DE60018395T2

DE60018395T2 - Methacoline oder histamine formulierungen zur feststellung von asthma

Info

Publication number: DE60018395T2
Application number: DE60018395T
Authority: DE
Inventors: Arthur Slutsky; Noe Zamel; Harold Wulffhart
Original assignee: 1355540 Ontario Inc
Current assignee: 1355540 Ontario Inc
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2020-04-21
Also published as: ATE289825T1; DE60018395D1; JP2002542209A; ES2238271T3; AU772798B2; CA2366922A1; JP5437543B2; PT1169065E; AU4095500A; EP1169065B1; CA2366922C; WO2000062819A1; EP1169065A1; US6462090B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte Formulierungen zur Verwendung zur Ermittlung von Asthma, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Formulierungen und die Verwendung dieser neuen Formulierungen bei der Herstellung eines Präparats zur Ermittlung von Asthma. Vorzugsweise enthalten diese Formulierungen Methacholin oder Histamin als aktiven Wirkstoff.
Stand der Technik
Asthma ist eine verbreitete Atemwegserkrankung, welche 5 – 10 % der Bevölkerung betrifft. Sie ist durch Kurzatmigkeit, Husten, Entzündung der Luftwege und eine Hyperreaktivität auf viele Stimulanzien gekennzeichnet. Die Diagnose von Asthma basiert auf der Krankengeschichte, physischen Untersuchungen und einer Anzahl von Labortests. Ein Schlüsseltest zur Diagnose von unspezifischer bronchialer Hyperreaktivität ist der Methacholin-Provokationstest.
Die Methacholin-Provokation (MC) ist der hauptsächlich verwendete Test, um die bronchiale Hyperreaktivität zu messen, und ist daher ein Schlüssellabortest bei der Diagnose von Asthma. Methacholin ist ein Bronchokonstriktor, der bei Patienten mit Asthma eine stärkere Verengung der Atemwege verursacht als bei Nichtasthmatikern. Nach jeder Dosis wird die Lungenfunktion (z. B. FEV1) des Patienten gemessen, bis die Abnahme der Lungenfunktion einen bestimmten Prozentsatz überschreitet (z. B. 20 %ige Abnahme bei FEV1) oder eine maximale MC-Dosis verabreicht wurde. Die weitverbreitete Anwendung des MC ist jedoch aus einer Vielzahl von Gründen eingeschränkt, einschließlich:

1. Der MC ist technisch schwierig auszuführen: (a) Der Test wird ausgeführt, indem die Testperson bis zu etwa 10 verschiedene Methacholinkonzentrationen über ein Verneblungsgerät inhaliert (üblicherweise werden doppelte Dosen verwendet). Das Methacholin befindet sich in Lösung und ein Techniker muss die verschiedenen Konzentrationen herstellen. Dies ist zeitaufwändig, fehleranfällig und daher kostenintensiv. (b) Die erforderliche Ausrüstung ist relativ unhandlich, zum Beispiel benötigt das Verneblungsgerät einen Kompressor oder einen Tank für kompressiertes Gas. Weiterhin ist die Ausrüstung nicht wegwerfbar und muss daher nach jeder Verwendung gereinigt und sterilisiert werden. Außerdem muss der Ausstoß des Verneblungsgeräts regelmäßig kontrolliert werden. (c) Um die korrekte Menge an zu inhalierendem Methacholin abzugeben, wird eine an dem Verneblungsgerät angebrachte Dosierungseinheit benötigt (z. B. ein Dosimeter). Alle diese Dinge erschweren die Leistungsfähigkeit des MC, so dass der Test gewöhnlich in einem vollausgestatteten Labor und nicht in der Arztpraxis stattfindet. Außerdem ist er, aufgrund der benötigten Ausrüstung, nicht für eine Massenuntersuchung von Patienten geeignet.
2. Qualitätskontrolle: Da unterschiedliche Methacholinlösungen hergestellt werden müssen, existiert die Möglichkeit von Fehlern bei der Herstellung der Lösungen und von Fehlern bei der Reihenfolge der Verabreichung der korrekten Dosis.
3. Sicherheit: Aufgrund der Möglichkeit von Fehlern bei der Herstellung der Lösungen kann ein Patient eine zu hohe Dosis erhalten und dies kann zu einer ernsten Bronchialverengung führen.

Im Anbetracht der vorgestellten Fakten gibt es nach dem Stand der Technik einen Bedarf für eine Methode zur Ermittlung von Asthma, welche die oben genannten Schwierigkeiten überwindet.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte Formulierungen zur Verwendung bei der Ermittlung von Asthma bereit. Die neuen Formulierungen liefern Methacholin oder Histamin in direkt verwendbaren Pulverformulierungen, welche direkt durch einen Inhalator inhaliert werden können, um eine Verengung der Luftwege zu untersuchen, was ein Diagnostikum für Asthma ist. Der Test kann mit unterschiedlichen Konzentrationen ausgeführt werden, indem der Dosisausstoß des Inhalators variiert wird. Dies überwindet die Nachteile des Methacholin-Provokationstests nach dem Stand der Technik, bei dem verschiedene unterschiedliche Methacholinlösungen mit variierenden Konzentrationen hergestellt werden mussten. Das Verfahren nach dem Stand der Technik ist daher zeitaufwändig, fehleranfällig und teuer. Dagegen kann das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung selbst angewandt oder unter wenig Aufsicht angewandt werden.
Zum einen stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung zur Verwendung bei der Ermittlung von Asthma bereit, umfassend Methacholin oder Histamin in Form eines Trockenpulvers. Die Formulierung ist eine Trockenpulverformulierung von Methacholin oder Histamin, umfassend zusammengesetzte Teilchen von Methacholin oder Histamin und einem Zucker mit pharmazeutischer Reinheit.
Die Formulierung ist ein zusammengesetztes Material, das diskrete Teilchen umfasst, die eine Mischung aus Methacholin oder Histamin und, als Träger, einem Zucker mit pharmazeutischer Reinheit umfassen. Vorzugsweise ist der Zucker von üblicher Reinheit und von pharmazeutischer Reinheit.
Methacholin oder Histamin werden mit dem Träger auf solche Weise verbunden, dass sie mit dem Träger an die Alveolen und unteren Luftwege einer Person abgegeben werden. Die zusammengesetzten Teilchen der Formulierung werden derart gebildet, dass sie eine mittlere Teilchengröße aufweisen, die es ermöglicht, Methacholin bei der Inhalation an die Alveolen und unteren Luftwege einer Person abzugeben. Vorzugsweise beträgt die Teilchengröße in den Formulierungen 0,1 μm bis 10 μm, mehr bevorzugt zwischen 2 μm und 8 μm und am meisten bevorzugt zwischen 2 μm und 5 μm.
Die Teilchen der Methacholin- und Histamin-Trockenpulverformulierung können, zum Beispiel, kugelförmig sein. Die kugelförmigen Teilchen können, zum Beispiel, eine mit Vertiefungen versehene Oberfläche aufweisen.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Methacholin- oder Histaminformulierung zur Verwendung bei der Ermittlung von Asthma bereit, umfassend:

(a) Kombinieren von Methacholin oder Histamin, einem Zucker mit pharmazeutischer Reinheit und einem flüssigen Träger zur Herstellung einer fließfähigen Mischung; und
(b) Trocknen der fließfähigen Mischung unter Bedingungen zur Herstellung eines zusammengesetzten Materials, dass zusammengesetzte Teilchen aus Methacholin oder Histamin/Zucker enthält, die für die Abgabe an die Alveolen und unteren Luftwege einer Person geeignet sind.

In einer Ausführungsform ist der flüssige Träger Wasser.
Die fließfähige Mischung wird vorzugsweise durch Sprühtrocknen getrocknet. In einer Ausführungsform wird die fließfähige Mischung vor dem Trocknen zerstäubt. Die Bedingungen, unter denen die fließfähige Mischung sprühgetrocknet wird, werden kontrolliert, um die gewünschte Teilchengröße zu erhalten. In einer Ausführungsform werden die fließfähigen Mischungen vorzugsweise unter Bedingungen getrocknet, bei denen im Wesentlichen kugelförmige Teilchen gebildet werden. Mehr bevorzugt werden die fließfähigen Mischungen unter Bedingungen getrocknet, bei denen kugelförmige Teilchen gebildet werden, deren Oberfläche mit Vertiefungen versehen ist.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Methacholin- oder Histaminformulierung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Ermittlung von Asthma bei einer Person bereit.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Methacholin- oder Histaminformulierung zur Herstellung eines Präparats zur Ermittlung von Asthma bereit. Hierbei kann die Person eine wirksame Menge an Methacholin- oder Histaminformulierung in seine/ihre Luftwege inhalieren und die Verengung der Luftwege kann gemessen werden, zum Beispiel durch Messung des erzwungenen Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (FEV1), wobei eine Verengung der Luftwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Die erfindungsgemäße Methacholin- oder Histaminformulierung kann für ein Verfahren zur Ermittlung von Asthma bei einer Person verwendet werden, wobei das Verfahren umfasst: (a) das Inhalieren einer wirksamen Menge an Methacholin- oder Histaminformulierung in Form von Trockenpulver, wobei die Teilchen eine lungengängige Größe aufweisen, durch die Person und (b) Messung der Verengung der Luftwege, wobei eine Verengung der Luftwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die durch das hier beschriebene Verfahren hergestellten Teilchen gut an eine Abgabe an die Alveolen und die kleinen Luftwege der Lunge angepasst sind und dabei nur minimale oder sogar gar keine Wirkung auf die Kehle und die oberen Luftwege der Person ausüben und daher vorzugsweise zu keinerlei Reizungen führen.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Trockenpulver aus zusammengesetzten Teilchen bereit, die aus Methacholin und einem Zucker mit pharmazeutischer Reinheit bestehen, deren Teilchen eine solche Größe aufweisen, dass sie bei Inhalation an die Alveolen und die unteren Luftwege einer Person abgegeben werden können. Derartige Trockenpulver aus zusammengesetzten Teilchen können für die Herstellung einer Trockenpulverformulierung zur Ermittlung von Asthma bei einer Person verwendet werden. Zum Beispiel kann die Person eine wirksame Menge der Trockenpulverformulierung in seine/ihre Luftwege inhalieren und die Verengung der Luftwege kann gemessen werden, zum Beispiel durch Messung des erzwungenen Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1), wobei eine Verengung der Luftwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Methacholinformulierung
Wie vorher erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung eine Methacholin- oder Histaminformulierung bereit, die Methacholin oder Histamin in Form eines Trockenpulvers zur Verwendung bei der Ermittlung von Asthma umfasst. Die Methacholin- oder Histaminformulierung ist ein zusammengesetztes Material, dass diskrete Teilchen in einer Form umfasst, die zur Inhalation beim Verwender geeignet ist, und dass eine Mischung aus Methacholin oder Histamin und, als Träger, einem Zucker mit pharmazeutischer Reinheit darstellt. Vorzugsweise ist der Zucker Laktose. Insbesondere umfasst die Formulierung feste diskrete fließfähige Teilchen, mit welchen eine durch eine Person inhalierte Luft beladen werden kann, um zu den Alveolen und kleineren Luftwegen der Lunge zu gelangen.
Die Teilchengröße der Methacholinformulierung ist von „lungengängiger Teilchengröße", was eine ausreichende Größe ist, um den Transport von Methacholin bei der Inhalation zu den Alveolen und den unteren Luftwegen einer Person zu ermöglichen. Vorzugsweise setzen sich die Teilchen nicht ab, haben keine Wirkung oder reizen nicht auf andere Weise die Kehle des Patienten. Vorzugsweise beträgt die Größe der Teilchen in den Formulierungen zwischen 0,1 μm und 10 μm, mehr bevorzugt zwischen 2 μm und 8 μm und am meisten bevorzugt zwischen 2 μm und 5 μm, basierend auf dem massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD).
Ein Fachmann wird verstehen, dass der ausgewählte Zucker für eine Inhalation Sicherheit bieten sollte. Der Zucker wird vorzugsweise ausgewählt aus Laktose, Dextrose, Glucose, Maltose, Trehalose oder Kombinationen davon und ist am meisten bevorzugt Laktose. Der Zucker kann natürlicher oder synthetischer Zucker sein und kann Analoga oder Zuckerderivate umfassen. Der Zucker wirkt als Träger und daher kann jede Form von Zucker, die als Hilfsstoff anerkannt ist, verwendet werden. Der Zucker ist von pharmazeutischer Reinheit wie CP, USP, NF, BP, EP oder BPC. Der Zucker sollte auch von einer Reinheit sein, die in der Bildung der gewünschten Formulierung resultiert. Vorzugsweise sollte der Zucker nicht vorbehandelt oder sprühgetrocknet sein. Vorzugsweise sollte der Zucker „von normaler Reinheit" sein, so wie zum Beispiel Regular NF Laktose Monohydrat für 310 $ von Formost. Der als Ausgangsmaterial verwendete Zucker liegt daher in Form eines Trockenpulvers vor, das leicht wasserlöslich ist.
Die erfindungsgemäße Methacholinformulierung kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Vereinigung von Methacholin, einem pharmazeutisch reinen Zucker und einem flüssiger Träger; und
(b) Trocknen des fließfähigen Gemisches unter Bedingungen, um ein zusammengesetztes Material herzustellen, das zusammengesetzte Teilchen aus Methacholin und Zucker enthält und für die Abgabe an die Alveolen und unteren Luftwege einer Person geeignet ist.

Das Methacholin kann jegliche Form von Methacholin sein, welche in dem flüssigen Träger löslich oder mit ihm mischbar ist. Zum Beispiel kann das Methacholin eine Methacholinbase sein. Alternativ, oder zusätzlich, kann das Methacholin ein Salz sein. Das Methacholin kann ein pharmakologisch aktives Analogon oder ein Methacholinderivat oder eine Substanz sein, welche die Wirkung von Methacholin nachahmt, entweder allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen.
Der flüssige Träger ist ein Mittel, welches sich mit dem Zucker und dem Methacholin in einem Maße vermischt, das ausreicht, um eine fließfähige Mischung zu bilden. Der flüssige Träger kann jegliche Flüssigkeit oder Flüssigkeiten sein, die mit Methacholin mischbar sind und den Zucker lösen können, um eine fließfähige Mischung zu bilden, die vorzugsweise von einer allgemein gleichmäßigen Art ist. Methacholinbasen sind im Allgemeinen mit Wasser mischbar und Methacholinsalzformulierungen sind im Allgemeinen in Wasser löslich. Weiterhin sind Zucker wie Laktose in Wasser löslich. Daher kann der flüssige Träger, ob das Methacholin eine Base und/oder eine Salzformulierung ist, Wasser enthalten. Wenn ein Salz verwendet wird, löst der flüssige Träger Methacholin und Zucker. Wenn eine Methacholinbase verwendet wird, löst der flüssige Träger den Zucker und vermischt sich mit der flüssigen Base, um eine allgemein gleichmäßige Lösung zu bilden (er ist z. B. mit der flüssigen Base mischbar). Während Wasser der bevorzugte flüssige Träger ist, können auch anderen Flüssigkeiten zusammen mit oder anstelle von Wasser verwendet werden. Zum Beispiel können andere Flüssigkeit verwendet werden, entweder allein oder zusammen mit Wasser, um das feste Material zu lösen oder die Methacholinbase in dem flüssigen Träger zu dispergieren.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann der flüssige Träger eine Mischung aus Alkohol und Wasser umfassen. Wasser und Alkohol bilden eine azeotrope Mischung. Methacholinbasenformulierungen sind in Alkohol leicht löslich. Laktose ist jedoch nicht in Alkohol löslich. Gemäß dieser Ausführungsform kann die fließfähige Mischung weniger Wasser enthalten und so die Trocknungsgeschwindigkeit der fließfähigen Mischung und/oder die Menge an Wasser in dem getrockneten Produkt unterstützen.
Vorzugsweise ist der Alkohol ein primärer Alkohol. Weiterhin ist der Alkohol bevorzugt ein niederer Alkylalkohol (das heißt C₁ bis C₅). Ein besonders bevorzugter Alkohol, der als Lösungsmittel für die Methacholinbasenlösung verwendet werden kann, ist Ethanol. Ethanol kann CP-Reinheit aufweisen und vorzugsweise USP-Reinheit. Jedoch ist zu erkennen, dass es bevorzugt ist, wenn möglich, die Verwendung von Alkohol in der Basenlösung zu vermeiden.
Dieser flüssige Träger enthält vorzugsweise eine überschüssige Menge an Wasser verglichen mit Alkohol, wenn Alkohol als Co-Lösungsmittel notwendig ist. In einer derartigen Ausführung umfasst die Mischung vorzugsweise einen kleineren Anteil Alkohol und einen größeren Anteil an Wasser. Wenn Alkohol benötigt wird, kann das Verhältnis von Alkohol zu Wasser im flüssigen Träger zwischen etwa 1 : 1 und 1 : 10, vorzugsweise von etwa 1 : 2 bis 1 : 8 reichen.
Der flüssige Träger (z. B. Wasser) kann mit Methacholin vermischt werden, um eine flüssige Mischung zu ergeben, zu welcher der Zucker dann gegeben werden kann. Ebenso kann der Zucker und das Methacholinsalz in Wasser (oder in einem anderen geeigneten flüssigen Träger) gelöst werden, um eine fließfähige Mischung zu bilden. Alternativ kann der Zucker in Wasser gelöst und die Methacholinbase kann mit Wasser vermischt werden, um eine fließfähige Mischung zu bilden. Es ist zu erkennen, dass das Methacholin, der flüssige Träger und der Zucker in jeglicher gewünschten Reihenfolge miteinander vereinigt werden können, um eine trockene fließfähige Mischung herzustellen.
Gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Methacholinverbindung zum Wasser gegeben und vermischt, bis eine relativ dickflüssige Lösung erhalten wird. Zucker wird in Wasser gelöst. Anschließend wird die Mischung von Methacholin in Wasser zu der wässrigen Zuckerlösung gegeben und vermischt, bis ein fließfähiges Produkt hergestellt wurde. Das Vermischen kann mittels jeglicher bekannter Mittel ausgeführt werden.
Die Menge an zu verwendender flüssiger Mischung ist ausreichend, um eine fließfähige Mischung herzustellen. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird die Mischung beim Eintreten in einen Sprühtrockner wie einen Büchi-B191-Sprühtrockner fein verteilt (wie durch Schicken der fließfähigen Mischung durch eine Blende). Die Blende ist von einer Größe, welche die Bildung von Teilchengrößen innerhalb der bevorzugten Bereiche der Erfindung ermöglicht. Die gewünschte Blendengröße ist einem Fachmann leicht ersichtlich.
Ebenso liegt die fließfähige Mischung vorzugsweise in Form einer Flüssigkeit oder dergleichen vor, welche leicht fein verteilt werden kann. In einer Ausführungsform kann die fließfähige Mischung fein verteilt werden, indem die Flüssigkeit vor dem Trocknen einen Zerstäuber (vorzugsweise einen Scheibenzerstäuber) passiert.
Das Verhältnis von Methacholin zu Zucker, der in der fließfähigen Mischung gelöst wird, kann je nach der Methacholinkonzentration im sprühgetrockneten Produkt variieren. Aufgrund von Einschränkungen durch die Handhabung ist es auf diesem Gebiet üblich, dass der Träger im Vergleich zur aktiven Verbindung einen wesentlichen Gewichtsanteil der Pulverformulierung ausmacht. Die zu verwendende Menge an Zucker muss, verglichen mit der Methacholinmenge ausreichend sein, so dass ein sprühgetrocknetes Produkt in Verbindung mit wohlbekannten Trockenpulverinhalatoren verwendet werden kann. Dementsprechend kann das Verhältnis von Methacholin zu Zucker in der fließfähigen Mischung variieren und reicht vorzugsweise von etwa 0,001 : 10 bis zu 10 0,001, mehr bevorzugt von etwa 0,005 : 10 bis etwa 1,5 : 10 und am meisten bevorzugt von etwa 0,05 : 10 bis etwa 1 : 10 in Gewichtsteilen. Weiterhin kann die Methacholinkonzentration in der fließfähigen Mischung variieren und beträgt vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 1, mehr bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,6 und am meisten bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,3 Vol.-% (das ist g/100 ml).
Die fließfähige Mischung wird getrocknet, um Produktteilchen zu erhalten, die eine solche Größe aufweisen, dass sie zu den Alveolen und unteren Luftwegen der Lunge gelangen können. Vorzugsweise haben die Teilchen eine Teilchengröße von etwa 0,1 μm bis etwa 10 μm, mehr bevorzugt von etwa 2 μm bis etwa 8 μm und am meisten bevorzugt von etwa 2 μm bis etwa 5 μm, basierend auf dem massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) der Teilchen. Die fließfähige Mischung wird vorzugsweise schnell getrocknet, wie zum Beispiel durch Verwendung eines Sprühtrockner. Jedoch können auch anderen Trocknungstechniken, die Teilchen in der geeigneten Größe herstellen können, (z. B. die Verwendung eines Wirbelschichttrockners) verwendet werden.
Die fließfähige Mischung wird vorzugsweise schnell getrocknet, um kugelförmige oder im Wesentlichen kugelförmige Teilchen herzustellen. Solche Teilchen können unter Verwendung eines Scheibenzerstäubers zur Einspeisung der fließfähigen Flüssigkeit in den Sprühtrockner erhalten werden oder durch Schicken der fließfähigen Flüssigkeit durch eine Blende eines Sprühtrockners von geeigneter Größe, der keinen Scheibenzerstäuber hat, wie der Büchi-B191-Sprühtrockner.
Die Betriebsbedingungen des Sprühtrockners werden so angepasst, dass Teilchen erhalten werden, die eine solche Größe aufweisen, dass sie zu den Alveolen und unteren Luftwegen der Lunge gelangen können. Wenn ein Scheibenzerstäuber verwendet wird, kann der Scheibenzerstäuber mit einer Flüssigkeitseinspeisungsrate von etwa 2 bis 20, mehr bevorzugt von 2 bis etwa 10 und am meisten bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 ml/min betrieben werden. Der Scheibenzerstäuber wird mit etwa 10.000 bis etwa 30.000, mehr bevorzugt von etwa 15.000 bis etwa 25.000 und am meisten bevorzugt mit etwa 20.000 bis etwa 25.000 U/min betrieben.
Der Sprühtrockner wird mit einer Temperatur betrieben, die ausreichend hoch ist, um den flüssigen Träger schnell zu verflüchtigen ohne die Temperatur des Zuckers und des Methacholins auf eine solche Höhe zu bringen, bei der diese Verbindungen anfangen sich zu zersetzen. Dementsprechend wird der Sprühtrockner vorzugsweise mit einer Einlasstemperatur von etwa 120 bis etwa 210 °C, mehr bevorzugt von etwa 120 bis etwa 170 °C, am meisten bevorzugt bei etwa 160 °C und einer Auslasstemperatur von vorzugsweise etwa 50 bis etwa 130 °C, oder mehr bevorzugt von etwa 50 bis etwa 100 °C, oder noch mehr bevorzugt von etwa 70 bis etwa 100 °C und am meisten bevorzugt bei etwa 81 °C betrieben.
Die Medikamententeilchen sind kugelförmig oder haben eine andere aerodynamische Form. Derartige Teilchen haben keine Neigung zur Aggregation, wenn sie in Bulk-Form gelagert werden. Außerdem können die Medikamententeilchen, wenn der flüssige Träger während des Sprühtrockenverfahrens ausreichend schnell verdampft wird, mit einer unebenen oder einer „mit Vertiefungen versehenen" Oberfläche hergestellt werden. Diese unebene Oberfläche erzeugt Turbulenzen, wenn die Teilchen durch die Luft fliegen und versehen die Teilchen so mit einem aerodynamischen Auftrieb. So gelangen die Teilchen in die Luft und verbleiben in dieser Luft, die vom Anwender inhaliert wird, und dies verbessert die Fähigkeit der Medikamententeilchen in die Alveolen und unteren Luftwege zu gelangen.
Das Endprodukt (Methacholin-Laktose-Zusammensetzung) enthält wie gewünscht verschiedene Konzentrationen an Methacholin. Diese Konzentration beträgt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-%, mehr bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis etwa 10,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 bis etwa 10 Gew.-%.
Histaminformulierung
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Methacholinformulierungen kann zur Herstellung von Trockenpulverformulierungen von Histamin verwendet werden.
Verfahren zur Ermittlung von Asthma
Die neuen erfindungsgemäßen Methacholin- und Histaminformulierungen können zur Ermittlung von Asthma verwendet werden. Ein Verfahren zur Ermittlung von Asthma unter Verwendung der erfindungsgemäßen Methacholin- oder Histaminformulierungen umfasst (a) Inhalieren einer wirksamen Mengen an Methacholin- oder Histaminformulierung in Form eines Trockenpulvers, welches Teilchen von lungengängiger Größe enthält, durch eine Person in ihre Luftwege und (b) Messung der Verengung der Luftwege, wobei die Verengung der Luftwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
„Teilchen von lungengängiger Größe" meint Teilchen, die in die Luftwege der Lunge einer Person eingesogen werden können und sich nicht im Mund oder der Kehle der Person absetzen. Vorzugsweise weisen die Teilchen eine Größe zwischen 0,1 μm bis 10 μm, mehr bevorzugt zwischen 2 μm und 8 μm und am meisten bevorzugt zwischen 2 μm und 5 μm, basierend auf dem MMAD auf. Die Methacholin- oder Histaminformulierung enthält einen Zucker von pharmazeutischer Reinheit, vorzugsweise Laktose.
Die Methacholin- oder Histaminformulierung kann über einen herkömmlichen Trockenpulverinhalator verabreicht werden, der kompakt, tragbar und einfach anwendbar ist. Durch Atmung aktivierte Inhalatoren, die ein Gehäuse, eine Luftzuleitung, die an das Leiten eines Luftstroms zum Patienten angepasst sind, und Mittel zur Einführung eines Medikaments in den Luftstrom aufweisen, sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt; siehe zum Beispiel US Patent Nr. 4 524 769 von Wetterlin; Bell et al., J. Pharmaceut. Sci. 60 (1971) 1559 und Newman et al., Eur. Res. J. 2 (1989) 247. Beispiele für geeignete Inhalatoren umfassen SPINHALER^®, TURBHALER^®, ROTAHALER^®, CYCLOHALER^®, INHALATOR^® und DISKHALER^®. Atmungsaktivierte Inhalatoren unterscheiden sich von Druckaerosolinhalatoren dadurch, dass atmungsaktivierte Inhalatoren durch die Inhalation vom Anwender aktiviert werden, so dass das Medikament zuverlässig in die distalen Regionen der Lungen gesogen wird.
Um das Verfahren zur Ermittlung von Asthma auszuführen, inhaliert die zu untersuchende Person die Methacholin- oder Histaminformulierung aus dem atmungsaktivierten Inhalator. Vorzugsweise wird die Person einer Reihe von Untersuchungen unterzogen, jede mit einer höheren Dosis von Methacholin oder Histamin. Nach jeder Untersuchung wird die Person auf eine Verengung der Luftwege hin untersucht, vorzugsweise durch Messung des erzwungenen Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV1) unter Verwendung wohlbekannter Techniken. Wenn eine Verengung der Luftwege festgestellt wird, hat diese Person Asthma. Allgemein gesagt, wenn eine Verminderung des FEV 1 um 20 % oder mehr im Vergleich zur Kontrolle festgestellt wird, hat diese Person Asthma.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Beispiel 1
Vorhergehende Untersuchungen für die Herstellung einer Methacholinformulierung
1) Charakterisierung der erhaltenen Materialien
Das erhaltene Material wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) untersucht, um nützliche Informationen zur Bestimmung der geeigneten Bedingungen für die Zusammensetzungsformulierung beim Sprühtrocknen zu erhalten.
2) Machbarkeitsstudie zur Herstellung eines Methacholin/Laktose-Pulvers mit einer Teilchengröße von 2 – 5 μm
a) Wirkstoffpulver mit 5 Gew.-% Methacholin in Laktose
Einführende Experimente zeigten, dass es mit der Sprühtrocknertechnologie möglich ist, kugelförmige Wirkstoffteilchen mit einer Größe zwischen 2 und 5 μm aus einer wässrigen Lösung zu erhalten. Die Einstellung der Betriebsbedingungen des Sprühtrockners ergab eine strikte Einhaltung der Teilchengröße. Um die Größenanforderungen zu erfüllen, sollten die Tröpfchen eine enge Größenverteilung und eine kurze Verweilzeit aufweisen, um eine Koagulation vor dem Trocknen zu vermeiden. Experimente wurden unter Verwendung eines Labor-Spheronisers, ausgestattet mit einem Scheibenzerstäuber, ausgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Teilchengröße wurde mittels SEM abgeschätzt. Eine präzisere Analyse würde unter Verwendung von Thermogravimetrie (TGA) oder Röntgenbeugung (XRD) oder Laserstreuung erhalten.
3) Ermittlung der geeigneten Sprühtrocknerbedingungen
Geeignete Sprühtrocknerbedingungen, einschließlich der Trockentemperatur, Rotationsgeschwindigkeit der Zerstäuberscheibe, Einspeisungsrate der Lösung und Konzentration der gelösten Stoffe wurden experimentell bestimmt, um ein Pulver gemäß den erforderlichen Spezifikationen herzustellen. Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Beispiel 2
Herstellung einer Methacholinformulierung
Es wurde eine Anzahl an Methacholinformulierungen hergestellt, wie in Tabelle 3 angegeben. Die in Tabelle 3 aufgeführten Methacholin- und Laktosemengen wurden zu 485 g Wasser gegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis die Lösung klar war (etwa 5 min). Die Mischung wurde mit einem Büchi-Minisprühtrockner B191 sprühgetrocknet bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 600 ml/min und einer Einlass- und Auslasstemperatur wie in Tabelle 3 angegeben. Die Methacholin- und Laktoselösung wurde mit einer Einspeisungsrate in den Trockner gegeben wie in Tabelle 3 angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 niedergelegt.
Die Bestimmung des Methacholingehalts in dem zusammengesetzten Methacholin-Laktose-Produkt wurde unter Verwendung der Kapillarelektrophorese (Detektionswellenlänge = 214 nm) ausgeführt, unter Verwendung von wohlbekannten Standardverfahren. Das Acetyl-β-methacholinchlorid in der Methacholin-Laktose-Zusammensetzung wurde unter Verwendung der folgenden Parameter untersucht:

Säule: eine 97 cm unbeschichtete 50 μm ID Kapillarsäule

Wellenlänge: 214 nm

Indirekte Detektion

Injektion: 5 Sekunden

Spannung: 30 kV

Puffer: 20 mM Imidazol, pH 3,0
Die Kapillare wurde vor der Injektion 2 Minuten mit Puffer spült. Der Puffer wurde hergestellt, indem 136 mg Imidazol in 50 ml Wasser gelöst wurden. Der pH-Wert wurde dann mittels 0,5 N HCl auf 3,0 eingestellt. Das Volumen wurde dann mit Wasser auf 100 ml eingestellt. Der Puffer wurde anschließend mit einem 0,45 μm-Filter filtriert. Ein Acetyl-β-methacholinchlorid-Standard (1 mg/ml) wurde herstellt, indem 100 mg Standard in 1000 ml Wasser gegeben wurden.
Die Teilchengöße wurde unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops bestimmt. Es ist zu beachten, dass die in Tabelle 3 aufgeführten Größen eine Abschätzung der durchschnittlichen Partikelgöße in der Formulierung darstellt. Eine genauere Messung unter Verwendung der Laserstreuung würde einen massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser der Teilchen von etwa 2 bis etwa 5 μm ergeben.
Es wurden Methacholinformulierungen mit 0,5, 2,0, 5,0 und 10 Gew.-% Methacholin im Endprodukt hergestellt (siehe Beispiele Nr. 13 – 16 in Tabelle 3). Alle Formulierungen wiesen eine gute Fließfähigkeit auf. Beispiel 12 mit einem Methacholingehalt in einer Menge gößer 10 Gew.-% (das heißt über etwa 10,25 Gew.-%) im zusammengesetzten Methacholin-Laktose-Produkt ergab unter den in Tabelle 3 angewandten Bedingungen eine nasse oder sehr nasse Verbindung, welche nicht über die gewünschte Fließfähigkeit für einen Trockenpulverinhalator verfügte. Variieren der Bedingungen kann zur Herstellung eines trockenen Endprodukts mit höheren Methacholinkonzentrationen führen.
Auch wenn die ganzen Bereiche für die Einlass- und Auslasstemperatur des Sprühtrockners eine Ausführung ermöglichen, beträgt die optimale Einlasstemperatur 160 °C und die optimale Auslasstemperatur 81 °C bei einer Lösungseinspeisungsrate von 35 %.
Auch wenn die vorliegende Erfindung im Hinblick auf die nach dem derzeitigen Stand bevorzugten Beispiele beschrieben wurde, ist offensichtlich, dass die Erfindung nicht auf die beschriebenen Beispiele beschränkt ist. Ganz im Gegenteil soll die Erfindung die verschiedenen Modifizierungen und äquivalenten Anordnungen umfassen, die sich innerhalb des Geistes und des Bereiches der angehängten Ansprüche befinden.
Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen sind hiermit durch Nennung in ihrer Gesamtheit eingeschlossen als ob jede einzelne Veröffentlichung, jedes Patent oder jede Patentanmeldung spezifisch und individuell durch Nennung in ihrer Gesamtheit eingeschlossen wären.
Tabelle 1 Testmatrix für die Ermittlung von geeigneten Sprühtrocknerbedingungen

* abgeschätzt aus SEM-Bildern

Tabelle 2

Claims

Methacholin-Trockenpulverformulierung, die zusammengesetzte Teilchen von Methacholin und eines Zuckers pharmazeutischer Reinheit umfaßt.
Formulierung gemäß Anspruch 1, worin die zusammengesetzten Teilchen eine solche Größe haben, dass sie beim Inhalieren an die Alveolen und unteren Atemwege einer Person abgegeben werden kann.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Zucker Laktose ist.
Formulierung gemäß Anspruch 3, worin die Teilchen eine Größe von etwa 0,1 μm bis etwa 10 μm haben.
Formulierung gemäß Anspruch 4, worin die Teilchen eine Größe von etwa 2 μm bis etwa 8 μm haben.
Formulierung gemäß Anspruch 5, worin die Teilchen eine Größe von etwa 2 μm bis etwa 5 μm haben.
Formulierung gemäß Anspruch 6, worin die Teilchen kugelförmig sind.
Formulierung gemäß Anspruch 7, worin die Teilchen eine mit Vertiefungen versehene Oberfläche haben.
Formulierung gemäß Anspruch 6, bei der die Menge an Methacholin etwa 0,1 bis etwa 10,5 % (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Methacholin-Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in einem Verfahren zur Ermittlung von Asthma bei einer Person.
Verwendung einer Methacholin-Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Präparats zur Ermittlung von Asthma bei einer Person.
Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Person eine wirksame Menge der Methacholin-Formulierung in ihre Atemwege inhaliert, wobei eine Verengung der Atemwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Verwendung gemäß Anspruch 12, worin die Atemwegeverengung durch Messung des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde (FEV1) gemessen wird.
Verfahren zur Herstellung einer Methacholin-Formulierung, bei dem man: a) Methacholin, einen pharmazeutisch reinen Zucker und einen flüssigen Träger zur Erzeugung eines fließfähigen Gemisches miteinander vereinigt und b) das fließfähige Gemisch trocknet, um ein zusammengesetztes Material bei Bedingungen herzustellen, bei denen zusammengesetzte Methacholin/Zuckerteilchen erzeugt werden, die für die Abgabe an die Alveolen und unteren Atemwege einer Person geeignet sind.
Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem der pharmazeutisch reine Zucker Laktose ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, bei dem der flüssige Träger Wasser ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem das Verhältnis von Laktose zu Methacholin in dem fließfähigen Gemisch etwa 0,001:10 bis etwa 10:0,0001 Gewichtsteile umfaßt und die Methacholin-Konzentration von etwa 0,005 bis etwa 1 % (Gewicht/Volumen) variiert.
Verfahren gemäß Anspruch 14, bei dem das fließfähige Gemisch sprühgetrocknet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem die Temperatur des Sprühtrockners am Einlaß zwischen etwa 120 und etwa 170°C beträgt und die Temperatur am Auslaß zwischen etwa 50 und etwa 100°C beträgt.
Trockenpulver-Histamin-Formulierung, die zusammengesetzte Teilchen von Histamin und eines pharmazeutisch reinen Zuckers umfaßt.
Formulierung gemäß Anspruch 20, worin die zusammengesetzten Teilchen eine solche Größe haben, dass sie beim Inhalieren an die Alveolen und unteren Atemwege einer Person abgegeben werden können.
Formulierung gemäß Anspruch 20 oder Anspruch 21, worin der Zucker Laktose ist.
Formulierung gemäß Anspruch 22, worin die Teilchen etwa 0,1 μm bis etwa 10 μM groß sind.
Formulierung gemäß Anspruch 23, worin die Teilchen eine Größe von etwa 2 μM bis etwa 8 μM haben.
Formulierung gemäß Anspruch 24, worin die Teilchen eine Größe von etwa 2 μM bis etwa 5 μM haben.
Formulierung gemäß Anspruch 25, worin die Teilchen kugelförmig sind.
Formulierung gemäß Anspruch 26, worin die Teilchen eine Oberfläche mit Vertiefungen haben.
Formulierung gemäß Anspruch 24, worin die Histaminmenge etwa 0,1 bis 10,5% (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Histamin-Formulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 28 für die Verwendung in einem Verfahren zur Ermittlung von Asthma bei einer Person.
Verwendung einer Histamin-Formulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 28 zur Herstellung eines Präparats für die Ermittlung von Asthma bei einer Person.
Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei die Person eine wirksame Menge der Histamin-Formulierung in ihre Atemwege inhaliert und die Verengung der Atemwege gemessen wird, wobei eine Verengung der Atemwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Verwendung gemäß Anspruch 31, bei der die Atemwegeverengung durch Messung des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde (FEV1) gemessen wird.
Verfahren zur Herstellung einer Histamin-Formulierung, bei dem man a) Histamin, einen pharmazeutisch reinen Zucker und einen flüssigen Träger miteinander vereinigt, um ein fließfähiges Gemisch zu erzeugen und b) das fließfähige Gemisch trocknet, um ein zusammengesetztes Material bei Bedingungen herzustellen, bei denen zusammengesetzte Histamin/Zuckerteilchen erzeugt werden, die für die Abgabe an die Alveolen und unteren Atemwege einer Person geeignet sind.
Verfahren gemäß Anspruch 33, bei dem der pharmazeutisch reine Zucker Laktose ist.
Verfahren gemäß Anspruch 34, bei dem der flüssige Träger Wasser ist.
Verfahren gemäß Anspruch 35, bei dem das Verhältnis von Laktose zu Histamin in dem fließfähigen Gemisch etwa 0,001:10 bis etwa 10:0,0001 Gewichtsteile beträgt und die Histaminkonzentration von etwa 0,005 bis etwa 1 % (Gewicht/Volumen) variiert.
Verfahren gemäß Anspruch 33, bei dem das fließfähige Gemisch sprühgetrocknet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 37, bei dem die Temperatur des Sprühtrockners am Einlass zwischen 120 und etwa 170°C und die Temperatur am Auslaß zwischen 50 und etwa 100°C liegt.
Zusammengesetztes Trockenpulverteilchen, das aus Methacholin und einem pharmazeutisch reinen Zucker besteht, wobei die Teilchen eine Größe haben, die beim Inhalieren an die Alveolen und unteren Atemwege einer Person abgegeben werden können.
Verwendung eines zusammengesetzten Trockenpulverteilchens gemäß Anspruch 39 für die Herstellung einer Trockenpulverformulierung zur Ermittlung von Asthma bei einer Person.
Verwendung gemäß Anspruch 40, bei der die Person eine wirksame Menge der Trockenpulverformulierung in ihre Atemwege inhaliert und die Verengung der Atemwege gemessen wird, wobei eine Verengung der Atemwege ein Diagnostikum für Asthma ist.
Verwendung gemäß Anspruch 41, bei der die Verengung der Atemwege durch Messung des forcierten expiratorischen Volumens in einer Sekunde (FEV1) gemessen wird.