SK284775B6

SK284775B6 - Častice aminokyseliny, spôsob ich prípravy, prášok s ich obsahom, spôsob jeho prípravy, inhalátor s jeho obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK284775B6
Application number: SK777-2001A
Authority: SK
Inventors: David Ganderton; David Alexander Vodden Morton; Paul Lucas
Original assignee: Vectura Limited
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2005-11-03
Also published as: ATE240093T1; EP1137399B1; TR200101591T2; NZ511965A; WO2000033811A3; CN1334723A; NO20012825D0; DE69907951D1; GB9827145D0; DE69907951T2; CZ20012043A3; JP2002531487A; WO2000033811A2; AU1577700A; HUP0104513A2; DK1137399T3; PL348831A1; BR9916102A; CA2353448C; EP1137399A2

Abstract

Častice aminokyselín, ako je napríklad leucín, môžu vzniknúť z aminokyselinových pár, napríklad kondenzáciou aerosólu alebo sušením spreja. Sypná hmotnosť častíc nie je vyššia ako 0,1 g.cm-3 alebo majú aerodynamický priemer hmotnostného mediánu menší ako 10 µm, alebo sú vo forme vločiek s hrúbkou nepresahujúcou 100 µm. Bolo zistené, že začlenenie častíc aminokyselín vo forme prášku do inhalátorov na suché prášky zlepšuje respirovateľnú frakciu účinnej látky v prášku.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka častíc na použitie v práškoch. Osobitne, ale nie výlučne, sa vynález týka častíc na použitie v práškových zmesiach do inhalátorov na suché prášky, osobitne častíc aminokyseliny na použitie v takých práškoch.

Doterajší stav techniky

Inhalátory sú známe zariadenia na podávanie farmaceutických produktov do respiračného traktu inhaláciou. Inhalátory sa používajú bežne, zvlášť v liečbe ochorení dýchacích ciest.

V súčasnosti je dostupných veľa typov inhalátorov. Jedným z nich je inhalátor na suché prášky. Podávanie častíc suchého prášku farmaceutických produktov do dýchacích ciest znamená určité problémy. Inhalátor by mal podávať maximálne možnú dávku aktívnych častíc do pľúc, včítane značnej časti aj do dolnej časti pľúc, a to výhodne za nízkej inhalačnej kapacity, ktorá niektorých pacientov, osobitne astmatikov, obmedzuje. Zistilo sa však, že ak sa použijú bežne dostupné inhalátory na suché prášky, v mnohých prípadoch sa v dolnej časti pľúc uloží iba približne 10 % aktívnych častíc, ktoré opustia inhalačné zariadenie. Klinicky užitočné by boli účinnejšie inhalátory na suché prášky.

Fyzikálne vlastnosti prášku použitého v inhalátore ovplyvňujú jednak účinnosť a jednak aj reprodukovateľnosť podávania aktívnych častíc a miesto ukladania v dýchacích cestách.

Po opustení inhalačného zariadenia by aktívne častice mali vytvárať fyzikálne aj chemicky stabilný aerokoloid, ktorý ostáva v suspenzii, kým nedosiahne bronchioly drobnejšieho vetvenia v rámci pľúc alebo iné miesto absorpcie, výhodne v dolnej časti pľúc. Sotva sú aktívne častice na mieste absorpcie, sliznica pľúc by mala byť schopná ich zachytiť tak, aby z miesta absorpcie neboli exhalované nijaké aktívne častice.

Veľkosť aktívnych častíc je osobitne dôležitá. Na účinné podávanie aktívnych častíc hlboko do pľúc by aktívne častice mali byť malé, s ekvivalentným aerodynamickým priemerom prakticky 0,1 až 5 pm, približne sférické a mono-dispergované v respiračnom trakte. Malé častice sú však kvôli veľkému pomeru povrchu k objemu termodynamicky nestabilné, čo poskytuje značnú nadbytočnú povrchovú voľnú energiu a podporuje tvorbu zhlukov častíc. V inhalátore je tvorba zhlukov malých častíc a adhézia častíc na steny inhalátora problém, ktorý vedie k tomu, že aktívne častice vychádzajú z inhalátora ako veľké stabilné aglomeráty, alebo nie sú schopné inhalátor opustiť a ostanú adherované na vnútornej stene inhalátora.

Neistota v rozsahu vytvárania stabilných aglomerátov častíc medzi jednotlivými aplikáciami inhalátora a aj medzi rôznymi inhalátormi a rôznymi šaržami častíc vedie k nízkej reprodukovateľnosti dávky.

Niektoré známe suché prášky na použitie v inhalátoroch na suché prášky zahŕňajú častice nosiča, ku ktorým jemné aktívne častice adherujú v inhalačnom zariadení, ale ktoré sú dispergované z povrchu častíc nosiča počas inhalovania do respiračného traktu, čim vznikne jemná suspenzia. Častice nosiča sú často veľké, väčšie ako 90 pm v priemere, aby sa zabezpečili uvedené dobré prietokové vlastnosti. Malé častice s priemerom menším ako 10 pm sa môžu uložiť na stene podávacieho zariadenia a majú nízke prietokové a záchytné vlastnosti vedúce k nízkej dávkovej uniformite.

Zvýšená účinnosť opakovaného dispergovania jemných aktívnym častíc z aglomerátov alebo z povrchu častíc nosiča počas inhalovania sa považuje za kritický krok v zvyšovaní účinnosti inhalátorov na suché prášky.

V niektorých inhalačných zariadeniach na suché prášky sa dávkujú prášky obsahujúce iba aktívne častice. Prášok neobsahuje nijaké častice nosiča alebo iné prísady a množstvo prášku v každej dávke je malé, obyčajne menšie ako 1 mg. Objem dávky môže byť napríklad približne 6,5 pl.

Problémy s rozdeľovaním prášku obsahujúceho iba častice aktívneho materiálu zahŕňajú:

- vytváranie stabilných aglomerátov malých častíc, ktoré sa v prúde vzduchu počas inhalovania často nerozpadnú až na jednotlivé častice, a je preto menej pravdepodobné, žc dosiahnu až dolnú časť pľúc, alebo inhalovanie skôr prášku ako jemných jednotlivých aktívnych častíc;

- odchýlky v množstve prášku vystupujúceho z rezervoára inhalačného zariadenia kvôli zlým prietokovým vlastnostiam prášku a nerovnomernej aglomerácii vedúcej k nerovnomemostiam vo veľkosti dávok, ktoré sa môžu pohybovať v rozmedzí +50 % v porovnaní s nominálnou dávkou zariadenia;

- neúplné odstránenie dávky zo zariadenia kvôli adhézii častíc ku stenám zariadenia, čo vedie k nízkej reprodukovateľnosti dávok.

Aby sa zvýšil podiel aktívnych častíc, ktoré možno podávať do pľúc, bolo navrhnuté, aby sa do prášku pridala ďalšia zložka.

Patent WO96/23485 opisuje pridávanie prísady do prášku na inhalovanie včítane častíc nosiča a aktívnych častíc, aby zvýšil podiel respirovateľného aktívneho materiálu. Výhodnou prísadou je leucín.

Patent WO97/03649 tiež opisuje pridávanie leucínu do práškovej zmesi pre inhalátory na suchý prášok, v ktorej zmesi nezahŕňajú častice nosiča.

Kým pridávanie prísady do zmesí opísaných v patente WO96/23485 a WO97/03649 vedie k zvýšeniu respirovateľnej frakcie aktívnych zložiek, bolo by jednoznačne žiaduce, aby účinok prísady bol ešte priaznivejší.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú častice aminokyselín, v ktorých vzorka častíc má sypnú hmotnosť nižšiu ako 0,1 g.cnv.

Sypnú hmotnosť vzorky možno stanoviť pomocou opísaného testu.

Aminokyselinové častice môžu zahŕňať jednu aminokyselinu alebo zmes dvoch alebo viacerých aminokyselín. Výhodné aminokyseliny sú tie, ktoré sublimujú, osobitne leucín a izoleucín, a tiež alanín, valín, serín a fenylalanín.

Osobitne výhodnou aminokyselinou jc leucín.

Sypná hmotnosť bežne dostupného štandardného kryštalického leucínu je v rozmedzí 0,6 až 0,7 g.cm'³ a sypná hmotnosť mletého leucínu je v rozmedzí 0,3 až 0,4 g.cm’³. Leucín podľa vynálezu má veľmi nízku sypnú hmotnosť. Bolo zistené, že leucín s nízkou hustotou, keď sa pridá do práškov, má vlastnosti podporujúce prietok. Osobitne, pridávanie leucínu s nízkou hustotou do prášku vedie k zlepšeniu sypkosti, ako aj k zlepšeniu antiadhezívnych vlastnosti.

Tam, kde sa v tejto špecifikácii odkazuje na „hustotu“, rozumie sa tým, že sa odkazuje na sypnú hmotnosť, pokiaľ z kontextu nevyplynie, že sa odkazuje na odlišné meranie hustoty.

Sypná hmotnosť aminokyselinových častíc nie je vyššia ako 0,1 g.cm’³ a výhodne nie je vyššia ako 0,05 g.cm’³.

Vynález tiež poskytuje aminokyselinový prášok, pričom merná hmotnosť prášku nie je vyššia ako 0,1 g.cm'³.

Druhý aspekt vynálezu poskytuje aminokyselinové častice s hmotnostným stredným aerodynamickým priemerom (MMAD) neprevyšujúcim 5 pm. Odkazuje sa vyššie na MMAD častíc. Ak častice majú podľa prvého aspektu vynálezu nízku mernú hmotnosť, skutočný priemer častíc môže byť pomerne veľký, kým MMAD je pre požadované aerodynamické charakteristiky častíc stále dosť nízky.

Obdobne, rozdelenie veľkosti častíc možno charakterizovať pomocou ich objemového stredného priemeru (VMD). VMD aminokyselinových častíc nie je vyšší ako 10 pm, výhodne neprevyšuje 5 pm.

Ako je uvedené, zistilo sa, že osobitne výhodnou aminokyselinou je leucín.

Zistilo sa, že leucín s VMD nižším ako 10 pm po pridaní do práškov zlepšil ich prietokové vlastnosti. Predpokladá sa, že malé rozmery častíc leucínu úzko súvisia s nízkou sypnou hmotnosťou. Podľa opisu takéto častice majú zlepšené prietokové vlastnosti.

Výhodne, objemový stredný priemer častíc aminokyseliny neprevyšuje 5 pm. Tento rozmer je veľmi malý pre aminokyselinové častice, osobitne pre častice leucínu.

V treťom aspekte vynálezu sa poskytujú aminokyselinové častice vo forme vločiek s hrúbkou neprevyšujúcou 0,5 pm. Výhodne vločky majú hrúbku neprevyšujúcu 100 nm.

Ako je uvedené, výhodnou aminokyselinou je leucín. Konvenčný leucín je vo forme vločiek s hrúbkou aspoň 1 pm a obyčajne vyššou ako 5 pm. Zistilo sa, že znížením hrúbky vločiek sa prietokové vlastnosti leucínu zlepšia. Predpokladá sa, že ak sa do prášku pridá leucín, tenké leucínové vločky pôsobia ako „medzerníky“ medzi časticami prášku, ktoré zlepšia jeho prietokové vlastnosti.

V niektorých prípadoch častice tretieho aspektu vynálezu budú mať aj požadovaný MAD (alebo VMD) druhého aspektu vynálezu.

Zistilo sa, že tenké vločky leucínu, v súlade s týmto ďalším aspektom vynálezu, majú všeobecne nízku hustotu a zlepšené prietokové vlastnosti.

Zistilo sa, že osobitne výhodné pre leucín sú vločky s hrúbkou nepresahujúcou približne 100 nm.

Zistilo sa, že ak sa napríklad vločky leucínu pripravili rozprašovacím spôsobom sušenia, ktorý je opísaný, potom vločky majú veľmi malú hrúbku, ktorá je menšia ako 100 nm, a veľmi veľkú šírku. Zistilo sa, že vločky sa počas následného spracovávania prášku môžu rozlámať, ale užitočné vlastnosti vločiek sa tým výrazne neznížia. Predpokladá sa preto, že výhodné vlastnosti vločiek sú dané práve ich veľmi malou hrúbkou.

Za aspektový pomer aminokyselinových vločiek možno považovať (šírku častíc)/(hrúbku častíc). Výhodným aspektovým pomerom častíc je aspoň 20, výhodne aspoň 50.

Pozorovanie hrúbky vločiek možno uskutočniť štúdiom obrázkov vločiek z elektrónového mikroskopu (SEM). Vločky možno napríklad pripevniť obojstrannou lepiacou páskou k podložke mikroskopu a môžu byť pred pozorovaním v elektrónovom mikroskope povlečené zlatom.

Iný spôsob na pozorovanie rozmerov častíc podľa súčasného vynálezu jc napríklad zisťovanie veľkosti častíc na mikroskopickom podložnom sklíčku spôsobom, ktorý je podobný spôsobu opísanému v British Pharmacopoeia 1973, strana 645, Ergotamine Aerosol Inhalation. V tomto prípade sa malé množstvo častíc, napríklad 10 až 100 mg, umiestni na mikroskopickom podložnom sklíčku, pozoruje sa pod mikroskopom a určuje sa veľkosť častíc.

Tam, kde sa odkazuje na tvar a veľkosť častice, sa rozumie, že odkaz sa vzťahuje na tvar a veľkosť jednotlivých častíc. Častice sa môžu zhlukovať, čím vytvoria zhluky jednotlivých častíc.

Na aminokyseliny prvého, druhého a tretieho aspektu vynálezu sa pre jednoduchosť bude odkazovať ako na „aminokyselinu s nízkou hustotou“. Okrem toho v prípade, keď aminokyselina je napríklad leucín, bude sa na ňu odkazovať ako na „leucín s nízkou hustotou“. Je však potrebné chápať to tak, že aminokyselina druhého a tretieho aspektu vynálezu nebude mať napríklad sypnú hmotnosť požadovanú v prvom aspekte vynálezu.

Tam, kde aminokyselina je leucín, leucín je výhodne L-leucín. L-leucín je prirodzene sa vyskytujúca forma leucínu a je preto výhodné, ak sa vo farmaceutických zmesiach alebo v iných zmesiach, ktoré môžu vstúpiť do tela, má použiť leucín.

Častice aminokyseliny s nízkou hustotou výhodne neobsahujú okrem aminokyseliny aj ďalší materiál. Častice môžu obsahovať zmes viac ako jednej aminokyseliny.

Podľa vynálezu sa poskytuje aj prášok na použitie v inhalátoroch na suchý prášok, pričom prášok obsahuje účinnú látky a častice aminokyseliny s nízkou hustotou.

Aminokyselina s nízkou hustotou je osobitne -výhodná na použitie v prášku na inhalovanie. Existuje niekoľko konvenčných prísad, ktoré sa pridávajú do práškových zmesi na inhalovanie, aby sa zlepšili prietokové vlastnosti prášku. Ale mnohé z prísad pridávaných na zlepšenie prietokových vlastností sú nežiaduce na inhalovanie, pretože nie sú osobitne fyziologicky prijateľné, napríklad kremík. Aminokyseliny sú biokompatibilné a sú na inhalovanie relatívne bezpečné.

Zistilo sa, že pridávanie aminokyseliny s nízkou hustotou do prášku na inhalovanie môže viesť ku vzniku frakcie, vďaka ktorej sa prášok dá ľahšie vdychovať a/alebo sa prášok dá ľahšie odstrániť z inhalačného zariadenia po aplikácii inhalátora.

Prášok výhodne neobsahuje viac ako 10 % hmotnostných aminokyseliny s nízkou hustotou. V prípade práškov na inhalovanie, kde sa do prášku pridáva aminokyselina s nízkou hustotou, aby sa zlepšil rozptyl účinných častíc, sa zistilo, že kým pridávanie aminokyseliny s nízkou hustotou do objemu 10 % hmotnostných môže zlepšiť vlastnosti prášku, po pridaní približne 20 % hmotnostných aminokyseliny s nízkou hustotou bola prospešnosť obmedzená.

Tam, kde sa aminokyselina so zníženou hustotou použila ako pomocná látka na zlepšenie prietokových vlastnosti prášku, napríklad v práškoch, ktoré nie sú určené do inhalátorov suchých práškov, sa zistilo, že aminokyselinu s nízkou hustotou možno zahrnúť vo väčších množstvách bez škodlivých účinkov, napríklad aminokyselina s nízkou hustotou môže byť prítomná v množstve až 50 % hmotnostných.

Ako bolo uvedené, v niektorých práškoch na inhalovanie, účinná látka vypĺňa v podstate celý prášok. V niektorých prípadoch sa pridáva malé množstvo prísad, ako sú napríklad farbivá a dochucovadlá. Prášok môže obsahovať menej ako 10 %, výhodne menej ako 5 % hmotnostných materiálov iných ako je aminokyselina na základe hmotnosti prášku. Účinná látka môže obsahovať aspoň 60 % hmotnostných prášku.

V iných práškoch na inhalovanie prášok obsahuje iné riedidlá, napríklad častice nosiča podľa opisu. To znamená, že prášok môže obsahovať aj častice riedidla. Častice nosiča môžu byť prítomné v množstve aspoň 50 %, výhodne aspoň 90 %, výhodnejšie aspoň 95 % hmotnostných vztiahnuté na hmotnosť prášku.

Veľkosť častíc riedidla môže byť taká, že aspoň 90 % hmotnosti častíc riedidla nepresahuje 10 pm. Zistilo sa, že výsledkom pridávania jemných častíc riedidla vzniká frakcia, ktorá sa dá ľahšie vdychovať.

Obdobne, veľkosť častíc riedidla môže byť taká, že aspoň 90 % hmotnostných častíc riedidla má veľkosť aspoň 50 pm. Takéto častice sú ekvivalentné opísaným časticiam nosiča a vedú k zlepšeným prietokovým vlastnostiam prášku.

Bolo zistené, že pridávanie aminokyseliny s nízkou hustotou vedie k zlepšenej respirovateľnej frakcii aktívnych častíc, ak sa prášok použije v inhalátore na suchý prášok. Predpokladá sa, že je to spôsobené zlepšenými prietokovými vlastnosťami prášku vedúcimi k zlepšenému vyprázdňovaniu prášku z inhalačného zariadenia a/alebo zlepšeným rozptylom aktívnych častíc po aplikácii inhalačného zariadenia.

Výhodne, riedidlo sa skladá zo zložky s takou veľkosťou častíc, že v časti s jemnými časticami aspoň 90 % hmotnostných má veľkosť nepresahujúcu 10 pm, a v časti s hrubými časticami aspoň 90 % hmotnostných má veľkosť nepresahujúcu 50 pm.

Rozumie sa, že pokiaľ nie je jasný opak, veľkosť častíc alebo priemer častíc, na ktoré sa odvoláva, je aerodynamický priemer častíc MMAD, ktorý možno merať opísaným spôsobom.

Časť s jemným časticami a časť s hrubými časticami môže zahŕňať rovnaký materiál alebo rôzne materiály. Okrem toho, aj časť s jemnými časticami a aj časť s hrubými časticami môže zahŕňať zmes viac ako jedného materiálu.

Časť s jemnými časticami a časť s hrubými časticami možno napríklad jednoducho zmiešať dohromady. Ale v prípade, že časť s jemnými časticami a časť s hrubými časticami obsahujú rovnaký materiál, riedidlo sa výhodne pripraví pôsobením na hrubé častice riedidla, aby sa z ich povrchu uvoľnili malé fragmenty. Malé fragmenty vytvárajú časť s jemnými časticami. Takéto pôsobenie možno uskutočniť napríklad opatrným zomletím hrubých častíc. Takéto pôsobenie na častice riedidla bolo opísané napríklad v patente WO96/23485.

Častice riedidla môžu pozostávať z akéhokoľvek farmakologicky inertného materiálu alebo kombinácie materiálov, ktorý je na inhalovanie prijateľný. Vhodne, častice riedidla sa skladajú z jedného alebo viacerých kryštalických cukrov; častice riedidla môžu pozostávať z jedného alebo viacerých cukrových alkoholov alebo polyolov. Výhodne, častice riedidla sú častice laktózy.

Vhodne, prášok neobsahuje viac ako 10 %, výhodne nie viac ako 5 % hmotnostných častí s jemnými časticami vztiahnuté na hmotnosť prášku. Časť riedidla s jemnými časticami má takú veľkosť častíc, ktorá je výhodná na podávanie častíc hlboko do pľúc. Všeobecne je to výhodné v čo možno najmenšej miere pre materiály, ktoré sú iné ako aktívny materiál, ktorý sa má preniesť hlboko do pľúc.

Podľa vynálezu sa poskytuje aj inhalátor na suchý prášok, pričom inhalátor obsahuje opísaný prášok.

Súčasný vynález poskytuje tiež spôsob na prípravu častíc aminokyseliny, spôsob zahŕňajúci krok vytvárania solídnych častíc aminokyseliny z pary alebo z rozpúšťadla, pričom spôsob je taký, že častice sa tvoria počas ich suspendovania v toku plynu.

Ako sa opisuje, konvenčný spôsob prípravy aminokyseliny, osobitne leucínu s malými rozmermi častíc, je zomletie aminokyseliny. Mnohé aminokyseliny, napríklad leucín, sú však mäkké materiály a týmto spôsobom je ťažké pripraviť leucín s veľmi malými rozmermi častíc. Okrem toho príprava aminokyseliny, napríklad leucínu, s použitím mlecieho spôsobu zvyšuje riziko, že v aminokyseline budú kontaminanty alebo nečistoty. Okrem toho kontrola fyzikálnych vlastností prášku vytvoreného mletím je ťažká.

Prípravou aminokyseliny napríklad kondenzáciou z pary alebo vysúšaním kvapiek rozpúšťadla obsahujúceho leucín možno ľahšie získať častice aminokyseliny s malými rozmermi častíc. Okrem toho je možná lepšia kontrola veľkosti a morfológie častíc. Častice sa pripravujú v suspendovanej forme, čím sa znižuje riziko kontaminácie. Častice vytvorené v suspendovanej forme v toku plynu možno ľahko určovať a oddeľovať na základe ich aerodynamických vlastností.

Spôsob na prípravu častíc aminokyseliny podľa vynálezu bude závisieť od fyzikálnej povahy aminokyseliny. Napríklad leucín je aminokyselina, ktorá sublimuje a v jednom výhodnom uskutočnení vynálezu sa leucín kondenzuje z leucínových pár, čím vznikajú častice z nízkou hustotou podľa vynálezu. Iné aminokyseliny sa zahrievaním rozkladajú. Také aminokyseliny preto nie sú vhodné na kondenzáciu z ich pár, avšak môžu byť napríklad pripravené sušením rozprašovaním podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, čím vznikne aminokyselina s nízkou hustotou.

Výhodne, aminokyselina je materiál, ktorý sublimuje.

V jednom aspekte vynálezu spôsob na prípravu častíc aminokyseliny zahŕňa krok kondenzácie pary aminokyseliny, čím vzniknú solídne častice aminokyseliny. Ten spôsob je osobitne potrebný tam, kde aminokyselina sa má kondenzovať s iným materiálom. Napríklad ak sa má použiť aminokyselina v prášku, ktorý zahŕňa aktívny materiál, aminokyselinu a aktívny materiál možno skondenzovať spolu.

Častice aminokyseliny sa vytvárajú aerosólovou kondenzáciou. Jedna z aminokyselín, ktorá je osobitne vhodná na prípravu tým spôsobom, je leucín.

Leucín sublimuje pri teplote 220 °C.

Spôsob výhodne zahŕňa nasledujúce kroky:

a) ohrievanie aminokyseliny tak, aby vznikla para aminokyseliny;

b) zmiešanie pary aminokyseliny s chladným vzduchom, čím vznikne oblak kondenzovaných častíc aminokyseliny; a

c) izolovanie kondenzovaných častíc.

Aminokyselina sa výhodne nechá prejsť cez pec. Táto pec môže byť rúrková pec. Počiatočné častice aminokyseliny sa výhodne suspendujú z fluidizovaného lôžka prúdom vzduchu. Materiál možno potom v prúde plynu preniesť do rúrkovej pece, kde vytvorí paru.

Kondenzované častice sa výhodne vyizolujú v cyklóne a/alebo na filtri alebo vyzrážaním.

Spôsob výhodne zahŕňa krok ohrievania častíc aminokyseliny na teplotu aspoň 150 °C pri tlaku okolitého prostredia. Odporúča sa, aby sa tlak mohol znížiť, aby sa znížila teplota potrebná na vytvorenie pary aminokyseliny. Teplota, na ktorú sa aminokyselina ohrieva, závisí od povahy použitej aminokyseliny a od teploty potrebnej na vytvorenie pary tej aminokyseliny.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu, v spôsobe na prípravu častíc aminokyseliny sa kvapky aminokyseliny v rozpúšťadle vysušia rozprašovaním, čím vzniknú solídne častice aminokyseliny, pričom spôsob je usporiadaný tak, že aspoň časť aminokyseliny sublimuje počas sušenia rozprašovaním.

Spôsob výhodne zahŕňa krok sušenia rozprašovaním aminokyseliny v rozpúšťadle. Výhodne, materiál, ktorý sa má sušiť, zahŕňa aminokyselinu v roztoku, ktorý je výhodne vodný roztok.

Ak aminokyselina je taká, že sublimuje, napríklad leucín, predpokladá sa, že môže byť výhodné, že počas sušenia leucínu rozprašovaním dôjde k určitej sublitnácii leucínu, aby sa získala najvýhodnejšia morfológia vytvorených častíc leucínu. V takom prípade taký spôsob sušenia rozprašovaním je výhodný, že aspoň časť aminokyseliny sublimuje počas sušenia rozprašovaním.

Konvenčné sušenie aminokyseliny rozprašovaním môže viesť ku vzniku veľkých častíc aminokyseliny, ktoré sú všeobecne sférické. Ak aminokyselina je leucín, také častice môžu mať priemer 40 pm alebo viac. Také častice leucínu pripravené spôsobom sušenia rozprašovaním sú opísané vo Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (1995), 133-139. Zistilo sa, že také častice sú nežiaduce, pretože nemajú požadované vlastnosti leucínu s nízkou hustotou.

Yamashita a spol. (Respirátory Drug Delivery J1 1998, strana 483) opisujú použitie častíc L-izoleucínu sušených rozprašovaním ako hydrofóbneho nosiča na inhalovanie. Ako sa uvádza, predpokladá sa, že konvenčné sušenie aminokyseliny rozprašovaním vedie ku vzniku častíc s nežiaducou morfológiou. Konvenčné častice sušené rozprašovaním by však mali podľa Yamashitovej práce požadované vlastnosti, čo sa týka hygroskopických vlastností.

V patente WO/98 31346 sa opisuje sušenie materiálov rozprašovaním na inhalovanie. Predpokladá sa, že sušenie rozprašovaním znižuje hustotu materiálu zvyšovaním nepravidelností na povrchu častíc a zvyšovaním pórovitosti častíc. Ako sa uvádza, predpokladá sa, že všeobecne sférické pórovité častice nemajú požadované vlastnosti pre materiály podľa súčasného vynálezu. Podľa jedného aspektu súčasného vynálezu sa prekvapivo zistilo, že nekonvenčné, tu opisované sušenie aminokyseliny rozprašovaním poskytuje častice s novou a osobitne žiaducou morfológiou.

Na zabezpečenie najlepších vlastností pre leucín a iné aminokyseliny pripravené sušením rozprašovaním sa zistilo, že veľkosť kvapiek je výhodne veľmi malá. Veľkosť kvapiek používaná vo Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (1995), strany 133 - 139, je aspoň 30 pm. Najvýhodnejšie kvapky sušené spôsobom podľa súčasného vynálezu majú priemernú veľkosť nepresahujúcu 10 pm, výhodnejšie 5 pm.

Tiež sa predpokladá, že vysoká teplota sušenia rozprašovaním je dôležitá. V mnohých prípadoch teplota sušenia rozprašovaním pri príprave výhodných častíc aspoň podľa jedného aspektu súčasného vynálezu bude výrazne vyššia ako teplota použitá v konvenčných spôsoboch sušenia rozprašovaním. Napríklad teplota privádzaného vzduchu rozprašovacej sušiarne môže byť vyššia ako 150 °C, výhodne vyššia ako 200 °C pri tlaku okolitého prostredia. Teplota sušenia rozprašovaním je osobitne dôležitá pri materiáloch, ktoré sublimujú a potom sa kondenzujú, čím vznikne požadovaná morfológia častíc. V takých prípadoch sú podmienky sušenia rozprašovaním výhodne také, že požadovaná sublimácia sa uskutočňuje aspoň pri časti materiálu počas sušenia rozprašovaním.

Čo sa týka spôsobu, v prvom aj v druhom aspekte vynálezu ten spôsob je výhodný, že MMAD pripravených tuhých častíc aminokyseliny nepresahuje 10 pm. Ako je uvedené, častice aminokyseliny s malým rozmerom častíc možno použiť ako prísadu na zlepšenie prietokových vlastností práškov.

Výhodne, spôsob je taký, že pripravené častice aminokyseliny sú častice aminokyseliny s nízkou hustotou podľa uvedeného opisu.

Vynález poskytuje aj aminokyselinu, ktorá sa dá získať uvedeným spôsobom.

Pre jednoduchosť sa aj na častice aminokyseliny pripravené uvedeným spôsobom bude odkazovať ako na „aminokyselinu s nízkou hustotou“. Aj v tom prípade, keď aminokyselina s nízkou hustotou obsahuje napríklad leucín, sa materiál bude uvádzať ako „leucín s nízkou hustotou“. Malo by sa však oceniť, že aminokyselina pripravená týmito spôsobmi nemusí mať napríklad sypnú hmotnosť požadovanú ohľadne prvého aspektu vynálezu vo vzťahu k opísaným časticiam aminokyseliny.

Podľa vynálezu sa poskytuje aj spôsob na prípravu prášku, pričom spôsob zahŕňa kroky zmiešania aminokyseliny s nízkou hustotou s aktívnym materiálom.

Ako sa uvádza, prášok na inhalovanie môže obsahovať aj riedidlo. V takom prípade spôsob na prípravu prášku výhodne zahŕňa krok zmiešania aminokyseliny s nízkou hustotou s aktívnym materiálom, po ktorom nasleduje krok zmiešania aminokyseliny s nízkou hustotou a aktívneho materiálu s riedidlom.

Podľa vynálezu sa poskytuje aj použitie aminokyseliny s nízkou hustotou v prášku na zlepšenie prietokových vlastností prášku.

Poskytuje sa aj použitie aminokyseliny s nízkou hustotou v prášku na použitie v inhalátore na suché prášky.

Ako je uvedené, použitie aminokyseliny môže zlepšiť respirovateľnú frakciu aktívneho materiálu v prášku. Predpokladá sa, že respirovateľná frakcia sa zlepší v dôsledku zlepšeného rozptylu aktívneho materiálu po aplikácii inhalátora. Okrem toho v prípade, ak prášok obsahuje aj častice nosiča, predpokladá sa, že aminokyselina s nízkou hustotou podporuje uvoľňovanie aktívnych častíc z povrchu častíc nosiča po aplikácii inhalátora.

Aktívny materiál uvádzaný všade v špecifikácii je materiál zahŕňajúci jeden farmaceutický produkt alebo ich zmes. Rozumie sa, že výraz „aktívny materiál“ obsahuje materiál, ktorý je biologicky aktívny v tom zmysle, že je schopný znížiť alebo zvýšiť rýchlosť nejakého procesu v biologickom prostredí. Farmaceutické produkty zahŕňajú tie produkty, ktoré sa obyčajne podávajú ústne inhalovaním na liečbu ochorenia ako je napríklad respiračné ochorenie, napríklad β-agonisty, salbutamol a jeho soli alebo salmeterol a jeho soli. Iné farmaceutické produkty, ktoré by sa mohli podávať s použitím inhalátora na suché prášky, zahŕňajú peptidy a polypeptidy, ako je napríklad DNáza, leukotriény a inzulín.

Aktívny materiál môže zahŕňať p₂-agonistu, ktorý môže obsahovať salbutamol, soľ salbutamolu alebo ich kombináciu. Salbutamol a jeho soli sa bežne používajú v liečbe respiračných ochorení. Aktívny materiál môže byť salbutamol-sulfát. Aktívny materiál môže byť terbutalín, soľ terbutalínu, napríklad terbutalín-sulfát, alebo ich kombinácia. Aktívny materiál môže byť ipatropiumbromid.

Aktívny materiál môže zahŕňať steroid, ktorý môže byť beclometazón dipropionát, alebo môže byť flutikazón. Aktívny materiál môže zahŕňať kromón, ktorý môže byť kromoglykát sodný alebo nedokromil, alebo jeho soli. Aktívny materiál môže zahŕňať antagonistu receptora leukotriénu.

Aktívny materiál môže zahŕňať uhľohydrát, napríklad heparín.

Sypná hmotnosť

Sypná hmotnosť (alebo liata hmotnosť) materiálu podľa súčasného vynálezu sa určuje nasledovným spôsobom:

g materiálu sa vysype z navažovacieho papiera do 100 cm³ skleného odmemého valca vo vzpriamenej polohe. Prenos materiálu z papiera do valca sa robí tak rýchlo, ako to len prietok umožňuje. Objem zaberaný vysypaným práškom vo valci sa odmeria s presnosťou na najbližších 0,5 ml (sypný objem) a urči sa hmotnosť prášku.

Sypná hmotnosť materiálu sa vypočíta ako hmotnosť prášku delená sypným objemom.

Obdobný spôsob odmerania sypnej hmotnosti je opísaný v European Pharmacopoeia 1997 2.9.15.

Rozdelenie veľkosti častíc

Rozdelenie veľkosti častíc sa určovalo rozptylom laserového svetla pri malom uhle (Mastersizer X, Malvem Inštrumente, Malvem, Spojené kráľovstvo). Približne k 5 mg analyzovanej vzorky sa pridalo 10 ml rozptylovej látky (0,05%-ný lecitín v cyklohexáne). Suspenzia vzorky sa pred analýzou sonikovala 30 sekúnd. Stanovil sa priemer stredného objemu (VMD) a D(v, 90). VMD je taký priemer, že 50 % častíc podľa objemu majú priemer menší ako VMD. D(v,90) je ekvivalentný priemer objemu pri 90%nom kumulatívnom objeme.

Hmotnostný stredný aerodynamický priemer (MMAD)

MMAD častíc materiálu podľa súčasného vynálezu sa určuje pomocou viacstupňového kvapalného prístroja na zbieranie suspendovaných častíc podľa spôsobu opísaného v European Phramacopoeia, dodatok 1999, 2.9.18 (aerodynamické určovanie jemných častíc) pre práškové inhalátory.

Uskutočnenia vynálezu sú uvedené ako príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Leucín usušený rozprašovaním sa pripravil nasledujúcim spôsobom.

L-leucín sa usušil rozprašovaním pomocou laboratórnej rozprašovacej sušiarne (model 191, Bíichi, Švajčiarsko). Pripravil sa roztok 1,0 % hmotnostné L-leucínu vo vode a rozprášil sa rýchlosťou 4,5 ml min.'¹ s použitím stlačeného vzduchu (600 1 h'¹, dýza 0,7 mm). VMD kvapiek vytvorených v rozprašovacej sušiarni nebolo väčšie ako približne 10 pm. Vstupná a výstupná teplota vzduchu rozprašovacej sušiarne bola 220 °C, resp. 150 °C.

Výsledný prášok sa izoloval cyklónovou separáciou, preniesol sa do sklených fľaštičiek a skladoval sa v exsikátore pri izbovej teplote nad silikagélom až do použitia. L-leucin vysušený rozprašovaním bol ľahký, voľný biely prášok. Mikroskopické vyšetrenie prášku sušeného rozprašovaním ukázalo prítomnosť tenkých, vločkovitých častíc.

Určila sa sypná hmotnosť a priemer veľkosti častíc (ako VMD) leucínu sušeného rozprašovaním. Sypná hmotnosť a VMD sa určili uvedeným spôsobom.

V tabuľke 1 je uvedená sypná hmotnosť a rozdelenie veľkosti častíc nespracovaného L-leucínu a 5 vzoriek L-leucínu sušeného rozprašovaním s použitím spôsobu z príkladu

1. Z tabuľky vidieť, že sypná hmotnosť leucínu sušeného rozprašovaním bola v rozmedzí 0,02 g cm'³ až 0,05 g cm'³.

Tabuľka 1

Vzorka L-leucínu	Sypná hmotnosť (g cm'³)	VMD (pm)	D(v,90)*
Nespracovaný	0,710	ND	ND
Sušený rozprašovaním A	0,042	4,2	10,6
Sušený rozprašovaním B	0,035	ND	ND
Sušený rozprašovaním C	0,029	ND	ND
Sušený rozprašovaním D	0,035	ND	ND
Sušený rozprašovaním E	0,032	3,9	11,9

ND - nestanovené * D(v,90) je priemer, pod ktorým je 90 % častíc podľa objemu.

Prietokové vlastnosti

Prietokové vlastnosti L-leucínu sa určili stanovením Carrovho indexu prášku. L-leucín sušený rozprašovaním sa pridal k práškovému proteínu (BSA-maltodextrín 50 : 50).

Carrov index vzorky sa určil odmeraním objemu (V_syp) hmotnosti (W) vysypaného do 250 cm³ odmemého valca a jeho strasením, aby sa získal stály objem vzorky (V_stras). Sypná hmotnosť a hmotnosť po strasení sa vypočíta ako

W/V_syp, resp. W / V_stras a Carrov index sa vypočíta z hmotnosti po strasení a zo sypnej hmotnosti podľa vzorca:

„ · j hmotnosť po strasení - sypná hmotnosť ,

Carrov index (%) =------------------——-------x 100 hmotnosť po strasení

V tabuľke 2 je uvedená sypná hmotnosť, hmotnosť po strasení a Carrov index.

Tabuľka 2

Vzorka	Sypná hmotnosť (g cm’³)	Hmotnosť po strasení (g cm'³)	Carrov index (%)
Nespracovaný L-leucín	0,710	0,770	8,5
L-lcucín sušený rozprašovaním	0,043	0,055	21,8
BSA-maltodextrín (50:50)	0,240	0,540	55,5
BSA-maltodextrín (50:50) + L-leucín sušený rozprašovaním	0,093	0,146	36,0

Pridanie leucínu sušeného rozprašovaním k proteínovému prášku vedie k nižšiemu Carrovmu indexu, čo svedčí na zlepšené prietokové vlastnosti.

Príklad 2

Leucín vo forme aerosólu sa pripravil nasledujúcim spôsobom.

Zomletý L-leucín sa nechal prejsť cez rúrkovú pec. Častice L-leucínu sa suspendovali z fluidizovaného lôžka prúdom vzduchu (približne 20 1 min/¹). Častice sa v toku plynu preniesli do rúrkovej pece, ktorej teplota bola v rozmedzí 150 až 300 °C. Materiál sublimoval. Pary emitované z pece sa zmiešali s chladným vzduchom, čím sa získal oblak kondenzovaných častíc, ktoré sa následne vyizolovali v cyklóne na membránovom filtri. Vyizolovaný materiál bol ľahký a „vločkovitý“ a obsahoval častice vo forme tenkých vločiek.

Sypná hmotnosť a rozdelenie veľkosti častíc boli určené spôsobmi, ktoré boli opísané v príklade 1 a sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Vzorka L-leucínu	Sypná hmotnosť (g cm'³)
Nespracovaný leucín	0,70
Zomletý (VMD = 18 pm)	0,30
Kondenzovaný	0,04

Dvojstupňový prístroj na zbieranie suspendovaných častíc

Zmesi práškov sa testovali v dvojstupňovom prístroji na zbieranie suspendovaných častíc (TSI) (European Pharmacopoeia 1997 2.9.18), aby sa určila účinnosť podávania aktívnych častíc do pľúc pacienta pomocou inhalačného zariadenia.

TSI je dvojstupňové separačné zariadenie používané pri ohodnocovaní ústnych inhalačných zariadení. Prvý stupeň prístroja včítane hornej časti je simulácia horných dýchacích ciest. Druhý stupeň, ktorý zahŕňa dolnú časť, je simulácia dolných dýchacích ciest. Kvapalina používaná v hornej aj v dolnej časti prístroja je pre uvádzaný príklad destilovaná voda.

Pri používaní sa inhalátor umiestni do vstupného otvoru TSI. Prietok vzduchu cez prístroj sa zabezpečí pomocou pumpy, ktorá je pripojená k druhému stupňu TSI. Vzduch sa nasáva cez prístroj zo vstupného otvoru, prúdi cez horné hadičky a cez dolné hadičky do dolnej časti prístroja, kde sa prebubláva cez kvapalinu a vystupuje z prístroja cez výstupnú rúrku. Kvapalina v hornej časti zachytí všetky častice s takou veľkosťou, ktorá im zabráni dosiahnuť druh stupeň prístroja TSI. Jemné častice, ktoré sú častice schopné preniknúť do pľúc v dýchacích cestách, sú schopné prejsť do druhého stupňa prístroja TSI, kde pritekajú do kvapaliny v dolnej časti prístroja.

Do dolnej časti sa umiestni 30 ml destilovanej vody a do hornej časti sa umiestni 7 ml destilovanej vody. Pumpa sa nastaví tak, aby rýchlosť prietoku vzduchu v prístroji bola 60 litrov za minútu.

Inhalačné zariadenie sa odváži. Náustok inhalačného zariadenia sa napojí na vstupný otvor TSI, inhalátor sa spustí, aby sa získala dávka prášku, a pumpa sa zapne na desať sekúnd. Pumpa sa potom vypne a inhalátor sa odpojí od prístroja TSI, opäť sa odváži a vypočíta sa množstvo prachu, ktoré ubudlo z inhalátora.

Tie sekcie prístroja, ktoré tvoria prvý stupeň TSI, sa zmyjú do druhej nádoby a doplnia sa destilovanou vodou do 250 ml. Sekcie tvoriace druhý stupeň TSI sa zmyjú do tretej fľaše a doplnia sa destilovanou vodou do 100 ml.

Množstvo aktívnej látky v každej sekcii TSI sa meria pre každý test. Možno použiť nasledujúci spôsob.

Obsah nádob obsahujúcich premytý materiál z jednotlivých častí TSI sa analyzuje pomocou vysokoúčinnej kvapalnej chromatografie (HPLC) na obsah aktívneho materiálu a porovnáva sa so štandardnými roztokmi obsahujúcimi napríklad 0,5 gg mľ¹ a 1 gg mľ¹ aktívneho materiálu.

Percento aktívneho materiálu v každej časti TSI sa vypočíta zo štandardnej odpovede v každom teste a vypočíta sa priemer testov, aby sa zistil pomer aktívnych častíc dosahujúcich druhý oddiel prístroja TSI. Respirovateľná frakcia (frakcia jemných častíc) sa vypočíta ako percento celkového množstva liečiva emitovaného z inhalačného zariadenia, ktoré dosiahne druhý oddiel pristroja TSI a ukazuje podiel aktívnych častíc, ktoré by dosiahli hlboké časti pľúc pacienta.

Viacstupňový kvapalinový separátor

Vo viacstupňovom kvapalinovom separátore sa testovali aj práškové zmesi (European Pharmacopoeia 2.9.18) podľa uvedeného opisu, aby sa určila účinnosť podávania aktívnych častíc do pľúc pacienta prostredníctvom inhalačného zariadenia.

Viacstupňový kvapalinový separátor je päťstupňové separačné zariadenie používané na určovanie vlastnosti jemných častíc v oblakoch častíc generovaných s použitím ústnych inhalačných zariadení.

Dopadový stupeň 1 je predseparačný stupeň a stupeň 5 je stupeň s integrovaným filtrom. Dopadový stupeň zahŕňa vrchnú vodorovnú kovovú deliacu priehradku, cez ktorú prechádza kovová vstupná dýzová rúrka s impaktnou platničkou.

Počas používania sa vhodný nízkorezistentný filter schopný kvantitatívne zachytávať aktívny materiál umiestni do stupňa 5. Prístroj sa poskladá a napojí sa na prietokový systém. V uvedených príkladoch sa použil prietok 90 litrov za minútu.

ml rozpúšťadla sa rozplní do stupňov 1 až 4. Pri zapnutej pumpe sa náustok inhalačného zariadenia umiestni do náustkového adaptéru separátora a inhalačné zariadenie sa vypusti.

Stanoví sa množstvo aktívnej zložky v každom stupni prístroja napríklad s použitím spôsobu opísaného v Europe an Pharmacopoeia 2.9.18. Takto možno vypočítať dávku jemných častíc.

V nasledujúcich príkladoch inhalačné zariadenie použité v testoch TSI a MSLI bolo Monohaler (výrobca Miat, Taliansko).

Príklad 3

Pripravili sa práškové zmesi na testovanie v separátore TSI. Zmesi sa pripravili štandardným postupom nasledovných krokov:

a) Zmiešanie v mixéri typu Turbula (bubnová miešačka) 30 minút až 1 hodinu pri vysokej rýchlosti;

b) preosiatie zmesi cez sitá s priemerom otvorov 600 gm, 420 gm a 355 gm, aby sa zmes lepšie premiešala a aby sa rozdrobili stabilné aglomeráty;

c) ďalšie miešanie zmesi v mixéri typu Turbula 30 minút až 1 hodinu pri nízkej rýchlosti a

d) rozplnenie zmesi do želatínových kapsúl na použitie v Monohaleri, pričom každá kapsula obsahuje približne 5 mg zmesi.

Pripravili sa rôzne práškové zmesi obsahujúce aktívny materiál, salbutamol-sulfát a prísadu. Niektoré zmesi obsahovali leucín s nízkou hustotou podľa vynálezu ako prísadu. Leucín s nízkou hustotou sa pripravil aerosólovým spôsobom podľa opisu v príklade 2. Iné zmesi nezahŕňali nijaké prísady alebo Aerosil (obchodný názov firmy Degussa pre koloidný oxid kremičitý) alebo konvenčný zomletý leucín ako prísadu, čím sa získali výsledky na porovnávanie. Percento udané pre množstvo prísady v zmesi je hmotnostné percento prísady vztiahnuté na hmotnosť aktívneho materiálu a prísady.

Percento udané pre množstvo zložiek v zmesiach je hmotnostné percento zložky vztiahnuté na hmotnosť práškovej zmesi.

Tabuľka 4

Vzorka	Priemerná hmotnosť aktívneho materiálu ponechaného v kapsule (mg)	Priemerná respirovateľná frakcia (%)
Salbutamol	3,7	27
Salbutamol + + 2 % Aerosil	1,7	75
Salbutamol ++ 1 % mletý leucín	2,3	14
Salbutamol + + 10 % mletý leucín	2,3	13
Salbutamol + + 1 % leucín s nízkou hustotou	3,4	51
Salbutamol + + 10 % leucín s nízkou hustotou	2,3	31
Salbutamol + + 20 % leucín s nízkou hustotou	1,3	15

Tabuľka ukazuje, že pridanie leucínu s nízkou hustotou zlepšilo respirovateľnú frakciu aktívneho materiálu. Osobitne dobré výsledky sa dosiahli v prípade, keď percento leucínu s nízkou hustotou bolo 1 %.

Je ťažké manipulovať so samotným mikronizovaným salbutamolovým práškom, pretože je kohézny a priľnavý a j c výrazne ovplyvňovaný statickou elektrinou. Prášok vytvára tvrdé kompaktné aglomeráty a lepí sa alebo odskakuje z povrchov v dôsledku elektrostatických síl. Pridanie 1 % alebo 10 % hmotnostných zomletého leucinu zlepšilo prietokové vlastnosti salbutamolového prášku. Zmesi obsahujúce 1 % a 10 % hmotnostných leucinu s nízkou hustotou výrazne zlepšili prietokové vlastnosti prášku s minimálnou adhéziou na sklené steny v porovnaní so zmesami s mletým leucínom.

Príklad 4

Účinok podielu leucinu s nízkou hustotou v práškovej zmesi sa určil testovaním zmesí obsahujúcich salbutamolsulfát a rôzne hmotnostné percentá leucinu s nízkou hustotou. Účinok spôsobu zmesi bol testovaný aj kombinovaním nasledujúcich spôsobov miešania:

HS - miešanie s vysokým strihom s použitím potravinového mixéru s kovovou čepeľou,

LS - miešanie s nízkym strihom s použitím trecej misky a preosiatie,

S - preosiatie,

T - miešanie v bubnovej miešačke (mixér typu Turbula).

Zmesi sa testovali s použitím separátora TSI. Dávka v každej kapsule práškovej zmesi bola približne 5 mg. Každý test sa opakoval s dvoma kapsulami (celkove sa testovalo 10 mg práškovej zmesi). Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

% hmotnostné leucinu s nízkou hustotou	Miešací protokol	Priemerná hmotnosť liečiva, ktoré ostalo v kapsule (mg)	Priemerná respirovateľná frakcia (%)
Nijaké	-	3,7	27
1,0	HS	4,7	56
1,0	HS, S, T	3,6	60
1,0	LS, S, T	4,0	69
2,5	LS, S, T	3,7	64
5,0	LS	4,4	59
5,0	LS, S, T	3,6	66
7,5	LS	3,6	60
7,5	LS, S, T	3,2	73

Z tabuľky vyplýva, že pridanie leucinu s nízkou hustotou viedlo k výraznému zlepšeniu v respirovateľnej frakcii aktívneho materiálu, hoci v každom prípade po aplikácií inhalátora v zariadení ostáva značný podiel aktívneho materiálu.

S mikronizovaným práškom s obsahom salbutamolsulfátu sa manipuluje ľahšie ako so základným práškom salbutamolu, ale má kohézne a adhezívne vlastnosti. Kým pridanie leucinu viedlo k určitému zlepšeniu prietokových vlastností prášku a ľahšie sa s ním manipulovalo, pridanie leucinu s nízkou hustotou viedlo k výrazne zlepšenému prietoku prášku a manipulácie s práškom.

Príklad 5

Práškové zmesi na inhalovanie obsahujúce aktívny materiál, leucín s nízkou hustotou a laktózové riedidlo sa testovali s použitím viacstupňového kvapalinového separátora (MSLI) s použitím rýchlosti prietoku 90 litrov za minútu. Zmesi sa pripravili zmiešaním aktívneho materiálu a leucinu s nízkou hustotou s použitím spôsobu opísaného v príklade 3. Použitý aktívny materiál bol salbutamol-sulfát a leucín s nízkou hustotou sa pripravil aerosolizáciou podľa opisu v príklade 2. Zmes sa potom zmiešala s laktózou. Použili sa dve rôzne laktózy. Sorbolac (400) obsahuje jemnú laktózu s účinným priemerom častíc 7 pm a Lactochem obsahuje laktózu s veľkosťou častíc 63 pm a 90 pm po preosiati. Kapsuly na testovanie sa naplnili s 20 mg a 25 mg práškovej zmesi.

Výsledky MSLI testov sú uvedené v tabuľke 6. Uvedené percentá sú hmotnostné percentá materiálu vztiahnuté na hmotnosť práškovej zmesi.

Tabuľka 6

Percento leucínu s nízkou hustotou	Percento laktózy a jej druh	Aktívny materiál, ktorý ostal v zariadení (%)	Respirovateľná frakcia (%)
1,0	50 Sorbolac	21	65
7,5	90 Lactochem	11	55
7,5	90 Sorbolac	14	59

Z tabuľky vidieť, že vysoko respirovateľná frakcia sa po pridaní laktózy zachová, ale vyprázdňovanie kapsuly sa zlepšilo v porovnaní so zmesami, ktoré neobsahujú laktózu.

Použitie leucínového materiálu s nízkou hustotou bolo opísané v súvislosti s jeho použitím v práškoch na farmaceutické použitie, osobitne v práškoch na inhalovanie, v ktorých vlastnosti prášku sú veľmi dôležité.

Aminokyselina s nízkou hustotou podľa vynálezu sa môže použiť aj v iných farmaceutických aplikáciách. Leucin s nízkou hustotou možno použiť napríklad v práškových formuláciách na tabletovanie. Výhodné vlastnosti, osobitne prietokové vlastnosti, zlepšili vlastnosti prášku počas lisovania tabliet.

Aminokyselina s nízkou hustotou sa môže použiť aj ako prísada v práškoch, ktoré sa majú plniť do kapsúl. Zlepšené prietokové a manipulačné vlastnosti práškov obsahujúcich aminokyselinu s nízkou hustotou by viedli ku zlepšenému plneniu a vyprázdňovaniu kapsúl.

V súčasnosti existuje niekolko prísad, ktoré sa rutinne pridávajú do práškov na zlepšenie ich prietokových vlastností, napríklad Aerosil (koloidný kremík). Významná výhoda aminokyselín v porovnaní napríklad s kremíkom je, že aminokyseliny sú farmaceutický prijateľnejšie, osobitne na inhalovanie do pľúc.

Ďalšou výhodou niektorých aminokyselín, osobitne leucínu, v porovnaní s kremíkom je, že na rozdiel od kremíka sa leucín rozpúšťa vo vode, výsledkom čoho je číry roztok. Predpokladá sa preto, že aminokyselina s nízkou hustotou, napríklad leucín, by mohla byť výhodne použitá v práškoch na použitie ako diagnostické reagencie, pre ktoré schopnosť vytvárať číry roztok môže byť rozhodujúca.

Tiež sa predpokladá, že aminokyseliny s nízkou hustotou môžu nájsť uplatnenie aj v iných oblastiach ako je farmácia. Aminokyselinu s nízkou hustotou možno použiť napríklad v suchých práškoch na hasenie ohňa, napríklad na zlepšenie práškových vlastnosti v hasiacich prístrojoch na suchý prášok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Častice aminokyseliny, v ktorých sypná hmotnosť vzorky častíc nie je vyššia ako 0,1 g.crrí³.
2. Častice aminokyseliny podľa nároku 1, kde sypná hmotnosť vzorky častíc nie je vyššia ako 0,05 g.crrí³.
3. Častice aminokyseliny, ktorých hmotnostný stredný aerodynamický priemer (MMAD) nie je vyšší ako 5 pm.
4. Častice aminokyseliny vo forme vločiek, ktorých hrúbka nie je vyššia ako 0,5 pm.
5. Častice aminokyseliny podľa nároku 4, v ktorých hrúbka vločiek nie je vyššia ako 100 nm.
6. Častice aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých aminokyselina je leucín.
7. Prášok na použitie v inhalátore na suchý prášok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa aktívny materiál a častice aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
8. Prášok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že nezahŕňa viac ako 20 % hmotnostných aminokyseliny vztiahnuté na hmotnosť prášku.
9. Prášok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nezahŕňa viac ako 10 % hmotnostných aminokyseliny vztiahnuté na hmotnosť prášku.
10. Prášok podľa nároku 7 alebo nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa častice riedidla.
11. Prášok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že riedidlo zahŕňa kryštalický cukor.
12. Prášok podľa nároku 10 alebo nároku 11, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc riedidla je taká, že veľkosť aspoň 90 % hmotnostných častíc riedidla nie je vyššia ako 10 pm.
13. Prášok podľa nároku 10 alebo nároku 11, vyznačujúci sa tým, že veľkosť častíc riedidla je taká, že veľkosť aspoň 90 % hmotnostných častíc riedidla nie je nižšia ako 50 pm.
14. Prášok podľa nároku 10 alebo nároku 11, vyznačujúci sa tým, že riedidlo má podiel pozostávajúci z jemných častíc s takou veľkosťou častíc, že veľkosť aspoň 90 % hmotnostných častíc nie je vyššia ako 10 pm a podiel pozostávajúci z hrubých častíc s takou veľkosťou častíc, že veľkosť aspoň 90 % hmotnostných častíc nie je menšia ako 50 pm.
15. Prášok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že podiel s jemnými časticami a podiel s hrubými časticami obsahuje rovnaký materiál.
16. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že prášok nezahŕňa viac ako 5 % hmotnostných podielu s jemnými časticami vztiahnuté na hmotnosť prášku.
17. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nároku 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že nezahŕňa viac ako 95 % hmotnostných podielu s hrubými časticami vztiahnuté na hmotnosť prášku.
18. Inhalátor na suchý prášok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 17.
19. Spôsob prípravy častíc aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok vytvárania tuhých častíc aminokyseliny z pár alebo s rozpúšťadla, pričom častice sa vytvárajú počas suspendovania v toku plynu.
20. Spôsob na prípravu častíc aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek nároku laž6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok kondenzácie pary aminokyseliny na tvorbu tuhých častíc aminokyseliny.
21. Spôsob podľa nároku 19 alebo nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa častice aminokyseliny vytvárajú aerosólovou kondenzáciou.
22. Spôsob podľa nároku 20 alebo nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledovné kroky:

a) ohrievanie aminokyseliny tak, že aminokyselina vytvára paru;

b) zmiešanie pary aminokyseliny s chladným vzduchom, aby sa vytvoril oblak kondenzovaných častíc aminokyseliny a

c) izolovanie kondenzovaných častíc.
23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nároku 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ohrievanie aminokyselinových častíc na teplotu aspoň 150 °C pri tlaku okolitého prostredia.
24. Spôsob na prípravu častíc aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že kvapky aminokyseliny v rozpúšťadle sa sušia rozprašovaním, aby sa získali tuhé častice aminokyseliny, pričom podľa spôsobu počas sušenia rozprašovaním aspoň niektorá aminokyselina sublimuje.
25. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa sušenie rozprašovaním, aby sa získali tuhé častice aminokyseliny.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že materiál na sušenie zahŕňa aminokyselinu v roztoku.
27. Spôsob podľa nároku 24 alebo nároku 26, vyznačujúci sa tým, že materiál na sušenie zahŕňa aminokyselinu vo vodnom roztoku.
28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 24 až 27, vyznačujúci sa tým, že priemerná veľkosť kvapiek na sušenie nie je vyššia ako 10 pm.
29. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 19 až 28, vyznačujúci sa tým, že MMAD vytvorených tuhých častíc aminokyseliny nie je vyššia ako 10 pm.
30. Spôsob prípravy prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 s aktívnym materiálom.
31. Spôsob prípravy prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 s aktívnym materiálom a následne zmiešanie aminokyseliny a aktívneho materiálu s riedidlom.
32. Použitie častíc aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v prášku na zlepšenie prietokových vlastností prášku.
33. Použitie častíc aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v prášku na použitie v inhalátore na suchý prášok.