｍの範囲にある。EP122036（Teijin Ltd.）は、鼻粘
膜投与のための粉末処方を開示しており、少なくとも90
重量％の粒子が有効直径範囲が10μｍから250μｍであ
ることが示されている。
驚くべきことに、生体粘着性マイクロスフェアの直径
が10μｍ以下である場合、このマイクロスフェアを有効
的かつ有益的に鼻粘膜への運搬薬物として利用すること
ができることを発見した。
したがって、本発明の第一の様相は、鼻中運搬のため
の薬物運搬組成物に関するものである。この組成物は、
複数の生体粘着マイクロスフェアと、それぞれのマイク
ロスフェアに結合した規則的活性を有する薬物とからな
るもので、少なくともマイクロスフェアの90重量％は直
径が0.1μｍ以上かつ10μｍ以下である。用語「生体粘
着性（boioadhesive）」は、鼻粘膜に粘着する物質を定
義しており、好ましくはマイクロクリスタライン（微結
晶）セルロースよりも意味が広い。そのような生体粘着
マイクロスフェアは、粘膜および（または）表皮細胞に
あるグリコプロテインと相互作用する。「薬物」という
言葉は薬学的活性有する物質を意味し、ホルモン、ポリ
ペプチド、そしてワクチンあるいはそれを構成する物
質、例えば単離された抗原または抗原性を有するその部
分またはその類似体などが含まれる。
粒子サイズが分布する系にとって、直径測定方法を正
確に定義することが重要である。マイクロスフェア（粉
末および生体粘着性マイクロスフェアの両方を含む）を
生産するのに好適な処理である粉砕または乳濁化によて
作られるパワーシステムは、いわゆる通常の対数分布
（log normal distribution）となることが予想され
る。粒子サイズを顕微鏡で観察することによって、数平
均分布がわかり、また一般的な教科書（例えばアレンの
教科書:T.Allen,Particle Size Measurement.second ed
ition,Chapman and Hall,1974およびカセレッテの教科
書:Caserett,L.J.in Toxicology,edited by Casarett,
L.J.and Doull,J.,Macmillan,New York,1975,Chapter
9）に掲載されているような数式によって数平均分布を
重量分布（数−重量、平均直径）に変換することができ
る。
カセレッテの教科書には、粒子サイズの慣習的な表現
はカウント（count）またはマス（mass）のどちらでも
メジアンサイズと呼ばれる。通常の対数的分布を行なう
粉末は、カウントエジアン直径（count median diamete
r;CMD）とマスメジアン直径（mass median diameter;MM
D）との間の変換は、単純な計算によってなされ、この
計算においてσｇは幾何学的標準分布である。すなわ
ち、 logM（カウント）＝logM′（マス）−6.9log2σｇ 重量分布は、直接的にスクリーニングまたはふるいに
よって、あるいは沈降バランスによって測定できる。詳
細はアレンの教科書（前掲）に記載されている。
球状の粒子に関しては、大きさ（サイズ）はただひと
つだけで決定され、平均直径に言及することが可能であ
る。しかし、選択された測定条件下にある粒子に該当す
る球体の大きさとして有効直径を考慮する必要がある。
いろいろなオプションがT.アレンの教科書に記載されて
おり、引き出された直径は粒子のサイズ依存特性を測定
してそれを線形次元（linear dimension）に関係させる
ことによって決定される。鼻輸送系（nasal delivery s
ystem）に応用する限り、有効直径はテイジン（Teiji
n）の欧州特許（EP23359）によって定義されている。こ
の有効直径はふるいの開口径によって決定される。例え
ば、粒子の有効直径（ｄ）が37＜ｄ＜44を有する場合、
この粒子は44μｍの開口径を有するふるいを通過する
が、37μｍの開口径を有するふるいは通過しない。
したがって、本発明にもとづく90重量％の球状マイク
ロスフェアは、テイジンの粒子の有効直径10μｍよりも
小さい真の平均重量直径（true mean weight diamete
r）を有する。好ましくは、90重量％のマイクロスフェ
アは直径が0.5μｍ以上、より好ましくは1.0μｍ、さら
に好ましくは２μｍ以上である。95重量％または99重量
％の粒子はこれらの規準をひとつ以上満足する。
好ましくは、マイクロスフェアは生体適合物質からな
り、ゲル状となって粘膜表面に接触する。好適には、均
一の固形マイクロスフェアが好ましい。スターチからな
るマイクロスフェア（もし必要ならば架橋形成されてい
る）が好ましい物質である。マイクロスフェアを形成す
るのに好適な他の物質としては、スターチの誘導体、ゲ
ラチン、アルブミン、コラーゲン、デキストラン、そし
てデキストランの誘導体などである。これらのマイクロ
スフェアは、薬学の文献、例えばデイビスらの文献（Da
vis et al.,（Eds），“Microspheres and Drug Therap
y",Elsevier Biomedical Press,1984,なお、この文献の
記載を本明細書の記載の一部とする）に開示されてい
る。エマルジョンおよびフェーズ分離方法は両方とも好
適なものである。例えば、アルブミンマイクロスフェア
は、水中油型乳濁化（エマルシフィケーション）方法を
用いることによって達成される。この方法では、アルブ
ミンはホモゲナイズまたは攪拌によって適当なオイル中
に拡散される。この場合、必要に応じて適当な界面活性
剤が少量添加される。マイクロスフェアの大きさは、攪
拌スピードまたはホモゲナズの条件によってほとんど限
定される。攪拌はシンプルな研究室用攪拌器またはより
洗練された装置、例えばマイクロフルイダイザーまたは
ホモゲナイザーによって達成される。乳濁化方法は、ゲ
ラチンからなるマイクロスフェアの合成方法として文
献:GB1518121およびEP223303に記載されているように、
スターチのマイクロスフェアの生産に利用される。ま
た、タンパク質からなるマイクロスフェア（Proteinace
ous microsphere）は、適当な溶媒または電解質溶液を
用いた相分離方法またはコアセルベーション方法（単純
な、または複雑なコアセルベーション方法）によって合
成されよう。これらの系からなる合成方法の詳細な説明
は、適当な教科書（例えば、Florence ＆ Attwood,Phys
cochemical Principles of Pharmacy 2nd Ed.,MacMilla
n Press,1988,第８章）から得ることができる。
マイクロスフェアをふるいにかけることによって、特
定の大きさからなるマイクロスフェアが得られる。もち
ろん、ふるい以外の他の分離手段（例えば、エアエルー
トリエーション（air elutriation））も用いることが
できる。最終的に得られるマイクロスフェアを化学的架
橋形成または熱処理によって修飾可能である。活性剤を
マイクロスフェアの処方の際にマイクロスフェアへ取り
込んだり、マイクロスフェア調製後にこの系にソルブ
（sorbed into/onto）することができる。この系の有効
性は、マイクルスフェアのマトリックスの物理的特性、
例えば架橋形成の程度によって左右される。マイクロス
アフェア輸送システムもまた活性ペプチドまたはそのタ
ンパク質自身からなるマイクロスフェア、例えばアルブ
ミンマイクロスフェアを形成するのに用いた方法に類似
した方法を用いて作られるインシュリンマイクロスフェ
アを含むものである。
さらに別の利点としては、マイクロスフェア系を修飾
することによって、いろいろと調整された放出特性を有
する粒子とすることもできる。例えば、投与された薬物
の拡散性を架橋の程度または賦形剤の取り込みによって
調整することが可能である。マイクロスフェアによって
運ぶことが可能な薬物量は、このマイクロスフェアに積
載可能な量であり、薬物分子の物理化学的特性、特にそ
の大きさや粒子マトリックスに対する親和性によって決
まる。
マイクロスフェアの製造過程におけるマイクロスフェ
アへの取り込み時において、より高い積載能が予期され
る。治療効果を示すような投与量はほんの数マイクログ
ラムまたはそれ以下であることが、多くのペプチドや蛋
白質に関して知られている。生体粘着性を有しかつ放出
の調整された同様の大きさからなるマイクロカプセル
は、投与された薬物の増加および修飾された生体適合性
（bioavailability）に関して同様の利益をもたらす。
このようなマイクロカプセルはいろいろな方法によって
提供することが可能である。カプセルの表面はそれ自身
粘着性を有するものとすることも、あるいは従来から知
られているコーテイング方法によって適当に修飾するこ
ともできる。このようなコーテイングのための物質は、
好ましくは生体粘着性のあるポリマー、例えばポリカル
ボフィル（polycarbophil）、カルボポール（carbopo
l）、DEAE−デキストランまたはアルギン酸塩である。
これらの物質からなるマイクロカプセルは、この明細書
においては「マイクロスフェア」と見なされ、直径が0.
1μｍもしくは10μｍである。
マイクロスフェアと薬物とを組み合わせて使用する場
合、生体粘着性のあるマイクロスフェア系が薬物、特に
極性のある薬物の生体適合性増大能有することが知られ
ている。
このような増強作用は、鼻腔内において輸送系が十分
保持されることによると考えられる。
また、マイクロスフェア組成物によって、酵素による
消化から薬物を保護する。
本発明にもとづく薬物輸送系は吸収促進剤（エンハン
サー）を好適に含有している。この「エンハンサー」の
意味には、粘膜を介する吸収を増加させる作用を有する
いかなる物質も含まれる。そのような物質として粘膜分
解剤（mucolyticagents）、分解酵素阻害剤（degradati
ve enzyme inhibitors）、そして粘膜細胞膜の透過性を
増大させる化合物が含まれる。化合物が「エンハンサ
ー」かどうかは、つぎのようにして決まる。すなわち、
生体内（in vivo）系または適当なモデル系を利用し
て、そのエンハンサーかどうか不明の物質の存在または
非存在下における小極性分子の薬物としての作用を調
べ、その物質存在下においてその薬物が治療上顕著な効
果を示すかどうかによって決定した。エンハンサーは、
経時的な毒性を示してはいけない。なぜなら、生体内系
において、エンハンサーは非刺激性を有するものでなく
てはならず、そして（または）急速に代謝されて顕著な
刺激性を示さないような正常な細胞構成物になるもので
なくてはならない。
好ましいエンハンサー物質は、卵または大豆レクチン
から得られるリゾホスファチジルコリンである。ホスフ
ァチジルエタノールアミンから生産されるリゾ化合物と
同様に異なるアシル基を有する他のリゾホスファチジル
コリンと、同様の膜修飾特性を有するホスファチジン酸
とが利用される。また、アシルカルニチン（例えばパル
ミトイル−dl−カルニチン−クロライド）が代用でき
る。好適な濃度は0.02〜10％である。
適当なキレート剤（EGTA、EDTA、アルギン酸塩）を含
む他のエンハンサーとして、表面活性剤（特に、非イオ
ン性物質）、アシルグリセロール、脂肪酸および塩、チ
ロキサポールおよび1988年版シグマカタログの316−321
頁に記載されている生物学的界面活性剤（そこに記載さ
れているすべてのものをここに引用する）である。ま
た、膜の流動性および透過性を修飾する試薬は、エナミ
ン（enamines）（例えばエチルアセトアセテートのフェ
ニルアラニンエナミン）、マロネート（malonates）
（例えば、ジエチレンオキシメチレンマロネート）、サ
リシレート（salicylate）、胆汁塩、そしてそれらの類
似体およびフシデート（fusidates）である。適当な濃
度は、10％までである。
薬学的アジュバントとともに生体粘着性マイクロスフ
ェアに取り込まれた薬物からなる輸送系と同一の概念
は、活性薬物および粘膜分解剤（mucolytic agents）、
ペプチダーゼ阻害剤または非薬物性ポリペプチド基質を
単独または組み合わせて含む系にあてはめられる。適当
な粘膜分解剤として、チオール含有化合物、例えばＮ−
アセチルシステインおよびその誘導体がある。ペプチダ
ーゼ阻害剤としては、アクチノニン（actinonin）、ア
マスタチン（amastatin）、ベスタチン（bestatin）、
クロロアセチル（chlroacetyl）−HOLeu−Ala−Gly−NH
2、ジプロチン（diprotin）ＡおよびＢ、エベラクトン
（ebelactone）ＡおよびＢ、Ｅ−64、ロイペプチン（le
upeptin）、ペスタチン（pepstatin）Ａ、フィスホラミ
ドン（phisphoramidon）、Ｈ−Thr−（rBu）−Phe−Pro
−OH、アプロチニン（aprotinin）、カリクレイン（kal
likrein）、キモスタチン（chymostatin）、ベンザミジ
ン（benzamidine）、キモトリプシン（chymotrypsi
n）、そしてトリプシン（trypsin）である。好適な濃度
は、0.01〜５％である。当業者は容易にエンハンサーが
含まれるかどうかを決定することができよう。
マイクロスフェア組成物は、下記から選択される薬物
とともに利用される。すなわち、その薬物とは、インシ
ュリン、カルシトニン（例えば、豚、ヒト、サーモン、
鶏またはウナギ）、そしてそれらの合成的に修飾された
ものや、エンケファリン＊、LHRHそして類似体＊（ナフ
ァレリン、ブセレリン、ゾリデックス）、GHRH（成長ホ
ルモン放出ホルモン）＊、ニフェジピン、THF（胸腺ホ
ルモン因子）＊、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド）＊、心房性ナトリウム利尿ペプチド＊、抗生物質、
メトクロプラミド（metoclopramide）＊、エルゴタミン
（ergotamine）＊、ピゾチジン（Pizotizin）＊、鼻腔
ワクチン（特にHIVワクチン、はしかウイルス、ライノ
ウイルス13型、そして呼吸器系のウイルス（respirator
y syncitial virus））＊、ペンタミジン（pentamidin
e）、CCK＊（Cholecystikinine）、DDVAP＊、そしてイ
ンターフェロンである。
星（＊）印の薬物は、本発明のマイクロスフェア系と
ともに投与するのに特に好ましい。
さらに、他の薬物：抗生物質や抗微生物剤、例えばテ
トラサイクリン塩酸、ロイコマイシン、ペニシリン、ペ
ニシリン誘導体、エリスロマイシン、サルファチアゾー
ルおよびニトロフラゾン；局所麻酔剤、例えばベンゾカ
イン；血管収縮薬、例えばフェニレンフリン（phenylep
hrine）塩酸、テラヒドロゾリン塩酸、ナファゾリン硝
酸塩、オキシメタゾリン塩酸、そしてトラマゾリン塩
酸；強心剤、例えばジギタリスおよびジゴキシン（digo
xin）；血管拡張剤、例えばニトログリセリンおよびパ
パベリン塩酸；防腐剤、例えばクロールヘキシジン（ch
lorhexidine）塩酸、ヘキシルレゾルシノール（hexylre
sorcinol）、デクアリニウムクロライド（dequaliniumc
hloride）、そしてエタリジン（ethacridine）；酵素、
例えばリゾチーム（lysozyme）塩酸、デキストラナー
ゼ；骨代謝調節剤、例えばビタミンＤ、活性ビタミン
D3、そしてビタミンC;性ホルモン；降圧薬；鎮静薬；抗
腫瘍剤；ステロイド性抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾ
ン、プレドニソン（prednisone）、フルチカゾン（flut
icasone）、プレドニゾロン（prednisolone）、トリア
ムシノロン（triamcinolone）、トリアムシノロンアセ
トニド（traamcinoloneacetonide）、デキサメタゾン
（dexamethasone）、ベタメザゾン（betamethasone）、
ベクロメタゾン（beclomethasone）、そしてベクロメタ
ゾンジプロピオネート（beclomethasone dipropionat
e）；非ステロイド性抗炎症薬、例えばアセタミノフェ
ン（acetaminophen）、アスピリン、アミノピリン（ami
nopyrine）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、メ
ダナミン酸（medanamic acid）、イブプロフェン（ibup
rofen）、ジクロフェナックナトリウム（diclofenac so
dium）、そしてプロベノシド（probenocid）；酵素性抗
炎症薬、例えばキモトリプシンおよびぶろメラインセラ
チオペプチダーゼ（bromelain seratiopeptidase）；抗
ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン（diphenhydr
amine）塩酸、クロロフェニラミンメールエート（chlor
opheniramine maleate）、そしてクレマスチン（clemas
tine）；抗アレルギー剤および鎮静性去痰喘息治療薬、
例えばクロモグリケート（chromoglycate）、コデイン
ホスフェート（codeine phosphate）、そしてイソプロ
テレノールヒドロクロライド（isoproterenol hydrochl
oride）である。
薬物の分子量は、好ましくは100〜300,000の範囲内で
ある。形状や匂いなどの薬物の性質を改良するために、
必要に応じて薬学的組成物に既知の添加物、例えば色
素、防腐剤、保存剤などを添加する。この添加物として
の色素としては、β−カロチン、赤色２号および青色１
号；保存剤の例としては、ステアリン酸、アスコルビル
ステアレート（ascorbyl stearate）、そしてアスコル
ビン酸；防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ−ベンゾ
エートフェノール（ｐ−hydroxy−benzoate）、クロロ
ブタノール（chlorobutanol）など；そしてコリーゼン
ト（corrigents）としてはメタノールおよびシトラス香
料が含まれる。
本発明のさらなる実施態様は、キットを提供するもの
である。このキットは、薬物輸送組成物と、気体の流れ
にのせて鼻粘膜へその組成物を運ぶための手段とからな
る。気体の流れは、空気または他の生理学的にみて安全
な気体である。好ましくは、その手段は、流速とマイク
ロスフェアの直径の平方との結果が、2000μm2・リット
ル／分よりも大きい。
鼻中におけるデポジッションは２つの因子に依存して
いる。すなわち、これらの因子は、粒子の大きさ（流体
力学的直径（aerodynamic diameter da）および呼気の
流速（フローレート、Ｆ）である。
調節因子は（da）2Fであり、ここでdaはミクロン単位
で測定され、Ｆはリットル／分である。
産物（da）2Fは、全量からなる鼻腔において必要とさ
れるデポジッションを与えるためにの2000μm2・リット
ル／分を越すべきである。急激な排気または急激な吸入
下において、デッポジッションの大部分が鼻の前部非絨
毛部位においてなされ、そこにおいて粒子は長時間滞留
され、段階的に粘膜薬物効果によって鼻咽頭に沿って引
きずり込まれる。詳細な説明および流速に関すること
は、例えばG.M.ハイデイの著作:G.M.Hydy,Aerosols,Aca
demic Press Ine.1984を参照せよ。
呼吸器官へ投与する特定の系の場合、粒子の大きさと
その密度とが考慮された流体力学的直径を考慮する必要
がある。例えば、物理的直径が0.5μｍで密度が10の粒
子は、単位密度からなるより大きな粒子（２μｍ以上の
もの）としてふるまう。このことは、直接的に球状粒子
にあてはまり、そして粒子の形状によって大きく変化す
る。空気力学（動力学的直径）は、その幾何学的大き
さ、形状および真の密度を気にする事無く粒子として同
一の最終的に落ち着く速度を有する単位密度からなる家
庭的球体からなる直径として定義される。
例えば凍結乾燥された状態のマイクロスフェアは、鼻
吸入器または加圧エアロゾルキャニスター（pressurise
d aerosol cannister）を用いることによって鼻腔内へ
投与される。これらの装置は、すでに鼻腔投与のための
商品化されたパウダーシステムに持ちられている。マイ
クロスフェアは乾燥状態で空気によって拡散されるよう
な状態で投与されなくてはならない。
本発明の小マイクロスフェアは、入手可能な装置によ
って容易に投与可能なものであり、特にプレッシャーパ
ックおよび正確なバルブおよびアクチュエーターによっ
て作動し、遮断が起こりにくい装置がよい。
また、小マイクロスフェアは粉末投与装置、例えば吸
入器内において流体化されやすい。
より狭いサイズ範囲によって、ペプチドのような活性
物質に関してより均一な投与量が提供される。また、よ
り狭いサイズ範囲は保存および輸送および投与の際にお
ける大きな粒子と小さな粒子との分離を最小限に抑え
る。EP122036に開示されたような微結晶セルロースとイ
ンシュリンとの混合物は、保存、輸送、そして投与にお
ける粒子の分離を必要とする。例えば、アンデルセンイ
ンパクター（Andersen Impactor）によって評価した場
合、インシュリンは小さなサイズ分画に多くがあり、一
方セルロースは大きなサイズ分画に認められる。このこ
とは投与量の非均一性をもたらすことにより、吸収量が
予測できない。鼻におけるデポジッション部位に対する
より高い調節がより小さな、かつより均一な粒子によっ
て達成される。
本発明のより好ましい様相は、添付した図面を参照し
ながら実施例によって説明される。
第１図は、実施例３の結果を示すものであり、ヒツジ
に対して異なるサイズあらなるマイクロスフェア（2mg/
kg）をインシュリン（2IU/kg）とともに鼻腔内投与し
た。
第２図は、実施例４の結果を示すものであり、ヒトに
おける鼻腔内投与、放射性標識、大および小サイズのマ
イクロスフェア処方、そして液体処方のクリアランスを
示す。
実施例1:アルブミンマイクロスフェアの製造 アルブミンマイクロスフェアの生産は、ラットクリフ
らの方法（Ratcliffe etal.（1984）J.Pharm.Pharmaco
l.36,413−436）を改良して行なった。なお、この文献
に記載された内容はすべてこの明細書に含まれるものと
する。
0.25mlのスパン（Span）85存在下または非存在下で、
pH6.8の５％ヒト血清アルブミンまたはオボアルブミン
を1ml用意し、それを25mlのオリーブオイルまたは軽鉱
物油に添加した。機械的攪拌器（ヘイドルフ（Heidolp
h））で750rpm（タコーメータードットワン（Tachomete
r DOT 1,Compact Instruments）によって、得られた混
合物をミックスセル内で渦巻き状態で10分間かき混ぜ、
W/Oエマルジョンを調製した。25％（V/V）グルタールア
ルデヒド溶液を3.6％（V/V）の液相へ添加し、そしてエ
マルジョンをさらに30分間攪拌し、アルブミンの変成お
よび架橋形成を行なった。マイクロスフェアは2500gで2
0分間の遠心を行なって回収した。そのあと、油分を回
収し、マイクロスフェアをジエチルエーテル、エタノー
ルでもって洗浄下。マイクロスフェアをデカンテーショ
ンでもって回収した。
実施例2:スターチマイクロスフェアの製造 5gのジャガイモの澱粉（スターチ）を95mlの水（約90
℃）に溶解してスターチ溶液を調製した。第二溶液を3g
のポリエチレングリコール（mw＝6000）と47mlの水とか
ら調製した。この溶液を約70℃まで加熱した後、攪拌し
ながらスターチ溶液を加えた。攪拌中、エマルジョンが
形成された。二相系が形成された場合（スターチ溶液が
内相）、混合物を攪拌しながら室温まで冷やし、内相を
ゲル粒子に変換させた。室温で濾過することによってこ
の粒子を回収、それを100mlのエタノールに入れて攪拌
した。攪拌後、この粒子を再び濾過し 実施例3:対照となる生物学的データ（ヒツジ） 要約： インシュリンを羊に鼻孔経由で投与した。す
なわち、投与量を2IU/kgとし、2mg/kgのスターチマイク
ロスフェア45/25（SMS45/25）またはそれよりもサイズ
の小さい（＜10ミクロン）スターチマイクロスフェアBR
71B03C（SSMS BR 71B）とともに親液性粉末として投
与した。それぞれの群において最初のわずかな立ち上が
り後、血漿グルコース濃度はSSMS BR 71Bとともに投
与した後に減少した。もっとも低い濃度は、スターチマ
イクロスフェア45/25（SMS45/25）の場合、投与後150分
で対照群の82.0％、スターチマイクロスフェアBR71B03C
（SSMS BR 71B）の場合、86.2％であった。
材料と方法 半合成ヒトNa−インシュリン（ノルデイスク、ゲント
フト、バッチナンバー（Nordisk,Gentofte,Batch No）P
389、28IU/mg）を使用した。試料に含まれる水分量をス
ペクトロフォトメトリーでもって測定した。その結果、
材料の純度は84.4％であった。スターチマイクロスフェ
ア45/25（SMS45/25、バッチナンバー49238）とサイズの
小さい（＜10ミクロン）スターチマイクロスフェアBR71
B03C（SSMS BR 71B、バッチナンバー97327b）をファ
ルマシア（Pharmacia）より入手した。
超純水（「エレガスタット（Elgastat）UHP」、エル
ガ（Elga））を実験において用いた。他の試薬の等級は
少なくとも標準的な研究用レベルである。
ヒツジ 実験に用いたヒツジは交雑された体重29.0±1.07kg
（±SEM）のオス、８匹である。このヒツジは通常の屋
内飼育され、また実験中は屋内に閉じ込めておいた。ま
た、インシュリン投与に先立って絶食を行なわせるよう
なことはしなかった。実験の初日にユニバーサルフロー
スイッチ（secalon universal flow−switch）を具備し
た内径1.2mmのカニューレ（in−dwelling Viggo secalo
n cannula）を外頸動脈に15cmほど挿入してヘパリン（2
5IU/ml）処理された0.9％生理的食塩水を流した。この
カニューレは実験が完了した時点で除去し、その後にヒ
トジを通常の飼育に戻した。
インシュリン組成の調製 親液性マイクロスフェアの組成を調製するために、5
0.8mgのインシュリンを50mlの水に添加して得られた溶
液（1.016mg/ml、24IU/ml）を調製した。それぞれのマ
イクロスフェア、SMS45/25、バッチナンバー49238とSSM
S BR 71Bの必要量（480mg）を20mlのインシュリン溶
液プラス12mlの水に拡散させた（マイクロスフェアと溶
液との比を15:1（mg:ml）に維持する）。得られた２種
類の懸濁液を室温で一時間攪拌し、その後凍結乾燥させ
て粉末組成物を得た（組成１および組成２）。凍結乾燥
は、ベルジャーアセンブリ（bell−jar assembly）を具
備するエドワーズモデユリオ（Edwards Modulyo）凍結
乾燥後を、0.08torr（10.7N/m2）の圧力、コンデンサー
温度マイナス53℃、そしてプロダクトシェルフ（produc
t shelf）温度約20℃の条件下で操作することによって
実施した。連結乾燥の工程は、24時間にわたって実施し
た。その後、ヒツジへの投与に先立って最終産物を投与
用器具に充填し、乾燥剤とともに４℃で16時間保存し
た。
インシュリン組成物の投与と血液のサンプリング ヒツジを２つのグループにわけて、それぞれのグルー
プが４匹のヒツジからなるようにした。
グループ1: ４匹のヒツジに2.0mg/kgのSMS45/25マイ
クロスフェア（組成１）とともに2.0IU/kgのインシュリ
ンを、親液性粉末の形状でもって鼻から投与した。した
がって、30kgのヒツジだと、60mgのSMS45/25マイクロス
フェアとともに60IUのインシュリンが投与されたことに
なる。
グループ2: ４匹のヒツジに2.0mg/kgのSSMS BR 71
Bマイクロスフェア（組成２）とともに2.0IU/kgのイン
シュリンを、親液性粉末の形状でもって鼻から投与し
た。したがって、30kgのヒツジだと、60mgのSSMS BR
71B マイクロスフェアとともに60IUのインシュリンが
投与されたことになる。
ヒツジを鎮静化させるために、ケタミン塩酸（ケタラ
ール（Ketalar）Ｒ、100g/ml注射）を2.25mg/kg静脈内
投与し、そしてこの麻酔を約３分間で終了させた。この
処置は動物を固定するものとして作用し、また投与中に
ヒツジがくしゃみするのを防ぐ手段となる。鼻から投与
するために、管（Leymed red rubber Magill's tube）
の口6.5mmに粉末組成物を充填し、これをヒツジの鼻孔
へ6cmほど挿入して粉末を鼻腔へ吹き付けた。インシュ
リン投与15分および５分前に、ヒツジのカニューレを挿
入された頸動脈血管から6.0mlの血液試料を破砕した氷
の上に採取し、また投与５、10、15、20、30、40、50、
60、75、90、120、150、180および240分後に同様に血液
試料を採取した。各血液試料を二分した。インシュリン
分析のために、採取れた血液（4.0ml）を4mlのヘパリン
を含む試験管（リチウムヘパリン、60IU、サルテット
（Sarstedt）、レイセスター（Leicester）、UK）に静
かに添加した。血漿を遠心（４℃、3200rpm）でもって
分離し、そして−20℃で保存し、われわれの分析セクシ
ョンでのインシュリンおよびグルコース分析をまった。
分析 血漿グルコース濃度はイエロースプリングス23AMグル
コースアナライザー（イエロースプリングス、オハイ
オ、USA）を用いたグルコースオキシダーゼ法で分析
下。この段階では、血漿インシュリンは測定されなかっ
た。
結果および考察 SMS45/25またはSSMS BR 71Bとインシュリンとを組
み合わせて投与した後の血漿グルコースの変化を第１図
にプロットした。
SMS45/25群およびSSMS BR 71B群ともに、投与後約2
0〜30分において対照群の約105.0％まで血漿グルコース
濃度がアップした。その後、グルコースの濃度は、投与
後約150分において低ポイントまで安定的に落ちた。こ
の低ポイントでは、SMS45/25（86.2％）とインシュリン
との組み合わせ投与の場合よりも、SSMS BR 71B（82.
0％）インシュリンとの組み合わせ投与後のほうがグル
コース濃度変化が大きかった。実際、SSMS BR 71Bと
インシュリンとの組み合わせ投与後、グルコース濃度は
一般的にSMS45/25とインシュリンとの組み合わせ投与よ
りも低かった。
曲線下の領域（AUC、area under the curve）は、エ
ンハンサー系の有効性について特に重要な測定である。
１群は１分間あたり1704％の平均AUCを与え、一方２群
は１分間あたり2766％の平均AUCを与えた。2766はAUCの
62％増加を意味し、インシュリンの血中濃度の25％増加
を伴なった。
実施例4:対照となる生物学的データ（ヒト） 小さなスターチマイクロスフェアに、塩化スズ法を用
いたTc99mによる標識を施して凍結乾燥した。30mgから
なる投与量を硬いゲラチンカプセルに充填した。健康な
男女ボランテイアからなる群（ｎ＝３）に、ロムダル
（Lomudal）鼻吸入器を用いてマイクロスフェア調製物
を、各人に与えた。カプセル全量を左または右の鼻孔か
ら粘膜表面へ吸入によって投与した。デポジッションと
組成物の連続するクリアランスとは、ガンマシンチグラ
フィによって追跡し、一方でカメラのコリメーター表面
に接近するようにしてボランテイアの鼻を固定し、かつ
ボランテイアが直立姿勢となるようにした。投与後、
０、10、30、45、90、120、180および240分の時点で統
計的に記録した。興味ある領域は、デポジッションの最
初の部位と全鼻腔の周囲に描かれた。それぞれの領域か
らのカウントは、バックグラウンドと放射能の減少につ
いて訂正され、そして初期デポジッション部位における
記録された活性の部域として表現された。
第２図は、小さなスターチマイクロスフェアと大きな
マイクロスフェアとのクリアランスと、単純な対照溶液
との比較を示すものである。小さなスターチマイクロス
フェアに関するクレアランスのハーフタイムは、この実
験の時間内には納まらなかった。一方、大きなマイクロ
スフェアのクリアランスのハーフタイムは、溶液組成の
15分間と比較して、180分であった。
したがって、大きなマイクロスフェア（40μｍ）と比
較して、小さなマイクロスフェア（１−10μｍ）は、鼻
腔内における残留時間が顕著に長い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−223131（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503160（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501573（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503915（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/14 A61K 9/16

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】鼻内輸送のための薬物輸送組成物であっ
    て、該組成物は、少なくとも90重量％が、直径が0.1μ
    ｍまたはそれ以上であるが10μｍよりも小さい複数の生
    体粘着性マイクロスフェアと、前記マイクロスフェアの
    それぞれの少なくとも一部分に形成または結合された活
    性薬物とからなり、また前記薬物は全身的に活性である
    ことを特徴とする薬物輸送組成物。
  2. 【請求項２】請求の範囲第１項記載にもとづく薬物輸送
    組成物であって、前記マイクロスフェアは粘膜表面と接
    触してゲルとなる物質から調製されることを特徴とする
    薬物輸送組成物。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項または第２項記載にもと
    づく薬物輸送組成物であって、前記マイクロスフェア
    は、スターチ、スターチ誘導体、ゲラチン、アルブミ
    ン、コラーゲン、デキストランまたはデキストラン誘導
    体からなることを特徴とする薬物輸送組成物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第３項記載にもとづく薬物輸送
    組成物であって、前記マイクロスフェアはスターチマイ
    クロスフェアであることを特徴とする薬物輸送組成物。
  5. 【請求項５】請求の範囲第３項または第４項記載にもと
    づく薬物輸送組成物であって、前記マイクロスフェア物
    質は、少なくとも部分的に架橋形成されていることを特
    徴とする薬物輸送組成物。
  6. 【請求項６】請求の範囲第１項または第２項記載にもと
    づく薬物輸送組成物であって、前記マイクロスフェア
    は、前記活性薬物そのものから形成されていることを特
    徴とする薬物輸送組成物。
  7. 【請求項７】請求の範囲第１項から第６項のいずれか一
    項記載にもとづく薬物輸送組成物であって、該組成物
    は、さらに吸着エンハンサーを含むことを特徴とする薬
    物輸送組成物。
  8. 【請求項８】請求の範囲第７項記載にもとづく薬物輸送
    組成物であって、前記吸着エンハンサーは、表面活性
    剤、リゾホスファチジルコリンまたはリゾフォスファチ
    ジルグリセロースであることを特徴とする薬物輸送組成
    物。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１項から第８項のいずれか一
    項記載にもとづく薬物輸送組成物であって、前記薬物は
    生物学的活性のあるペプチドであることを特徴とする薬
    物輸送組成物。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第９項記載にもとづく薬物輸
    送組成物であって、前記ペプチドはインシュリンまたは
    カルシトニンであることを特徴とする薬物輸送組成物。
  11. 【請求項１１】キットであって、該キットは請求の範囲
    第１項から第10項のいずれか一項記載にもとづく薬物輸
    送組成物と、鼻粘膜へ前記組成物を運ぶための気体の流
    れ中にある手段とからなることを特徴とする薬物輸送組
    成物キット。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第11項記載にもとづくキット
    であって、前記手段は、流速と前記マイクロスフェアの
    空気力学的直径の平方との産物が2000μm2/分よりも大
    きくなるようにして用いられることを特徴とする薬物輸
    送組成物キット。
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