DE69907951T2

DE69907951T2 - Verbesserungen in bezug auf pulver

Info

Publication number: DE69907951T2
Application number: DE69907951T
Authority: DE
Inventors: David Ganderton; David Alexander Vodden Morton; Paul Worth LUCAS
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 1998-12-09
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2019-12-10
Also published as: MXPA01005584A; JP2002531487A; JP4410942B2; CA2353448C; SK7772001A3; KR20010101138A; TR200101591T2; GB9827145D0; WO2000033811A2; EP1137399A2; SK284775B6; CZ20012043A3; PT1137399E; HUP0104513A3; NO20012825L; EA004045B1; DE69907951D1; ATE240093T1; US6989155B1; NZ511965A

Description

Die Erfindung betrifft Teilchen zur Verwendung in Pulvern. Insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, betrifft die Erfindung Teilchen zur Verwendung in Pulverzusammensetzungen für Trockenpulverinhalatoren, insbesondere Teilchen einer Aminosäure zur Verwendung in derartigen Pulvern.
Inhalatoren sind bekannte Vorrichtungen zum Verabreichen pharmazeutischer Produkte in die Atemwege durch Inhalieren. Inhalatoren finden weitverbreitete Anwendung, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege.
Gegenwärtig steht eine Reihe verschiedener Inhalatortypen zur Verfügung. Eine solcher Vorrichtungen ist der Trockenpulverinhalator. Die Abgabe von Trockenpulverteilchen pharmazeutischer Produkte an die Atemwege weist gewisse Probleme auf. Der Inhalator sollte den höchstmöglichen Anteil der aktiven Teilchen, die in die Lungen ausgestoßen werden, einschließlich eines in die untere Lunge signifikanten ausgestoßenen Anteils bevorzugt bei der niedrigen Inhalierfähigkeit abgeben, auf die manche Patienten, insbesondere Asthmatiker, beschränkt sind. Es hat sich jedoch gezeigt, dass bei Verwendung gegenwärtig verfügbarer Trockenpulver-Inhalatorgeräte in vielen Fällen nur ca. 10% der aktiven Teilchen, die das Gerät beim Inhalieren verlassen, in der unteren Lunge abgesetzt werden. Effizientere Trockenpulverinhalatoren würden klinische Vorteile bieten.
Die physikalischen Eigenschaften des in dem Inhalator verwendeten Pulvers wirken sich sowohl auf die Effizienz und Wiederholbarkeit der Abgabe der aktiven Teilchen als auch auf die Ablagerungsstelle in den Atemwegen aus.
Beim Verlassen des Inhalatorgeräts sollten die aktiven Teilchen ein physikalisch und chemisch beständiges Aerokolloid bilden, das so lange suspendiert bleibt, bis es eine leitende, weiter verzweigte Bronchiole des Tuncus pulmonalis oder eine andere Absorptionsstelle, bevorzugt in der unteren Lunge, erreicht. Nach Ankunft an der Absorptionsstelle sollte das aktive Teilchen geeignet sein, von der Lungenschleimhaut auf effiziente Weise aufgenommen zu werden, ohne dass aktive Teilchen aus der Absorptionsstelle wegströmen.
Die Größe der aktiven Teilchen ist besonders wichtig. Für eine effiziente Abgabe aktiver Teilchen tief in die Lungen sollten die aktiven Teilchen klein, ungefähr kugelförmig und im Atemweg monodispergiert sein und einen äquivalenten aerodynamischen Durchmesser aufweisen, der im Wesentlichen im Bereich von 0,1 bis 5 μm liegt. Kleine Teilchen sind jedoch thermodynamisch unbeständig aufgrund des großen Verhältnisses von Oberflächen zu Volumen, das einen signifikanten Überschuss an freier Oberflächenenergie bietet und Teilchen zum Agglomerieren anregt. In dem Inhalator stellen das Agglomerieren kleiner Teilchen und das Anhaften von Teilchen an den Wänden des Inhalators Probleme dar, die dazu führen, dass die aktiven Teilchen den Inhalator als große beständige Agglomerate verlassen oder unfähig sind, den Inhalator zu verlassen und an der Innenseite des Inhalators haften bleiben.
Die Ungewissheit bezüglich des Ausmaßes der Bildung beständiger Agglomerate der Teilchen zwischen jeder Betätigung des Inhalators sowie zwischen verschiedenen Inhalatoren und verschiedenen Teilchenchargen führt zu einer schlechten Wiederholgenauigkeit der Dosen.
Einige bekannte Trockenpulver zur Verwendung in Trackenpulverinhalataren umfassen Trägerteilchen, an welchen die feinen aktiven Teilchen anheften, so lange sie sich im Inhalatorgerät befinden, die jedoch von der Oberfläche der Trägerteilchen dispergiert werden, sobald sie in die Atemwege eingeatmet werden, um eine feine Suspension zu erhalten. Die Trägerteilchen sind oft große Teilchen, die einen Durchmesser von mehr als 90 μm aufweisen, um, wie oben angegeben, gute Strömungseigenschaften zu erzielen. Kleine Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 14 μm können an der Wand des Abgabegeräts abgelagert werden und weisen schlechte Strömungs- und Mitnahmeeigenschaften auf, was zu einer schlechten Doseneinheitlichkeit führt.
Die erhöhte Effizienz der erneuten Dispergierung der feinen aktiven Teilchen aus den Agglomeraten oder von den Oberflächen der Trägerteilchen während des Inhalierens wird für die Verbesserung der Effizienz der Trockenpulverinhalatoren als kritischer Schritt betrachtet.
Bei manchen Trockenpulver-Inhalatorgeräten werden Dosen von Pulver abgegeben, das nur aktive Teilchen enthält. Das Pulver enthält keine Trägerteilchen oder andere Zusatzmittel, und die Menge an Pulver in jeder Dosis ist gering, gewöhnlich geringer als 1 mg. Das Dosisvolumen kann beispielsweise ca. 6,5 μl betragen.
Die Probleme, die durch die Abgabe eines Pulvers verursacht werden, das nur Teilchen von aktivem Material enthält, umfassen:

i. die Bildung von beständigen Agglomeraten kleiner Teilchen, die während des Inhalierens im Luft- Strom oft nicht zu einzelnen Teilchen zerlegt werden und daher beim Inhalieren des Pulvers die untere Lunge mit geringerer Wahrscheinlichkeit erreichen als die feinen einzelnen aktiven Teilchen;
ii. Unterschiede in der aufgrund der schlechten Strömungseigenschaften des Pulvers und einer ungleichmäßigen Agglomeration aus einem Reservoir des Inhalationsgeräts ausdosierten Pulver-Menge, was zu einer Ungleichmäßigkeit der Größe der Dosis führt, die bis zu ± 50% von der Nenndosis des Geräts abweichen kann;
iii. die unvollständige Entfernung der Dosis aus dem Gerät aufgrund des Anhaftens der Teilchen an den Wänden des Geräts, was zu einer schlechten Wiederholgenauigkeit der Dosis führt.

Um den Anteil aktiver Teilchen, die an die Lunge abgegeben werden können, zu erhöhen, ist vorgeschlagen worden, dem Pulver eine weitere Komponente zuzugeben.
WO 96/23485 beschreibt die Zugabe eines Zusatzmaterials zu einem Inhalations-Pulver einschließlich Trägerteilchen und aktiver Teilchen zum Verbessern des lungengängigen Anteils an aktivem Material. Ein bevorzugtes Zusatzmaterial ist Leucin.
WO 97/03649 beschreibt ebenfalls die Zugabe von Leucin zu Pulverzusammensetzungen für Trockenpulverinhalatoren, wobei die Zusammensetzungen keine Trägerteilchen enthalten.
Obwohl die Zugabe von Zusatzmaterial zu den in WO 96/23485 und WO 97/03649 beschriebenen Zusammenset zungen zu verbesserten lungengängigen Anteilen der aktiven Komponenten führt, wäre es offensichtlich wünschenswert, die Wirkung des Zusatzmaterials noch vorteilhafter zu gestalten.
WO 96/32096 offenbart eine dispergierbare Pulverzusammensetzung zum Inhalieren, die eine Aminosäure als Arzneiträger, einen aktiven Wirkstoff und eine die Dispergierbarkeit verbessernde Menge eines wasserlöslichen Proteins umfasst. Beispielsweise werden eine flüssige Rezeptur von Glycin, der aktive Wirkstoff und das Dispergiermittel HSA (Humanserumalbumin) bei einer Einlasstemperatur von 115 – 125°C sprühgetrocknet, was zu Teilchen mit Medianwerten des aerodynamischen Massendurchmessers von 2,4 bzw. 3,9 führt. Isolierte Aminosäureteilchen sind nicht offenbart.
Erfindungsgemäß sind Aminosäureteilchen vorgesehen, wobei eine Probe der Teilchen eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,1 gcm^–3 aufweist.
Die Schüttdichte der Probe kann durch die unten beschriebene Prüfung bestimmt werden.
Die Aminosäureteilchen können eine Aminosäure oder eine Mischung von zwei oder mehr Aminosäuren umfassen. Bevorzugt werden unter anderem diejenigen Aminosäuren, die sublimieren, insbesondere Leucin und Isoleucin sowie auch Alanin, Valin, Serin und Phenylalanin.
Eine besonders bevorzugte Aminosäure ist Leucin.
Die Schüttdichte von gewöhnlichem kristallinen Leucin, das gegenwärtig verfügbar ist, liegt im Bereich von 0,6 bis 0,7 gcm^–3, und die Schüttdichte von Leucin, das gemahlen worden ist, liegt im Bereich von 0,3 bis 0, 4 gcm^–3. Das erfindungsgemäße Leucin besitzt eine sehr niedrige Schüttdichte. Es hat sich gezeigt, dass der Zusatz von Leucin mit einer niedrigen Dichte zu Pulvern die Strömungseigenschaften verbessert. Insbesondere führt das Zusetzen von Leucin geringer Dichte zu Pulvern zu verbesserten Gleiteigenschaften, sowie zu verbesserten Antihafteigenschaften.
An den Stellen, an denen in dieser Beschreibung auf „Dichte" Bezug genommen wird, versteht es sich, dass es sich um eine Bezugnahme auf die Schüttdichte handelt, es sei denn, es wird aus dem Zusammenhang klar, dass auf ein anderes Dichtemaß Bezug genommen wird.
Vorteilhafterweise weisen die Aminosäureteilchen eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,1 gcm^–3 und bevorzugt von nicht mehr als 0,05 gcm^–3 auf.
Die Erfindung sieht auch Aminosäurepulver vor, wobei das Pulver eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,1 gcm^–3 aufweist.
Eine zweite Ausgestaltung der Erfindung sieht Aminosäureteilchen mit einem Medianwert des aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) von nicht mehr als 5 μm vor. Es wird oben Bezug genommen auf den MMAD der Teilchen. Weisen die Teilchen eine niedrige Schüttdichte der ersten Ausgestaltung der Erfindung gemäß auf, so kann der tatsächliche Durchmesser der Teilchen relativ groß sein, während der MMAD für die erwünschten aerodynamischen Eigenschaften der Teilchen immer noch klein genug ist.
Als Alternative kann die Größenverteilung der Teilchen durch ihren mittleren Volumendurchmesser (VMD) gekennzeichnet werden. Vorteilhafterweise beträgt der VMD der Aminosäureteilchen nicht mehr als 10 μm, bevorzugt nicht mehr als 5 μm.
Wie oben angegeben, hat es sich gezeigt, dass Leucin eine besonders bevorzugte Aminosäure ist.
Es hat sich gezeigt, dass Leucin mit einem VMD von weniger als 10 μm beim Zusetzen zu Pulvern verbesserte Strömungseigenschaften aufweist. Es wird angenommen, dass die geringe Teilchengröße des Leucins in engem Zusammenhang mit einer niedrigen Schüttdichte steht. Wie oben beschrieben, führen derartige Teilchen zu verbesserten Strömungseigenschaften.
Vorteilhafterweise weisen die Aminosäureteilchen einen mittleren Volumendurchmesser von nicht mehr als 5 μm auf. Dies ist eine für Aminosäureteilchen, insbesondere Leucinteilchen, sehr geringe Größe.
Einer dritten Ausgestaltung der Erfindung gemäß sind Aminosäureteilchen in Form von Flocken mit einer Dicke von nicht mehr als 0,5 μm vorgesehen. Bevorzugt weisen die Flocken eine Dicke von nicht mehr als 100 nm auf .
Wie oben angegeben, ist Leucin eine bevorzugte Aminosäure. Herkömmliches Leucin hat die Form von Flocken mit einer Dicke von mindestens 1 μm und gewöhnlich von mehr als 5 μm. Es hat sich gezeigt, dass durch Reduzieren der Dicke der Flocken die Strömungseigenschaften der Leucinteilchen verbessert werden. Es wird angenommen, dass nach Zusetzen des Leucins zu einem Pulver die dün nen Leucinflocken als „Abstandhalter" zwischen den Teilchen des Pulvers wirken, was dessen Strömungseigenschaften, insbesondere die Gleiteigenschaften, verbessert.
In manchen Fällen weisen die Teilchen der dritten Ausgestaltung der Erfindung auch den erwünschten MMAD (oder VMD) der zweiten Ausgestaltung der Erfindung auf.
Es hat sich gezeigt, dass die dünnen Flocken von Leucin dieser weiteren Ausgestaltung der Erfindung gemäß im Allgemeinen eine niedrige Dichte und verbesserte Strömungseigenschaften aufweisen.
Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, dass das Leucin in Form von Flocken mit einer Dicke von weniger als ca. 100 nm vorliegt.
Es hat sich zudem gezeigt, dass im Falle der Zubereitung der Leucinflocken beispielsweise durch das unten beschriebene Sprühtrocknungsverfahren, diese eine sehr geringe Dicke von weniger als 100 nm und eine relativ große Breite aufweisen. Es hat sich gezeigt, dass die Flocken während des darauffolgenden Verarbeitens des Pulvers zerkleinert werden können, dass die vorteilhaften Eigenschaften der Flocken jedoch nicht wesentlich reduziert werden. Es wird daher angenommen, dass es die sehr geringe Dicke der Flocken ist, die ihnen ihre vorteilhaften Eigenschaften verleiht.
Der Formfaktor der Aminosäureflocken kann als das Verhältnis der Breite der Teilchen zur Dicke der Teilchen betrachtet werden. Vorteilhafterweise beträgt der Formfaktor der Teilchen mindestens 20, bevorzugt mindestens 50.
Die Beobachtung der Dicke der Flocken kann durch Untersuchen elektronenmikroskopischer Bilder (SEM) der Teilchen stattfinden. Beispielsweise können die Flocken vor der Untersuchung unter einem Elektronenmikroskop auf einen Elektronenmikroskopstutzen mit doppelseitigem Klebeband und Goldbeschichtung aufgebracht werden.
Ein alternatives Verfahren zum Feststellen der Abmessungen der erfindungsgemäßen Teilchen besteht aus dem Ausmessen der Teilchen auf einem Mikroskopobjektträger auf ähnliche Weise, wie es in der British Pharmacopoeia 1973 (Seite 645, Ergotamine Aerosol Inhalation – Ergotaminaerosolinhalierung) beschrieben ist. In diesem Fall wird eine geringe Menge von Teilchen, beispielsweise 10 bis 100 mg, auf einen Mikroskopobjektträger aufgegeben und unter einem Mikroskop zur Beurteilung der Teilchengröße der Schicht untersucht.
Wo oben Bezug genommen wird auf die Form und Größe der Teilchen, versteht es sich, dass damit die Form und Größe der einzelnen Teilchen gemeint ist. Diese Teilchen können sich unter Bildung von Klumpen einzelner Teilchen agglomerieren.
Die Aminosäuren der ersten, zweiten und dritten Ausgestaltung der Erfindung werden im Folgenden zur Erleicherung der Bezugnahme alle als „Aminosäure niedriger Dichte" bezeichnet. Des Weiteren wird die Aminosäure, handelt es sich beispielsweise um Leucin, im Folgenden als „Leucin niedriger Dichte" bezeichnet. Es versteht sich jedoch, dass die Aminosäure beispielsweise der zweiten und dritten Ausgestaltung der Erfindung eventuell nicht die in Bezug auf die erste Ausgestaltung der Erfindung erforderliche Schüttdichte aufweist.
Handelt es sich bei der Aminosäure um Leucin, so ist das Leucin vorteilhafterweise L-Leucin. L-Leucin ist eine natürlich vorkommende Form von Leucin und wird daher bevorzugt, wenn das Leucin in pharmazeutischen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen, die in den Körper gelangen können, verwendet werden soll.
Vorteilhafterweise enthalten die Teilchen von Aminosäure niedriger Dichte keine weiteren Materialien, außer der Aminosäure. Die Teilchen können eine Mischung von mehr als einer Aminosäure enthalten.
Erfindungsgemäß ist zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator auch ein Pulver vorgesehen, wobei das Pulver ein aktives Material und Aminosäureteilchen niedriger Dichte enthält.
Die Aminosäure niedriger Dichte ist für die Verwendung in einem Pulver zum Inhalieren besonders vorteilhaft. Es existieren mehrere herkömmliche Zusatzmittel, die in Pulverzusammensetzungen zum Inhalieren eingebunden sind, um die der Strömungseigenschaften des Pulvers zu verbessern. Viele der Zusatzmittel, die das Strömen verbessern, sind jedoch für das Inhalieren unerwünscht, da sie physiologisch nicht besonders akzeptabel sind, wie beispielsweise Kieselsäure. Aminosäuren sind biokompatibel und relativ unbedenklich zu inhalieren.
Es hat sich gezeigt, dass das Zusetzen der Aminosäure niedriger Dichte zu einem Pulver für das Inhalieren einen verbesserten lungengängigen Anteil des Pulvers und/oder auf Betätigung des Inhalators hin ein besseres Entleeren des Pulvers aus dem Inhalatorgerät herbeiführen kann.
Vorteilhafterweise enthält das Pulver nicht mehr als 10 Gew.-% Aminosäure niedriger Dichte, auf das Gewicht des Pulvers bezogen. Bei Pulvern zum Inhalieren, bei denen die Aminosäure niedriger Dichte dem Pulver zur Verbesserung des Dispergierens der aktiven Teilchen zugesetzt wird, hat es sich erwiesen, dass der Zusatz von bis zu 10 Gew.-% der Aminosäure niedriger Dichte zwar zu einer besseren Pulverleistungsfähigkeit führen kann, nach Zusatz von ca. 20 Gew.-% der Aminosäure niedriger Dichte der Vorteil jedoch geringer war.
Wird die Aminosäure niedriger Dichte als Strömungshilfsmittel verwendet, beispielsweise in Pulvern, die nicht zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren bestimmt sind, so hat es sich erwiesen, dass die Aminosäure niedriger Dichte in größeren Mengen ohne nachteilige Auswirkungen eingearbeitet werden kann, beispielsweise kann die Aminosäure niedriger Dichte in einem Gewichtsprozentsatz von 50% vorliegen.
Wie oben angegeben, umfasst das aktive Material in manchen Pulvern zum Inhalieren im Wesentlichen das gesamte Pulver. In einigen Fällen ist eine kleine Menge von Zusatzmitteln, beispielsweise Farbstoffen und Aromen, darin enthalten. So kann das Pulver, bezogen auf das Pulvergewicht, weniger als 10 Gew.-%, bevorzugt weniger als 5 Gew.-% an Materialien enthalten, bei denen es sich nicht um das aktive Material und die Aminosäure handelt. Das aktive Material darf nicht weniger als 60 Gew.-%, auf das Gewicht des Pulvers bezogen, umfassen.
In anderen Pulvern zum Inhalieren enthält das Pulver zusätzliche Verdünnungsmittel, beispielsweise Trägerteilchen, wie oben beschrieben. So kann das Pulver des Weiteren Teilchen eines Verdünnungsmittels enthalten. Die Trägerteilchen können, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, in einer Menge von mindestens 50%, bevorzugt mindestens 90%, besonders bevorzugt mindestens 95% vorliegen.
Das Verdünnungsmittel kann eine derartige Teilchengröße aufweisen, dass mindestens 90 Gew.-% der Verdünnungsmittelteilchen eine Teilchengröße von nicht mehr als 10 μm aufweisen. Es hat sich erwiesen, dass das Zusetzen feiner Teilchen des Verdünnungsmittels zu einem verbesserten lungengängigen Anteil führt.
Alternativ kann das Verdünnungsmittel eine derartige Teilchengröße aufweisen, dass mindestens 90 Gew.-% der Verdünnungsmittelteilchen eine Teilchengröße von nicht weniger als 50 μm aufweisen. Derartige Teilchen entsprechen den oben beschriebenen Trägerteilchen und rufen im Pulver verbesserte Strömungseigenschaften hervor.
Es hat sich erwiesen, dass das Zusetzen von Aminosäure niedriger Dichte zu einem verbesserten lungengängigen Anteil aktiver Teilchen führt, wenn das Pulver in einem Trockenpulverinhalator verwendet wird. Es wird angenommen, dass dies den verbesserten Strömungseigenschaften des Pulvers zuzuschreiben ist, was zu einem besseren Entleeren des Pulvers aus dem Inhalatorgerät und/oder zu einem verbesserten Dispergieren der aktiven Teilchen auf die Betätigung des Inhalatorgeräts hin führt.
Vorteilhafterweise enthält das Verdünnungsmittel einen Anteil feiner Teilchen, die eine derartige Teilchengröße aufweisen, dass mindestens 90 Gew.-% des An teils feiner Teilchen eine Teilchengröße von nicht mehr als 10 μm aufweisen, und einen Anteil grober Teilchen mit einer derartigen Teilchengröße, dass mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eine Teilchengröße von nicht weniger als 50 μm aufweisen.
Es sei denn, das Gegenteil wird klar, so wird man verstehen, dass die Teilchengröße oder der Durchmesser der Teilchen, auf die bzw. den Bezug genommen wird, der aerodynamische Durchmesser der Teilchen, d.h. der MMAD, ist, der durch das im Folgenden angegebene Verfahren gemessen werden kann.
Der Anteil feiner Teilchen und der Anteil grober Teilchen kann das gleiche Material oder verschiedene Materialien umfassen. Des Weiteren kann sowohl der Anteil feiner Teilchen als auch der Anteil grober Teilchen eine Mischung von mehr als einem Material umfassen.
Der Anteil feiner Teilchen und der Anteil grober Teilchen können beispielsweise einfach vermischt werden. Umfasst der Anteil feiner Teilchen und der Anteil grober Teilchen jedoch das gleiche Material, so wird das Verdünnungsmittel vorteilhafterweise durch ein Behandeln grober Teilchen des Verdünnungsmittels vorbereitet, um kleine Fragmente von deren Oberflächen abzulösen. Die kleinen Fragmente bilden den Anteil feiner Teilchen. Eine derartige Behandlung kann beispielsweise durch vorsichtiges Mahlen der groben Teilchen durchgeführt werden. Solch eine Behandlung der Verdünnungsmittelteilchen ist beispielsweise in WO 96/23485 beschrieben.
Die Verdünnungsmittelteilchen können aus irgendeinem pharmakologisch inerten Material oder einer Kombination von Materialien, die zum Inhalieren geeignet sind, bestehen. Vorteilhafterweise bestehen die Verdünnungsmittelteilchen aus einem oder mehreren kristallinischen Zuckern; die Verdünnungsmittelteilchen können aus einem oder mehreren Zuckeralkoholen oder -polyolen bestehen. Bevorzugt sind die Verdünnungsmittelteilchen Teilchen von Lactose.
Vorteilhafterweise enthält das Pulver bezogen auf das Pulvergewicht nicht mehr als 10 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-% des Anteils feiner Teilchen. Der Anteil feiner Teilchen des Verdünnungsmittels hat eine Teilchengröße, die für die Abgabe der Teilchen in die tiefe Lunge vorteilhaft ist. Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, wenn so wenig wie möglich von den Materialien, bei denen es sich nicht um aktives Material handelt, in die tiefe Lunge transportiert wird.
Erfindungsgemäß ist auch ein Trockenpulverinhalator vorgesehen, der Pulver gemäß der obigen Beschreibung enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen von Teilchen von Aminosäure bereit, wobei das Verfahren die Schritte des Bildens fester Aminosäureteilchen aus einem Dampf oder einem Lösungsmittel umfasst und wobei das Verfahren derart ausgestaltet ist, dass die Teilchen gebildet werden, während sie in einer Gasströmung suspendiert sind.
Wie oben angegeben, umfasst ein herkömmliches Verfahren zum Zubereiten von Aminosäure, insbesondere von Leucin mit einer geringen Teilchengröße, das Mahlen der Aminosäure. Viele Aminosäuren, wie beispielsweise Leucin, sind jedoch weiche Materialien, und es ist schwierig, Leucin mit einer sehr geringen Teilchengröße auf diese Weise herzustellen. Des Weiteren erhöht die Zubereitung von Aminosäure, wie beispielsweise Leucin, mit einer Mahltechnik das Risiko, dass sich Kontaminanten oder Verunreinigungen in der Aminosäure befinden. Des Weiteren ist es schwierig, die physikalischen Eigenschaften von durch Mahlen hergestelltem Pulver zu steuern.
Indem die Aminosäure, beispielsweise durch Kondensieren aus einem Dampf oder durch Trocknen von Tröpfchen eines Leucin enthaltenden Lösungsmittels hergestellt wird, sind Teilchen von Aminosäure mit einer geringen Teilchengröße leichter zu erhalten. Des Weiteren ist es möglich, die Teilchengröße und Morphologie besser zu steuern. Die Teilchen werden in suspendierter Form hergestellt, was das Risiko der Verschmutzung reduziert. Die als Suspension in einer Gasströmung hergestellten Teilchen können aufgrund ihrer aerodynamischen Eigenschaften leicht klassifiziert und sorbiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren des Herstellens von Teilchen der Aminosäure hängt von den physikalischen Eigenschaften der Aminosäure ab. Beispielsweise ist Leucin eine Aminosäure, die sublimiert und bei einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird Leucin aus Leucindampf unter Bildung der erfindungsgemäßen Teilchen niedriger Dichte kondensiert. Andere Aminosäuren zersetzen sich beim Erhitzen. Derartige Aminosäuren eignen sich daher nicht für das Kondensieren aus ihrem Dampf, können jedoch, einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gemäß, beispielsweise durch Sprühtrocknen unter Bildung von Aminosäure niedriger Dichte hergestellt werden.
Vorteilhafterweise ist die Aminosäure ein Material, das sublimiert.
Einer Ausgestaltung der Erfindung gemäß umfasst das Verfahren zur Herstellung von Teilchen von Aminosäure den Schritt des Kondensierens von Aminosäuredampf unter Bildung fester Aminosäureteilchen. Dieses Verfahren ist besonders dann wünschenswert, wenn die Aminosäure mit einem anderen Material kondensiert werden soll. Soll die Aminosäure beispielsweise in einem Pulver verwendet werden, das aktives Material enthält, so können die Aminosäure und das aktive Material zusammen kondensiert werden.
Vorteilhafterweise werden die Teilchen von Aminosäure durch Aerosolkondensation gebildet. Eine Aminosäure, die zur Herstellung durch dieses Verfahren besonders geeignet ist, ist Leucin.
Leucin sublimiert bei einer Temperatur von ca. 220°C.
Das Verfahren umfasst vorteilhafterweise folgende Schritte:

a) Erhitzen einer Aminosäure, so dass ein Aminosäuredampf bildet;
b) Mischen des Aminosäuredampfs mit kühler Luft unter Bildung einer Wolke kondensierter Aminosäureteilchen; und
c) Auffangen der kondensierten Teilchen.

Vorteilhafterweise wird die Aminosäure durch einen Ofen geleitet. Bei dem Ofen kann es sich um einen Röhrenofen handeln. Vorteilhafterweise werden die anfänglichen Aminosäureteilchen durch einen Luftstrom aus einem Wirbelbett suspendiert. Das Material kann daraufhin durch den Gasstrom in den Röhrenofen befördert werden, wo es einen Dampf bildet.
Vorteilhafterweise werden die kondensierten Teilchen in einem Zyklon und/oder einem Filter oder durch Ausfällen aufgefangen.
Vorteilhafterweise umfasst das Verfahren den Schritt des Erhitzens der Aminosäureteilchen auf eine Temperatur von mindestens 150°C bei Umgebungsdruck. Es wird in Betracht gezogen, den Druck zu reduzieren, um die zur Bildung des Aminosäuredampfes erforderliche Temperatur herabzusetzen. Die Temperatur, auf welche die Aminosäure erhitzt wird, hängt von den Eigenschaften der verwendeten Aminosäure und von der Temperatur ab, die zur Bildung eines Dampfes dieser Aminosäure erforderlich ist.
Einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung gemäß werden bei dem Verfahren zum Herstellen von Aminosäure-Teilchen Tröpfchen der Aminosäure in einem Lösungsmittel durch einen Sprühtrocknungsschritt unter Bildung fester Teilchen von Aminosäure getrocknet, wobei mindestens ein Teil der Aminosäure während des Sprühtrocknens sublimiert wird.
Vorteilhafterweise umfasst das Verfahren den Schritt des Sprühtrocknens von Aminosäure in einem Lösungsmittel.
Vorteilhafterweise umfasst das zu trocknende Material Aminosäure in Lösung, die vorteilhafterweise eine wässrige Lösung ist.
Handelt es sich um eine Aminosäure, die sublimiert, beispielsweise um Leucin, so wird angenommen, dass es für die Sublimation des Leucins vorteilhaft sein kann, wenn sie teilweise während des Sprühtrocknens des Leucins stattfindet um die vorteilhafteste Morphologie der hergestellten Leucinteilchen zu erhalten. In einem derartigen Fall ist das Sprühtrocknungsverfahren vorteilhafterweise derart gestaltet, dass mindestens ein Teil der Aminosäure während Sprühtrocknens sublimiert.
Das herkömmliche Sprühtrocknen der Aminosäure kann zur Bildung großer Teilchen von Aminosäure führen, die im Allgemeinen eine Kugelform aufweisen. Besteht die Aminosäure aus Leucin, so können derartige Teilchen einen Durchmesser von 40 μm oder mehr aufweisen. Derartige Leucinteilchen, die durch ein Sprühtrocknungsverfahren hergestellt werden, sind in Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (1995) 133 – 139 beschrieben. Es hat sich erwiesen, dass derartige Teilchen unerwünscht sind, denn sie führen beim Leucin niedriger Dichte nicht zu den erwünschten Eigenschaften.
Yamashita et al. (Respiratory Drug Delivery (Die Abgabe lungengängiger Arzneimittel) J1 1998 S. 483) beschreiben die Verwendung von sprühgetrockneten L-Isoleucinteilchen als hydrophoben Träger zum Inhalieren. Wie oben angegeben, wird angenommen, dass das herkömmliche Sprühtrocknen einer Aminosäure zur Bildung von Teilchen mit einer unerwünschten Morphologie führt. Die herkömmlichen sprühgetrockneten Teilchen hätten jedoch die Ei genschaften, die bei Yamashita in Bezug auf die Hygroskopizität erwünscht sind.
In WO 98/31346 ist das Sprühtrocknen von Materialien zum Inhalieren beschrieben. Vom Sprühtrocknen wird gesagt, dass es die Klopfdichte des Materials durch Erhöhen der Unregelmäßigkeiten der Teilchenoberfläche und durch Erhöhen der Porosität der Teilchen reduziert. Wie oben angegeben, glaubt man, dass allgemein kugelförmige porenhaltige Teilchen den erfindungsgemäßen Materialien nicht die erwünschten Eigenschaften verleihen. Einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung gemäß hat es sich erstaunlicherweise erwiesen, dass das hier beschriebene, nicht herkömmliche Sprühtrocknen einer Aminosäure zu Teilchen führt, die eine neue und besonders wünschenswerte Morphologie aufweisen.
Um die besten Eigenschaften bei Leucin und anderen, durch Sprühtrocknen hergestellten Aminosäuren zu erzielen, hat es sich erwiesen, dass die Tröpfchengröße vorteilhafterweise sehr klein sein sollte. Die in Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (1995) 133 – 139 verwendete Tröpfchengröße beträgt mindestens 30 μm. Am vorteilhaftesten weisen die dem erfindungsgemäßen Verfahren entsprechend getrockneten Tröpfchen eine durchschnittliche Größe von nicht mehr als 10 μm, insbesondere von nicht mehr als 5 μm auf.
Auch wird angenommen, dass eine hohe Temperatur für das Sprühtrocknen wichtig ist. In vielen Fällen wird die Temperatur des Sprühtrocknens zur Bildung vorteilhafter Teilchen mindestens einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung gemäß wesentlich höher sein als bei herkömmlichen Sprühtrocknungstechniken. Beispielsweise kann die Einlasstemperatur der Luft des Sprühtrockners mehr als 150°C, bevorzugt mehr als 200°C bei Umgebungsdruck betragen. Die Temperatur des Sprühtrocknens ist für Materialien besonders wichtig, die sublimieren und daraufhin unter Bildung der erwünschten Teilchenmorphologie kondensieren. In solchen Fällen werden die Sprühtrocknungsbedingungen vorteilhafterweise derart gewählt, dass die erwünschte Sublimierung mindestens eines Teils des Materials beim Sprühtrocknen stattfindet.
Sowohl bei der ersten als auch bei der zweiten Ausgestaltung erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt der MMAD der hergestellten festen Aminosäureteilchen nicht mehr als 10 μm. Wie oben angegeben, können Aminosäureteilchen mit einer geringen Teilchengröße als Zusatzmittel zum Verbessern der Strömungseigenschaften von Pulvern verwendet werden.
Vorteilhafterweise sind in einer Ausgestaltung des Verfahrens die hergestellten Aminosäureteilchen, wie oben beschrieben, solche mit niedriger Dichte.
Die Erfindung sieht auch Aminosäure vor, die durch eines der oben beschriebenen Verfahren herstellbar ist.
Zur einfacheren Bezugnahme werden die Aminosäureteilchen, die durch eines der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, auch als „Aminosäure niedriger Dichte" bezeichnet. Umfasst die Aminosäure niedriger Dichte beispielsweise Leucin, so wird das Material auch als „Leucin niedriger Dichte" bezeichnet. Man sollte sich jedoch im Klaren darüber sein, dass die durch die Verfahren hergestellte Aminosäure eventuell beispielsweise nicht die Schüttdichte aufweisen könnte, die bezüglich der ersten Ausgestaltung der Erfindung, welche die oben beschriebenen Aminosäureteilchen betrifft, erforderlich ist.
Erfindungsgemäß ist auch ein Verfahren zum Herstellen eines Pulvers vorgesehen, wobei das Verfahren die Schritte des Mischens von Aminosäure niedriger Dichte mit aktivem Material umfasst.
Wie oben aufgeführt, kann das Pulver auch ein Verdünnungsmittel enthalten. In diesem Fall umfasst das Verfahren zum Herstellen des Pulvers vorteilhafterweise den Schritt des Mischens der Aminosäure niedriger Dichte mit aktivem Material, gefolgt von dem Schritt des Mischens der Aminosäure niedriger Dichte und des aktiven Materials mit dem Verdünnungsmittel.
Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung von Aminosäure niedriger Dichte in einem Pulver vorgesehen, um die Fließeigenschaften des Pulvers zu verbessern.
Auch ist die Verwendung von Aminosäure niedriger Dichte in einem Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator vorgesehen.
Wie oben erwähnt, kann die Verwendung der Aminosäure den lungengängigen Anteil des aktiven Materials in dem Pulver verbessern. Es wird angenommen, dass der lungengängige Anteil aufgrund der verbesserten Dispergierung des aktiven Materials nach Betätigen des Inhalators verbessert wird. Enthält das Pulver außerdem Trägerteilchen, so wird des Weiteren angenommen, dass, nach Betätigen des Inhalators die Aminosäure niedriger Dichte die Freigabe der aktiven Teilchen von den Oberflächen der Trägerteilchen fördert.
Das aktive Material, auf das in der gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, umfasst ein pharmazeutisches Produkt oder eine Mischung pharmazeutischer Produkte. Es versteht sich, dass der Ausdruck „aktives Material" auch ein Material einschließt, das biologisch aktiv in dem Sinne der Fähigkeit ist, die Geschwindigkeit eines Prozesses in einem biologischen Umfeld zu erhöhen oder zu reduzieren. Die pharmazeutischen Produkte umfassen diejenigen Produkte, die gewöhnlich oral durch Inhalieren zum Behandeln von Krankheiten wie Atemwegserkrankungen verabreicht werden, wie beispielsweise β-Agonisten, Salbutamol und dessen Salze oder Salmeterol und dessen Salze. Weitere pharmazeutische Produkte, die mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden können, sind unter anderem Peptide und Polypeptide wie DNase, Leucotriene und Insulin.
Das aktive Material kann einen β₂-Agonisten umfassen, der Salbutamol, ein Salz von Salbutamol oder eine Kombination derselben enthalten kann. Salbutamol und dessen Salze finden bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen weitverbreitete Anwendung. Bei dem aktiven Material kann es sich um Salbutamolsulfat handeln. Bei dem aktiven Material kann es sich auch um Terbutalin, ein Salz von Terbutalin, beispielsweise Terbutalinsulfat oder eine Kombination derselben handeln. Zudem kann es sich bei dem aktiven Material um Ipatropiumbromid handeln.
Das aktive Material kann des Weiteren ein Steroid enthalten, bei dem es sich um Beclomethasondipropionat oder Fluticason handeln kann. Außerdem kann das aktive Material Cromon enthalten, wobei es sich um Natriumcromoglycat oder Nedocromil oder dessen Salze handeln kann.
Das aktive Material kann ferner einen Leukotrien-Rezeptorantagonisten enthalten.
Darüber hinaus kann das aktive Material ein Kohlenhydrat, z. B. Heparin, enthalten.
Schüttdichte
Die Schüttdichte (die Dichte im eingeschütteten Zustand) eines erfindungsgemäßen Materials wird durch folgendes Verfahren bestimmt:
2 g des Materials werden aus einem Wägepapier in einen aufrechtstehenden, gläsernen, skalierten Messkolben von 100 cm³ eingegeben. Das Überführen des Materials vom Papier in den Kolben findet so schnell statt, wie es die Strömung erlaubt. Das von dem in den Kolben gegossene Pulver eingenommene Volumen wird auf 0,5 ml genau (Schüttvolumen) gemessen und das Gewicht des Pulvers bestimmt.
Die Schüttdichte des Materials wird als das Gewicht des Pulvers, durch das Schüttvolumen geteilt, berechnet.
Eine alternative Methode zum Messen der Schüttdichte ist in European Pharmacopoeia 1997 2.9.15 beschrieben.
Teilchengrößenverteilung
Die Teilchengrößenverteilung wurde durch Kleinwinkel-Laserlichtstreuung (Mastersizer X, Malvern Instruments, Malvern, Großbritannien) bestimmt. Ca. 5 mg der zu analysierenden Probe wurden 10 ml Dispergiermittel (0,05% Lecithin in Cyclohexan) hinzugegeben. Die Sus pension der Probe wurde vor der Analyse 30 Sekunden beschallt. Der Volumenmediandurchmesser (VMD) und D(v, 90) wurden bestimmt. Der VMD ist der Durchmesser, bei dem auf das Volumen bezogen 50% der Teilchen einen Durchmesser aufweisen, der geringer ist als der VMD. D (v, 90) ist der äquivalente Volumendurchmesser bei 90% des kumulativen Volumens.
Medianwert des aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD)
Der MMAD von Teilchen eines erfindungsgemäßen Materials wird mit Hilfe eines Mehrstufen-Flüssigkeits-Impingers dem Verfahren entsprechend bestimmt, das im European Pharmacopoeia (Nachtrag 1999) 2.9.18 (Aerodynamische Beurteilung feiner Teilchen) für Pulverinhalatoren beschrieben ist.
Es werden nachfolgend Ausgestaltungen der Erfindung durch Ausführungsbeispiele beschrieben.
Beispiel 1
Sprühgetrocknetes Leucin wurde durch das folgende Verfahren zubereitet.
L-Leucin wurde mit Hilfe eines Parallelstrom-Sprühtrockners im Labormaßstab (Modell 191, Büchi, Schweiz) sprühgetrocknet. Es wurde eine Lösung von 1,0 Gew.-% L-Leucin in Wasser zubereitet und mit einer Geschwindigkeit von 4,5 ml min^–1 mit Druckluft ( 600 1 h^–1, 0, 7 mm-Düse) zerstäubt . Die in dem Sprühtrockner gebildeten Tröpfchen weisen einen VMD von nicht mehr als ca. 10 μm auf. Die Lufttemperaturen am Einlass und Auslass des Sprühtrockners betrugen 220°C bzw. 150°C.
Das dabei gebildete Pulver wurde durch Zyklonieren aufgefangen, in Glasfläschchen überführt und in einem Trockner bei Raumtemperatur über Kieselgel bis zur Verwendung gelagert. Das sprühgetrocknete L-Leucin bestand aus einem leichten, losen, weißen Pulver. Eine mikroskopische Untersuchung des sprühgetrockneten Pulvers brachte das Vorliegen dünner, flockenartiger Teilchen zum Vorschein.
Die Schüttdichte und der Teilchengrößendurchmesser (als VMD) wurden für das sprühgetrocknete Leucin bestimmt. Die Schüttdichte und der VMD wurden mit Hilfe der oben angegebenen Verfahren bestimmt.
Tabelle 1 zeigt die Schüttdichte und die Teilchengrößenverteilung für unbehandeltes L-Leucin und für 5 Chargen von L-Leucin, das mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens sprühgetrocknet worden ist. Es ist ersichtlich, dass das sprühgetrocknete Leucin Schüttdichten im Bereich von 0,02 g cm^–3 bis 0,05 g cm^–3 aufweist.
Tabelle 1
Strömungseigenschaften
Die Strömungseigenschaften des L-Leucins wurden durch Messen des Carr'schen Indexes des Pulvers bestimmt. Sprühgetrocknetes L-Leucin wurde einem pulverförmigen Protein (Rinderserumalbumin/Maltodextrin 50 : 50) zugegeben.
Der Carr'sche Index einer Probe wurde durch Messen des Volumens (V_Gieß) eines Gewichts (W) bestimmt, das in einen Messzylinder von 250 cm³ gegossen worden war und wobei zur Erzielung eines konstanten Volumens der Probe (V_klopf) an den Zylinder geklopft wurde. Die Schüttdichte (die Dichte im eingeschütteten Zustand) und die Klopfdichte werden als W/V_Gieß bzw. W/V_klopf berechnet und der Carr'sche Index wird aus der Klopfdichte und der Schüttdichte mit Hilfe der Formel Carr'scher Index (%) = Klopfdichte – Schüttdichte × 100/Klopfdichte berechnet.
Tabelle 2 zeigt die Schüttdichte (Dichte im eingeschütteten Zustand), die Klopfdichte und den Carr'schen Index.
Tabelle 2
Der Zusatz von sprühgetrocknetem Leucin zum Proteinpulver führt zu einem geringeren Carr'scheu Index, was auf verbesserte Strömungseigenschaften hinweist.
Beispiel 2
Zu einem Aerosol verarbeitetes Leucin wurde durch folgendes Verfahren hergestellt.
Gemahlenes L-Leucin wurde durch einen Röhrenofen geführt. Die L-Leucinteilchen wurden aus einem Wirbelbett durch einen Luftstrom (ca. 20 1 min^–1) suspendiert. Die Teilchen wurden in einer Gasströmung in den Röhrenofen eingetragen, der eine Temperatur im Bereich von 150 bis 300°C aufweist. Das Material sublimierte. Der aus dem Ofen abgegebene Dampf wurde mit kühler Luft gemischt, was zu einer Wolke kondensierter Teilchen führte, die daraufhin in einem Zyklon und Membranfilter aufgefangen wurden. Das aufgefangene Material war leicht und „flaumig" und enthielt Teilchen in Form dünner Flocken.
Die Schüttdichte und die Teilchengrößenverteilung sind in Tabelle 3 aufgeführt. Sie wurden mit Hilfe des im obigen Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt.
Tabelle 3
Zweistufen-Impinger
Pulvermischungen wurden in einem Zweistufen-Impinger (ZSAG) (European Pharmacopoeia 1997 2.9.18) geprüft, um die Effizienz der Verabreichung aktiver Teilchen in die Lungen eines Patienten mittels eines Inhalatorgeräts zu beurteilen.
Das ZSAG ist ein Zweistufen-Trenngerät, das bei der Beurteilung oraler Inhalationsgeräte verwendet wird. Stufe eins des Geräts, einschließlich des oberen Impingers, ist eine Simulation des oberen Atemwegs, Stufe zwei, die den unteren Impinger einschließt, eine Simulation des unteren Atemwegs. Die sowohl im oberen als auch im unteren Impinger verwendete Flüssigkeit besteht für die unten angegebenen Beispiele aus destilliertem Wasser.
Bei der Anwendung wird der Inhalator in einer Einlassöffnung des ZSAG angeordnet. Eine Pumpe, die an die Stufe zwei des ZSAG angeschlossen ist, veranlasst Luft dazu, durch das Gerät zu strömen. Die Luft wird von der Einlassöffnung durch das Gerät gesaugt, strömt dabei durch die obere Röhre über den oberen Impinger und die untere Röhre zum unteren Impinger, wo es durch Flüssigkeit hindurchperlt und verlässt das Gerät durch die Auslassröhre. Die Flüssigkeit im oberen Impinger filtert alle Teilchen heraus, die eine derartige Größe aufweisen, mit der das Erreichen von Stufe zwei des ZSAG nicht möglich ist. Feine Teilchen, die in der Lage sind, entlang der Atemwege bis zu den Lungen vorzudringen, können in die Stufe zwei des ZSAG gelangen, wo sie in die Flüssigkeit des unteren Impingers strömen.
30 ml destilliertes Wasser werden in den unteren Impinger und 7 ml destilliertes Wasser in den oberen Impinger gegeben. Die Pumpe wird so eingestellt, dass in dem Gerät eine Strömungsgeschwindigkeit der Luft von 60 Litern pro Minute erzielt wird.
Das Inhalatorgerät wird gewogen. Das Mundstück des Inhalatorgeräts wird an die Einlassöffnung des ZSAG angeschlossen, der Inhalator wird betätigt, um eine Dosis des Pulvers abzugeben, und die Pumpe wird angeschaltet und auf eine Zeitspanne von 10 Sekunden eingestellt. Die Pumpe wird daraufhin abgeschaltet und der Inhalator vom ZSAG entfernt, erneut gewogen, und die Menge von aus dem Inhalator entwichenem Pulver berechnet.
Die Abschnitte des Geräts, die die Stufe eins des ZSAG bilden, werden in einen zweiten Kolben ausgespült und mit destilliertem Wasser auf 250 ml aufgefüllt. Die Abschnitte, die die zweite Stufe des ZSAG bilden, werden in einen dritten Kolben ausgespült und mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die Menge an aktiver Substanz in jedem Abschnitt des ZSAG wird für jeden Test gemessen. Das folgende Verfahren kann dafür verwendet werden.
Die Inhalte der Kolben, die die Spülungen aus den Stufen des ZSAG enthalten, werden durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)-Analyse auf den Gehalt an aktivem Material hin analysiert und mit Standardlösungen verglichen, die beispielsweise 0,5 μg ml^–1 und 1 μg ml^–1 des aktiven Materials enthalten.
Der Prozentsatz des aktiven Materials in jeder Stufe des ZSAG wird aufgrund der Standardreaktion bei jedem Test berechnet. Der Durchschnittswert der Tests kann berechnet werden, um eine Angabe über den Anteil aktiver Teilchen zu liefern, der die zweite Stufe des ZSAG-Geräts erreicht. Der lungengängige Anteil (Feinteilchenfraktion) wird als Prozentsatz der Gesamtmenge von Arzneimittel berechnet, das aus dem Inhalatorgerät abgegeben wird und Stufe zwei des ZSAG erreicht, und liefert eine Angabe des Anteils aktiver Teilchen, der die tiefe Lunge bei einem Patienten erreichen würde.
Mehrstufen-Flüssigkeits-Impinger
Pulvermischungen wurden auch, wie oben angegeben, in einem Mehrstufen-Flüssigkeits-Impinger (MSFA) (European Pharmacopoeia 2.9.18) getestet, um die Effizienz der Abgabe der aktiven Teilchen durch ein Inhalatorgerät an die Lungen eines Patienten zu beurteilen.
Das MSFA ist ein fünfstufiges Trennungsgerät, das zur Beurteilung der Feinteilchencharakteristik von Teilchen-Wolken verwendet wird, die mit Hilfe oraler Inhalationsgeräte gebildet werden.
Die Auftreffstufe 1 stellt den Vorscheider dar und Stufe 5 ist eine integrale Filterstufe. Eine Auftreffstufe umfasst eine obere horizontale Abscheidewand aus Metall, die von einer Einlassdüsenröhre aus Metall einschließlich ihrer Auftreffplatte durchgriffen wird.
Während der Verwendung ist ein geeigneter widerstandsarmer Filter, der fähig ist, das aktive Material quantitativ aufzufangen, in Stufe 5 positioniert. Das Gerät wird zusammengebaut und an ein Strömungssystem angeschlossen. Bei den unten angegebenen Beispielen wurde eine Strömungsgeschwindigkeit von 90 Litern pro Minute verwendet.
20 ml eines Lösungsmittels werden in jede der Stufen 1 bis 4 eingespeist. Während die Pumpe läuft, wird das Mundstück des Inhalatorgeräts in den Mundstückadapter des MSFA positioniert und das Inhalatorgerät entleert.
Die Menge an aktivem Bestandteil in jeder Stufe des Geräts wird beispielsweise mit Hilfe des in European Pharmacopoeia 2.9.18 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Dosis an Feinteilchen kann auf diese Weise berechnet werden.
Bei den folgenden Beispielen war das für die ZSAG- und MSFA-Tests verwendete Inhalatorgerät der Monohaler (von Miat, Italien hergestellt).
Beispiel 3
Es wurden Pulvermischungen zum Prüfen im ZSAG hergestellt. Die Mischungen wurden durch eine Standard-Abfolge folgender Schritte hergestellt:

i. Mischen in einem Turbula-Mischer (einem Trommelmischer) für 30 Minuten bis 1 Stunde bei hoher Geschwindigkeit;
ii. Passieren der Mischung durch eine Reihe von Sieben mit Öffnungen von 600- μm, 420- μm bzw. 355 μm-Durchmessern zum Verbessern des Mischens und zum besseren Aufbrechen stabiler Agglomerate;
iii. Weitermischen der Mischung in dem Turbula-Mischer für 30 Minuten bis 1 Stunde bei geringer Geschwindigkeit; und
iv. Füllen der Mischung in Gelatinekapseln für die Verwendung im Monohaler, wobei jede Kapsel ca. 5 mg der Mischung enthält.

Verschiedene Pulvermischungen wurden zubereitet, die ein aktives Material, Salbutamolsulfat, und ein Zusatzmaterial enthielten. Mehrere der Mischungen enthielten als Zusatzmaterial erfindungsgemäßes Leucin niedriger Dichte. Das Leucin niedriger Dichte wurde durch eine Aerosolmethode zubereitet, wie sie in Beispiel 2 oben beschrieben ist. Andere Mischungen enthielten kein Zusatzmaterial oder Aerosil (Warenname der Degussa für kolloidales Siliciumdioxid) oder herkömmliches gemahlenes Leucin als Zusatzmaterial zur Erzielung vergleichbarer Ergebnisse. Der Prozentsatz, der jeweils für die Menge des Zusatzmaterials in der Mischung angegeben ist, ist der Gewichtsprozentsatz des Zusatzmittels, auf das Gewicht des aktiven Materials und des Zusatzmaterials bezogen.
Der %-Wert, der für die Mengen der Komponenten in den Mischungen angegeben ist, ist der Gewichtsprozentsatz der auf das Gewicht der Pulvermischung bezogenen Komponente.
Tabelle 4
Die Tabelle zeigt, dass das Zusetzen des Leucins geringer Dichte den lungengängigen Anteil des aktiven Materials verbessert. Besonders gute Ergebnisse wurden dort erzielt, wo der Gewichtsprozentsatz des Leucins geringer Dichte 1% betrug.
Mikronisiertes Salbutamolpulver selbst ist schwierig zu handhaben, da es kohäsiv und klebefähig ist und stark durch statische Kräfte beeinflusst wird. Das Pulver bildet harte, kompakte Agglomerate und klebt aufgrund elektrostatischer Kräfte an Oberflächen an oder springt von ihnen ab. Das Zusetzen von 1 bzw. 10 Gew.-% an gemahlenem Leucin verbesserte die Strömungsfähigkeit des Pulvers und die Handhabungsleistung des Salbutamolpulvers. Die Mischungen, die 1 bzw. 10 Gew.-% des Leucins geringer Dichte enthielten, hatten signifikant verbesserte Pulverströmungseigenschaften bei einer minimalen Haftung an Glaswänden, im Vergleich mit den Mischungen, die gemahlenes Leucin enthielten.
Beispiel 4
Die Wirkung des Anteils an Leucin geringer Dichte in der Pulvermischung wurde durch Prüfen von Mischungen bestimmt, die Salbutamolsulfat sowie verschiedene Gew.-% Leucin geringer Dichte enthielten. Die Wirkung des Mischverfahrens wurde ebenfalls durch Kombinieren der folgenden Mischverfahren untersucht:
HS – Mischen mit hoher Schergeschwindigkeit durch Verwendung einer mit einer Metallschaufel ausgestatteten Küchenmaschine
LS – Mischen mit geringer Schergeschwindigkeit durch Verwendung eines Mörsers und Stößers sowie Sieben
S – Sieben
T – Mischen in einem Trommelmischer (Turbula-Mischer)
Die Mischungen wurden mit dem ZSAG getestet. Die Dosis in jeder Kapsel der Pulvermischung betrug ca. 5 mg. Jeder Test wurde mit insgesamt zwei Kapseln (insgesamt 10 mg Pulvermischung) wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgezeigt.
Der %-Wert, der für die Menge an Komponenten in den Mischungen angegeben ist, ist der Gew.-%-Satz der auf das Gewicht der Pulvermischung bezogenen Komponente.
Tabelle 5
So ist zu ersehen, dass das Zusetzen von Leucin geringer Dichte zu einer signifikanten Erhöhung des lungengängigen Anteils des aktiven Materials führte, obwohl, auf das Betätigen des Inhalators hin in jedem Fall ein großer Anteil des aktiven Materials in dem Gerät verbleibt.
Mikronisiertes Salbutamolsulfatpulver ist weniger schwierig zu handhaben als das Pulver auf der Basis von Salbutamol, weist jedoch kohäsive und haftfähige Eigenschaften auf. Während das Zusetzen von Leucin zu einer gewissen Verbesserung der Pulverströmung und der Handhabung führte, führte das Zusetzen von Leucin geringer Dichte zu einer signifikanten Verbesserung der Pulverströmung und der Handhabung.
Beispiel 5
Pulvermischungen zum Inhalieren, die aktives Material, Leucin geringer Dichte und Lactoseverdünnungsmittel umfassten, wurden mit Hilfe eines Mehrstufen-Flüssigkeitsimpingers (MSFA) mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 90 Litern pro Minute getestet. Die Mischungen wurden durch Mischen des aktiven Materials und des Leucins geringer Dichte mit Hilfe des Verfahrens hergestellt, das oben mit Bezug auf Beispiel 3 beschrieben ist. Das verwendete aktive Material war Salbutamolsulfat und das Leucin geringer Dichte wurde durch Umwandeln in ein Aerosol, wie es oben in Beispiel 2 beschrieben ist, zubereitet. Die Mischung wurde dann mit Lactose vermischt. Zwei Qualitäten Lactose wurden verwendet. Sorbolac (400) umfasst Lactosefeinteilchen, die einen effektiven Teilchendurchmesser von 7 μm aufweisen, und Lactochem umfasst Lactose, die eine Teilchengröße zwischen 63 μm und 90 μm aufweist und die durch Sieben gewonnen wurden. Die Kapseln für das Prüfen wurden mit 20 mg bzw. 25 mg der Pulvermischung gefüllt.
Die Ergebnisse der MSFA-Tests sind in Tabelle 6 dargestellt. Die %-Werte sind die Gewichts-%-Sätze des auf das Gewicht der Pulvermischung bezogenen Materials.
Tabelle 6
Es ist daher ersichtlich, dass der hohe lungengängige Anteil beim Einarbeiten der Lactose beibehalten wird, das Entleeren der Kapsel jedoch im Vergleich mit den Mischungen, die die Lactose nicht enthalten, verbessert ist.
Die Verwendung des Leucinmaterials niedriger Dichte ist oben mit Bezug auf seine Verwendung in Pulvern für die pharmazeutische Anwendung beschrieben worden, insbesondere in Pulvern zum Inhalieren, wobei die Eigenschaften des Pulvers von großer Wichtigkeit sind.
Die erfindungsgemäße Aminosäure niedriger Dichte kann auch bei anderen pharmazeutischen Anwendungen verwendet werden. Das Leucin niedriger Dichte kann beispielsweise in Pulverrezepturen zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Die vorteilhaften Eigenschaften, insbesondere die Strömungseigenschaften, würden die Leistungsfähigkeit des Pulvers beim Pressen von Tabletten verbessern.
Die Aminosäure niedriger Dichte kann auch als Zusatzmittel in Pulvern verwendet werden, die in Kapseln eingefüllt werden sollen. Die verbesserten Strömungs und Handhabungsmerkmale der Pulver, die die Aminosäure niedriger Dichte enthalten, würden zu einem besseren Füllen und Entleeren der Kapseln führen.
Gegenwärtig stehen mehrere Zusatzmaterialien zur Verfügung, die routinemäßig Pulvern, beispielsweise Aerosil (kolloidaler Kieselsäure), zum Verbessern ihrer Strömungseigenschaften zugegeben werden. Ein signifikanter Vorteil von Aminosäuren im Vergleich mit beispielsweise Kieselsäure besteht darin, dass Aminosäuren pharmazeutisch verträglicher sind, insbesondere beim Inhalieren in die Lungen.
Ein weiterer Vorteil mancher Aminosäuren, insbesondere von Leucin, im Vergleich mit Kieselsäure, besteht darin, dass Leucin sich im Gegensatz zu Kieselsäure in Wasser unter Bildung einer klaren Lösung löst. Aus diesem Grund ist vorgesehen, die Aminosäure niedriger Dichte, wie beispielsweise Leucin, vorteilhafterweise in Pulvern als diagnostische Reagentie zu verwenden, bei der die Fähigkeit, eine klare Lösung zu bilden, eventuell wesentlich ist.
Es ist auch vorgesehen, dass die Aminosäuren niedriger Dichte in Bereichen Anwendung finden können, die außerhalb des pharmazeutischen Gebiets liegen. Beispielsweise kann die Aminosäure niedriger Dichte in Trockenpulvern für brandunterdrückende Mittel verwendet werden, beispielsweise zum Verbessern der Pulvereigenschaften von Trockenpulver-Feuerlöschern.

Claims

Aminosäureteilchen, wobei eine Probe der Teilchen eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,1 gcm^–3 aufweist.
Aminosäureteilchen nach Anspruch 1, wobei eine Probe der Teilchen eine Schüttdichte von nicht mehr als 0,05 gcm^–3 aufweist.
Aminosäureteilchen, die einen mittleren aerodynamischen Massendurchmessers (MMAD) von nicht mehr als 5 μm aufweisen.
Aminosäureteilchen, die in der Form von Flocken vorliegen und eine Dicke von nicht mehr als 0,5 μm aufweisen.
Aminosäureteilchen nach Anspruch 4, wobei die Flocken eine Dicke von nicht mehr als 100 nm aufweisen.
Aminosäureteilchen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Aminosäure Leucin ist.
Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator, wobei das Pulver ein aktives Material und Aminosäureteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
Pulver nach Anspruch 7, das, bezogen auf das Pulvergewicht nicht mehr als 20 Gew.-% Aminosäure enthält.
Pulver nach Anspruch 8, das, bezogen auf das Pulvergewicht nicht mehr als 10 Gew.-% Aminosäure enthält.
Pulver nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, das zusätzlich Teilchen eines Verdünnungsmittels enthält.
Pulver nach Anspruch 10, wobei das Verdünnungsmittel einen kristallinischen Zucker enthält.
Pulver nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei mindestens 90 Gew.-% der Verdünnungsmittelteilchen eine Teilchengröße von nicht mehr als 10 μm aufweisen.
Pulver nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei mindestens 90 Gew.-% der Verdünnungsmittelteilchen eine Teilchengröße von nicht weniger als 50 μm aufweisen.
Pulver nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei das Verdünnungsmittel einen Anteil feiner Teilchen enthält, von mindestens 90 Gew.-% eine Teilchengröße von nicht mehr als 10 μm aufweist, und einen Anteil grober Teilchen enthält, von dem mindestens 90 Gew.-% eine Teilchengröße von nicht weniger als 50 μm aufweist.
Pulver nach Anspruch 14, wobei der Anteil feiner Teilchen und der Anteil grober Teilchen das gleiche Material umfasst.
Pulver nach einem der Ansprüche 14 oder 15, das, bezogen auf das Pulvergewicht einen Anteil von nicht mehr als 5 Gew.-% an feinen Teilchen enthält.
Pulver nach einem der Ansprüche 14 bis 16, das, bezogen auf das Pulvergewicht einen Anteil von nicht mehr als 95 Gew.-% an groben Teilchen enthält.
Trockenpulverinhalator, der Pulver nach einem der Ansprüche 7 bis 17 enthält.
Verfahren zum Herstellen von Teilchen von Aminosäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das den Schritt des Bildens fester Aminosäureteilchen aus einem Dampf oder aus einem Lösungsmittel umfasst, wobei das Verfahren derart ausgestaltet ist, dass die Teilchen durch Einbringen in eine Gasströmung gebildet werden.
Verfahren zum Herstellen von Teilchen von Aminosäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das den Schritt des Kondensierees von Aminosäuredampf unter Bildung fester Aminosäureteilchen umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, wobei die Aminosäure-Teilchen durch Aerosolkondensation gebildet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 oder 21, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: a) Erhitzen der Aminosäure, so dass sich ein Aminosäure-Dampf bildet; b) Mischen des Aminosäuredampfs mit kühler Luft unter Bildung einer Wolke kondensierter Aminosäureteilchen; und c) Auffangen der kondensierten Teilchen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, das den Schritt des Erhitzens der Aminosäureteilchen auf eine Temperatur von mindestens 150°C bei Umgebungsdruck umfasst.
Verfahren zum Herstellen von Teilchen von Aminosäure, wobei in einem Lösungsmittel Tröpfchen der Aminosäure in einem Sprühtrocknungsschritt unter Bildung fester Teilchen von Aminosäure getrocknet werden, wobei mindestens ein Teil der Aminosäure während des Sprühtrocknens sublimiert wird.
Verfahren nach Anspruch 19, das den Schritt des Sprühtrocknens unter Bildung fester Teilchen von Aminosäure und wahlweise das Trocknen von Tröpfchen mit einer durchschnittlichen Größe von nicht mehr als 10 μm umfasst.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das zu trocknende Material Aminosäure in Lösung umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24 oder 26, wobei das zu trocknende Material Aminosäure in wässriger Lösung umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24 oder 27, wobei die getrockneten Tröpfchen eine Durchschnittsgröße von nicht mehr als 10 μm aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 27, sofern von Anspruch 24 abhängig, wobei der MMAD der hergestellten festen Aminosäureteilchen nicht mehr als 10 μm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die hergestellten Aminosäureteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 ausgebildet sind.
Teilchen von Aminosäure, die durch ein Verfahren nach Anspruch 24 oder sofern von Anspruch 24 abhängig nach einem der Ansprüche 27 bis 29 erhalten sind.
Verfahren zum Herstellen eines Pulvers nach einem der Ansprüche 7 bis 17, welches die Schritte des Mischens von Aminosäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Anspruch 31 mit aktivem Material umfasst.
Verfahren zum Herstellen eines Pulvers nach einem der Ansprüche 10 bis 17, welches den Schritt des Mischens von Aminosäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Anspruch 31 mit aktivem Material umfasst, gefolgt von dem Schritt des Mischens der Aminosäure und des aktiven Materials mit einem Verdünnungsmittel.
Verwendung von Aminosäureteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Anspruch 31 in einem Pulver zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Pulvers.
Verwendung von Aminosäureteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Anspruch 31 in einem Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator.