HUT77373A - Porlasztva szárított mikrorészecskék gyógyszerészeti hordozóként - Google Patents
Porlasztva szárított mikrorészecskék gyógyszerészeti hordozóként Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77373A HUT77373A HU9702161A HU9702161A HUT77373A HU T77373 A HUT77373 A HU T77373A HU 9702161 A HU9702161 A HU 9702161A HU 9702161 A HU9702161 A HU 9702161A HU T77373 A HUT77373 A HU T77373A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microparticles
- water
- particles
- microcapsules
- soluble
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 68
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 82
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 54
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 18
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 17
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 6
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 5
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 5
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- MTNMEPVEOOIECV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3,4-diphenylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MTNMEPVEOOIECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- -1 tert-butoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101100208720 Homo sapiens USP5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000021049 nutrient content Nutrition 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Description
A találmány tárgyát porlasztva szárított mikrorészecskék képezik, továbbá azok felhasználása gyógyszerészeti hordozóként. Találmányunk közelebbről diagnosztikai valamint terápiás hatóanyagok és biotechnológiai termékek, ideértve a riboszomális DNS (rDNS) technológia segítségével előállított gyógyszereket is, szervezetbe juttatásának módozataira vonatkozik.
A gyógyászati hatóanyagok szervezetbe való bevitelének legszélesebb körben alkalmazott módjai, az orális illetve a gasztrointesztinális úton történő bevitel, nagyrészt hasznavehetetlenek a riboszomális DNS-ipar által termelt peptidek és fehérjék esetében. A vérből származó normális peptidek és fehérjék érzékenysége a zsigerekben található savas/proteolitikus környezettel szemben nagyrészt kizárja a gyógyszer alkalmazásának ezen módját. A gyógyszerbevitel logikus útjaként az intravénás marad, ez azonban a pácienseknek a krónikus kezeléssel szemben tanúsított ellenállása, rossz együttműködési készsége folytán okoz problémákat és a nagyon gyakran fellépő gyors first pass máj-metabolizmus miatt, amelynek eredményeként a gyógyszer iv. biológiai életideje rövid.
Mostanában kutatásokat végeztek a nyálkahártyán keresztüli gyógyszerbevitel lehetőségeire vonatkozóan. Noha egyrészt az orron keresztül történő gyógyszerbejuttatást intenzíven vizsgálták, a peptideknek a tüdőn s a pulmonáris légutakon át történő bevitelének lehetőségei nagyrészt feltáratlanok maradtak.
Az alveoláris sejtek, a maguk részéről, hatékony gátat képeznek az efféle bevitel útjában. Mindamellett jelentékeny akadályát képezi ennek a gyógyszerbeviteli módnak magának az anyagnak az eljuttatása is az alveoláris térbe. Létezik egy optimális részecskeméret, azaz egy < 5 μηη aerodinamikai átmérő, amely mellett lehetővé válik, hogy a pulmonáris légutak legalsó részeibe is eljusson az anyag. Az ennél nagyobb részecskéket a fölső légutak foglyul ejtik, így a kereskedelemben kapható standard szuszpenziós készítmények - amelyek rendszerint polidiszperziós készítmények - részecskéinek csupán a 10-30 %-a éri el a legalsó légutakat.
A gyógyszerek inhalációs célú aeroszollá alakításának jelenlegi módszerei felölelik a ködpermetképzést, a kimért dózisú inhalereket és a száraz porinhalációs rendszereket. A vizes oldatokból történő ködpermetképzés nagy gyógyszertérfogatot igényel és terjedelmes, nem hordozható berendezésekre van szükség.
A legközönségesebb módszer, amelynek segítségével a tüdőn keresztül történő gyógyszerbevitelre lehetőség nyílik, az illékony hajtógáz-alapú készülékek használata, melyeket kimért dózisú inhalereknek neveznek. Alapkivitelben ez egy nyomás alatt álló (fém)tartály, amelyben a hajtógázban - ez rendszerint CFC 11, 12 vagy 114 - oldva vagy szuszpendálva van a gyógyszer. Az adagolás egy nyomógomb lenyomásával történik: ezáltal a hajtógázzal elegyített gyógyszeroldatból vagy gyógyszerszuszpenzióból egy adag távozik, mely azután a légutakba kerül. A tüdőbe való eljutás folyamán a hajtógáz elpárolog, s ezáltal az oldatból mikroszkopikus méretű csapadékszemcsék, illetve a szuszpenzióból szabad részecskék válnak ki. Az adagolás meglehetősen jól reprodukálható és az eljárás olcsó, azonban a környezetvédők részéről egyre fokozódik a nyomás, hogy a klórozott-fluórozott-szénhidrogének (angol nevük rövidítésével: CFC-k) felhasználását csökkentsék. További problémát okoz, hogy a CFC-oldószerek túlnyomórészt inkompatíbilisak a legtöbb, a modern biotechnológia segítségével előállított gyógyszerrel, miután utóbbiak érzékenyek a denaturációra és alacsony stabilitással rendelkeznek.
Ezzel párhuzamosan egy elmozdulás tapasztalható a száraz porinhaláló készülékek irányába. Ezekben a készülékekben a gyógyszer száraz por alakjában, általában valamilyen vivőanyaggal, mint például laktózzal vagy glükózzal kevert formában található, amely megkönnyíti az aeroszólképzést és a gyógyszer részecskék szétoszlatását. A dezintegrációhoz szükséges energiát többnyire a levegővétel illetve a készülékből történő belégzés szolgáltatja.
A gyógyszereknél jelenleg a mikronizálás a legelterjedtebb eljárás a részecskék méretének csökkentésére. Ez a módszer nem alkalmazható a biotechnológiai termékek esetében. A biotechnológiai termékek előállítása általában kis mennyiségben történik, és ráadásul ezek a termékek érzékenyek azokkal az r
eljárásokkal szemben, amelyeket a hordozóanyagokkal történő összekeverést megelőzően, a szárításnál és a mikronizálásnál alkalmaznak. Továbbá nagyon nehéz azt biztosítani, hogy a gyógyszer és a hordozóanyag keveréke elegendően gördülékeny legyen, azaz hogy a modern dózisismétléses adagolókból, mint amilyen például a Turbohaler (Astra) és Diskhaler (Glaxo), reprodukálható, egyenletes gyógyszeradagolást biztosít. A vizsgálatok azt mutatták, hogy - a várakozással ellentétesen - a porlasztva szárított gömbalakú salbutamol mikrorészecskéknél nagyobb kohéziós és adhéziós erők léptek fel, mint a hasonló szemcsenagyságú mikronizált gyógyszer esetében. Elektronmikroszkópos felvételek a porlasztva szárított részecskékről azt mutatták, hogy a részecskék felszíne egyenetlen, gödröcskékkel teli.
Haghpanah és munkatársai az 1994. évi Brit Gyógyszerészeti Konferencián bejelentették, hogy salbutamolt tartalmazó albumin mikrorészecskéket készítettek porlasztva szárítással, és azok méretét (1-5 μηι) megfelelőnek találták a légzőszervi úton történő bejuttatásra. A cél a salbutamol kapszulázása volt, lassú kioldódás elérésére. A kapott termék nem bizonyult lényegében véve egyöntetűen gömbalakú, sima felszínű mikrorészecskékből állónak, amelynek megfelelő folyási tulajdonságai lettek volna a dózisismétléses, porinhalációs készülékben történő alkalmazáshoz.
Üreges mikrokapszulákat tartalmazó diagnosztikumokat használnak az ultrahangos leképezés minőségének javítására. Az EP-A-458745 európai szabadalmi leírás (Sintetica) ismertet egy eljárást például levegővel vagy gázzal töltött mikroballonok előállítására szintetikus polimerek, így polilaktidok és poliglikolidok határfelületi polimerizációja révén. A WO-A-9112823 jelű PCT szabadalmi leírás (Delta) egy hasonló eljárást ismertet albumin felhasználásával.
Wheatley és munkatársai a Biomaterials 11: 713-717 (1990) irodalmi helyen alginát ionotróp gélesítését írják le 30 μπι feletti átmérőjű mikrobuborékok képzése céljából. Liposzómák felhasználása ultrahangos vizsgálatoknál kontrasztanyagként található a WO-A-9109629 jelű PCT szabadalmi leírásban.
·· * * ··
9 9 9 9 9
999 9 9 9 · ♦ »♦»» 9 ·
9 · 99999*
Przyborowski és munkatársai az Eur. J. Nucl. Med. című szaklapban /7: 71-72 (1982)/ ismertetnek egy eljárást mikrogömböcskék előállítására emberi szérumalbuminból /HSA/ porlasztva szárítás segítségével; ezeket a mikrogömböcskéket radioaktív jelöléssel ellátva azután a tüdő szcintigrafikus leképezésére használták fel. A mikrogömböcskék állítólag nem voltak üregesek és amikor mi megismételtük a leírásuk szerinti kísérletet, döntő mértékben rosszul megformált szilárd mikrogömböcskéket nyertünk. Amennyiben a részecskék nem üregesek, alkalmatlanok az echokardiográfiás felhasználásra.
Ezen túlmenően a mikrogömböcskéket egylépéses eljárásban állították elő, amit mi nem találtunk megfelelőnek az echokardiográfia céljaira alkalmas mikrokapszulák készítésére; szükséges volt egy megelőző eljárással a nem-denaturált albumint eltávolítani a mikrogömböcskékből, és miután nyilvánvalóvá vált, hogy a kapott mikrogömböcskék méretskálája igen széles, egy további szitálásos szelektálás! lépés vált szükségessé.
Przyborowski és munkatársai két korábbi közleményre hivatkoznak a tüdő szcintigráfiához felhasználható albumin-részecskék előállítási módszereire vonatkozólag. Aldrich & Johnston az Int. J. Appl. Rád. Isot. 25 : 15-18, (I974) irodalmi helyen egy forgó korong használatát ismerteti 3-70 μηη átmérőjű részecskék előállítására, amelyeket azután forró olajban denaturálnak. Az olajat eltávolítva a részecskéket radiokatív izotópokkal megjelölik. Raju és munkatársai az Isotopenpraxis 14(2): 57-61 (1978) szakirodalomban közölt leírás szerint ugyanazt a forgókorongos technikát használták, de az albumint egyszerűen a részecskék hevítése útján denaturálták. Egyik esetben sem történt említés üreges mikrokapszulákról és az így nyert részecskék nem voltak alkalmasak echokardiográfia céljára.
Az EP-A-0606486 európai szabadalmi leírás (Teijin) olyan porok előállítását írja le, amelyekben a hatóanyagot kis részecskék zárják magukba, s a hordozó anyagok cellulózból vagy cellulózszármazékokból állnak. A cél az, hogy megakadályozzák a gyógyszerrészecskék feltapadását az egységdózisos, száraz porinhalátor készülékben használatos zselatinkapszulák falára. Az említett szabadalmi leírásban • · · A a 12. oldalon utalás található gyógyszer és alapanyag porlasztva szárítására olyan részecskék nyerése céljából, amelyek több mint a 80 %-ának 0,5-10 pm közötti átmérője van. Nem található azonban utalás arravonatkozólag, hogy milyen körülményeket kell biztosítani ahhoz, hogy ilyen terméket kapjunk.
Az EP-A-0611567 európai szabadalmi leírás (Teijin) konkrétabban inhalációs porok porlasztva szárítás segítségével történő előállítására vonatkozik. A hordozóanyag cellulóz, amelyet a nedvességgel szembeni ellenállóképessége miatt választottak ki. Az 1. példában megadott feltételek (oldószer: etanol, az oldott anyag 2-5 vegyes % koncentrációjú) azt jelentik, hogy a részecskék felszíni morfológiáját semmiféleképpen nem ellenőrzik és a 4. példa azt jelzi, hogy az alsóbb légutakba bejutó frakció aránya csekély (12%), ami gyenge diszperziós tulajdonságokra utal. Gömbalakú részecskéket nyilvánvalóan magas gyógyszerkoncentráció mellett nyernek, ami azt jelzi, hogy a részecskék morfológiáját a megfelelő gyógyszerilletve hordozóanyag-tartalom befolyásolja.
Conte és munkatársai az Eur. J. Pharm. Biopharm. 40(4) : 203-208, (1994) szakirodalmi közleményükben maximálisan 1,5 % oldott anyagot tartalmazó vizes oldatból történő porlasztva szárítási műveletet ismertetnek. Magas gyógyszerkoncentrációra van szükség ahhoz, hogy a lehető legtöbb közelítőleg gömb alakú részecskét nyerjenek. Ez együtt jár azzal, hogy sok a zsugorodott, redőzött felületű részecske. Ezen kívül a Coulter-analízis céljából történő, butanolban való felszuszpendálás után ultrahangos kezelésre van szükség, ami arra mutat, hogy a részecskék nem teljesen szárazak.
A jelen találmány egyik célja az, hogy olyan gyógyszerészeti hordozóanyagot és kompozíciót dolgozzunk ki, amely az ismert korábbi termékeknél jobban megfelel az alveoluszokba történő gyógyszereljuttatás speciális követelményeinek.
A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy a mikrorészecskékben (s a mikrokapszulákban és a mikrogömböcskékben is), amelyek köztiterméknek is alkalmasak, azaz fixálás előtt a diagnosztikai képalkotás céljára szolgáló, levegőtartalmú mikrokapszulák előállítására, amint azt például a WO-A-9218164 ··· · ·· /' szabadalmi leírásban mikrokapszula intermedierek-ként ismertették, a falképző anyagra a porlasztva szárítás lényegében véve nem hat. Ennélfogva hőérzékeny anyagokból, így enzimekből, fehérjékből, például emberi szérumalbuminból és más polimerekből nagyfokú egyöntetűséggel rendelkező mikrorészecskéket, mikrogömböcskéket vagy mikrokapszulákat lehet előállítani, és ezek segítségével száraz porkeverékek formulázása lehetséges gyógyászati vagy diagnosztikai céllal.
Ugyancsak jelenlegi az a felismerésünk is, hogy - ellentétben a technika állásával porlasztva szárítással elő lehet állítani hatékony, oldható hordozóanyagokat gyógyászati és diagnosztikai hatóanyagok számára. Ezek az anyagok jó gördülékenységű, vízoldható anyagokból, mint például emberi szérumalbuminból /HSA/ álló sima felszínü, gömbalakú mikrorészecskék, amelyeknek 1 -10 pm között van a tömeg szerinti mediánátmérője. Általánosabb megfogalmazással a mikrokapszulák előállítására vonatkozó találmány szerinti eljárás egy falképző anyag oldatának vagy diszperziójának a kiporlasztását, atomizálását foglalja magába. Egy terápiás vagy diagnosztikai hatóanyag ezáltal atomizálható vagy az így képezett mikrokapszulákhoz kapcsolható. Alternatívaként az anyag maga is lehet egy hatóanyag. Azt találtuk, hogy az itt megjelölt feltételek között, s amint az a Sution és munkatársai (1992) közleményében általánosabban le van írva, például magasabb oldottanyag-koncentrációk és a Haghpanah és munkatársai által megadottaknál magasabb levegő/folyadék tömegáram-arányok alkalmas kombinációjával, valamint héjképző gyorsítóanyagok alkalmazásával különféle anyagokból figyelemreméltóan sima felszínű, gömbalakú mikrorészecskéket lehetett előállítani. A mikrorészecskék gömbformáját nemcsak a maximális méret analízise útján, hanem egyéb módszerekkel is, például a Haghpanah és munkatársai által leírt lézerfény-diffrakciós technikával is sikerült megállapítani. Ezenfelül a termék részecskeméretét és a részecskeméret-eloszlást egy szűkebb tartományon belül lehetett tartani, nagyobb reprodukálhatóság mellett; például Coulter-analízis segítségével kimutatható volt, hogy a részecskék 98%-ának (szám szerint) az átmérője 6 pm-nél kisebb és egy 2 pm-es interkvartilis tartományon belüli lehet, és az átlagméret tekintetében az egyes sarzsok közti variáció kevesebb mint 0,5 pm. Továbbmenőleg, amikor egy fejlesztés alatt álló száraz porinhalátor készülékben teszteltük, reprodukálható adagolás volt elérhető és az azt követő aeroszólképzés /' során, normális kiáramlási körülmények (30 l/perc) mellett a mikrorészecskék kiváló elkülönülése a hordozóanyagtól biztosítható volt.
A találmány szerinti nemfixált kapszulák, amelyek anyaga nem-denaturált HSA, vagy más porlasztva szárítható anyag, nagymértékben sima felszínnel rendelkeznek, és viszonylag kis mennyiségű hordozóanyaggal gyárthatók belőlük jó gördülékenységű porok, amelyek ideálisak a száraz por inhalátorokban történő felhasználásra. Ezt a megközelítést alkalmazva lehetőség van arra, hogy heterogén mikrokapszulákat állítsunk elő, amelyek hatóanyagból és szuszpendáló hordozóanyagból állanak. Ennek megvan az az előnye, hogy jó gördülékenységű porokat nyerünk olyan hatóanyagokból, amelyeket azután további feldolgozással olyan porokká alakíthatunk, amelyek esetében az aeroszólképzés és a kiadagolás kiváló pontossággal és reprodukálhatósággal végezhető el.
Fentieken túlmenően a porlasztva szárítási eljárás a jelenlegi formájában viszonylag kisfokú denaturációhoz és polimerátalakuláshoz vezet a jó gördülékenységű porok gyártása során. A szuszpenziós mikrokapszulák mérete valamennyi esetben úgy alakult, hogy a tömeg szerinti 90%-uk mérete a kívánt tartományba, például a belélegezhető 1 -5 pm-es tartományba esett.
Ennélfogva a jelen találmány szerinti eljárásban meghatározásra került annak a módja, hogy miként lehet olyan mikrorészecskéket előállítani, amelyek: döntően az
1-5 pm-es tartományba eső méretűek; simák és gömbalakúak; gáztartóak; és sértetlen fehérjemolekulákból állanak, továbbá tárolhatók és szállíthatók mielőtt további feldolgozásra kerülnének. Az ultrahangos képalkotáshoz felhasznált intermedier mikrokapszulák előállítása folyamán meghatároztuk a műveleti jellemzőket és a kapott por alakú termék azon jellemzőit, amelyek lényegesek a száraz porinhalátorokban (közkeletű angol rövidítéssel DPI-k) felhasználásra kerülő porformuláció kiváló minősége szempontjából. Azt találtuk, hogy az echokontraszt anyagok vizsgálatára kifejlesztett vizsgálóeljárások közül sok alkalmazható a részecskék azon paramétereinek meghatározására, amelyek a DPI-porok szempontjából előnyösek, nevezetesen az echogenicitás és a keresztkötésű részecskéknek az összenyomással szembeni ellenállása szempontjából, minthogy ezek határozzák meg a tökéletes formájú mikrorészecskéket. A mikroszkópos kiértékelés DPX-ben vagy oldószerekben, amellyel meghatározható a gömbalakúság és az oldható intermedier kapszulák gáztartó tulajdonságai; a méretés méreteloszlás-analízis valamint a monomerfehérje-meghatározás is, amelynek segítségével a termék fixálásának végső szintjét állapíthatjuk meg.
Gyógyászati felhasználás esetén különösképpen nagy gondot kell arra fordítani, hogy a részecskeméretet és annak eloszlását ellenőrzés alatt tartsuk. Egy olyan biokompatibilis polimert választottunk ki, amelyet ha keresztkötésekkel stabilizálunk, ártalmatlan marad az élő szervezetben, és azt a módszert is elsajátítottuk, amelynek révén a keresztkötések reprodukálhatóan alakíthatók ki ebben a molekulában. Annak érdekében, hogy a keresztkötések kialakulása ellenőrzött legyen, szétválasztottuk a mikrorészecskék képzésének és a keresztkötések kialakításának folyamatát, ami más emulziós és oldószer-elpárologtatásos eljárásoknál nincs így. Ez azt jelenti, hogy az eljárás kezdő lépése nem károsítja a falképző anyagot. Meghatároztuk azokat a konkrét paramétereket, amelyek lényegesek a teljesértékű részecskék képződése szempontjából és kedvezőbb feltételeket dolgoztunk ki, amelyek között még épebb részecskék nyerhetők. Miközben különösen előnyös polimerként a HSA-t választottuk ki, egy lehetséges hordozómolekula kiválasztásáról is gondoskodtunk, amely képes arra hogy: védje a labilis molekulákat; fokozza a peptidek tüdőn keresztüli felvételét; megkösse a kismolekulasúlyú gyógyszereket a természetes kötő affinitásai révén; és amelyet kovalensen módosítani lehet úgy, hogy a sejten belüli gátakon átszállítva bejuttassa a gyógyszermolekulát a szisztemikus keringésbe.
Amikor a kutatók a porlasztva szárítás technikáját használták fel kisméretű mikrorészecskék előállítására, akkor hajlamosak voltak illékony oldószereket alkalmazni, ami elősegíti a cseppek gyors zsugorodását. Másik lehetőségként kis oldottanyag-koncentrációjú nyersanyagot alkalmaztak az oldat viszkozitásának alacsony értéken tartása céljából, hogy ezáltal elősegítsék a kisebb cseppek képződését. Mindkét módszer esetében közös az, hogy a mikrorészecskék képződése során a részecskék morfológiájára az eljárásnak csekély befolyása van; azt inkább a részecskéket felépítő anyagkomponensek minősége határozza meg.
t • · · · · · · • · · · · · Ο ·· · ······
Kísérleteink során elsajátítottuk annak a módját, hogy miképpen állíthatók elő ellenőrzött méretű részecskék emberi szérumalbuminból /HSA/, s ezt a technikát azután sok más anyagra, gyógyszerhatóanyagokat is beleértve, alkalmaztuk. Ezzel az eljárással viszonylag magas oldottanyag-tartalommal is dolgozhatunk, így például 10-30 vegyes százaléknyival, a 0,5 - 2,0 vegyes százaléknyival szemben, kismolekulasúlyú hatóanyagból és laktózból felépülő mikrorészecskék esetében; a csak hatóanyagból álló mikrorészecskéknél; peptidekből és HSA-ból valamint módosított polimer hordozókból és hatóanyagból felépülő mikrorészecskék esetén. Itt azt találtuk, hogy maga az eljárás az, amely végső soron meghatározza a részecskék morfológiáját, s nem annyira az oldott anyag összetétele. Eljárásunk értelmében továbbá arra is van lehetőség, hogy víz és vízzel elegyedő oldószerek kombinációját alkalmazzuk, miáltal a részecskemorfológiát javíthatjuk. így egy eljárásvezérelt metodológiát sikerült kidolgoznunk, amely kedvező módon biztosítja, hogy sima felszínű, gömbalakú, ellenőrzött méretű részecskéket állíthassunk elő, pulmonáris alkalmazás céljára.
Megállapítást nyert, hogy a találmány szerinti eljárás olymódon kézbentartható, hogy segítségével a kívánt tulajdonságokkal rendelkező mikrogömböcskék állíthatók elő. így az a nyomás, amellyel a fehérjeoldatot a porlasztó fúvókájához juttatjuk, variálható például az 1,0 - 10,0 χ 105 Pa nyomástartományban, előnyösen a 2-8 x 105 Pa nyomástartományon belül, s még kedvezőbben mintegy 7,5 χ 105 Pa nyomás körül. A többi paraméter az alább ismertetettek szerint változtatható. Ezen az úton újszerű, gömbalakú mikrorészecskék állíthatók elő.
A találmány egy további aspektusa üreges mikrogömböcskék előállítását teszi lehetővé, úgy hogy a mikrogömböcskék több mint 30 %-ának, előnyösen több mint 40 %-ának, 50 %-ának vagy 60 %-ának az átmérője egy 2 pm szélességű tartományon belül van, és legalább 90 %-ának, kedvezően legalább 95 %-ának vagy 99 %-ának az átmérője az 1,0 - 8,0 pm tartományon belül van.
Az alsó és felső egynegyed közötti (interkvartilis) tartomány 2 pm lehet, úgy hogy a mediánátmérők rendre 3,5pm; 4,0pm; 4,5pm; 5,0pm; 5,5pm; 6,0pm vagy 6,5 pm. így a mikrogömböcskék legalább 30 %-ának, 40 %-ának, 50 %-ának vagy 60 %-ának az átmérői bekerülhetnek az 1,5 - 3,5 pm, 2,0 - 4,0 pm, 3,0 - 5,0 pm, 4,0 - 6,0 pm,
5,0 - 7,0 μΓη vagy a 6,0 - 8,0 μηη tartományba. Célszerűen a mikrogömböcskék fentemlített %-ának az átmérői egy 1,0 μίτι -es tartományba esnek, éspedig az 1,5 2,5 μΓη , 2,0 -3,0 μίτι, 3,0 - 4,0 μηη , 4,0 - 5,0 μηι , 5,0 - 6,0 μηι , 6,0 - 7,0 μίτι vagy a 7,0 - 8,0 μίτι -es tartományba.
A találmány egy további kiviteli módja szerint olyan üreges mikrogömböcskéket állítunk elő, amelyeknek fala fehérjeszerű anyagból áll, és a mikrogömböcskék legalább 90 %-ának, előnyösen legalább 95 %-ának vagy 99 %-ának az átmérője az 1,0 - 8,0 μηπ tartományba esik; és legalább 90 %-uknak, előnyösen legkevesebb 95 %-uknak vagy 99 %-uknak a falvastagsága 40 - 500 nm közé esik, célszerűen 100 - 500 nm közé.
A falképző anyag és az eljárás körülményei úgy választhatók meg, hogy a kapott termék a felhasználás körülményei között kielégítő mértékben nemtoxikus és nem-immunogén legyen, ami nyilvánvalóan függ az alkalmazott dózis nagyságától és a kezelés időtartamától. A falképző anyag lehet keményítőszármazék, szintetikus polimer, mint a terc-butoxi-karbonil-metil-poliglutamát (Id. az US-A-4888398 szabadalmi leírást) vagy egy poliszacharid, mint amilyen a polidextróz.
Általában a falképző anyag kiválasztásánál a legtöbb hidrofil, biológiailag lebontható, élettanilag kompatibilis polimer számításba jöhet, amint azt a WO-A9218164 PCT szabadalmi leírásban részletesebben megtalálhatjuk.
A falképző anyag célszerűen fehérjeféleség. Lehet például kollagén, zselatin vagy (szérum)albumin, minden esetben célszerűen emberi eredetű (azaz emberi szervezetből származó vagy szerkezetében az emberi fehérjének megfelelő). Legelőnyösebben emberi szérumalbumint (HSA) használhatunk, amely véradóktól származik, vagy - ideális esetben - olyan mikroorganizmusok (beleértve a sejtvonalakat is) fermentációs tevékenységéből, amelyek géntranszformáción vagy -átültetésen estek keresztül, annak érdekében, hogy HSA-t termeljenek. További részletek errevonatkozóan a WO-A-9218164 jelű PCT szabadalmi leírásban találhatók.
I.
A fehérjeoldat vagy -diszperzió célszerűen 0,1 - 50,0 vegyes %-os, még előnyösebben mintegy 5,0 - 25,0 %-os a fehérjére nézve, különösen akkor, ha a fehérje albumin. A mintegy 20 %-os koncentráció optimális. Falképző anyagokként keverékeket is lehet használni, mely esetben az utolsó két mondatban megadott %ok a falképző anyag egészére vonatkoznak.
A kiporlasztandó készítmény más anyagokat is tartalmazhat a falképző anyagon és az oldószeren illetve a cseppfolyós hordozóanyagon kívül. Itt ismét a WO-A9218164 jelű PCT szabadalmi leírásra utalunk.
A fehérjeoldatot vagy -diszperziót (kedvezően oldatot), a továbbiakban a fehérje készítményt, bármilyen alkalmas technikával lehet atomizálni és porlasztva szárítani, amely technika azt eredményezi, hogy különálló 1 - 10 pm átmérőjű mikrogömböcskék vagy mikrokapszulák keletkeznek. Ezek a számok a mikrokapszulák legkevesebb 90 %-ára vonatkoznak, amelyeknek az átmérőjét Coulter Master Sizer II. készülékkel határoztuk meg. A mikrokapszulák olyan üreges részecskéket jelentenek ahol a bezárt tér gázzal vagy gőzzel van megtöltve, de semmiféle szilárd anyagot nem tartalmaz. Olyan likacsos, átlyuggatott részecskék, amelyek az Egyesült Királyságban Maltesers ® márkanéven forgalmazott édességre emlékeztetnének, nem képződtek.
Az atomizálás magába foglalja a fehérjekészítményből történő aeroszólképzést, melyet például a készítménynek legalább egy nyíláson keresztül történő átpréselésével egy meleg levegővel vagy egyéb közömbös gázzal töltött kamrába való bejuttatása által vagy egy centrifugás atomizáló berendezés használatával hajthatunk végre. A kamrának elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy még a legnagyobb kipréselt cseppek se ütközzenek a falakba mielőtt a száradás végbemenne. A kamrában lévő gáz vagy gőz tiszta (azaz előnyösen steril és pirogénmentes) és nem toxikus, amikor olyan mennyiségben kerül a véráramba, ami a mikrokapszulák használatával együtt jár. A folyadék elpárolgási sebességének a fehérjekészítményből elegendően nagynak kell lennie, hogy üreges mikrokapszulák képződjenek, de nem olyan nagynak, hogy szétrobbantsa a mikrokapszulákat. Az elpárolgás sebessége kontrollálható a gázáram sebességének a változtatásával, a fehérjekészítmény fehérjekoncentrációjának változtatásával, a cseppfolyós • · »· hordozóanyag természetének megváltoztatásával, az oldat betáplálás! sebességének módosításával és légióként az aeroszollal szembetalálkozó gáz hőmérsékletének a változtatásával. 15-25 % albuminkoncentráció a vízben, legalább mintegy 100 C° belépő gázhőmérséklet, célszerűen legalább 110 C°, általában elegendő az üregesség biztosítására és a hőmérséklet egészen 250 C°-ig felmehet anélkül, hogy a kapszulák szétrepednének. Mintegy 180 - 200 C° közötti hőmérsékleten előnyösen mintegy 210 - 230 C°-on és legkedvezőbben mintegy 220 C°-on a körülmények optimálisak, legalábbis az albuminra nézve. Miután a gáz hőmérséklete, amellyel az aeroszol szembetalálkozik, az aeroszol bejuttatásának sebességétől is függ és a fehérjekészítmény folyadéktartalmától is, ezért a kimenő hőmérsékletet megfigyelés alatt tarthatjuk, hogy a kamrán belül adekvát hőmérsékletet tudjunk biztosítani. A 40 -150 C° kimenő hőmérsékletet megfelelőnek találtuk. Az áramlási sebesség szabályozását hasznosnak találtuk az egyéb paraméterek, így az ép, üreges részecskék számának kontrollálása céljából.
A mikrokapszulák tipikusan 96 - 98 % monomer HSA-t tartalmaztak.
Közelebbről a találmány szerinti mikrorészecskék maximális interkvartilis tartománya előnyösen 3 pm, még kedvezőbben 2 pm, és a legelőnyösebben 1,5 pm a részecskék tömeg szerinti mediánátmérőjének tekintetében. A részecskék tömeg szerinti mediánátmérőjét Coulter-számláló segítségével határoztuk meg, a kapott eredmény térfogat-méret eloszlássá történő konverziójával. Ezt olyan porlasztva szárítási technikával értük el, amelyben a nyersanyagbeáramlás kis sebességét magas szintű atomizációval és a szárító levegő nagy áramával kombináltuk. Ennek eredményeképpen olyan mikrokapszulákat nyertünk, amelyeknek jól meghatározott mérete és szűk méreteloszlása volt.
Számos kutató állított fel egyenleteket a pneumatikus fuvókák átlagos cseppméretének meghatározására; a cseppméretet befolyásoló különböző paraméterek összefüggésének egy egyszerű változatát az alábbi képlet mutatja be:
D = A/(V2.d)a + B. (M|ev/MfOiy.)b « ♦ ··
Ahol a képletben:
D = átlagos cseppméret A = a fúvóka kialakítására vonatkozó állandó B = a folyadék viszkozitására vonatkozó állandó V = a folyadék és a fúvóka közötti viszonylagos légsebesség d = a levegő sűrűsége
Μιθν. és Mfoiy. = a levegő ill. a folyadék tömegárama a és b = a fúvóka kialakítására vonatkozó állandók.
Teljesen világos, hogy egy adott fúvóka kivitel mellett, a cseppméret leginkább a fúvókánál tapasztalható relatív sebességtől és egyidejűleg a levegő/folyadék tömeg-aránytól függ. A legáltalánosabb szárításra történő felhasználás esetén a levegő/folyadék arány a 0,1 -10 tartományon belül van, és ezek mellett az arányok mellett az átlagos cseppméret a 15 - 20 μηι-es tartományba esik. A fent megadott mérettartományba eső mikrorészecskék előállítása során alkalmazott levegő/folyadék arány 20:1 - 1000:1 közötti volt. Az eredmény szempontjából, ha magas levegő/ folyadék arány mellett dolgoztunk, akkor a viszonyítási standardokhoz képest extra apró részecskéket kaptunk, nagyon kis szórással jellemezhető, szűk méreteloszlási sávban. Amikor kisebb levegő/folyadék aránnyal dolgoztunk, valamivel nagyobb részecskéket kaptunk, de még mindig a szűk méreteloszlás volt a jellemző, s a mikrorészecskék jobb minőségűek voltak mint az emulziós technikával előállítottak.
A hozzáadott hatóanyag mennyisége nem kritikus; a mikrorészecskék legalább 50%, előnyösebben 70 vagy 80 %, legcélszerűbben 90 % HSA-t vagy más hordozóanyagot tartalmazhatnak. Inhaler készülékekben való felhasználáshoz a mikrorészecskék hagyományos töltőanyagokkal, így laktózzal vagy glükózzal történő formulálása lehetséges.
A mikrorészecskék tartalmazhatnak gyógyászati hatóanyagot és hordozóanyagot, vagy egy olyan anyagot, amely önmaga is terápiásán aktív. Amikor a hatóanyag ··· · ·· mennyiségét megválasztjuk, tekintettel kell lenni annak természetére és aktivitására, az alkalmazás módjára és más, a szakember számára ismert tényezőkre. Csupán a példa kedvéért említjük, hogy a szervezetbe kerülő részecskék száma pl. annyi lehet, amely napi 100 mg oc-1 antitripszin vagy 0,1 mg beclomethasone hatóanyag naponta történő bejuttatásának felel meg.
A hatóanyag lehet például egy diagnosztikum is, vagy egy klasszikus gyógyászati hatóanyag, amely vagy kötődik - kovalensen vagy másképpen - vagy nem kötődik a hordozóanyaghoz. A terápiásán hatékony anyag lehet fehérjetermészetű, mint az inzulin, a pajzsmirigyhormon, a kalcitonin vagy hasonló, biológiailag aktív peptidek, albuterol, szalicilsavészter, naproxen, augmentin vagy valamilyen citotoxikus szer. Kísérleti célból marker(ek), így például lizin-fluoreszcein beiktatására van lehetőség.
A találmány szerinti mikrorészecskék a terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagon kívül tartalmazhatnak egy antagonista vagy egy receptorkötő komponenst is. Például egy cukor- vagy más molekula iktatható be a molekuláris hordozóanyagba, azzal a céllal, hogy a hordozóhoz kötött gyógyszert egy bizonyos receptorhoz irányítsa, amely az alveolusoknál vagy azokon túl taláható.
A HSA-t itt, mint a találmány szerinti vízoldható hordozóanyagokat illusztráló példát használjuk fel. Egyéb e célra alkalmazható anyagok magukban foglalják az egyszerű és összetett széhidrátokat, az egyszerű vagy összetett amino- vagy poliaminosavakat, zsírsavakat vagy zsírsavésztereket, a természetes vagy rekombináns emberi fehérjéket vagy azok fragmenseit.
A találmány lehetővé teszi, hogy a szilárd mikrokapszulák tulajdonságait illetően olyan manipulációkat hajtsunk végre, amelyek segítségével optimálhatóak a folyásiilletve szállító-hordozó tulajdonságaik, azáltal, hogy a mikrokapszula készítés folyamán megváltoztatjuk és csökkentjük a kohéziós és adhéziós erők nagyságát. Például, amennyiben ez kívánatos a mikrokapszulák zömükben pozitív vagy negatív töltésűekké tehetőek, erősen töltött monomer vagy polimer anyagok, például lizin vagy polilizin és glutamát vagy poliglutamát használatával. Ez elvégezhető HSA • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · « · · • · · ······ nélkül is vagy heterogén rendszerekben is, amelyek HSA-t és különböző hatóanyagokat tartalmaznak.
A találmány egy további megvalósítási módja a hatóanyagnak HSA-val együtt történő porlasztva szárítása, amely megkönnyíti a hatóanyag stabilizálását a formulálás, csomagolás folyamán, és a mi a legfontosabb azalatt, amíg a hatóanyag az alveoláris hatáfelületen tartózkodik. Ebben a környezetben a hatóanyagot intenzív proteolitikus behatás érheti. Noha a peptidjellegű gyógyszerek védelmére proteáz inhibitorokat lehet használni, addig ennél a megközelítésnél ezek alkalmazása javarészt kontraindikáit. Amennyiben HSA-t használunk, mind töltő-, mind hordozóanyagként, akkor így nagy feleslegben áll rendelkezésre alternatív szubsztrátum, amelyre a helyi aktivitással rendelkező proteázok hathatnak. További előny az, hogy miután a HSA-ról kimutatták, hogy keresztülhatol az alveoláris gáton, receptorok által közvetített vagy nem receptorfüggő transzcitotikus mechanizmusok révén, hordozóként felhasználható arra, hogy elősegítse a hatóanyag átjutását az epitheliális burkon.
A találmány egy további kiviteli alakja szerint a gyógyszerhatóanyagot elhasítható kötések révén kovalensen összekapcsolhatjuk a HSA molekulával, még a porlasztva szárítást megelőzően. Ez a kiviteli alak a találmány egy olyan megvalósítási metódusát reprezentálja, amelynek révén a spray-készüléktől egészen a véráramba jutásig, és esetleg a szervezeten belüli célbaérésig megoldott a hatóanyag szállítása. Az a körülmény, hogy aerodinamikailag optimális méretű részecskék képződnek, azt jelenti, hogy a fizikai hordozó a hatóanyag-molekulát a felszívódás helyén adja le. Mihelyt a molekuláris hordozó lerakodott az alveolusok falára, védi a hatóanyag molekuláját és elősegíti annak bejutását a véráramba, és amikor már ott van, megnövelheti a hatóanyag-molekula féléletidejét a keringési rendszerben, sőt arra is képes lehet, hogy meghatározott helyekre eljuttassa a szervezeten belül receptorok közreműködése által.
Egy molekulák kovalens összekapcsolására alkalmas technológia leírása található meg a WO-A-9317713 jelű PCT szabadalmi leírásban (Rijksuniversiteit Groningen). Az ott ismertetett linkermolekulák észteráz-érzékeny polihidroxi-karbonsavak. Ez a
HSA származékának képzésére szolgáló technológia, amelyet a porlasztva szárítás előtt alkalmaztunk, lehetővé teszi egy kovalensen kötött hordozó, gyógyszermolekulát szállító rendszer kialakítását, amely biztosítja a gyógyszer leadását a szisztémikus véredényrendszerbe. Ez hasznosítja a HSA azon képességét, hogy egy hosszabb időtartam alatt keresztüljut az alveolusok falán, miközben szállítja és védi az esetlegesen instabilis gyógyszermolekulákat.
Ámbár a találmány szerinti eljárás során a hatóanyagot fel lehet szívatni a mikrorészecskékkel, vagy azok előállítását követően más módon is társítható egymással a mikrorészecske és a hatóanyag, mégis célszerű, ha azok formulálására a HSA-val kerül sor. A mikrorészecskéket legalább részben be lehet vonni valamilyen hidrofób vagy vízben oldhatatlan anyaggal, mint például zsírsavval, a kioldódás késleltetése céljából és a higroszkopikus duzzadás elleni védelem gyanánt.
Az alább következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A példákban használt porlasztva szárító berendezés az A/S Niro Atomizer, Soeborg, dán cégtől szerezhető be, Mobile Minor kereskedelmi néven kerül forgalomba, és a részletes leírása a WO-A-9218164 jelű PCT szabadalmi leírásban található.
1. példa
Steril, pirogénmentes emberi szérumalbumin /HSA/ pirogénmentes (injekció készítéséhez alkalmas minőségű) vízzel készült 20 %-os oldatát szivattyú segítségével a fent leírt, kereskedelemben kapható porlasztva szárító egységbe beszerelt kétfolyadékos, fuvókás atomizátor fuvókájába tápláltuk be. A perisztaltikus pumpa szivattyúzási sebességét megközelítőleg 10 ml/perc értéken állandón tartottuk, úgy hogy 220 C° bemenő léghőfok mellett a kilépő levegő hőmérsékletét 95 C°-on tartottuk.
A sűrített levegőt 2,0 - 6,0 bar (2,0 - 6,0 χ 105 Pa) nyomáson tápláltuk be a két atomizátor fúvókába. Ebben a tartományban 4,25 - 6,2 pm átlagméretű mikrokapszu-lákat kaptunk.
«« · • > · • · · · · • ···· • ·· ·· ♦ Λ « η • · ··· · «·
A mikrokapszulák átlagos méretének a növekedése (a csökkentett atomizációs nyomás következtében) tipikusan azt eredményezte, hogy nőtt a 10 μιη feletti átmérőjű mikrokapszulák mennyisége.
1. táblázat
Az atomizációs nyomás hatása a 10 μπι feletti átmérőjű mikrokapszulák előfordulási gyakoriságára
| Atomizációs nyomás (x105Pa) | 10 μηη feletti átmérő %-os gyakorisága |
| 6,0 | 0,8 |
| 5,0 | 3,3 |
| 3,5 | 6,6 |
| 2,5 | 8,6 |
| 2,0 | 13,1 |
A fent leírt körülmények között, azaz a WO-A-9218164 jelű szabadalmi leírás
1. példája első lépésének megfelelően, 7,5 bar fuvókanyomás mellett 4,7 pm méretű mikrorészecskéket állítottunk elő. Ezek az oldható mikrorészecskék sima felszínűek és gömb alakúak voltak, s a részecskéknek kevesebb mint az 1 %-a volt csak nagyobb 6 pm-nél. A mikrorészecskéket vizes közegben feloldottuk, s a HSA molekulasúlyát gélszűréses kromatográfiával határoztuk meg. A HSA porlasztva szárítása előtt és után felvett HSA-kromatogrammok lényegében azonosak voltak.
• * ·« ·
2. példa
Emberi szérumból származó alfa-1 antitripszint az 1. példában leírtakhoz hasonló feltételek között porlasztva szárítottunk, a bemenő hőmérséklet 150 C° és a kilépő hőmérséklet 80 C° értéke mellett. A szárítás körülményei minden más vonatkozásban ugyanazok voltak mint az 1. példában szereplők. Az így nyert oldható mikrorészecskék átlagos átmérője 4,5 gm volt. A mikrorészecskéket vizes közegben feloldottuk, és elemeztük a fehérjeszerkezet megmaradási fokát valamint a normális tripszininhibítor-aktivitás megmaradásának mértékét analizáltuk, majd összeha-sonlítottuk azt az eredeti, liofilizált fehérjemintáéval. Gélpermeációs és fordított fázisú kromatográfia valamint kapilláris elektroforézis segítségével végzett analízis kimutatta, hogy a porlasztva szárítás után nem lépnek fel jelentős szerkezeti változások. Az inhibítoraktivitás elemzése (2. táblázat) arra utalt, hogy a kísérleti hibák határain belül az inhibítoraktivitás teljes egészében fennmaradt.
2. táblázat
| Futtatás száma | Megmaradt aktivitás százalékban |
| 1 | 84 |
| 2 | 222 |
| 3 | 148 |
3. példa
Az 1. példa szerinti általános eljárást alkalmazva mikrokapszulákat készítettünk alkohol dehidrogenázból (ADH) és laktózból (ADH 0,1 tömeg%; laktóz 99,9 tömeg%). Úgy találtuk, hogy szükség van a porlasztva szárítási lépés optimalizálására ahhoz, hogy az enzimaktivitás maximálisan megmaradjon. Az 1. példa szerinti általános feltételeket alkalmaztuk, azzal a különbséggel, hogy a belépő és a kilépő hőmérsékletet úgy módosítottuk, hogy a kívánt méretű (4-5 gm) mikrorészecskék keletkezésének kedvező körülményeket teremtsünk, amelyek a szárítás után is teljesen megőrizték az aktivitásukat és a vizes közegben való • · (
rekonstitúció képességét. A megmaradt aktivitás százalékos értékeit az eredeti kiindulási anyagéhoz viszonyítva a 3. táblázatban tüntettük fel, a porlasztva szárítási körülmények mindegyikére nézve. A mikrokapszulák gömbölyűek, sima felszínűek voltak és a belsejükbe zárva levegőt tartalmaztak, amint az a difenil-xilolban (DPX) készített fénymikrószkópos képeiken látható.
3. táblázat
| Futtatás | Bemenő hőmérséklet °C | Kimenő hőmérséklet °C | Megmaradt aktivitás (%) |
| 1 | 220 | 73 | 57 |
| 2 | 175 | 71 | 98 |
4. példa
Az 1. példa szerinti feltételek mellett kísérletsorozatot hajtottunk végre annak megvizsgálása céljából, hogy milyen hatással van a folyadék betáplálásának üteme az ép, gömbalakú részecskék kihozatalára nézve. Azt találtuk, hogy a gázt tartalmazó mikrorészecskék ultrahangot visszaverő tulajdonságának felhasználásával meghatározhatjuk az optimális feltételeit annak, hogy a gömb alakú, sima felszínű, ép mikrorészecskék maximális kihozatalát érjük el. A képződött mikrorészecskéket a porlasztva szárítást követően oldhatatlanná tételük végett hővel fixáltuk, s azután vízben felszuszpendáltuk az echo-mérések kivitelezése céljából. Megállapítottuk, hogy növelve a folyadék betáplálás! sebességét, egyre csökken a kezdeti porlasztva szárítás folyamán képződött ép mikrorészecskék száma (4. táblázat). Az átlagos részecskeméret és az átfogó nyomásállóság, azaz a részecskék héjvastagsága, nem változott, de a teljes echogenicitás igen; amint a folyadék áramlási sebessége 4 ml/percről 16 ml/percre nőtt. Úgy találtuk, hogy a lassúbb elpárolgási ütem (nagyobb folyadékáramlási sebesség mellett) azt eredményezi, hogy kevesebb ép, gömb alakú részecske képződik.
4. táblázat
| Folyási sebesség (ml/min) | 4 | 8 | 12 | 16 I |
| Átlagméret (pm) | 3,08 | 3,04 | 3,13 | 3,07 |
| Echogenicitás (videodenzitási egységekben) | 22 | 21 | 14 | 10 |
| Echogenicitás nyomás után (videodenzitási egységekben) | 20 | 18 | 10 | 8 |
| A vizsgálatot úgy végeztük, hogy 1 | x10e ml / 350 ml víz koncentrációban a termofixált |
mikrorészecskéket reszuszpendáltuk. Ezt a szuszpenziót azután egy 500 ml-es főzőpohárban lassan kevertettük. A pohár fölé egy 3,5 MHz frekvencián működő ultrahan-gos vizsgáló szondát szereltünk, amely egy Sonus 1000 orvosi képalkotó berendezéshez csatlakozott. A szürke számlapon megjelenő képeket egy képanalizátor elemzi és összehasonlítja egy tiszta vizes etalonnal, meghatározva így videodenzitási egységekben a visszhang-visszaverődés mértékét. A próba úgy is módosítható, hogy a vizsgálat a nyomással szembeni ellenállás mérésére alkalmas legyen, amikoris a visszhang-visszaverődést az előtt illetve az után értékeltük, hogy a mintát ciklikusan ismétlődő, lökésszerű nyomásterhelésnek tettük ki, amelyet a részecskék törzsoldatára gyakoroltunk. Ezzel a módszerrel különbséget lehet tenni egyfelől azok között a tökéletlen alakú részecskék között, amelyek a rekonstitúció során levegőt sodornak magukkal, másfelől azok között a tökéletesen gömbölyű részecskék között, amelyek belsejében mintegy bekapszulázva van a levegő. A tökéletlen részecskék nem mutatnak ellenállóképességet a nyomással szemben és azonnal elveszítik az ultrahang-reflexiós képességüket. Az 1. példa szerinti rögzített albuminrészecskékre a dózisválasz c. 5, 9, 13, 20, 22 és 24 videodenzitásegység (VDU) (visszaszórási intenzitás), az ennek megfelelő mikrokapszula koncentrációk 0.25, 0.5, 1,2, 3 és 4 x106/ml.
5. példa
Jelentős kísérleti munkát végeztünk a részecskenagyság csökkentése és a részecskeméreteloszlás szűkítése érdekében. Ezt úgy igyekeztünk elérni, hogy az echokontraszt anyag gáztartalmát hathatósan növeltük és a túlméretezett részecskék számát csökkentettük. Ez a művelet abból a szempontból Is előnyös, hogy respiratív úton bejuttatott gyógyszerformulációk esetén a belélegezhető, 1-5 μιτι-es részecskék számát a lehetséges maximumig fokozza és eredendően simább felületű részecskék előállítását teszi lehetővé, amelyek kisebb felszíni kohézióval rendelkeznek mint az ugyanolyan méretű, nem gömb alakú részecskék.
Azt találtuk, hogy a részecskeméret redukálható a porlasztva szárító berendezésbe vezetett tápfolyadék oldottanyag-tartalmának csökkentése által. Ez a hatás részben a viszkozitásnak a cseppképződésre kifejtett hatása közvetítésével jön létre. Ugyanakkor azt is megállapítottuk, hogy az általunk alkalmazott körülmények között az oldottanyag-tartalom csökkentése az ép részecskék számának jelentős csökkenéséhez vezet. A további kísérleti munka során azt is felderítettük, hogy vízzel elegyedő, illékony oldószereknek a tápfolyadékhoz való hozzáadása viszont jelentős mértékben megnöveli a szárítás folyamán a héjképződést a részecskéknél, s ezzel párhuzamosan megnövekszik az ép vagy üreges részecskék száma (5. táblázat). Az üregesség mértékének megbecsülése olymódon történt, hogy a Coulter-számlálóval kapott részecskeszámot összevetettük a mikroszkópos vizsgálat kiértékelésekor kapott részecskeszámmal, mely utóbbinál egy hemocitométerben a fedőlemez felszíne felé úszó, lebegő részecskéket számoltuk össze.
5. táblázat
| Futtatás | A tápfolyadék HSA tartalma (%) | A tápfolyadék etanol tartalma (%) | Közepes részecske- méret (μπι) | Üreges részecskék aránya (%) |
| 1 | 10 | 0 | 3,7 | 12,5 |
| 2 | 10 | 25 | 3,52 | 64,3 |
6. példa
Különféle anyagok egész sorát használtuk fel sima felszínü, gömbölyű, vízoldható mikrorészecskék előállításához. Az ilymódon készített mikrorészecskék között voltak inért anyagot, mint például HSA-t, laktózt, mannitolt, nátrium-alginátot tartalmazók, tisztán hatóanyagból (pl. a1-antitripszinből) állók, valamint hatóanyag és inért hordozóanyag keverékét tartalmazók, így laktóz/alkohol dehidrogenáz, laktóz/budesonide, HSA/salbutamol. Minden esetben sima, gömbölyű, gázt tartalmazó részecskék képződtek.
Megvizsgáltuk, mennyire sikerült kézbentartani a részecskék morfológiájáért felelős tényezőket és folyamatokat. A részecskéket propanolban felszuszpendáltuk s azután mikroszkóp segítségével láthatóvá tettük. Azok a részecskék, amelyek gázt tartalmaznak, a mikroszkópban intenzív fehér színű burokkal bontottnak látszanak, amelyet egy ép fekete perem szegélyez, míg a sérült, törött, hibás alakú részecskék árnyékok gyanánt jelennek meg. Az alább felsorolt anyagokból készült mikrorészecskék példa jelleggel illusztrálják azon kísérő- és hatóanyagok sokféleségét, amelyekből porlasztva szárítással sima felszínű, gömb alakú mikrorészecskéket lehet készíteni:
HSA kazein hemoglobin laktóz
ADH/laktóz
HSA/peroxidáz laktóz/salbutamol laktóz/budesonide.
7. példa
Laktózból és budesonide-ból porlasztva szárítással mikrorészecskéket állítottunk elő az alábbi táblázatban megadott feltételeknek megfelelően.
6. táblázat
Paraméter bemenő hőmérséklet kimenő hőmérséklet atomizációs nyomás csillapítás betáplálás! ütem betáplált (törzs)oldat
Beállítás
220 °C °C
7,5 bar
0,5
3,88 g/perc
9,3 vegyes% budesonide,19 vegyes% laktóz, 85 tf. % etanol
A keletkezett száraz port egy V-típusú keverőben a 7. táblázatban megadott arányok szerint összekevertük a töltőanyagként szereplő laktózzal. Az így kapott keverékeket azután zselatinkapszulákba töltöttük és egy Rotahaler™-ből kiadagoltuk egy ikerkamrás kétfokozatú porleválasztó/részecskeszámláló berendezésbe, amely 60 ml/perc sebességgel működött.
A belélegezhető frakciót úgy kalkuláltuk, mint az alsó kamrában lerakodott anyag százalékát az összeshez viszonyítva.
7. táblázat
| Formuláció száma | Budesonide % a porlasztva szárított részecskékben | Porlasztva szárított termék %-a a keverékben | Jó gördülékeny- ségű laktóz %-a a keverékben | Belélegezhető részecskefrakció |
| 1 | 9,3 | 10 | 90 | 42 |
| 2 | 9,3 | 15 | 85 | 29 |
| 3 | 9,3 | 20 | 80 | 34 |
| 4 | 5,7 | 30 | 70 | 36 |
A belélegezhető frakciók, melyeket ezzel a módszerrel nyertünk, minőségben jóval felülmúlták az ilyen készülékekben manapság használt mikronizált termékeket, melyeknél általában maximum 10-20 % a belélegezhető frakciók aránya.
A 7. példában részletesen ismertetett budesonide/laktóz formulációkat egy gravitációs betáplálásé, dózisismétléses, kísérleti szárazpor-inhalátorban /DPI/
teszteltük. A vizsgált paraméterek a következők voltak: a kibocsájtott anyag mennyiségének szórása 30-30 darab egymásutáni kilövellés esetén és a belélegezhető frakció mennyisége egy négyfokozatú porleválasztó berendezésben meghatározva. Az eredményeket az alábbi 8. táblázatban tüntettük fel.
8. táblázat
| Formuláció száma | Dózis (mg) | Finom (belélegezhető) részecskefrakció (%) | CofV a kibocsájtott dózisra (%) |
| 1 | 4 | 52 | 2,0 |
| 2 | 4,2 | 42 | 2,8 |
| 3 | 3,7 | 58 | 8,1 |
A jelenleg használatos DPI-készülékekre az előzetes Amerikai Gyógyszerkönyvi (US Pharmacopoeia) ajánlás úgy tűnik, valamivel kevesebb mint 25 % szórást engedélyez a kibocsájtott dózis vonatkozásában. Valamennyi eddig megvizsgált formuláció esetében nyilvánvalóan alatta vagyunk a jelenlegi előírások szabta határértékeknek, az 1. és a 2. számú formuláció esetében pedig jelentősen alatta.
8. példa
Az oldható mikrokapszulák kioldódási sebességének csökkentése céljából, amint az előző példákban ismertettük, a mikrokapszulák zsírsavakkal, így például palmitinsawal vagy behensawal bevonhatók. Az 1. példa szerinti oldható mikrokapszulák bevonása például úgy történt, hogy az oldható HSA mikrokapszulák és glükóz 50-50 tömegszázalékos keverékét 10 % palmitin- vagy behensavat tartalmazó etanolban felszuszpendáltuk. Az oldószert elpárologtattuk és a kapott pogácsaszerű anyagot Fritsch-malomban megőröltük.
9. táblázat
Bevonatos HSA-mikrokapszulák echogenicitása* *echogenicitás = visszhangkeltési képesség
| Echogenicitás (VDU) | |||
| Idő (perc) | HSA önmagában | HSA/palmitinsav bevonatos | HSA/behensav bevonatos |
| 0 | 1,75 | 1,91 | 0,88 |
| 5 | 0,043 | 0,482 | 0,524 |
| 10 | 0 | 0 | 0,004 |
9. példa
Oldható mannitol mikrokapszulákat készítettünk az 1. példában leírt eljárással (15% vizes mannitololdat volt a porlasztva szárító berendezésbe betáplálva) s azokat palmitinsavas és behensavas bevonattal láttuk el a 8. példában leírtak szerint. Mintát vettünk mindegyikből s miután vízben felszuszpendáltuk őket, végrehajtottuk az echogenicitás mérést. Tíz perccel a kezdeti vizsgálatot követően a felszuszpendált mintán megismételtük az echogenicitás mérést (10 táblázat).
10. táblázat
Bevonatos mannitol mikrokapszulák echogenicitása
| Echogenicitás (VDU) | |||
| Idő (perc) | Mannitol | + palmitinsav | + behensav |
| 0 | 1,6 | 1,7 | 0,92 |
| 10 | 0,33 | 0,5 | 0,24 |
| 17 | 0 | 0,84 | 0 |
10. példa
Oldható mikrokapszulákat készítettünk modellhatóanyaggal (lizin-fluoreszcein), ahol a mátrix tartalmazta a hatóanyagot; a formuláció lehetővé tette jó gördülékenységű, száraz porformájú hatóanyag előállítását.
Lizint használva modellvegyületül, a molekulát fiuoreszcein-izotiocianáttal (FITC) megjelöltük, ami által lehetővé vált, hogy megfigyeljük a lizinmolekulák útját az oldható mikrokapszulák készítése folyamán és azt követően, amikor felszabadul a hatóanyag a mátrixból való kioldódáskor.
Karbonátpufferben összesen 0,5 g FITC-hez 3 g lizint adtunk hozzá. 30 C°-on történő 1 órás inkubálás után, a kapott oldatban vékonyrétegkromatográfia segítségével meghatároztuk a képződött FITC-lizin adduktum mennyiségét. A teszt stabilis FITC-lizin adduktum jelenlétét mutatta.
A FITC-lizin adduktumot 143 ml 25%-os 100 mg/ml HSA-t tartalmazó etanollal elegyítettük, ily módon nyerve a porlasztva szárításnál felhasznált tápfolyadékot. A porlasztva szárítás körülményei, amelyeket a mikrokapszulák előállításakor alkalmaztunk, az alábbi 11. táblázatban vannak részletezve. Az etanol elhagyásakor azt találtuk, hogy képződött részecskéknek csupán egy kis százaléka volt sírna felszínű és gömbölyű. A porlasztva szárítási művelet eredményeképpen kapott mikrokapszulákból 17,21 g nem oldódott fel, amikor a mintát etanolban újra felszuszpendáltuk, ráadásul a FITC-lizin adduktum felszabadulása sem volt megfigyelhető. Ugyanakkor, amikor 10 ml vizet is hozzáadtunk az etanolban szuszpendált mikrokapszulákhoz, a mikrokapszulák feloldódtak és a FITC-lizin felszabadult. Vékonyrétegkromatográfiás analízist végeztünk a modeflanyagnak a mikrokapszulákba történő beágyazódása előtt és a mikrokapszulák beágyazódása után és e vizsgálat azt mutatta, hogy a modellvegyület változáson nem ment keresztül.
11. táblázat
Porlasztva szárítási körülmények
Paraméter bemenő hőmérséklet kimenő hőmérséklet atomizációs nyomás csillapítás betáplálás! ütem betáplált (törzs)oldat
Beállítás
220 °C °C
7,5 bar
0,5
3,88 g/perc vegyes% HSA, 25 tf. % etanol
Az oldható mikrokapszulák méretét ammónium-tiocianátból és propan-2-olból álló nemvizes rendszerben, Multisizer II (gyártó: Coulter Electronics) készülék használatával határoztuk meg. A mikrokapszulák átlagos mérete 3,28 ± 0,6 μηη volt és a részecskék 90%-a (tömeg szerint) a 2 - 5 μηι-es tartományba esett.
A mikrokapszulákat glükózzal kevertük össze (50-50 tömeg% mikrokapszula ill. glükóz) és a keveréket egy Fritsch-malmon háromszor átbocsájtva összeőröltük. Amikor ebből a porból vett mintához vizet adtunk, a FITC-lizin intakt állapotban felszabadult, amit az adduktum eredeti állapotú standardjával összehasonlítva, vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével állapítottunk meg. Ez a példa azt mutatja, hogy megvan a lehetőség egy olyan aminosav- vagy peptidformuláció készítésére, amely légzőszervi úton történő bejuttatásra alkalmas és amely HSA-t tartalmaz.
11. példa
500 mg beclomethasone-t etanolban feloldottunk s az oldatot 50 ml 10 vegyes%-os HSA-törzsoldathoz hozzáöntöttük, majd az így kapott oldatot porlasztva szárító készülékbe betápláltuk a 10. példa eljárásának megfelelően. A porlasztva szárítással nyert mikrokapszulák méretét az ugyancsak a 10. példában ismertetett nemvizes rendszerben határoztuk meg. A mikrokapszulák átlagos mérete 3,13 ± • · · · · • ···· • · · ·
0,71 pm volt, s a részecskék 90%-ának a mérete a 2 - 5 pm-es tartományon belüli volt.
A beclomethasone-t olymódon vontuk ki a kapszulákból, hogy a HSA-t 10 %-os triklór-ecetsavval kicsaptuk és a felülúszót etanollal extraháltuk. Az etanolos extraktumot HPLC segítségével analizáltuk 242 nm hullámhosszon. Az extraktumban kimutatott beclomethasone szabad állapotban van, de amikor az albumin labdacsokat extraháltuk, akkor a natív HSA-hoz kötött beclomethasone jelenlétét figyelhettük meg. Azt találtuk, hogy noha a hatóanyag nagyobbik része szabad állapotban volt, egy része az albuminhoz kötött állapotban volt jelen. Miután az albumin csak lassan oszlik el véráramban, ez a körülmény lehetőséget ad arra, hogy - összehasonlítva a szabad gyógyszerrel - a hatóanyagkibocsájtást egy hosszabb időszakon keresztül ellenőrzés alatt tarthassuk.
12. példa
Amíg a 10. példában és legutóbb a 11. példában azt láthattuk, hogy a hatóanyag bármiféle kötődése az albuminmolekula saját, belső természetének következménye, addig ebben a példában olyan termék előállítását mutatjuk be, ahol a hatóanyag már a porlasztva szárítás előtt, az eljárás kezdetén keresztkötésekkel hozzá volt kötve. Methotrexate 10 mg/ml-es oldatához 25 mg karbodiimidet (EDCI) adtunk hozzá. Az oldatot 4 órán át kevertük a methotrexate komplett aktiválásának kiváltása és biztosítása céljából. 50 mg HSA-t adtunk hozzá az aktivált gyógyszerhez és 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A methotrexate kémiailag kötődött a HSA-hoz az albumin aminocsoportjain keresztül. Ezt a konjugátumot használtuk azután fel a porlasztva szárításnál tápfolyadék gyanánt a 10. példában részletezett módon.
Az ily módon előállított oldható mikrokapszulákból mintát vettünk, s meghatároztuk a gyógyszertartalmukat. A mikrokapszulák átlagos mérete 3,2 ± 0,6 pm volt úgy, hogy a tömeg szerinti 90 %-uknak a mérete 2 - 5 pm között volt. A gyógyszertartalom elemzése azt mutatta, hogy a mikrokapszulákból nem szabadult fel gyógyszer; még a kapszulák feloldása után is kötve maradt a gyógyszer a HSA-hoz. Az albumin K-proteinázzal történő emésztése felszabadította a kötött gyógyszermolekulát, amelyről kiderült, hogy csak kevésszámú aminosavhoz és kis peptidekhez kötődött. Korábban kimutatták, hogy a polimer hordozóhoz kötött doxorubicin kedvező
aktivitásúnak bizonyult azokkal a daganatokkal szemben, amelyek több gyógyszerrel szemben is ellenállóak (ún. multidrug-resistant fenotípusba tartozók) voltak.
13. példa
Naproxen mikrokapszulákat készítettünk a 10. és a 12. példákban ismertetett módon; a naproxen : HSA arány 1 és 5 közötti volt. Az oldható mikrokapszulákból nem oldódott ki a hatóanyag nemvizes oldószerben. Sőt, amikor a mikrokapszulákat vizes oldatban feloldottuk, a hatóanyag még mindig kötve maradt a HSA-hoz, amint azt az előzők szerint elvégzett HPLC-analízis 262 nm-en kimutatta. A naproxent az albuminnal való kötésből K-proteinázzal és észteráz enzimekkel történő emésztéssel lehetett felszabadítani.
14. példa
A 8. - 13. példákban előállított mikrokapszuiák felhasználásával vizsgálatot folytattunk arra vonatkozólag, hogy miként viselkednek ezek egy száraz por inhalátorban. Vizsgáltuk a dózisreprodukálhatóságot minden egyes formuláció esetében, valamint mikroszkópi kiértékeléssel néztük a minták aeroszolizációját. Minden egyes formulációból mintát vettünk, s azt egy kísérleti száraz por inhalátor (DPI) készülék tároló tölcsérébe helyeztük. A száraz por inhalátor készülékben sűrített levegőt alkalmaztunk a pornak a kiadagoló részbe való eljuttatására. A dózis- kiadagoló rész kalibrációjához porlasztva szárított laktózt használtunk.
Annak ellenére, hogy a kiadagoló részbe juttatott minta mennyisége változó volt a minta összetételének függvényében, a dózisreprodukálhatóság valamennyi mintánál rendkívül konzisztens volt; három kísérletsorozat átlaga 5,0 ± 0,25 mg volt.
A minták aeroszolizációs viselkedését olymódon vizsgáltuk, hogy az inhalátort egy vákuumkamrával kötöttük össze; az inhaláció szimulálása a DPI-készülék szakaszos vákuumra kapcsolásával, a kiszívott dózis lebegő mikrorészecskéinek gyantával borított mikroszkóp tárgylemezen való felfogásával és összegyűjtésével történt. A tárgylemezeket a részecskék eloszlása szempontjából is értékeltük. A tárgylemezek vizsgálata azt mutatta, hogy a DPI a minták dezagglomerációját idézte elő, s így a tárgylemezeken a mikrorészecskék egyenletes eloszlása volt megfigyelhető.
15. példa
A 10. -13. példák szerint előállított porformulációk további vizsgálatát a kétfokozatú, ikerkamrás porleválasztó/részecskeszámláló módszerrel (az 1988. évi Brit Gyógyszerkönyvben a nyomás alatt kipréselt inhalációs formulációk vizsgálatára szerkesztett A készülék) végeztük, miután egy Rotahaler készülékből (gyártó: Glaxo UK) desztillált vízzel az első fokozatba 7 ml-t és a második fokozatba 30 ml-t adagoltunk. A 3-as méretű zselatinkapszulákba töltött kísérleti formulációknak a készülékbe juttatása egy, az ikerkamrás porleválasztó/részecskeszámláló berendezéshez gumiadapterrel hozzáerősített Rotahaler-rel történt. A vákuumpumpát 60 ml/perc szívási sebességgel, kétszeri, 3-3 másodpercig tartó löketekben működtettük. Minden mintánál meghatároztuk a porleválasztó készülék
1-es és 2-es fokozatába eljutott minta mennyiségét. Valamennyi minta esetében a százalékosan legnagyobb mérvű lerakódás a 2-es fokozatban volt megfigyelhető, ami az alveoláris gyógyszebevitel szempontjából optimális méretű részecskékre utalt.
16.példa
A 10. példa szerint előállított fixált, oldhatatlan illetve oldható mikrokapszulák dozírozását és a részecskék lerakódását hasonlítottuk össze nyúltüdőben. Érzéstelenített, újzélandi fehér nyulak tüdejébe adagoltuk az oldható illetve a fixált mikrokapszulákat. A dozírozás egy számítógép-vezérelte nebulizátorral (gyártó: Mumed Ltd., UK) történt. Az oldható mikrokapszulákat CFC 11-ben szuszpendáltuk föl, a fixált részecskéket pedig vízben. A beadagolás után a nyulak tüdejét eltávolítottuk és a kapszulák lerakódását megvizsgáltuk.
A fixált kapszulákat a tüdő alveoláris szöveteiben épen találtuk. Ez azt mutatta, hogy a mikrokapszulák mérete éppen megfelelő volt a tüdőben való szétoszlatáshoz. Összehasonlításképpen, nem találtunk bizonyítékot intakt oldható mikrokapszulák jelenlétére nézve, a kapszulák feloldódtak a tüdőfolyadékokban. Mindazonáltal a FITC-lizin adduktum jelenléte megfigyelhető volt néhány alveolusz szövetében, amikor a vizsgálatot fluoreszcens mikroszkópia segítségével végeztük. Ezen túlmenően az adduktum jelenléte ugyancsak kimutatható volt az állatok vérében és vizeletében is, ellentétben a fixált kapszulákban, amelyek jelenléte nem volt kimutatható.
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Vízoldható anyagból készült, gömbalakú, sima felszínű mikrorészecskék, gyógyászati vagy diagnosztikai célú felhasználásra, amelyekre jellemző, hogy legalább 90 %-uknak a tömeg szerinti mediánátmérője 1 -10 μηη közé esik.
- 2. Vízoldható anyagból készült, gömbalakú, sima felszínü mikrorészecskék, amelyekre jellemző, hogy legalább 90 %-uknak a tömeg szerinti mediánátmérője 1 μηη és 10 μηη közé esik s valamilyen terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagot tartalmaznak.
- 3. A 2. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy azokat az említett vízben oldható anyagot és a terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagot tartalmazó vizes oldat porlasztva szárításával állítjuk elő.
- 4. Az 1 .-3. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a részecskék mérete 1 pm és 5 μηη között van.
- 5. Az 1 .-4. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a maximális interkvartilis tartomány 3 μηη.
- 6. Az 5. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a maximális interkvartilis tartomány 2 μηη.
- 7. Az 1 .-6. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy azok sterilek.
- 8. Az 1 .-7. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy legalább részben valamilyen vízben oldhatatlan anyaggal borítottak.
- 9. Az 1 .-8. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy még egy receptorkötő komponenst is tartalmaznak.• · · · • » · · · • ···· y ·- · · • · ··
- 10. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható anyag valamilyen szénhidrát.
- 11. Az 1 .-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható anyag valamilyen aminosav vagy poliaminosav.
- 12. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a nem vízoldható anyag valamilyen zsírsav vagy annak észtere.
- 13. Az 1.-9. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben odható anyag valamilyen fehérje, peptid vagy enzim.
- 14. A 13. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható anyag valamilyen emberi eredetű fehérje vagy annak fragmense, természetes vagy rekombináns formában.
- 15. A 14. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható anyag emberi szérumalbumin.
- 16. Az 1.-15. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható anyagot kémiailag vagy enzimatikusan módosítjuk a mikrorészecskék képzését megelőzően.
- 17. Inhaler készülék valamely terápiás hatóanyagnak a pulmonáris légutakon keresztül történő szervezetbe juttatására, azzal jellemzve, hogy a terápiás hatóanyag bármely előző igénypont szerinti mikrorészecskék formájában van benne jelen.
- 18. Terápiás hatóanyag felhasználása gyógyszer előállítására, olyan panaszok kezelésére, ahol a kezelésnél a terápiás hatóanyag a pulmonáris légutakon át #e · kerül alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy a terápiás hatóanyag az 1. -16. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék alakjában van jelen.
- 19. A pulmonáris légutakon keresztül hatását kifejtő terápiás hatóanyag hatékony mennyiségével történő gyógyszeres kezelés tökéletesítése, amely abban áll,hogy a szóbanforgó terápiás hatóanyagot az 1.-16. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék formájában alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94307126 | 1994-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77373A true HUT77373A (hu) | 1998-03-30 |
Family
ID=8217866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9702161A HUT77373A (hu) | 1994-09-29 | 1995-09-26 | Porlasztva szárított mikrorészecskék gyógyszerészeti hordozóként |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0783298A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10506406A (hu) |
| KR (1) | KR970705979A (hu) |
| AU (1) | AU701440B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509171A (hu) |
| CA (1) | CA2199954A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ92497A3 (hu) |
| FI (1) | FI971332A (hu) |
| HU (1) | HUT77373A (hu) |
| MX (1) | MX9702357A (hu) |
| NO (1) | NO971438D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ292980A (hu) |
| PL (1) | PL319600A1 (hu) |
| RU (1) | RU2147226C1 (hu) |
| WO (1) | WO1996009814A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA958239B (hu) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US5955108A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-21 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
| GB9606677D0 (en) * | 1996-03-29 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Process and device |
| GB9607035D0 (en) * | 1996-04-03 | 1996-06-05 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
| GB9610341D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| GB9615435D0 (en) | 1996-07-23 | 1996-09-04 | Andaris Ltd | Spray-dried product and its therapeutic use |
| WO1998017318A1 (en) * | 1996-10-19 | 1998-04-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy |
| GB9621825D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Andaris Ltd | Microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
| EP1498115A1 (en) * | 1997-01-16 | 2005-01-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| PT954282E (pt) * | 1997-01-16 | 2005-06-30 | Massachusetts Inst Technology | Preparacao de particulas para inalacao |
| SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| JP2001517692A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | ネブライザにおける使用のための安定化調製物 |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| GB9727102D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Andaris Ltd | Microparticles and their therapeutic use |
| AU2540299A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Products comprising fibrinogen for use in therapy |
| CA2336139C (en) * | 1998-06-24 | 2008-10-14 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
| EP1273290A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-01-08 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
| ATE289825T1 (de) * | 1999-04-21 | 2005-03-15 | 1355540 Ontario Inc | Methacoline oder histamine formulierungen zur feststellung von asthma |
| US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| WO2001045674A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Cocensys, Inc. | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
| US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| WO2001093837A2 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| ATE355849T1 (de) | 2000-12-21 | 2007-03-15 | Nektar Therapeutics | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
| GB0111420D0 (en) * | 2001-05-10 | 2001-07-04 | Biovector Solutions Ltd | Soluble polymer systems for drug delivery |
| EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
| JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| CA2510196C (en) | 2002-12-20 | 2014-04-01 | Generipharm, Inc. | Intracutaneous injection |
| US7862834B2 (en) | 2003-05-28 | 2011-01-04 | Novartis Pharma Ag | Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent |
| SG135204A1 (en) | 2003-07-18 | 2007-09-28 | Baxter Int | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
| US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
| US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
| WO2005112893A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
| EP2077821B1 (en) | 2006-10-12 | 2019-08-14 | The University Of Queensland | Compositions and methods for modulating immune responses |
| EP2050437A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
| UA90013C2 (ru) * | 2008-03-19 | 2010-03-25 | Давид Анатолійович Нога | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, и способ его получения |
| US9149441B2 (en) | 2008-09-29 | 2015-10-06 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US11524058B2 (en) | 2008-09-29 | 2022-12-13 | The Corporation Of Mercer University | Oral dissolving films containing microencapsulated vaccines and methods of making same |
| US10004790B2 (en) | 2008-09-29 | 2018-06-26 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| US10463608B2 (en) | 2008-09-29 | 2019-11-05 | The Corporation Of Mercer University | Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same |
| US9827205B2 (en) | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| EP2216054A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | ProFibrix BV | Biodegradable extravascular support |
| GB0909136D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Profibrix Bv | Dry powder composition |
| ES2593584T3 (es) * | 2009-05-28 | 2016-12-09 | Profibrix Bv | Sellante de fibrina en polvo seco |
| GB0909131D0 (en) | 2009-05-28 | 2009-07-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Dry powder fibrin sealant |
| WO2011005756A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Puretech Ventures, Llc | Delivery of agents targeted to microbiota niches |
| AU2011204558B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-01-22 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
| CN103328499A (zh) | 2010-11-01 | 2013-09-25 | 悉尼科技大学 | 免疫调节剂及其用途 |
| US8697644B2 (en) | 2011-03-10 | 2014-04-15 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs |
| EP3225235B1 (en) | 2011-03-10 | 2020-12-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptide formulations for parenteral injection |
| RU2013155713A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| US9138479B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
| JP6267685B2 (ja) | 2012-04-13 | 2018-01-24 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 集合粒子 |
| JP6420761B2 (ja) * | 2012-06-26 | 2018-11-07 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 気体マイクロバブルを含む組成物の調製 |
| US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
| US9597339B2 (en) | 2013-02-01 | 2017-03-21 | Glialogix, Inc. | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases |
| US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
| US9956287B2 (en) | 2013-02-06 | 2018-05-01 | Perosphere Inc. | Stable glucagon formulations |
| AU2014332080B2 (en) | 2013-10-08 | 2020-02-27 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| JP6525285B2 (ja) | 2014-04-04 | 2019-06-05 | エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 加齢関連状態を処置するための吸入可能なラパマイシン配合物 |
| EP3149049B1 (en) | 2014-05-27 | 2022-10-26 | The University Of Queensland | Il-22 for use in treating metabolic disorders |
| EP3871709A1 (en) | 2014-08-06 | 2021-09-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes |
| KR20170095807A (ko) | 2014-10-07 | 2017-08-23 | 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 폐 고혈압의 치료를 위한 흡입가능 라파마이신 제제 |
| US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
| WO2016196976A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon delivery apparatuses and related methods |
| EP3307295A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-04-18 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Use of low dose glucagon |
| US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
| US11628208B2 (en) | 2015-10-05 | 2023-04-18 | The Corporation Of Mercer University | System and method for microneedle delivery of microencapsulated vaccine and bioactive proteins |
| WO2017062463A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Corporation Of Mercer University | Nanospheres encapsulating bioactive material and method for formulation of nanospheres |
| TW201818933A (zh) | 2016-10-21 | 2018-06-01 | 美商吉利亞洛吉克斯公司 | 用於神經退化性及其他疾病的治療之組成物和方法 |
| CA3064840A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| WO2021090214A2 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Alesco S.R.L. | Sucrosomial® berberine, its compositions and their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| AU660824B2 (en) * | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
-
1995
- 1995-09-26 MX MX9702357A patent/MX9702357A/es unknown
- 1995-09-26 NZ NZ292980A patent/NZ292980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 EP EP95932122A patent/EP0783298A1/en not_active Ceased
- 1995-09-26 JP JP8511495A patent/JPH10506406A/ja not_active Ceased
- 1995-09-26 BR BR9509171A patent/BR9509171A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 CZ CZ97924A patent/CZ92497A3/cs unknown
- 1995-09-26 CA CA002199954A patent/CA2199954A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-26 AU AU35302/95A patent/AU701440B2/en not_active Ceased
- 1995-09-26 PL PL95319600A patent/PL319600A1/xx unknown
- 1995-09-26 RU RU97106769A patent/RU2147226C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-26 WO PCT/GB1995/002279 patent/WO1996009814A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 KR KR1019970702043A patent/KR970705979A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-26 HU HU9702161A patent/HUT77373A/hu unknown
- 1995-09-29 ZA ZA958239A patent/ZA958239B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-26 NO NO971438A patent/NO971438D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 FI FI971332A patent/FI971332A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10506406A (ja) | 1998-06-23 |
| CZ92497A3 (en) | 1997-08-13 |
| AU701440B2 (en) | 1999-01-28 |
| AU3530295A (en) | 1996-04-19 |
| MX9702357A (es) | 1997-06-28 |
| BR9509171A (pt) | 1997-09-16 |
| WO1996009814A1 (en) | 1996-04-04 |
| FI971332A0 (fi) | 1997-04-01 |
| ZA958239B (en) | 1996-09-30 |
| PL319600A1 (en) | 1997-08-18 |
| KR970705979A (ko) | 1997-11-03 |
| NO971438L (no) | 1997-03-26 |
| RU2147226C1 (ru) | 2000-04-10 |
| EP0783298A1 (en) | 1997-07-16 |
| NO971438D0 (no) | 1997-03-26 |
| CA2199954A1 (en) | 1996-04-04 |
| NZ292980A (en) | 1999-02-25 |
| FI971332A (fi) | 1997-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77373A (hu) | Porlasztva szárított mikrorészecskék gyógyszerészeti hordozóként | |
| US5993805A (en) | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles | |
| MXPA97002357A (en) | Microparticles dried by aspersion as vehicles therapeuti | |
| AU742385B2 (en) | Microparticles and their therapeutic or diagnostic use | |
| CA2277801C (en) | Preparation of particles for inhalation | |
| CA2060176C (en) | Small particle drug compositions | |
| CA2336139C (en) | Large porous particles emitted from an inhaler | |
| US5804212A (en) | Small particle compositions for intranasal drug delivery | |
| JP4859320B2 (ja) | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 | |
| AU753014B2 (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery | |
| JP2009519972A (ja) | 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法 | |
| SK284775B6 (sk) | Častice aminokyseliny, spôsob ich prípravy, prášok s ich obsahom, spôsob jeho prípravy, inhalátor s jeho obsahom a ich použitie | |
| Hamishehkar et al. | The role of carrier in dry powder inhaler | |
| CN1694689A (zh) | 供吸入的缓释多孔微粒 | |
| JP2003513031A5 (hu) | ||
| JPH10502283A (ja) | 薬剤の貯蔵に使用するカプセルの処理法 | |
| JP2002511399A (ja) | 肺投与のための粒状賦形剤 | |
| JP2010132605A (ja) | 活性成分の溶解性が高められた医薬組成物 | |
| Patel et al. | Nanotechnology and pharmaceutical inhalation aerosols | |
| CN1164186A (zh) | 用作治疗载体的经喷雾干燥的微颗粒 | |
| CA2403349C (en) | Preparation of particles for inhalation | |
| MXPA01002649A (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery |