RU2147226C1 - Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители - Google Patents
Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители Download PDFInfo
- Publication number
- RU2147226C1 RU2147226C1 RU97106769A RU97106769A RU2147226C1 RU 2147226 C1 RU2147226 C1 RU 2147226C1 RU 97106769 A RU97106769 A RU 97106769A RU 97106769 A RU97106769 A RU 97106769A RU 2147226 C1 RU2147226 C1 RU 2147226C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microparticles
- water
- microparticles according
- microcapsules
- soluble material
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 44
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 36
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 18
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 18
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 5
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009549 lung scintigraphy Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000264877 Hippospongia communis Species 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940021348 methotrexate 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- -1 tert-butyloxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013385 tryptic peptide mapping Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Abstract
Изобретение относится к медицине. Микрочастицы из водорастворимого материала, которые являются гладкими и сферическими, и, по меньшей мере, 90% которых имеют среднемассовый размер частиц 1 - 10 мкм, которые несут терапевтический или диагностический агент, или используют такой агент в качестве водорастворимого материала, могут успешно применяться в ингаляторах, распыляющих сухой порошок, для доставки указанного агента. Предлагаемые частицы осуществляют более эффективную доставку лекарственных и диагностических средств в альвеолы. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 11 табл.
Description
Изобретение относится к высушенным распылением микрочастицам и их применению как терапевтических носителей. Конкретнее, настоящее изобретение относится к средствам доставки диагностических и терапевтических агентов и продуктов биотехнологии, включая лекарственные средства, полученные с помощью технологии рДНК.
Наиболее распространенные пути введения терапевтических агентов, пероральный или желудочно-кишечный, в значительной степени неприменимы к пептидам и белкам, полученным с помощью технологии рДНК. Чувствительность нормальных пептидов и белков крови к кислой/протеолитической среде кишечника в значительной степени препятствует этому пути введения. Логичным средством введения является внутривенное вливание, но это представляет определенные трудности, связанные с плохим соблюдением пациентом режима и схемы лечения при длительном введении и, очень часто, с быстрым клиренсом после первого же прохождения через печень, что выражается в коротком периоде в/в жизни.
Недавно изучалась возможность доставки путем переноса через слизистые оболочки. В то время, как назальная доставка широко изучалась, возможная доставка пептидов через легочные пути остается в значительной степени не исследованной.
Альвеолярные клетки по своей природе являются эффективным барьером. Однако даже проведение материала в район альвеол представляет значительное препятствие для этого способа введения. Существует оптимальный размер частиц, который позволяет им достичь самых нижних отделов легочных путей, т.е. аэродинамический диаметр < 5 мкм. Частицы, превышающие этот размер, задерживаются в верхних отделах дыхательных путей так, что в стандартных коммерческих суспензионных препаратах только 10 - 30% частиц, нормально полидиспергированных суспензией, достигают нижних отделов дыхательных путей.
Современные способы аэрозолированных лекарств для ингаляции включают распыление, дозирующие ингаляторы и системы с сухим порошком. Распыление водных растворов требует больших объемов лекарств и применения громоздких и непереносных устройств.
Наиболее распространенным способом введения лекарств в легкие является использование устройств с летучими пропеллентами, которые обычно называют дозирующими ингаляторами. Их основным конструкционным признаком является раствор пропеллента, обычно CFC 11, 12 или 114, содержащий растворенное лекарство или суспензию лекарства в емкости, находящейся под давлением. Дозирование осуществляется путем нажатия на исполнительный механизм, который высвобождает пропеллентный аэрозоль лекарственной суспензии или раствора, который доставляется в дыхательные пути. Во время прохождения через легкие пропеллент испаряется, образуя микроскопические осадки из раствора или свободные частицы из суспензии. Это дозирование легко воспроизводимо и дешево, однако растущее загрязнение окружающей среды вынуждает сокращать использование CFC. Более того, использование растворителей CFC остается в значительной степени несовместимым со многими современными лекарствами, полученными средствами биотехнологии, в силу их склонности к денатурации и низкой стабильности.
Одновременно, существует тенденция к использованию устройств с сухим порошком, в которых применяются сухие порошки лекарств, обычно в смеси с наполнителями, такими как лактоза или глюкоза, что облегчает аэрозолизацию и дисперсию частиц лекарства. Энергию для дезагрегации часто обеспечивает дыхание или вдыхание воздуха через устройство.
В настоящее время лекарства измельчают для уменьшения размера частиц. Этот подход неприменим для продуктов, полученных средствами биотехнологии. В целом, продукты, полученные средствами биотехнологии, доступны в малых количествах и, более того, они чувствительны к методикам, применяемым в настоящее время для сушки и измельчения, предшествующих смешиванию с наполнителем. Далее, особенно трудно изготавливать смеси лекарства и наполнителя достаточно текучими, чтобы они текли и дозировались воспроизводимым образом в современных многодозовых ингаляторах, таких как Turbohaler (Astra) и Diskhaler (Glaxo). Исследования показали, что вопреки ожиданиям, высушенные распылением (сферические) микрочастицы сальбутамола, обладали силами когезии и адгезии большей величины, чем частицы измельченного лекарства такого же размера. Фотографии высушенного распылением материала, полученные с помощью электронного микроскопа, показали, что эти частицы имеют выщербленную, шероховатую поверхность.
Haghpanah et al. в 1994 году на Британской фармацевтической конференции докладывали о получении высушенных распылением микрочастиц альбумина с инкорпорированным сальбутамолом, которые имели размеры, подходящие для респираторной доставки лекарства, т.е. 1 - 5 мкм. Целью являлось инкапсулирование сальбутамола для медленного его высвобождения. Из этого не становится очевидным, что продукт состоит из в значительной степени однородных сферических или гладких микрочастиц, имеющих характеристики текучести, удовлетворительные для использования в многодозовых ингаляторах с сухим порошком.
Диагностические агенты, включающие полые микрокапсулы, используются для усиления изображения при ультразвуковом исследовании. Например, EP-A-458745 (Sintetica) раскрывает способ изготовления наполненных воздухом или газом микробаллонов путем полимеризации на поверхности раздела синтетических полимеров, таких как полилактиды и полигликолиды. WO-A-9112823 (Delta) раскрывает сходный способ, применяющий альбумин. Wheatley et al. (1990) Biomaterials 11: 713-717 раскрывают ионотропную желатинизацию альгината для получения микропузырьков, диаметром свыше 30 мкм. WO-A-9109629 раскрывает липосомы для применения в качестве контрастных агентов для ультразвукового исследования.
Przyborоwski et al., Eur. J. Nucl. Med. 7:71-72 (1982) раскрывают приготовление микросфер из сывороточного альбумина человека (ЧСА) с помощью сушки распылением для целей радиоактивного лечения и их последующее применение для сцинтиграфии легких. Об этих микросферах не говорилось, что они были полыми и, в результате нашего повторения этой работы получались преимущественно плохо оформленные твердые микросферы. Если частицы не полые, они не подходят для эхокардиографии.
Кроме того, эти микросферы изготавливались с помощью одноэтапного процесса, который, как мы установили, не подходит для изготовления микрокапсул, пригодных для эхокардиографии; в этом процессе было необходимо удалять из микросфер неденатурированный альбумин, а также явно получались микросферы, сильно различавшиеся по размерам, что требовало дополнительного этапа просеивания.
Przyborowski et al. ссылаются на два более ранних описания способов получения частиц альбумина для сцинтиграфии легких. Aldrich и Johnston (1974), Int. J. Appl. Rad. Isot., 25:15-18 раскрывают применение быстро вращающегося диска для получения частиц, диаметром 3 - 70 мкм, которые затем денатурируют в горячем масле. Масло удаляют, а частицы метят радиоактивными изотопами. Raju et al., (1978), Isotopenpraxis 14(2):57-61 использовали ту же технологию с быстро вращающимся диском, но альбумин денатурировали простым нагреванием частиц. Ни в одном из этих случаев не упоминались полые микрокапсулы, а изготовленные частицы не были удобными для эхокардиографии.
EP-A-0606486 (Teijin) описывает производство порошков, в которых активный агент инкорпорирован в маленькие частицы, с носителями, состоящими из целлюлозы или производных целлюлозы. Целью являлось предотвращение прилипания частиц лекарства к желатиновым капсулам, применявшихся в дозирующем ингаляторе с сухим порошком. Страница 12 этой публикации упоминает сушку распылением "лекарства и основы" для получения частиц, из которых 80% и более имеют размер 0,5 - 10 мкм. Не дается никаких указаний на то, какие условия должны использоваться для получения такого продукта.
EP-A-0611567 (Teijin), более конкретно, относится к производству порошков для ингаляций с помощью сушки распылением. Носителем является целлюлоза, выбранная в силу ее устойчивости к влажности среды. Условия, приведенные в примере 1 (этанол в качестве растворителя, 2 - 5% (вес/объем) растворенного вещества), означают, что строение поверхности не регулируется, а пример 4 сообщает о фракции, плохо проникающей в нижние дыхательные пути при вдыхании (12%), что говорит о плохих дисперсионных свойствах. Сферические частицы получают явно при высоком содержании лекарства, что указывает на зависимость строения частицы от соответственного содержания лекарства и носителя.
Conte et al. (1994), Eur. J. Pharm. Biopharm. 40(4): 203 - 208 описывают сушку распылением из водного раствора с минимальным содержанием растворенного вещества 1,5%. Чтобы получить большинство частиц почти сферической формы, требуется высокое содержание лекарства. Это влечет за собой образование частиц сморщенной и складчатой структуры. Помимо этого, после суспендирования в бутаноле, чтобы облегчить анализ Coulter, является необходимой обработка ультразвуком, подразумевающая, что частицы не являются полностью сухими.
Целью настоящего изобретения является создание носителя для доставки лекарственных средств и композиции, которые были бы лучше приспособлены, чем ранее известные продукты, для доставки, в частности, в альвеолы.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что в микрочастицах (а также в микрокапсулах и микросферах), которые также удобны как промежуточный продукт, т.е. перед фиксированием, в случае производства содержащих воздух микрокапсул для диагностических целей, например, которые описаны в WO-A-9218164 как "промежуточные микрокапсулы", на формирующий стенку материал сушка распылением практически не влияет. Таким образом, можно изготавливать и представлять в форме сухих порошков для лечебного и диагностического применения в высокой степени однородные микрочастицы, микросферы или микрокапсулы из термолабильных материалов, таких как ферменты, пептиды и белки, например ЧСА, и другие полимеры.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что в микрочастицах (а также в микрокапсулах и микросферах), которые также удобны как промежуточный продукт, т.е. перед фиксированием, в случае производства содержащих воздух микрокапсул для диагностических целей, например, которые описаны в WO-A-9218164 как "промежуточные микрокапсулы", на формирующий стенку материал сушка распылением практически не влияет. Таким образом, можно изготавливать и представлять в форме сухих порошков для лечебного и диагностического применения в высокой степени однородные микрочастицы, микросферы или микрокапсулы из термолабильных материалов, таких как ферменты, пептиды и белки, например ЧСА, и другие полимеры.
В противоположность ранее известному состоянию данной области, в настоящее время также обнаружено, что эффективные растворимые носители для лечебных и диагностических агентов можно изготовить путем сушки распылением, которые представляют собой гладкие сферические микрочастицы с хорошей текучестью из водорастворимого материала, например сывороточного альбумина человека (ЧСА), имеющего среднемассовый размер частиц от 1 до 10 мкм. В более общем смысле, процесс изготовления микрокапсул настоящего изобретения включает атомизацию раствора (или дисперсии) материала, формирующего стенку. Лекарственный или диагностический агент может быть атомизирован немедленно или присоединен к микрокапсулам, полученным таким способом. Альтернативно, этот материал сам может представлять активный агент. В частности, было обнаружено, что при условиях, приведенных в настоящем документе и в более общей форме, описанных Sutton et al. (1992), например с использованием подходящей комбинации более высоких концентраций растворенных веществ и более высоких соотношений потоков воздух/жидкость, чем у Haghpanah et al., и усилителей образования оболочки, можно изготавливать исключительно гладкие сферические микрочастицы из различных материалов. Сферическую природу микрочастиц можно установить не только простым определением максимального размера, т.е. с помощью методики дифракции лазерного луча, описанной Haghpanah et al. Более того, размер частиц и распределение по размерам в продукте можно контролировать в более узких пределах и с большей воспроизводимостью. Например, по анализу Coulter, 98% частиц могут быть меньше 6 мкм на численной основе, в пределах межквартильного размаха - 2 мкм, и со средним размером вариации между партиями менее 0,5 мкм. Далее, при тестировании в ингаляторе с сухим порошком на стадии разработки было достигнуто воспроизводимое дозирование, и последующая аэрозолизация при нормальных условиях потока (30 л/мин) демонстрировала отличное отделение частиц от наполнителя.
Нефиксированные капсулы настоящего изобретения, полученные из неденатурированного ЧСА или другого материала, способного высушиваться распылением, имеют очень гладкую поверхность и могут производиться с относительно низким содержанием наполнителей для получения высокотекучих порошков, идеальных для использования в ингаляторах с сухим порошком. Применяя этот подход, можно производить гетерогенные микрокапсулы, состоящие из суспендированных наполнителей и активного ингредиента. Этот способ имеет то преимущество, что можно получать высокотекучий порошок активных ингредиентов, которые можно подвергать дальнейшей обработке для получения порошков, которые дозируются и образуют аэрозоль с отличной воспроизводимостью и точностью.
Помимо этого, способ сушки распылением, в его современной форме, вызывает относительно мало денатурации и превращения в полимеры при производстве высокотекучего порошка. Во всех случаях размер суспензии микрокапсул может быть таким, чтобы 90% массы находилось в пределах желаемых размеров, например размеров, удобных для вдыхания, 1-5 мкм.
Таким образом, по существу мы описали, как можно производить микрочастицы, которые имеют размеры преимущественно 1-5 мкм, являются гладкими и сферическими, содержат газ и состоят из неповрежденных белковых молекул и которые можно хранить и перевозить перед остальными этапами производства. Для изготовления промежуточных микрокапсул для ультразвуковых исследований мы привели те характеристики процесса и получающегося в результате порошка, которые являются существенными для производства превосходных порошков для ингаляторов, распыляющих сухой порошок (ИСП). Мы обнаружили, что множество анализов, которые разработаны для эхоконтрастных агентов, удобны для определения тех параметров частиц, которые являются полезными для используемых в ИСП порошков, а именно эхогенность и устойчивость к давлению поперечно-связанных частиц, определяющие хорошо изготовленные микрочастицы; микроскопическая оценка в DPX или растворителях, определяющая сферичность и содержание глаза в растворимых промежуточных капсулах, анализ размера частиц и распределения по размерам, а также проба на мономерный белок для определения конечного уровня фиксирования продукта.
Значительное внимание необходимо уделять для контроля размеров частиц и распределения по размерам, особенно в продуктах, которые используются в терапии. Мы выбрали биологически совместимый полимер, который при поперечном связывании остается безвредным, а также выяснили, каким образом можно воспроизводимо осуществлять поперечное связывание этой молекулы. Для того чтобы добиться контролируемого связывания, мы разобщили процессы формирования микрочастиц и поперечного связывания, что не делалось в других процессах выпаривания эмульсии и растворителя. Это означает, что начальный этап процесса не повреждает материал, образующий стенку. Мы определили конкретные параметры, имеющие значение для полного формирования частиц, а также дополнительно определили более выгодные условия, при которых выход интактных частиц получается больше. Выбирается ЧСА как особенно подходящий полимер, мы также выбирали потенциальную молекулу-носитель, которая может защищать лабильные молекулы, усиливать поглощение пептидов в легких, связывать низкомолекулярные лекарства за счет естественного сродства и ковалентно модифицироваться для переноса лекарств через клеточные барьеры в системную циркуляцию и далее.
При использовании для производства микрочастиц малых размеров сушки распылением, исследователи были склонны применять летучие растворители, которые вызывают быстрое сморщивание капелек. Альтернативно, исследователи использовали сырьевой раствор с низким содержанием растворенных веществ для поддержания его малой вязкости, чтобы облегчить получение капелек меньшего размера. В обоих случаях, при производстве микрочастиц способ мало влияет на конечную структуру; скорее это диктуется компонентами, которые использовали для формирования частиц. Мы предприняли обширные исследования, касающиеся того, каким образом можно изготавливать частицы из ЧСА с контролируемым размером, и применили это ко многим другим материалам, включая активные лекарства. Мы можем использовать относительно высокое содержание растворенных веществ, например, 10-30% (вес/объем), в противоположность 0.5-2%, для изготовления микрочастиц, включающих низкомолекулярный активный агент и лактозу; только низкомолекулярный активный агент; пептиды с ЧСА и модифицированные полимерные носители с активным агентом. Мы обнаружили, что способ определяет конечную структуру частицы в большей степени, чем состав растворенных веществ. Далее, мы можем использовать комбинации водных и смешивающихся с водой растворителей для улучшения структуры частиц. Таким образом, мы имели методологию, главной для которой является способ, которая дает возможность изготавливать гладкие сферические частицы с контролируемым размером, удобные для доставки в легкие.
Мы обнаружили, что способ настоящего изобретения можно изменять для того, чтобы получать микросферы с желаемыми характеристиками. Так, давление, под которым белковый раствор подается на форсунку распылителя, можно варьировать, например, в пределах 1.0-10.0 • 105Па, предпочтительно, 2.8•105 Па и, наиболее предпочтительно, около 7.5 • 105 Па. Остальные параметры можно изменять, как описано ниже. Таким способом можно получать новые микросферы.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечены полые микросферы, из которых более 30%, предпочтительно, более 40%, 50% или 60% микросфер имеют диаметр в пределах размаха 2 мкм, а, по меньшей мере, 90%, предпочтительно, по меньшей мере, 95% или 99% имеют диаметр в пределах размаха 1.0-8.0 мкм.
Межквартильный размах может составлять 2 мкм при среднем диаметре 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0 или 6.5 мкм.
Таким образом, по меньшей мере, 30%, 40%, 50% или 60% микросфер могут иметь диаметр в диапазонах 1.5-3.5 мкм, 2.0-4.0 мкм, 3.0-5.0 мкм, 4.0-6.0 мкм, 5.0-7.0 мкм или 6.0-8.0 мкм. Предпочтительно, указанное процентное количество микросфер имеет диаметры в диапазонах с размахом 1.0 мкм, таких как 1.5-2.0 мкм, 2.0-3.0 мкм, 3.0-4.0 мкм, 4.0-5.0 мкм, 5.0-6.0 мкм, 6.0-7.0 мкм или 7.0-8.0 мкм.
Еще один аспект настоящего изобретения создает полые микросферы с белковыми стенками, из которых более 90%, предпочтительно, по меньшей мере, 95% или 99% микросфер имеют диаметр в диапазоне 1.0-8.0 мкм; по меньшей мере, 90%, предпочтительно, по меньшей мере, 95% или 99% микросфер имеют толщину стенки 40-500 нм, предпочтительно, 100-500 нм.
Образующий стенку материал и технологические условия должны подбираться таким образом, чтобы продукт был достаточно нетоксичным и неиммуногенным при условиях, в которых он будет использоваться, которые совершенно очевидно зависят от вводимой дозы и продолжительности лечения. Образующим стенку материалом может являться производное крахмала, синтетический полимер, такой как трет-бутилоксикарбонилметилполиглутамат (US-A-4888398) или полисахарид, такой как полидекстроза.
В общем, образующий стенку материал можно выбирать из наиболее гидрофильных, биоразлагаемых, физиологически совместимых полимеров, как описано более подробно в WO-A-9218164.
Предпочтительно, образующий стенку материал имеет белковую природу. Например, он может представлять собой коллаген, желатин или (сывороточный) альбумин, в каждом случае, предпочтительно, человеческий (т.е. полученный от человека или по строению соответствующий белку). Наиболее предпочтительно, это человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), полученный из донорской крови, или, в идеале, от микроорганизмов (включая клеточные линии), которые были трансформированы или трансфектировали для экспрессии ЧСА. Дополнительные подробности указаны в WO-A-9218164.
Белковый раствор или дисперсия имеет концентрацию белка, предпочтительно, от 0.1 до 50% (вес/объем), более предпочтительно, около 5.0-25%, особенно, когда белком является альбумин. Величина около 20% является оптимальной. Можно использовать смеси образующих стенку материалов; в этом случае указанные в последних двух предложениях проценты относятся к общему содержанию образующего стенку материала.
Препарат, предназначенный для распыления, может содержать, помимо образующего стенку материала и жидкого растворителя или носителя, и другие вещества. Здесь снова можно сослаться на WO-A-9218164.
Белковый раствор или дисперсия (предпочтительно, раствор), в дальнейшем упоминаемый как "белковый препарат", атомизируют и высушивают распылением любым удобным способом, в результате чего получают дискретные микросферы или микрокапсулы диаметром от 1 до 10 мкм. Эти цифры относятся, по меньшей мере, к 90% всех микрокапсул, диаметр измерен с помощью Coulter Master Sizer II. Термин "микрокапсулы" обозначает полые частицы, имеющие внутри пространство, заполненное газом или паром, но не каким-либо твердыми материалами. Частицы типа медовых сот, напоминающие кондитерские изделия, продаваемые в СК под торговым наименованием Maltesers®, при этом не образуются.
Атоматизация включает образование аэрозоля белкового препарата путем, например, пропускания препарата под давлением через, по меньшей мере, одно отверстие, или путем использования центрифужного атомизатора в камере с теплым воздухом или другим инертным газом. Камера должна быть достаточно большой для того, чтобы самые большие из выброшенных капель не ударялись о стенки перед сушкой. Газ или пар в камере является чистым (т.е., предпочтительно, стерильным и не содержащим пирогенов) и нетоксичным при введении в кровяное русло в количествах, сопутствующих введению в организм микрокапсул при их использовании. Скорость испарения жидкости из белкового препарата должна быть достаточно высокой для того, чтобы микрокапсулы получались полыми, но не настолько высокой, чтобы они взрывались. Скорость испарения можно регулировать, изменяя скорость потока газа, концентрацию белка в белковом препарате, природу жидкого носителя, скорость подачи раствора и, что более важно, температуру газа, с которым сталкивается аэрозоль. При концентрации альбумина в воде 15 - 25% температура газа при впуске, по меньшей мере, около 100oC, предпочтительно, по меньшей мере, 110oC, обычно достаточна для того, чтобы гарантировать получение малых капсул, и может быть выше, до 250oC, без риска их разрыва. Температура около 180 - 240oC, предпочтительно, около 210 - 230oC и, наиболее предпочтительно, около 220oC, является оптимальной, по меньшей мере, для альбумина. Поскольку температура газа, с которым сталкивается аэрозоль, зависит также от скорости доставки аэрозоля и от содержания жидкости в белковом препарате, температуру при выпуске можно отслеживать для того, чтобы гарантировать адекватную температуру в камере. Было установлено, что подходящая температура при выпуске составляет 40 - 150oC. Было также установлено, что регулирование скорости потока пригодно для регулирования других параметров, таких как количество интактных полых частиц.
Микрокапсулы обычно включают 96 - 98% мономерного ЧСА.
Более конкретно, микрочастицы настоящего изобретения, предпочтительно, имеют максимальный межквартильный размах 3 мкм, более предпочтительно, 2 мкм, и, наиболее предпочтительно, 1,5 мкм, соответственно их среднемассовому размеру частиц. Среднемассовый диаметр частиц определяли с помощью счетчика Coulter с конверсией в распределение по объемам-размерам. Это достигается путем сушки распылением, при котором существует сочетание низкой скорости потока сырьевого раствора с высокими уровнями автоматизации и высушивающего воздуха. Эффект заключается в выработке микрокапсул весьма определенного размера и узкого распределения по размерам.
Несколько сотрудников вывели уравнение для определения среднего размера клеток при использовании пневматических форсунок; простая версия различных параметров, которые влияют на средний размер капелек, выглядит следующим образом:
D = A/(V2 • d)a + B • (Mвоздух/Mжидкость)-b,
где D - средний размер капелек;
A - константа, связанная с конструкцией форсунки;
B - константа, связанная с вязкостью жидкости;
V - относительная скорость воздуха между жидкостью и форсункой;
d - плотность воздуха;
Mвоздух и Mжидкость = масса потока воздуха и жидкости;
a и b - константы, связанные с конструкцией форсунки.
D = A/(V2 • d)a + B • (Mвоздух/Mжидкость)-b,
где D - средний размер капелек;
A - константа, связанная с конструкцией форсунки;
B - константа, связанная с вязкостью жидкости;
V - относительная скорость воздуха между жидкостью и форсункой;
d - плотность воздуха;
Mвоздух и Mжидкость = масса потока воздуха и жидкости;
a и b - константы, связанные с конструкцией форсунки.
Очевидно, при любой конструкции форсунки на размер капелек в наибольшей степени влияет относительная скорость на форсунке и одновременно соотношение масс воздуха и жидкости. Для наиболее общего применения с целью сушки, отношение воздуха к жидкости находится в пределах 0,1 - 10, и при этих соотношениях средний размер капелек оказывается равным 15 - 20 мкм. Для изготовления микрочастиц в диапазоне размеров, указанном в настоящем документе, мы использовали соотношение воздуха и жидкости в пределах 20 - 1000 : 1. Эффект заключается в изготовлении частиц при высоких соотношениях, которые являются крайне малыми в сравнительных стандартах, с очень узкими распределениями по размерам. Для микрочастиц, изготовленных при более низких соотношениях воздуха и жидкости, их размер получается немного больше, но они все же, тем не менее, имеют узкие распределения по размерам, превосходящие таковые у микрочастиц, изготовленных посредством эмульсионных технологий.
Количество добавленного активного компонента не является важным; микрочастицы могут включать, по меньшей мере, 50, более предпочтительно, 70 или 80 и, наиболее предпочтительно, 90 вес.% ЧСА или носителя из другого материала. Для использования в ингаляторе микрочастицы можно помещать в композицию с обычным наполнителем, таким как лактоза или глюкоза.
Микрочастицы могут включать терапевтический агент и носитель или соединение, которое само по себе является терапевтически активным. Количество активного компонента следует выбирать, принимая во внимание его природу и активность, способ введения и другие факторы, известные специалистам в данной области. Только для примера: количество вводимых частиц может быть таким, чтобы доставлять 100 мг/день α-lантитрипсина или 0,1 г/день активного материала, такого как беклометазон.
Активный компонент может представлять из себя, например, диагностическое вещество или классический фармацевтический объект, который может быть связан или не связан, ковалентно или другим способом, с материалом-носителем. Терапевтический агент может представлять из себя белковый материал, такой как инсулин, паратиреоидный гормон, кальцитонин или подобный ему биологически активный пептид, альбутерол, салицилат, напроксен, аугментин или цитотоксический агент. Для экспериментальных целей может быть включен маркер, такой как лизин-флуоресцеин.
Микрочастицы настоящего изобретения могут включать, помимо терапевтического или диагностического агента, антагонист или связывающий рецепторы компонент. Например, в молекулярный носитель можно включать сахар или другую молекулу, имея в виду направленное введение связанного с носителем лекарства к данному рецептору на альвеолах или далее.
ЧСА в настоящем документе используется как иллюстрирующий пример водорастворимых материалов-носитиелей для использования в настоящем изобретении. Другие материалы, которые можно использовать, включают простые и сложные углеводы, простые и сложные амино- или полиаминокислоты, жирные кислоты или сложные эфиры жирных кислот и натуральные или рекомбинантные человеческие белки или их фрагменты или короткие формы.
Настоящее изобретение позволяет манипулировать природой сухих микрокапсул, чтобы оптимизировать свойства потока или носителя путем изменения и уменьшения сил когезии и адгезии внутри препарата микрочастиц. Например, если потребуется, можно изготавливать микрокапсулы, которые заранее будут нести положительный или отрицательный заряд, путем использования высокозаряженных мономерных или полимерных материалов, например лизина, или полилизина и глутамина, или полиглутамата в системах без ЧСА, или гетерогенных системах, включающих ЧСА и активные компоненты.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является сушка совместным распылением активного компонента и ЧСА, имеющая целью облегчение стабилизации активного компонента во время изготовления композиции, упаковки и, что более важно, во время пребывания на альвеолярном эпителии. В этой среде может быть высокая протеолитическая активность. В то время как для защиты лекарств пептидной природы можно использовать ингибиторы протеаз, вполне могут существовать и противопоказания к такому подходу. Используя ЧСА, как в качестве наполнителя, так и в качестве носителя, можно попробовать большое количество альтернативных веществ, на которые могут действовать местно активные протеазы. Еще одним преимуществом является то, что поскольку ЧСА, как было установлено, проходит через альвеолярный барьер, посредством трансклеточных механизмов, опосредованных или не опосредованных рецепторами, его можно использовать в качестве носителя для облегчения прохождения активного компонента через эпителиальную выстилку.
В еще одном варианте осуществления, активный компонент перед сушкой распылением может быть ковалентно связан с ЧСА через посредство расщепляемых связей. Этот вариант осуществления представляет из себя способ переноса активных компонентов на всем пути от устройства до кровотока и, возможно, к мишеням внутри тела. Формирование частиц, имеющих оптимальный аэродинамический размер, означает, что "физический" носитель доставляет активный компонент к участку, на котором происходит его всасывание. Отложившись на альвеолах, "молекулярный" носитель затем защищает активный компонент и облегчает его происхождение в кровоток и, оказавшись в кровотоке, может дополнительно увеличить период полужизни в циркуляции и даже направлять активный компонент к определенным участкам внутри тела с помощью опосредованных рецепторами явлений.
Удобная технология связывающих агентов описана в WO-A-9317713 (Rijksuniversiteit Groningen). Описываются чувствительные к эстеразам полиоксикислотные связывающие агенты. Такая технология, примененная для деривации ЧСА перед сушкой распылением, делает возможным изготовление ковалентной системы носителя для доставки лекарств в системную сосудистую сеть. В этом случае используется способность ЧСА переходить через альвеолы для переноса лекарств в течение длительного периода времени, в то же время защищая потенциально нестабильные объекты.
Несмотря на то, что активным компонентом, который используют в настоящем изобретении, можно пропитывать микрочастицы или каким-либо другим способом присоединять его к ним после их изготовления, предпочтительно соединять его в композиции с ЧСА. Микрочастицы могут быть покрыты, по крайней мере, частично гидрофобным или не растворимым в воде материалом, таким как жирная кислота, чтобы понизить скорость их растворения и защитить от набухания в водной среде.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Установку для сушки распылением, которую используют в примерах и которую можно приобрести у компании A/S Niro Atomizer, Soeborg, Дания, под торговым наименованием "Mobile Minor", детально описывают в WO-A-9218164.
Пример 1
20%-ный раствор стерильного апирогенного ЧСА в апирогенной воде (для инъекций) прокачивали через форсунку двухпоточного атомизатора, смонтированного на коммерческой установке для сушки распылением, описанной выше. Скорость перестальтического насоса поддерживали на уровне, приблизительно, 10 мл/мин, таким образом, чтобы при температуре воздуха при впуске 220oC, температура воздуха при выпуске сохранялась на уровне 95oC.
20%-ный раствор стерильного апирогенного ЧСА в апирогенной воде (для инъекций) прокачивали через форсунку двухпоточного атомизатора, смонтированного на коммерческой установке для сушки распылением, описанной выше. Скорость перестальтического насоса поддерживали на уровне, приблизительно, 10 мл/мин, таким образом, чтобы при температуре воздуха при впуске 220oC, температура воздуха при выпуске сохранялась на уровне 95oC.
Сжатый воздух подавался на двухпоточную распыляющую форсунку под давлением 2,0 - 6,0 бар (2,0 - 6,0 • 105 Па). При таком режиме получаются микрокапсулы со средним размером 4,25 - 6,2 мкм.
В типичном случае увеличение среднего размера частиц (путем понижения давления атомизации) ведет к увеличению количества микрокапсул с размером, превышающим 10 мкм (смотри таблицу 1).
При описанных выше условиях, т. е. на первом этапе примера 1 WO-A-9218164, при давлении в форсунке 7,5 бар, мы получали микрочастицы размером 4,7 мкм. Эти растворимые микрочастицы были гладкими и сферическими при содержании частиц с размером, превышающим 6 мкм, менее 1%. Эти микрочастицы растворяли в водной среде и определяли молекулярный вес ЧСА посредством гель-хроматографии. Полученные хроматограммы для ЧСА до и после сушки ЧСА распылением были практически одинаковы. Дополнительный анализ ЧСА до и после сушки распылением посредством триптического пептидного картирования с помощью ЖХВР показал отсутствие заметных различий высвобожденных пептидов. Оба анализа показали, что при условиях сушки распылением, описанных для получения микрочастиц размером 4,7 мкм, структуре белка мало или вовсе не наносится повреждений.
Пример 2
Альфа-1 антитрипсин, выделенный из сыворотки человека, высушивали распылением при условии, подобных условиям примера 1, с температурой впуска 150oC и температурой выпуска 80oC. Остальные условия сушки были те же, что в примере 1. Изготовленные растворимые микрочастицы имели средний размер 4,5 мкм. Эти микрочастицы растворяли в водной среде и анализировали на предмет удерживания структуры белка и нормальной ингибирующей трипсин активности, а затем сравнивали с оригинальными лиофилизированным исходным материалом. Анализ посредством гель-хроматографии, хроматографии с обращенной фазой и капиллярного электрофореза показал, что после сушки распылением не наблюдалось значительных структурных изменений. Анализ ингибирующей активности (таблица 2) показал, что в пределах ошибки эксперимента достигалось полностью сохранение ингибирующей активности.
Альфа-1 антитрипсин, выделенный из сыворотки человека, высушивали распылением при условии, подобных условиям примера 1, с температурой впуска 150oC и температурой выпуска 80oC. Остальные условия сушки были те же, что в примере 1. Изготовленные растворимые микрочастицы имели средний размер 4,5 мкм. Эти микрочастицы растворяли в водной среде и анализировали на предмет удерживания структуры белка и нормальной ингибирующей трипсин активности, а затем сравнивали с оригинальными лиофилизированным исходным материалом. Анализ посредством гель-хроматографии, хроматографии с обращенной фазой и капиллярного электрофореза показал, что после сушки распылением не наблюдалось значительных структурных изменений. Анализ ингибирующей активности (таблица 2) показал, что в пределах ошибки эксперимента достигалось полностью сохранение ингибирующей активности.
Пример 3
С помощью общего способа пример 1 были изготовлены микрокапсулы, состоящие из алкогольдегидрогеназы (АДГ) и лактозы (АДГ 0,1 вес.%, лактозы 99,9 вес. %). Мы установили, что для достижения максимального сохранения активности фермента требуется оптимизация этапа сушки распыления. Применялись общие условия примера 1, но изменялась температура при впуске и выпуске для получения условий, которые позволили изготавливать микрочастицы желаемого размера (4 - 5 мкм), полностью сохраняемые активность после сушки и повторного растворения в водной среде. Процент сохраненной активности по сравнению с оригинальным материалом для каждого условия сушки распылением показан в таблице 3. Микрокапсулы были гладкими и сферическими и содержали воздух, о чем свидетельствовал их внешний вид в дефенилксилоле (ДФК) при световой микроскопии.
С помощью общего способа пример 1 были изготовлены микрокапсулы, состоящие из алкогольдегидрогеназы (АДГ) и лактозы (АДГ 0,1 вес.%, лактозы 99,9 вес. %). Мы установили, что для достижения максимального сохранения активности фермента требуется оптимизация этапа сушки распыления. Применялись общие условия примера 1, но изменялась температура при впуске и выпуске для получения условий, которые позволили изготавливать микрочастицы желаемого размера (4 - 5 мкм), полностью сохраняемые активность после сушки и повторного растворения в водной среде. Процент сохраненной активности по сравнению с оригинальным материалом для каждого условия сушки распылением показан в таблице 3. Микрокапсулы были гладкими и сферическими и содержали воздух, о чем свидетельствовал их внешний вид в дефенилксилоле (ДФК) при световой микроскопии.
Пример 4
Для изучения влияния скорости подачи жидкого сырья на выход интактных сферических частиц была выполнена серия экспериментов при условиях, описанных в примере 1. Мы установили, что используя способность содержащих газ микрочастиц отражать ультразвук, можно определить оптимальные условия для максимального увеличения выхода интактных гладких сферических микрокапсул. Микрокапсулы, полученные после сушки распылением, фиксировали нагреванием, чтобы сделать их нерастворимыми, а затем суспендировали в воде для замера эхо-сигнала. Мы установили, что увеличение скорости подачи жидкого сырья уменьшает количество интактных микрочастиц, первоначально сформированных при сушке распылением (таблица 4). Средний размер частиц и общая устойчивость к давлению, т. е. толщина стенок, не изменялась, однако изменялась общая эхогенность, по мере возрастания скорости потока жидкости с 4 до 16 мл/мин. Мы установили, что более медленное испарение (при более высоких скоростях потока жидкости) ведет к уменьшению количества получаемых интактных сферических частиц.
Для изучения влияния скорости подачи жидкого сырья на выход интактных сферических частиц была выполнена серия экспериментов при условиях, описанных в примере 1. Мы установили, что используя способность содержащих газ микрочастиц отражать ультразвук, можно определить оптимальные условия для максимального увеличения выхода интактных гладких сферических микрокапсул. Микрокапсулы, полученные после сушки распылением, фиксировали нагреванием, чтобы сделать их нерастворимыми, а затем суспендировали в воде для замера эхо-сигнала. Мы установили, что увеличение скорости подачи жидкого сырья уменьшает количество интактных микрочастиц, первоначально сформированных при сушке распылением (таблица 4). Средний размер частиц и общая устойчивость к давлению, т. е. толщина стенок, не изменялась, однако изменялась общая эхогенность, по мере возрастания скорости потока жидкости с 4 до 16 мл/мин. Мы установили, что более медленное испарение (при более высоких скоростях потока жидкости) ведет к уменьшению количества получаемых интактных сферических частиц.
Это исследование проводили путем ресуспендирования фиксированных нагреванием микрочастиц при концентрации 1 • 106 мл в 350 мл воды. Этот раствор медленно перемешивали в 500 мл химическом стакане, над которым был установлен ультразвуковой зонд 3,5 МГц, соединенный с медицинской установкой для получения ультразвукового изображения Sonus 1000. Поступавшая ультразвуковая картинка улавливалась анализатором и сравнивалась с водой, служившей контролем, для получения единиц видеоплотности эхо-сигнала. Это исследование можно также адаптировать для изучения устойчивости к давлению, путем оценки эхо-сигнала до и после воздействия на образцы циклических подъемов давления, прикладываемых к маточному раствору частиц. Этот анализ отличает неполные частицы, которые после повторного растворения выпускают воздух, от полностью сферических частиц, которые "инкапсулируют" воздух внутри оболочки. Неполные частицы не демонстрируют устойчивости к давлению немедленно теряют способность отражать ультразвук. Ответ на дозу для фиксированных альбуминовых частиц примера 1 составляет, приблизительно, 5, 9, 13, 20, 22 и 24 ЕД видеоплотности (интенсивность обратного рассеяния) при концентрациях микрокапсул, соответственно, 0,25, 0,5 1, 2, 3 и 4 • 106 на мл.
Пример 5
Для уменьшения размеров частиц и сужения распределения по разным размерам был проведен важный эксперимент. Этот эксперимент служил целям эффективного повышения содержания газа в эхоконтактном агенте и уменьшения количества частиц, превышающих нужные размеры. Этот опыт также полезен для создания композиций, предназначенных для введения в дыхательные пути тем, что он увеличивает до максимума потенциальное количество подходящих для вдыхания частиц в диапазоне размеров 1 - 5 мкг и независимо производит больше гладких частиц, которые являются менее когезионными по сравнению с несферическими частицами такого же размера.
Для уменьшения размеров частиц и сужения распределения по разным размерам был проведен важный эксперимент. Этот эксперимент служил целям эффективного повышения содержания газа в эхоконтактном агенте и уменьшения количества частиц, превышающих нужные размеры. Этот опыт также полезен для создания композиций, предназначенных для введения в дыхательные пути тем, что он увеличивает до максимума потенциальное количество подходящих для вдыхания частиц в диапазоне размеров 1 - 5 мкг и независимо производит больше гладких частиц, которые являются менее когезионными по сравнению с несферическими частицами такого же размера.
Мы установили, что возможно уменьшение размеров частиц путем снижения содержания растворенных веществ в сырьевом растворе. Этот эффект частично опосредуется влиянием вязкости на образование капелек. Однако мы установили также, что снижение содержания растворенных веществ при тех же условиях, которые мы применяли, ведет к значительному уменьшению количества интактных частиц. В дополнительных экспериментах мы обнаружили, что инкорпорация в сырьевой раствор смешивающихся с водой летучих растворителей повышает скорость образования оболочки при сушке с сопутствующим увеличением количества интактных частиц или полых частиц (таблица 5). Оценку пустотелости микрокапсул производили с помощью определения под микроскопом количества частиц, всплывающих к поверхности покровного стекла в гемоцитометре, и сравнения его с количеством частиц, определенном подсчетом на Coulter.
Пример 6
Для изготовления гладких сферических растворимых микрочастиц использовался ряд материалов. Этот ряд включает инертные материалы, такие как ЧСА, лактоза, маннитол, альгинат натрия; активные материалы, такие как α-l-антитрипсин, и смеси активного материала и инертного носителя, такие как лактоза/алкогольдегидрогеназа, лактоза/будесонид, ЧСА/сальбутамол. Во всех случаях были получены гладкие, сферические, содержащие газ частицы.
Для изготовления гладких сферических растворимых микрочастиц использовался ряд материалов. Этот ряд включает инертные материалы, такие как ЧСА, лактоза, маннитол, альгинат натрия; активные материалы, такие как α-l-антитрипсин, и смеси активного материала и инертного носителя, такие как лактоза/алкогольдегидрогеназа, лактоза/будесонид, ЧСА/сальбутамол. Во всех случаях были получены гладкие, сферические, содержащие газ частицы.
Мы оценивали успешность процесса в сохранении контроля над строением частиц. Эти частицы суспендировали в пропаноле, а затем изучались под микроскопом. Частицы, которые содержат газ, имеют интенсивно белое ядро, окруженное интактным черным ободком, в то время как разрушенные или плохо сформированные частицы выглядят как "призраки". Микроскопическая
оценка следующих микрочастиц иллюстрирует ряд материалов и активных компонентов, которые можно высушивать для изготовления гладких сферических частиц:
ЧСА
казеин
гемоглобин
лактоза
АДГ/лактоза
ЧСА/пероксидаза
лактоза/сальбутамол
лактоза/будесонид
Пример 7
Лактозу и будесонид высушивали распылением при условиях, описанных в нижеприведенной таблице (таблица 6).
оценка следующих микрочастиц иллюстрирует ряд материалов и активных компонентов, которые можно высушивать для изготовления гладких сферических частиц:
ЧСА
казеин
гемоглобин
лактоза
АДГ/лактоза
ЧСА/пероксидаза
лактоза/сальбутамол
лактоза/будесонид
Пример 7
Лактозу и будесонид высушивали распылением при условиях, описанных в нижеприведенной таблице (таблица 6).
Полученный сухой порошок смешивали с наполнителем лактозой в мешалке типа V в пропорциях, перечисленных в таблице 7. Смеси затем помещали в желатиновые капсулы и выгружали из RotahalerTM в двухступенчатый импинжер, работавший в режиме 60 л/мин. Пригодную для вдыхания фракцию рассчитывали как процентную долю, отложившуюся в нижней камере.
Для получения пригодных для вдыхания фракций значительно превосходят долю таких фракций в измельченном продукте, который используется в настоящее время в этом устройстве, которая обычно находится в пределах максимум 10 - 20%.
Композиции будесонид/лактоза, детализированные в примере 7, испытывались в экспериментальном питаемом самотеком многодозовом ИСП. Изучаемыми параметрами являлись изменение выбрасываемой дозы после 30 нажатий и пригодная для вдыхания фракция в четырехступенчатом импинжерном устройстве. Результаты представлены в таблице 8.
Для современных устройств ИСП предварительная рекомендация фармокопеи США составляет менее 25% изменения выброшенной дозы. Очевидно, что все испытанные нами композиции удовлетворяют этим требованиям, в случаях композиций 1 и 2 эти параметры значительно меньше современных ограничений.
Пример 8
Для снижения скорости растворения растворимых микрокапсул, как описано в предыдущих примерах, микрокапсулы можно покрывать жирными кислотами, такими как пальмитиновая или бегеновая кислоты. На растворимые микрокапсулы примера 1 было нанесено покрытие путем суспендирования смеси растворимых ЧСА микрокапсул и глюкозы (50 вес.%) в этаноловом растворе, содержащем 10% пальмитиновой или бегеновой кислоты. Раствор выпаривали, а полученный плотный остаток смывали, пропуская через мельницу Fritsch.
Для снижения скорости растворения растворимых микрокапсул, как описано в предыдущих примерах, микрокапсулы можно покрывать жирными кислотами, такими как пальмитиновая или бегеновая кислоты. На растворимые микрокапсулы примера 1 было нанесено покрытие путем суспендирования смеси растворимых ЧСА микрокапсул и глюкозы (50 вес.%) в этаноловом растворе, содержащем 10% пальмитиновой или бегеновой кислоты. Раствор выпаривали, а полученный плотный остаток смывали, пропуская через мельницу Fritsch.
Эффективность покрытия оценивали непрямым методом, выведенным из наших предыдущих ультразвуковых исследований. Ультразвуковую картинку получали с химического стакана с водой, содержащего 1 • 106 микрокапсул/мл, с помощью ультразвуковой машины HP Sonus 1000, соединенной с анализатором изображений. В течение всего времени измеряли видеоинтенсивность по сравнению с контрольными замерами (ED видеоплотности) (таблица 9).
Микрокапсулы без покрытия быстро теряли весь воздух и, следовательно, способность отражать ультразвук. Однако микрокапсулы с покрытием сохраняли свою структуру более продолжительное время и, таким образом, демонстрировали продолжительный сигнал в течение нескольких минут.
Пример 9
Растворимые микрокапсулы из маннитола были изготовлены, как описано в примере 1 (сырье для сушки распылением - 15%-ный водный раствор маннитола), и покрыты или пальмитиновой или бегеновой кислотой, как описано в примере 8. Образец каждого вида суспендировали в воде и измеряли его эхогенность. Через десять минут после первого анализа вновь измеряли эхогенность суспендированных образцов (таблица 10).
Растворимые микрокапсулы из маннитола были изготовлены, как описано в примере 1 (сырье для сушки распылением - 15%-ный водный раствор маннитола), и покрыты или пальмитиновой или бегеновой кислотой, как описано в примере 8. Образец каждого вида суспендировали в воде и измеряли его эхогенность. Через десять минут после первого анализа вновь измеряли эхогенность суспендированных образцов (таблица 10).
Пример 10
Растворимые микрокапсулы с модельным активным соединением (лизин-флуоресцеин), содержавшимся в матриксе, изготавливали, чтобы сделать возможным получение "активного" соединения в форме высокотекучего сухого порошка. При растворении микрокапсул активное соединение высвобождалось в своей нативной форме.
Растворимые микрокапсулы с модельным активным соединением (лизин-флуоресцеин), содержавшимся в матриксе, изготавливали, чтобы сделать возможным получение "активного" соединения в форме высокотекучего сухого порошка. При растворении микрокапсул активное соединение высвобождалось в своей нативной форме.
При использовании лизина в качестве модельного соединения молекулы его метили флуоресцеина изотиоцианатом (ФИТЦ), чтобы за соединением можно было наблюдать во время приготовления растворимых микрокапсул и во время последующего его высвобождения при растворении.
3 г лизина добавляли к ФИТЦ (общее количество 0,5 г) в карбонатном буфере. После инкубации при 30oC в течение часа полученный раствор анализировали на наличие аддукта ФИТЦ/лизин с помощью тонкослойной хроматографии. Последняя показала наличие стабильного аддукта ФИТЦ/лизин.
Аддукт ФИТЦ/лизин перемешивали со 143 мл 25% этанолом, содержавшим 100 мг/мл ЧСА для получения сырья для сушки распылением. Условия сушки распылением, которые использовались для получения микрокапсул, подробно описаны в таблице 11. Мы обнаружили, что в отсутствии этанола лишь малая доля частиц имеет гладкую сферическую структуру.
В результате процесса сушки распылением было получено 17,21 г микрокапсул, которые не растворялись при ресуспендировании образца в этаноле. Более того, не наблюдалось высвобождение аддукта ФИТЦ/лизин. Однако при добавлении к микрокапсулам, суспендированным в этаноле, 10 мл воды микрокапсулы растворились, и ФИТЦ/лизин высвободился. Анализ аддукта с помощью тонкослойной хроматографии перед инкорпорированием в микрокапсулы и после высвобождения из микрокапсул при растворении показал, что модельное соединение не претерпело изменений.
Размеры растворимых микрокапсул определяли в неводной системе тиоцианата аммония и пропан-2-ола с помощью Multisizer II (Coulter Electronics). Микрокапсулы имели средние размеры 3,28 • 0,6 мкм, и 90% массы находилось в пределах 2 - 5 мкм.
Микрокапсулы смешивали с глюкозой (50% (вес./об.) микрокапсул: 50% (вес. /об. ) глюкозы) и смесь смалывали, трижды пропуская через мельницу Fritsch. Когда образец порошка добавляли к воде, ФИТЦ/лизин, как определяли анализом ТСХ, сравнивая с его оригинальной формой, высвобождался интактным. Этот пример демонстрирует осуществимость изготовления аминокислотной или пептидной композиции, включающей ЧСА, которая может быть использована в композициях, предназначенных для вдыхания.
Пример 11
500 мг беклометазона растворяли в этаноле, добавляли к 50 мл сырьевого раствора ЧСА (10% вес./об.) и высушивали распылением при условиях, описанных в примере 10. Размеры микрокапсул, полученных этим способом, определяли в неводной системе, как подробно описано в примере 10. Микрокапсулы имели средние размеры 3,13 ± 0,71 мкм, и 90% массы находилось в пределах 2 - 5 мкм.
500 мг беклометазона растворяли в этаноле, добавляли к 50 мл сырьевого раствора ЧСА (10% вес./об.) и высушивали распылением при условиях, описанных в примере 10. Размеры микрокапсул, полученных этим способом, определяли в неводной системе, как подробно описано в примере 10. Микрокапсулы имели средние размеры 3,13 ± 0,71 мкм, и 90% массы находилось в пределах 2 - 5 мкм.
Беклометазон экстрагировали из микрокапсул путем осаждения ЧСА в 10% трихлоруксусной кислоте, а супернатант экстрагировали этанолом. Экстракт в этаноле анализировали посредством ЖХВР на длине волны 242 нм. Обнаруженный в этом экстракте беклометазон присутствовал в свободном состоянии, но когда экстрагировали альбуминовый осадок, то обнаружили присутствие беклометазона, соединенного с нативным ЧСА. Было установлено, что, несмотря на то, что наибольшая часть активного соединения находилась в свободном состоянии, некоторая часть присутствовала в связанном с альбумином состоянии. Поскольку альбумин очень медленно проникает в кровоток, это позволяет осуществить контроль над высвобождением активного соединения в течение продолжительного периода времени по сравнению с несвязанным лекарством.
Пример 12
В то время, как, по меньшей мере, в примерах 10 и 11, любое связывание активных соединений являлось следствием природных свойств альбумина, в этом примере получают продукт после первоначального поперечного связывания активного соединения, перед сушкой распылением.
В то время, как, по меньшей мере, в примерах 10 и 11, любое связывание активных соединений являлось следствием природных свойств альбумина, в этом примере получают продукт после первоначального поперечного связывания активного соединения, перед сушкой распылением.
К раствору метотрексата 10 мг/мл добавляли 25 мг карбодиимида (EDCI). Этот раствор перемешивали в течение 4 часов для инициирования и гарантии полной активации метотрексата. К активированному лекарству добавляли 50 мг ЧСА и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Метотрексат химически связывался с ЧСА через аминогруппы альбумина. Этот конъюгат затем использовали как сырье для сушки распылением, как подробно описано в примере 10.
Из полученных таким способом микрокапсул отбирали образцы, определяли их характеристики и анализировали на содержание лекарства. Микрокапсулы имели средние размеры 3,2 ± 0,6 мкм, и 90% массы находилось в пределах 2 - 5 мкм. Анализ содержания лекарства в микрокапсулах показал, что микрокапсулы не высвободили лекарство; даже после растворения лекарство все еще оставалось связанным с ЧСА. Расщепление альбумина протеиназой K высвобождало связанное лекарство, которое, как было показано, было присоединено лишь к ограниченному количеству аминокислот и малых пептидов. Ранее было показано, что активность доксорубицина, присоединенного к полимерным носителям, оказывает благоприятное действие на опухоли, демонстрирующие фенотип, устойчивый ко многим лекарственным средствам.
Пример 13
Микрокапсулы из напроксена были изготовлены, так как подробно описано в примерах 10 и 12, с использованием соотношения лекарства к ЧСА от 1 до 5.
Микрокапсулы из напроксена были изготовлены, так как подробно описано в примерах 10 и 12, с использованием соотношения лекарства к ЧСА от 1 до 5.
Растворимые микрокапсулы сохраняли активное соединение неводного растворителя. Более того, при растворении микрокапсул в водном растворе активное соединение оставалось связанным с альбумином, что подтверждается анализом посредством ЖХВР на длине волны 262 нм, как и ранее.
Напроксен высвобождался из альбумина при расщеплении протеиназой K и эстеразой.
Пример 14
Используя образцы микрокапсул, изготовленных в примерах 8-13, оценивали их поведение в ингаляторе, распыляющем сухой порошок. Воспроизводимость дозирования каждой композиции оценивали в совокупности с поведением образца при распылении с помощью микроскопической техники.
Используя образцы микрокапсул, изготовленных в примерах 8-13, оценивали их поведение в ингаляторе, распыляющем сухой порошок. Воспроизводимость дозирования каждой композиции оценивали в совокупности с поведением образца при распылении с помощью микроскопической техники.
Образец каждой композиции добавляли в резервуарную воронку экспериментального ингалятора, распыляющего сухой порошок (ИСП). В этом ингаляторе с сухим порошком использовали сжатый воздух для проталкивания порошка в дозирующее устройство. Это дозирующее устройство калибровали с помощью высушенной распылением лактозы.
Несмотря на то, что количества, отмеряемые в дозирующее устройство, у разных образцов изменялись, как функция от их композиции, воспроизводимость дозирования для каждого образца была постоянной; средняя величина для трех доз составляла 5,0 ± 0,25 мг. Поведение образцов при распылении изучали путем подсоединения ингалятора к вакуумной камере; имитация ингаляции достигалась высвобождением вакуума через ИСП, а сбор выпущенной дозы осуществлялся на предметное стекло, покрытое смолой. Эти предметные стекла оценивали на дисперсию частиц. Они продемонстрировали, что ИСП дезаггломерировал образцы, образуя равномерную дисперсию микрочастиц на предметных стеклах.
Пример 15
Характеристики сухих порошковых композиций примеров 10 - 13 анализировали с помощью сдвоенного импинжера (Apparatus A для ингаляций под давлением, Британская фармокопея 1988) после выгрузки из Rotahaler (Glaxo UK), с 7 мл в ступени 1 и 30 мл в ступени 2 дистиллированной воды. Композиции доставлялись из желатиновых капсул N 3 с помощью Rotahaler, подсоединенного к сдвоенному импинжеру посредством резинового переходника. Вакуумный насос работал в режиме 60 л/мин на два 3-секундных выброса. Анализировалось то количество каждого из образцов, которое достигало уровня ступени 1 и 2 импинжера. Все образцы показали наибольшую часть отложения на ступени 2 импинжера, что указывало на оптимальный для доставки в альвеолы размер частиц.
Характеристики сухих порошковых композиций примеров 10 - 13 анализировали с помощью сдвоенного импинжера (Apparatus A для ингаляций под давлением, Британская фармокопея 1988) после выгрузки из Rotahaler (Glaxo UK), с 7 мл в ступени 1 и 30 мл в ступени 2 дистиллированной воды. Композиции доставлялись из желатиновых капсул N 3 с помощью Rotahaler, подсоединенного к сдвоенному импинжеру посредством резинового переходника. Вакуумный насос работал в режиме 60 л/мин на два 3-секундных выброса. Анализировалось то количество каждого из образцов, которое достигало уровня ступени 1 и 2 импинжера. Все образцы показали наибольшую часть отложения на ступени 2 импинжера, что указывало на оптимальный для доставки в альвеолы размер частиц.
Пример 16
Было проведено сравнение дозирования и отложения фиксированных нерастворимых микрокапсул и растворимых микрокапсул, полученных, как описано в примере 10, на легких кроликов.
Было проведено сравнение дозирования и отложения фиксированных нерастворимых микрокапсул и растворимых микрокапсул, полученных, как описано в примере 10, на легких кроликов.
Под наркозом новозеландским белым кроликам вводили растворимые микрокапсулы или фиксированные микрокапсулы. Дозирование осуществлялось с помощью управляемого компьютером аэрозольного ингалятора (Mumed Ltd., UK). Растворимые микрокапсулы суспендировали в CFC 11, а фиксированные частицы суспендировали в воде. После введения дозы легкие кроликов удаляли и оценивали отложение капсул.
Было установлено, что фиксированные капсулы оставались интактными в альвеолярной ткани легких. Это свидетельствует о том, что микрокапсулы имеют подходящий для дисперсии в легких размер. Для сравнения, не было обнаружено наличия интактных растворимых микрокапсул; эти капсулы растворились в жидкостях легкого. Тем не менее, при использовании флюоресцентной микроскопии наблюдалось присутствие аддукта ФИТЦ/лизин в некоторой части альвеолярной ткани. Помимо этого, наличие аддукта было также обнаружено в крови и моче животных, в противоположность фиксированным капсулам, которых там не оказалось.
Claims (19)
1. Микрочастицы из водорастворимого материала, которые являются гладкими и сферическими и, по меньшей мере, 90% которых имеют среднемассовый размер частиц 1 - 10 мкм, для применения в терапии или диагностике.
2. Микрочастицы из смеси водорастворимого терапевтического или диагностического материала и другого водорастворимого материала, причем микрочастицы являются гладкими и сферическими и, по меньшей мере, 90% которых имеют размер частиц 1 - 10 мкм.
3. Микрочастицы по п.2, отличающиеся тем, что их получают посредством сушки распылением водного раствора указанного водорастворимого материала и терапевтического или диагностического агента.
4. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что указанные частицы имеют размеры 1 - 5 мкм.
5. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они имеют максимальный интерквартильный размах 3 мкм.
6. Микрочастицы по п. 5, отличающиеся тем, что они имеют максимальный интерквартильный размах 2 мкм.
7. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они являются стерильными.
8. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они, по меньшей мере частично, покрыты не растворимым в воде материалом.
9. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они дополнительно несут связывающийся с рецепторами на альвеолах компонент.
10. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является углевод.
11. Микрочастицы по любому из пп.1 - 9, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является амино- или полиаминокислота.
12. Микрочастицы по любому из пп.1 - 9, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является жирная кислота или ее сложный эфир.
13. Микрочастицы по любому из пп.1 - 9, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является белок, пептид или фермент.
14. Микрочастицы по п.13, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является человеческий белок или его фрагмент, в натуральной или рекомбинантной форме.
15. Микрочастицы по п.14, отличающиеся тем, что водорастворимым материалом является человеческий сывороточный альбумин.
16. Микрочастицы по любому из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что водорастворимый материал перед формированием микрочастиц был химически или ферментативно модифицирован.
17. Устройство для ингаляций, адаптированное для доставки терапевтического агента через дыхательные пути, которое включает терапевтический агент в форме микрочастиц по любому из предыдущих пунктов.
18. Лекарственное средство для введения через дыхательные пути, содержащее терапевтическое средство, отличающееся тем, что терапевтическое средство представляет собой микрочастицы по любому из пп.1 - 16.
19. Способ лечения болезни путем введения пациенту эффективного количества терапевтического агента, который оказывает воздействие при введении через дыхательные пути, для лечения этой болезни, включающей введение этого терапевтического агента в форме микрочастиц по любому из пп.1 - 16.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94307126 | 1994-09-29 | ||
EP94307126.6 | 1994-09-29 | ||
PCT/GB1995/002279 WO1996009814A1 (en) | 1994-09-29 | 1995-09-26 | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97106769A RU97106769A (ru) | 1999-04-10 |
RU2147226C1 true RU2147226C1 (ru) | 2000-04-10 |
Family
ID=8217866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97106769A RU2147226C1 (ru) | 1994-09-29 | 1995-09-26 | Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0783298A1 (ru) |
JP (1) | JPH10506406A (ru) |
KR (1) | KR970705979A (ru) |
AU (1) | AU701440B2 (ru) |
BR (1) | BR9509171A (ru) |
CA (1) | CA2199954A1 (ru) |
CZ (1) | CZ92497A3 (ru) |
FI (1) | FI971332A (ru) |
HU (1) | HUT77373A (ru) |
MX (1) | MX9702357A (ru) |
NO (1) | NO971438D0 (ru) |
NZ (1) | NZ292980A (ru) |
PL (1) | PL319600A1 (ru) |
RU (1) | RU2147226C1 (ru) |
WO (1) | WO1996009814A1 (ru) |
ZA (1) | ZA958239B (ru) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009116960A1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
US8075919B2 (en) | 2003-07-18 | 2011-12-13 | Baxter International Inc. | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US8333995B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
RU2640078C2 (ru) * | 2012-06-26 | 2017-12-26 | ДжиИ Хелткер АС | Получение композиции, содержащей микропузырьки газа |
US11103449B2 (en) | 2014-04-04 | 2021-08-31 | AI Therapeutics, Inc. | Inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
US11123289B2 (en) | 2013-10-08 | 2021-09-21 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
US11491143B2 (en) | 2014-10-07 | 2022-11-08 | AI Therapeutics, Inc. | Inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5955108A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-21 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles |
GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
GB9606677D0 (en) * | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
GB9607035D0 (en) * | 1996-04-03 | 1996-06-05 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
GB9610341D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
GB9615435D0 (en) | 1996-07-23 | 1996-09-04 | Andaris Ltd | Spray-dried product and its therapeutic use |
WO1998017318A1 (en) * | 1996-10-19 | 1998-04-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy |
GB9621825D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Andaris Ltd | Microparticles and their use as therapeutic vehicles |
JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
EP1498115A1 (en) * | 1997-01-16 | 2005-01-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
PT954282E (pt) * | 1997-01-16 | 2005-06-30 | Massachusetts Inst Technology | Preparacao de particulas para inalacao |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
JP2001517692A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ, インコーポレイテッド | ネブライザにおける使用のための安定化調製物 |
SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
GB9727102D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
AU2540299A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Products comprising fibrinogen for use in therapy |
CA2336139C (en) * | 1998-06-24 | 2008-10-14 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
EP1273290A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-01-08 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
ATE289825T1 (de) * | 1999-04-21 | 2005-03-15 | 1355540 Ontario Inc | Methacoline oder histamine formulierungen zur feststellung von asthma |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
WO2001045674A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Cocensys, Inc. | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
WO2001093837A2 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
ATE355849T1 (de) | 2000-12-21 | 2007-03-15 | Nektar Therapeutics | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
GB0111420D0 (en) * | 2001-05-10 | 2001-07-04 | Biovector Solutions Ltd | Soluble polymer systems for drug delivery |
EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
CA2510196C (en) | 2002-12-20 | 2014-04-01 | Generipharm, Inc. | Intracutaneous injection |
US7862834B2 (en) | 2003-05-28 | 2011-01-04 | Novartis Pharma Ag | Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent |
DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
EP2077821B1 (en) | 2006-10-12 | 2019-08-14 | The University Of Queensland | Compositions and methods for modulating immune responses |
EP2050437A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
US9149441B2 (en) | 2008-09-29 | 2015-10-06 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
US9827205B2 (en) | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
EP2216054A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | ProFibrix BV | Biodegradable extravascular support |
GB0909136D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Profibrix Bv | Dry powder composition |
ES2593584T3 (es) * | 2009-05-28 | 2016-12-09 | Profibrix Bv | Sellante de fibrina en polvo seco |
GB0909131D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Dry powder fibrin sealant |
WO2011005756A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Puretech Ventures, Llc | Delivery of agents targeted to microbiota niches |
AU2011204558B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-01-22 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
CN103328499A (zh) | 2010-11-01 | 2013-09-25 | 悉尼科技大学 | 免疫调节剂及其用途 |
US8697644B2 (en) | 2011-03-10 | 2014-04-15 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
EP3225235B1 (en) | 2011-03-10 | 2020-12-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations for parenteral injection |
RU2013155713A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
US9138479B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
JP6267685B2 (ja) | 2012-04-13 | 2018-01-24 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 集合粒子 |
US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
US9597339B2 (en) | 2013-02-01 | 2017-03-21 | Glialogix, Inc. | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases |
US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
EP3149049B1 (en) | 2014-05-27 | 2022-10-26 | The University Of Queensland | Il-22 for use in treating metabolic disorders |
EP3871709A1 (en) | 2014-08-06 | 2021-09-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
WO2016196976A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon delivery apparatuses and related methods |
EP3307295A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Use of low dose glucagon |
US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
TW201818933A (zh) | 2016-10-21 | 2018-06-01 | 美商吉利亞洛吉克斯公司 | 用於神經退化性及其他疾病的治療之組成物和方法 |
CA3064840A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
WO2021090214A2 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Alesco S.R.L. | Sucrosomial® berberine, its compositions and their use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
AU660824B2 (en) * | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
-
1995
- 1995-09-26 MX MX9702357A patent/MX9702357A/es unknown
- 1995-09-26 NZ NZ292980A patent/NZ292980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 EP EP95932122A patent/EP0783298A1/en not_active Ceased
- 1995-09-26 JP JP8511495A patent/JPH10506406A/ja not_active Ceased
- 1995-09-26 BR BR9509171A patent/BR9509171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 CZ CZ97924A patent/CZ92497A3/cs unknown
- 1995-09-26 CA CA002199954A patent/CA2199954A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-26 AU AU35302/95A patent/AU701440B2/en not_active Ceased
- 1995-09-26 PL PL95319600A patent/PL319600A1/xx unknown
- 1995-09-26 RU RU97106769A patent/RU2147226C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 WO PCT/GB1995/002279 patent/WO1996009814A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 KR KR1019970702043A patent/KR970705979A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 HU HU9702161A patent/HUT77373A/hu unknown
- 1995-09-29 ZA ZA958239A patent/ZA958239B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-26 NO NO971438A patent/NO971438D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 FI FI971332A patent/FI971332A/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8075919B2 (en) | 2003-07-18 | 2011-12-13 | Baxter International Inc. | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US8333995B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
WO2009116960A1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
RU2640078C2 (ru) * | 2012-06-26 | 2017-12-26 | ДжиИ Хелткер АС | Получение композиции, содержащей микропузырьки газа |
US10350314B2 (en) | 2012-06-26 | 2019-07-16 | Ge Healthcare As | Preparation of composition comprising gas microbubbles |
US11123289B2 (en) | 2013-10-08 | 2021-09-21 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
US11744797B2 (en) | 2013-10-08 | 2023-09-05 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
US11103449B2 (en) | 2014-04-04 | 2021-08-31 | AI Therapeutics, Inc. | Inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
US11648199B2 (en) | 2014-04-04 | 2023-05-16 | Al Therapeutics, Inc. | Inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
US11491143B2 (en) | 2014-10-07 | 2022-11-08 | AI Therapeutics, Inc. | Inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10506406A (ja) | 1998-06-23 |
CZ92497A3 (en) | 1997-08-13 |
AU701440B2 (en) | 1999-01-28 |
AU3530295A (en) | 1996-04-19 |
MX9702357A (es) | 1997-06-28 |
BR9509171A (pt) | 1997-09-16 |
WO1996009814A1 (en) | 1996-04-04 |
FI971332A0 (fi) | 1997-04-01 |
ZA958239B (en) | 1996-09-30 |
PL319600A1 (en) | 1997-08-18 |
KR970705979A (ko) | 1997-11-03 |
NO971438L (no) | 1997-03-26 |
HUT77373A (hu) | 1998-03-30 |
EP0783298A1 (en) | 1997-07-16 |
NO971438D0 (no) | 1997-03-26 |
CA2199954A1 (en) | 1996-04-04 |
NZ292980A (en) | 1999-02-25 |
FI971332A (fi) | 1997-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2147226C1 (ru) | Высушенные распылением микрочастицы как терапевтические носители | |
US5993805A (en) | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles | |
MXPA97002357A (en) | Microparticles dried by aspersion as vehicles therapeuti | |
US5707644A (en) | Small particle compositions for intranasal drug delivery | |
JP4416325B2 (ja) | 安定な噴霧乾燥タンパク質製剤 | |
JP2974409B2 (ja) | 微粒子薬物組成物 | |
CA2277801C (en) | Preparation of particles for inhalation | |
US6416739B1 (en) | Microparticles and their therapeutic or diagnostic use | |
CA2336139C (en) | Large porous particles emitted from an inhaler | |
US5985309A (en) | Preparation of particles for inhalation | |
US6652837B1 (en) | Preparation of novel particles for inhalation | |
JP2006503865A (ja) | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 | |
JP2002524535A (ja) | 乾燥粉末活性薬剤肺性送達 | |
JP2005511629A (ja) | 持続作用生成物送達用組成物 | |
KR20020060218A (ko) | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 | |
JP2007514664A (ja) | 低分子量デキストランを含む粉末及びこれらの粉末の製造方法 | |
JP2005520847A (ja) | 肺投与用hGH(ヒト成長ホルモン)製剤 | |
JP2010132605A (ja) | 活性成分の溶解性が高められた医薬組成物 | |
JP2001172203A (ja) | 経肺投与用医薬品組成物 | |
CN1164186A (zh) | 用作治疗载体的经喷雾干燥的微颗粒 | |
CA2403349C (en) | Preparation of particles for inhalation | |
Kaye | Development of Microparticulate Formulations for the Delivery of Therapeutic Antibodies to the Respiratory Tract | |
EP1498115A1 (en) | Preparation of particles for inhalation | |
MXPA01002649A (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040927 |