DE69635706T2

DE69635706T2 - Trägerstoff enthaltend xanthangummi und johannisbrotgummi für medikamente zum einblasen mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE69635706T2
Application number: DE69635706T
Authority: DE
Inventors: R. Anand Wappinger Falls BAICHWAL; N. John STANIFORTH
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Current assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2016-04-05
Also published as: CA2216828C; WO1996031198A1; EP0818991A1; IL117839A; NO322442B1; NO974404L; US5738865A; KR19980703685A; KR100274689B1; NO974404D0; JP2004107360A; NZ305800A; AU5391796A; MX9707685A; DE69635706D1; JPH11501937A; CA2216828A1; AU712369B2; EP0818991B1; HUP9802828A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Vorteile von Produkten mit kontrollierter Freisetzung sind in der Arzneimittelbranche wohlbekannt und beinhalten die Fähigkeit, über einen vergleichsweise längeren Zeitraum hinweg einen gewünschten Blutspiegel eines Arzneimittels beizubehalten und die Patientencompliance zu verbessern, indem man die Anzahl der Verabreichungen reduziert, die nötig sind, um dies zu erreichen. Diese Vorteile wurden durch die unterschiedlichsten Verfahren erreicht.
Viele Systeme für eine Verabreichung mit kontrollierter Freisetzung wurden bereits entwickelt und sind kommerziell erhältlich, bei denen die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt erfolgt. Auch transdermale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind in der Fachwelt wohlbekannt. Eine weitere gebräuchliche Möglichkeit der Arzneimittelverabreichung ist die orale Inhalationstherapie.
Inhalationen sind Arzneimittel oder Lösungen bzw. Suspensionen von einem oder mehreren Arzneimitteln, die über den nasalen oder oralen Atemweg für lokale oder systemische Wirkungen verabreichbar sind. Es gibt etliche verschiedene Zuführungsvorrichtungen, die verwendet werden können, um einem Patienten auf dem Inhalationsweg Arzneimittel zu verabreichen.
Zerstäuber eignen sich nur dann für die Verabreichung von Inhalationslösungen oder -suspensionen, wenn sie Tröpfchen produzieren, die fein genug und von einheitlicher Größe sind, so dass der Nebel die Bronchiolen erreicht. Zerstäubte Lösungen können direkt vom Zerstäuber oder von einer Gesichtsmaske aus Kunststoff, einem Zelt oder einem Gerät für intermittierende positive Beatmung eingeatmet werden. Zu den Nachteilen von Zerstäubungssystemen zählen Probleme hinsichtlich „benutzungsbedingter" Dosisschwankungen und Arzneimittelstabilität.
Eine andere Produktgruppe ist als Inhalationen oder Insufflationen bekannt. Der britische Katalog der pharmazeutischen Stoffe „British Pharmacopoeia" definiert Inhalation als ein Verabreichungssystem für flüssige Arzneimittel, während Insufflation ein Verabreichungssystem für Pulver über den Respirationstrakt ist. Eine dieser Inhalationsvorrichtungen ist das druckbetriebene Dosieraerosol (PMDI). Vorrichtungen dieser Art dienen dazu, dosierte Mengen eines Arzneimittels in den Respirationstrakt einzubringen und beinhalten Suspensionen oder Lösungen in einem Flüssiggastreibmittel, zusammen mit Stoffen wie Cosolventen (z. B. Alkohol) und Tenside (z. B. Lezithin). Ein Dosieraerosol enthält mehrere Dosen, häufig im Bereich von einer bis zweihundert Dosen. Die verabreichte Dosis liegt im Allgemeinen im Bereich von 25 bis 100 Mikrolitern (μl) pro Sprühstoß.
Pulverförmige Arzneimittel können durch mechanische Vorrichtungen verabreicht werden, die extern erzeugten Druck erfordern oder, was noch gebräuchlicher ist, tiefes Einatmen des Patienten. Pulverförmige Arzneimittel sind häufig in Kapseln enthalten, die in einer geeigneten Vorrichtung platziert und aufgebohrt werden, um es dem Pulver zu ermöglichen, in die Außenumgebung zu gelangen, wenn ein entsprechender Druckabfall erzeugt wird. Bei einigen Vorrichtungen wird der Druckabfall erzeugt, indem man den Patienten die Vorrichtung in den Mund nehmen und einatmen lässt. Inhalation stellt Zustände her, die bewirken, dass das Arzneimittel aus der Kapsel heraus und in den Respirationstrakt des Patienten gesogen wird. Die Vorrichtung kann auch turbulenzverstärkende Strukturen aufweisen, um die Deagglomeration zu verbessern, wodurch verhindert wird, dass größere Pulverpartikel in den Respirationstrakt gelangen.
In der Fachwelt wird nun zunehmend Trockenpulverinhalatoren Aufmerksamkeit geschenkt.
Die Internationale Patentanmeldung WO 94/04133 beschreibt beispielsweise eine pulverförmige Zusammensetzung für Inhalationen, das ein mikrofeines Arzneimittel enthält, beispielsweise Salbutamolsulfat, und einen Träger mit einem antistatischen Wirkstoff. Der Träger ist Calciumcarbonat oder ein Zucker, insbesondere Lactose. Die Menge des Trägers beträgt 95–99,99 Gew.-%. Die Zusammensetzungen sollen für die Zuführung des Wirkstoffes in die Lunge dienlich sein, wobei Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Brechreiz, reduziert werden, indem ihr Arzneimittelanteil, der die Lunge erreicht, maximiert wird.
Das US-amerikanische Patent Nr. 4,590,206 beschreibt Kapseln, Kartuschen oder Sprühbehälter, die sprühgetrocknetes Natriumcromoglicat in fein verteilter und nicht agglomerierter Form enthalten. Ein wesentlicher Anteil der einzelnen Arzneimittelpartikel hat eine Form, die es ihnen ermöglicht, tief in die Lunge vorzudringen, und ist dennoch schüttfähig, um das Befüllen der Kapseln zu ermöglichen.
Die Internationale Patentanmeldung WO 93/25198 betrifft ein ultrafeines Inhalationspulver. Das Pulver enthält ein Arzneimittel und Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose. Mehr als 80 Gew.-% der Partikel in dem Pulver sollen einen Partikeldurchmesser von 0,5–10 μm haben. Das Pulver soll in der Lage sein, die untere Luftröhre und Bronchien zu erreichen. Ferner soll es gute Depositionseigenschaften (Ablage) haben und sich für die kontinuierliche Arzneimittelfreisetzung eignen.
Zuvor wurden in unseren US-amerikanischen Patenten mit den Nummern 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 ein heterodisperses polysaccharidbasiertes Arzneimittelträgersystem und orale feste Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung beschrieben. Diese Systeme sind unter dem Handelsnamen TIMERx^TM von TIMERx Technologies, Patterson, N.Y. und Edward Mendell Co., Inc., N.Y., der Inhaber des vorliegenden Patents, kommerziell erhältlich.
Die Fachwelt würde es für äußerst vorteilhaft halten, wenn neue Formulierungen für die Trockenpulverinhalation angeboten werden würden, die in der Lage sind, für eine langsame, kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels zu sorgen und gleichzeitig biologisch abbaubar oder aus den Lungen- beziehungsweise Nasenwegen ausstoßbar sind, und in denen der enthaltene Wirkstoff relativ bioverfügbar wäre.
ZIELE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung verfolgt das Ziel, neue orale oder nasale Inhalationsträger für eine große Vielfalt an Arzneimitteln bereitzustellen, die eine reproduzierbare In-vivo-Wirkung liefern, wenn einem menschlichen Patienten eine gewünschte Einmaldosis des Trägers in Kombination mit einem Arzneimittel über orale oder nasale Inhalationsvorrichtungen verabreicht wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Trockenpulver für orale oder nasale Inhalation oder Insufflation mit einer kohäsiven Zusammensetzung aus Träger und Arzneimittel bereitzustellen, das für eine kontrollierte Abgabe des Arzneimittels vom Träger in-vivo sorgt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Formulierung für orale oder nasale Inhalation mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, die enzymatisch abbaubar oder ausstoßbar ist, wenn sie in-vivo verabreicht wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Formulierung für orale Inhalation mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, die eine kontrollierte Arzneimittelabgabe in die nasopharyngealen, tracheobronchialen und kombinierten nasopharyngeal-bronchialen Bereiche der Lungenwege ermöglichen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Trockenpulver für die Inhalationstherapie bereitzustellen, das bioadhäsiv ist und für eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels sorgt, wenn es in-vivo verabreicht wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Formulierung für orale Inhalation mit kontrollierter Freisetzung eines Arzneimittels in die oberen Luftwege des Respirationstrakts bereitzustellen.
Die vorstehend genannten und weitere Ziele werden kraft der vorliegenden Erfindung erreicht, die teilweise Partikel einer kohäsiven Zusammensetzung aus einem Arzneimittel zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen, Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthaltenden Träger mit kontrollierter Freisetzung betrifft. Die Partikel der kohäsiven Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Trockenpulverformulierungen enthalten, neigen nicht zum Entmischen. Die durchschnittliche Partikelgröße reicht von etwa 0,1 bis etwa 10 μm im Durchmesser bei Lungenzuführung. Bei nasaler Zuführung beträgt die durchschnittliche Partikelgröße etwa 10 bis etwa 355 μm und vorzugsweise 10–125 μm.
Der pharmazeutisch akzeptable Träger kann ferner ein inertes Saccharid-Verdünnungsmittel enthalten, entweder ein Monosaccharid oder ein Disaccharid.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapsel, eine Kartusche oder einen Sprühbehälter, die eine kohäsive Zusammensetzung aus einem Arzneimittel und einem pharmazeutisch akzeptablen, Xanthangummi und Johannisbrotgummi umfassenden Polysaccharidträger enthalten, wobei die durchschnittliche Partikelgröße etwa 0,1 bis etwa 10 μm im Durchmesser bei Lungenzuführung beträgt. Bei nasaler Zuführung beträgt die durchschnittliche Partikelgröße etwa 1 bis etwa 355 μm und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 125 μm.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung für die Inhalations- oder Insufflationstherapie, das das Granulieren einer Mischung aus einem Arzneimittel und einem Polysaccharidgummi natürlichen Ursprungs, das Trocknen des erhaltenen Granulats und das anschließende Mahlen der erhaltenen kohäsiven Zusammensetzung aus Arzneimittel und Gummi umfasst, um Partikel mit einem Durchmesser von etwa 2 bis etwa 10 μm zu erhalten. In einer alternativen Ausführungsform wird das Polysaccharidgummi zuerst gemahlen und dann mit dem Arzneimittel granuliert, und anschließend wird die Mischung getrocknet, um ein Granulat zu erhalten, und das Granulat wird dann gesiebt, um ein Trockenpulverprodukt mit einer Partikelgröße von etwa 2 bis etwa 10 μm im Durchmesser zu erhalten.
In noch einer anderen Ausführungsform wird die gesamte Saccharidkomponente des pharmazeutisch akzeptablen Trägers in einem geeigneten Medium gelöst oder dispergiert. Das gewählte Medium sollte sowohl in der Lage sein, die Saccharidkomponente zu suspendieren oder zu lösen als auch den eigentlichen Inhaltsstoff zu lösen. Der Wirkstoff wird der Saccharidlösung oder -dispersion zugefügt und darin gelöst oder dispergiert. Danach wird das Lösungsmittel entfernt, z. B. durch Evaporation, was Spraytrocknen beinhalten kann, um eine (poly)saccharid-aktive Zusammensetzung zu erhalten. Anschließend wird die Zusammensetzung gemahlen oder gesiebt, falls nötig, um Partikel mit dem gewünschten Durchmesser zu erhalten.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Träger mit kontrollierter Freisetzung (der die Kombination aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi mit einem beliebigen pharmazeutisch akzeptablen inerten Verdünnungsmittel enthält) in einer Menge von etwa 99,9 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% des Endprodukts enthalten, noch besser etwa 99 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%. Das Arzneimittel-/Gummiverhältnis kann z. B. etwa 0,5:100 bis etwa 1:1 betragen. Noch besser beträgt das Arzneimittel-/Gummiverhältnis etwa 1:100 bis etwa 1:2. In Ausführungsformen der Erfindung, in denen der Träger mit kontrollierter Freisetzung sowohl die Kombination aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi als auch ein pharmazeutisch akzeptables inertes Verdünnungsmittel enthält, beträgt die Gesamtmenge des Trägers mit kontrollierter Freisetzung etwa 10 bis etwa 90%, und das pharmazeutisch akzeptable inerte Verdünnungsmittel etwa 89 bis etwa 9% der Formulierung, wobei der Rest das bzw. die zu verabreichenden Arzneimittel umfasst.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist der Begriff „Zusammensetzung" so zu verstehen, dass er für mehr als ein Partikel von unterschiedlichen Chemikalien, für mehr als ein Partikel von derselben Chemikalie oder für ein einzelnes Partikel von mehr als einer Chemikalie steht. Der Begriff „Chemikalie" ist so zu verstehen, dass er den Wirkstoff oder das Arzneimittel, den Träger und das inerte Verdünnungsmittel umfasst.
Mit "kontrollierter Freisetzung" ist im Sinne der vorliegenden Erfindung gemeint, dass das therapeutisch wirksame Arzneimittel mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von der Formulierung abgegeben wird, so dass therapeutisch günstige Blutspiegel (jedoch unterhalb schädlicher Werte) des Arzneimittels über einen langen Zeitraum hinweg beibehalten werden, z. B. indem man eine Dosierungsform vorsieht, die wirksame Spiegel des Arzneimittels in-vivo für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 Stunden oder länger liefert.
Der Begriff "Umgebungsfluid" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung z. B. für eine wässrige Lösung wie jene, die für In-vitro-Dissolutionstests verwendet wird, oder für Schleim, der in den Lungen- oder Nasenwegen zu finden ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Im Allgemeinen hat man in der Fachwelt erkannt, dass Formulierungen für Trockenpulverinhalation oder -insufflation aus Partikeln mit einer Größe von etwa 2 μm im Durchmesser bestehen müssen, damit die Partikel beim Einatmen die Lungenalveolen erreichen. Partikel mit einem größeren Durchmesser als 10 μm können beim Einatmen nicht tief in die Lunge vordringen, weil sie hinten im Rachen und in den oberen Atemwegen des Menschen abgefangen werden, während jene mit einem kleineren Durchmesser als 0,5 μm dazu neigen, wieder ein- oder ausgeatmet zu werden). Es ist daher eine überraschende Entdeckung dieser Erfindung, dass bei der Formulierung von Partikeln, die bioadhäsive Freisetzungsmerkmale wie jene der vorliegenden Erfindung aufweisen, Partikel im Bereich von etwa 0,1 μm nicht dazu neigen, ausgeatmet zu werden und sich für die Verwendung bei Inhalationstherapien eignen.
Um Partikel mit einer Größe von 2 μm herzustellen, die in einer Inhalationsformulierung verwendbar sind, wird es als notwendig erachtet, ein Trägermaterial zu verwenden, da Partikel dieser kleinen Größe zur Kohäsion neigen, und außerdem bei den meisten per Inhalation zugeführten Arzneimitteln die Dosis des reinen Arzneimittels zu gering ist, um eine genaue Dosimetrie zu ermöglichen, wodurch sich die augenscheinliche Größe der Gruppe der Partikel die sich zusammengehängt haben, beim Einatmen vergrößert. Die Trennung von Arzneimittel und Träger in den Atemwegen während der Verwendung einer oralen Inhalationsvorrichtung ist im Allgemeinen auf verschiedene physikalische Merkmale der unterschiedlich dimensionierten Partikel zurückzuführen, oft als Stokes-Zahl bezeichnet.
Man hat festgestellt, dass die gemäß dem Stand der Technik verwendeten Vorrichtungen für Trockenpulverinhalation nicht in der Lage sind, eine Arzneimitteldosis effizient in die Alveolen einzubringen, da sie nicht genügend Turbulenzen erzeugen. Um Scherungsbedingungen herzustellen, die ausreichen, um einzelne Arzneimittelpartikel einer Größe in der respirierbaren Fraktion zu isolieren, ist eine hohe Turbulenz notwendig. Im Allgemeinen kann man davon ausgehen, dass bei herkömmlichen Vorrichtungen nur 10–15% der Arzneimittelladung in die tiefen Lungenbereiche eingeführt wird, obgleich dies mit neueren Vorrichtungen auf 40–50% oder mehr erhöht werden kann. Außerdem ist man der Ansicht, teils aufgrund der wenig effizienten Arzneimittelzuführung in die tiefen Lungenbereiche und teils aufgrund der Trockenpulverformulierungen des Stands der Technik selbst, dass viele Vorrichtungen für die Trockenpulverinhalation die Arzneimitteldosis zu ungleichmäßig einbringen, so dass sie für viele solcher Arzneimittel als unbrauchbar erachtet werden.
Angesichts der vorstehend genannten und sonstiger Probleme ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimitteldosis bereitzustellen, die auf kontrollierte und effiziente Weise in die oberen Atemwege des Respirationstrakts sowie in die tiefen Lungenbereiche des Respirationstrakts aufnehmbar ist. In diesen Bereichen, die in der Fachwelt im Allgemeinen als tracheobronchialer Bereich bezeichnet werden, können Partikel mit einem Durchmesser von 0,1–10 μm in diese Bereiche eingebracht werden. Die Anzahl an Kapillargefäßen im Bereich der oberen Atemwege des Respirationstrakts ist bedeutend kleiner als im tiefen Pulmonalbereich der Lunge, und daher wurde dieser Bereich des Respirationstraktes bisher nicht für die Arzneimittelzuführung in Betracht gezogen. In der vorliegenden Erfindung wird die relativ kleinere Anzahl an Kapillargefäßen in dem Bereich vorteilhaft für eine langsame, kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels aus den kohäsiven Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Trockenpulverformulierungen verwendet, so dass eine längere kontrollierte Freisetzung und Aufnahme des Arzneimittels erreicht wird als bei der kontrollierten Freisetzung aus einer äquivalenten Formulierung, die tief in die Lunge vordringt.
Die Erfindung betrifft teilweise eine Formulierung für die Trockenpulverinhalation/-insufflation, die eine kohäsive Zusammensetzung aus einem Arzneimittel und einem nicht zum Entmischen neigenden Träger enthält. Den Aspekten der Erfindung zufolge, wo die erfindungsgemäßen Formulierungen für die Trockenpulverinhalation für die Lungenzuführung bestimmt sind, haben wenigstens 80% der einzelnen Polysaccharid-/Arzneimittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 0,1 bis etwa 10 μm. Anderen Aspekten zufolge, wo Feinpartikel von Arzneimittel/Polysaccharid auf groben Saccharidpartikeln transportiert werden, haben die Partikel der Zusammensetzung eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 45 bis etwa 355 μm, und vorzugsweise etwa 63 bis etwa 125 μm. Anderen Aspekten der Erfindung zufolge liegt die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel der kohäsiven Zusammensetzung im Bereich von etwa 0,1 bis 125 μm. In anderen Ausführungsformen sind Partikel der kohäsiven Zusammensetzung mit einer durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von etwa 125 bis etwa 355 μm vorgesehen. Auf diese Weise werden die Partikel der kohäsiven Zusammensetzung, wenn sie über irgendeine dem Stand der Technik bekannten Vorrichtung für die Trockenpulverinhalation eingeatmet werden, gesammelt und im Fall von Partikeln der Größe 2–10 μm hauptsächlich im tracheobronchialen Bereich des Respirationstrakts und im Fall von Partikeln kleiner als 2 μm hauptsächlich im tiefen Lungenbereich aufgenommen. Der Träger, der verwendet wird, um die Partikel der kohäsiven Zusammensetzung herzustellen, gehört zu jenen, die für eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels sorgen, wenn die Partikel einem Umgebungsfluid ausgesetzt werden, z. B. einer Dissolutionsflüssigkeit, einer mobilen Phase oder Wasser in einem In-vitro-Dissolutionsgerät, oder in-vivo den in dem Respirationstrakt und insbesondere in den tracheobronchialen Bereichen vorhandenen Fluida.
Das in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendete Trägermaterial ist die Kombination aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi. Die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der Formulierung für die Trockenpulverinhalation werden optimiert, wenn das Xanthangummi-/Johannisbrotgummiverhältnis etwa 3:1 bis etwa 1:3 beträgt, vorzugsweise etwa 2:1 zu etwa 1:2, und am besten etwa 1:1. In diesem Ausführungsbeispiel kann der erfindungsgemäße Träger mit kontrollierter Freisetzung jedoch etwa 1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% Xanthangummi und etwa 99 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Johannisbrotgummi enthalten.
Falls gewünscht, kann den Trockenpulverformulierungen der vorliegenden Erfindungen ein kationisches Vernetzungsmittel zugefügt werden. Das kationische Vernetzungsmittel kann z. B. monovalente oder multivalente Metallkationen enthalten. Die bevorzugten Salze sind anorganische Salze, einschließlich verschiedener Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetall-Sulfate, Chloride, Borate, Bromide, Citrate, Acetate, Lactate, etc. vorausgesetzt, die Salze sind löslich. Zu den besonderen Beispielen geeigneter kationischer Vernetzungsmittel gehören Calciumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Magnesiumchlorid, Natriumzitrat, Natriumacetat, Calciumlactat und Natriumfluorid. Auch multivalente Metallkationen können verwendet werden. Die bevorzugten kationischen Vernetzungsmittel sind jedoch monovalent oder bivalent. Besonders bevorzugte Salze sind Kaliumchlorid und Natriumchlorid. Das kationische Vernetzungsmittel ist in den Formulierungen für Inhalation mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, und besser noch etwa 1% bis etwa 10 Gew.-% der Polysaccharid-Komponente enthalten.
In bestimmten Formulierungen der Erfindung kann es wünschenswert sein, ein pharmazeutisch akzeptables Tensid in ausreichender Menge hinzuzufügen, um entweder die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der Partikel der Zusammensetzung aus Arzneimittelträger und Arzneimittel oder die Benetzungs- und Löslichkeitseigenschaften des Arzneimittels zu ändern. In solchen Ausführungsformen enthält das Tensid etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% des Trägers mit kontrollierter Freisetzung, und besser noch etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.-% des Trägers mit kontrollierter Freisetzung. Die Tenside, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten im Allgemeinen pharmazeutisch akzeptable anionische Tenside, kationische Tenside, amphotere (amphipathische/amphiphile) Tenside und nichtionische Tenside. Zu den geeigneten pharmazeutisch akzeptablen anionischen Tensiden gehören beispielsweise monovalente Alkylcarboxylate, Acyllactylate, Alkylethercarboxylate, N-Acyl Sarkosinate, polyvalente Alkylcarbonate, N-Acyl Glutamate, Fettsäure-Polypeptidkondensate, Schwefelsäureester und Alkylsulfate.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable nichtionische Tenside wie zum Beispiel Polyoxyethylenverbindungen, Lezithin, ethoxylierte Alkohole, ethoxylierte Ester, ethoxylierte Amide, Polyoxypropylenverbindungen, propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/propoxylierte Blockpolymere und propoxylierte Ester, Alkanolamide, Aminoxide, Fettsäureester aus mehrwertigen Alkoholen, Ethylenglykolester, Diethylenglykolester, Propylenglycolester, Glycerylester, Polyglycerylfettsäureester, SPANs (z. B. Sorbitanester), TWEENs Saccharoseester und Glucose-(Dextrose-)Ester. Das Tensid sollte den Nasen- und Rachenraum nicht angreifen, um die Schleimhäute nicht zu reizen.
Weitere geeignete pharmazeutisch akzeptable Tenside/Cosolventen (lösende Wirkstoffe) beinhalten Akaziengummi, Benzalkoniumchlorid, Cholesterin, emulgierendes Wachs, Docusatnatrium, Glycerylmonostearat, Lanolinalkohole, Lezithin, Poloxamer, Polyoxyethylenrizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearate, Natriumlaurylsulfate, Sorbitanester, Stearinsäure und Triethanolamin.
Auch gemischte Systeme aus Tensiden und Benetzungsmittel sind in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendbar. Beispiele für solche gemischten Systeme beinhalten zum Beispiel Natriumlaurylsulfate/Polyethylenglycol (PEG) 6000 und Natriumlaurylsulfate/PEG 6000/Stearinsäure.
Der inerte Füllstoff des Arzneimittelträgers mit Langzeitwirkung umfasst vorzugsweise ein pharmazeutisch akzeptables Saccharid, das ein Monosaccharid und/oder ein Disaccharid enthält. Beispiele geeigneter inerter pharmazeutischer Füllstoffe beinhalten Zucker wie zum Beispiel Saccharose, Dextrose, Lactose, Galaktose, Fruktose, Mischungen aus diesen und Ähnliches, sowie Zuckeralkohole wie zum Beispiel Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactitol, Maltitol, Galactitol und Ähnliches. Vorzugsweise wird jedoch ein löslicher pharmazeutischer Füllstoff verwendet, wie zum Beispiel Lactose, Dextrose, Galactose, Saccharose oder Mischungen aus diesen. Außerdem können selbstverständlich auch die vorstehend genannten Zucker und Zuckeralkohole als Träger verwendet werden, anstelle von oder zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Stoffen.
Bestimmten Aspekten der Erfindung zufolge sind die Formulierungen der vorliegenden Erfindung in der Lage, ein Arzneimittel über einen kontrollierten Zeitraum hinweg in den Respirationstrakt einzubringen. Wie in den Beispielen gezeigt, sind die Formulierungen unter Verwendung des modifizierten Twin Stage Impingers (TSI) in der Lage, über kontrollierte Zeiträume hinweg unterschiedliche Arzneimittelladungen an Stufe 1 des Geräts zu befördern, die dem oberen Lungenbereich entspricht. In bestimmten Ausführungsbeispielen der Erfindung kann der Prozentsatz des Arzneimittels, das im Bereich von Stufe 1 während der ersten Stunde nach der Zuführung einer Dosis freigesetzt wird, etwa 0,5 bis zu Mengen von etwa 90% betragen. Personen mit allgemeinem Fachwissen werden erkennen, dass die Kontrolle der Freisetzungsraten von Vorteil sein kann, je nach den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des verabreichten Arzneimittels.
In bestimmten Ausführungsbeispielen der Erfindung sorgen die erfindungsgemäßen Formulierungen für eine lang anhaltende Freisetzung des Arzneimittels in den Respirationstrakt. Die Formulierungen können beispielsweise mit einem Freisetzungsprofil hergestellt werden, mit dem die Menge des aus der kohäsiven Zusammensetzung freigesetzten Arzneimittels nach dem Einbringen in den oberen Lungenbereich wenigstens etwa 50% frühestens etwa zwei bis etwa vier Stunden nach der Zuführung erreicht.
Die Formulierungen für Trockenpulverinsufflation/-inhalation werden vorzugsweise mit Hilfe eines Nassgranulierungsverfahrens hergestellt, damit die Arzneimittel- und Trägerpartikel der Zusammensetzung die gewünschte respirierbare Größe bekommen (abhängig davon, ob sie für nasopharyngeale Depositionen, Deposition im oberen oder unteren Lungenbereich oder eine Kombination aus diesen bestimmt sind). In bestimmten Ausführungsbeispielen erhält man solche Zusammensetzungen durch die Durchführung von einem oder mehreren Nassgranulierungsschritten. Die ertindungsgemäßen Trockenpulverformulierungen können jedoch gemäß einer beliebigen Technik hergestellt werden, um ein akzeptables Produkt zu erhalten.
Einem Aspekt der Erfindung zufolge können die Formulierungen für die Trockenpulverinsufflation wie folgt hergestellt werden:
ein Arzneimittel wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, Lösungsmittelmischung, etc.) gelöst und der Polysaccharidmischung in dem gewünschten Größenbereich hinzugefügt. Für orale Insufflationen bedeutet dies 80% weniger als 10 μm; für nasale Insufflationen beträgt der gewünschte Größenbereich etwa 10 bis etwa 355 μm. Falls erforderlich, kann die Polysaccharidmischung gesiebt werden, um die nötige Größe zu erlangen. In Fällen wo die Polysaccharidmischung eine Größenreduzierung erfordert, kann ein geeignetes Mahlverfahren angewendet werden, beispielsweise ein Strahlmahlverfahren (z. B. mit Strahlmühlen), Hammermahlverfahren, Schwingmahlverfahren, Kugelmahlverfahren, etc. In manchen Fällen ist es vorteilhafter, das Mahlverfahren unter Glasübergangstemperatur durchzuführen oder, aus anderen Gründen, ein kryogenes Mahlverfahren anzuwenden (unter Verwendung von flüssigem CO₂, N₂ oder einem anderen geeigneten Kühlmittel).
Die Konzentration (oder das Volumen) der Arzneimittellösung, die solchen feinen Polysaccharidpartikeln hinzugefügt wird, ist groß genug, um ausreichend Benetzungskontakt zu bieten, damit eine ausreichende Aufnahme des Arzneimittels in die Oberfläche der Polysaccharidmischung und eine Aufnahme auf der Oberfläche stattfinden können, so dass man die erforderlichen Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung erhält. Dies erfordert in der Regel eine wässrige Konzentration von 10–50% Gew.-% Polysaccharide. Die absolute Konzentration hängt hierbei von anderen Verfahrensfaktoren ab, einschließlich der Dauer des Benetzungskontakts der Lösung mit den Polysaccharidoberflächen und/oder den Temperaturen während oder vor dem Benetzungskontakt. Dieser zuletzt genannte Parameter ist besonders wichtig bei Polysacchariden, die hohe Temperaturen erfordern, um unter bestimmten Verhältnissen von einem Lösungszustand in einen Gelzustand überzugehen (z. B. Sol-Gel-Transformation von Johannisbrotgummi). Die Kontaktzeit liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis 30 Minuten in einem Hochgeschwindigkeitsmixer, einer Verarbeitungsanlage oder einem sonstigen Granulierungsmittel. Die hohen Temperaturen betragen 80° bis 100° für Stärke und Johannisbrotgummi, wobei dies jedoch vorzugsweise nicht die Temperatur nach dem Kontakt mit der Arzneimittellösung ist.
Die kontaktierte nasse Mischung aus Arzneimittel und Polysacchariden kann dann auf die übliche Weise granuliert werden, entweder unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Gemischgranulators oder durch Sprühgranulieren, um Flüssigkeitskontakt herzustellen oder durch ein anderes geeignetes Verfahren, um eine Zusammensetzung aus Partikeln im mitreißbaren Größenbereich zu erhalten (bei Zuführung von einem Insufflator) gewöhnlich 45–355 μm (und vorzugsweise 63–95 μm bei kompressionsloser Insufflation). Anschließend wird das Pulver oder körnige Material getrocknet, beispielsweise unter Verwendung eines Hordentrockners oder eines Fließbetttrockners, der bei ungefähr 60°C so lange betrieben wird, bis das Pulver bzw. die Körnchen eine Gleichgewichtsfeuchte aufweisen. Im Falle einiger Arzneimittel/bioaktiver Stoffe wird ein Gefriertrocknungsverfahren angewendet, um physikalische/chemische Degradierung zu vermeiden. Bei manchen Einstellungen (Inhalatortypen oder klinische Anwendungen) kann es letztlich wünschenswert sein, eine weitere abschließende Größenreduzierung an dem getrockneten Pulver/den getrockneten Körnchen vorzunehmen. Dies kann unter Anwendung eines der vorstehend beschriebenen Verfahren oder durch Sieben ausgeführt werden.
Einem anderen Aspekt der Erfindung zufolge wird ein zweites Verfahren zur Herstellung der Insufflationsformulierungen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Es wird das vorstehend beschriebene Verfahren angewendet, außer dass das Volumen der verwendeten Flüssigkeit viel größer ist (z. B. 50–99 Gew.-% Wasser zu Polysacchariden), um vor oder während dem Kontakt mit der Arzneimittellösung einen vollständigeren Übergang der Polysaccharidkomponente von einem Gelzustand in einen Lösungszustand zu erreichen. In solchen Fällen kann das Trocknen durch eine der in dem vorstehend beschriebenen Verfahren dargestellte Methode erfolgen oder durch Spraytrocknen oder Walzentrocknen oder in einem Spin-Flash-Trockner, Laufbandtrockner oder durch eine sonstige geeignete Methode. Alternativ kann vor dem Trocknen ein Entwässerungsschritt eingefügt werden, z. B. indem man osmotische Effekte der Diffusion durch eine halbdurchlässige Membran nutzt. Falls nötig, kann die mit dem Arzneimittel beladene Gelmatrix nach dem abschließenden Trocknen gemäß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren gemahlen werden, um ein Pulver in dem gewünschten Größenbereich zu erhalten.
Noch ein weiterer erfindungsgemäßer Aspekt bietet ein drittes Verfahren für die Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung. Das erste Verfahren wird wiederholt, außer dass das Arzneimittel gemahlen oder spraygetrocknet wird, bis es im gewünschten respirierbaren Bereich liegt (0,1 bis 10 μm bei pulmonaler Verwendung oder größer bei nasaler Verwendung), und als Suspension auf das Polysaccharidsystem in einem im Wesentlichen festen/halbfesten Zustand (erstes Verfahren) oder in einem halbfesten/flüssigen Zustand (zweites Verfahren) angewendet wird. Die Arzneimittelsuspension kann entweder auf die pulverförmige Polysaccharidmischung (Spraygranulieren) aufgesprüht werden oder in einem Hochgeschwindigkeits-Mischgranulator oder einem sonstigen Granulierungsmittel hinzugefügt werden.
Ein viertes Verfahren für die Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Herstellung einer einfachen trockenen Mischung aus feinen Arzneimittelpartikeln (0,1–10 μm) und feinen Polysaccharidpartikeln (0,1–10 μm) unter Verwendung eines geeigneten Trockenmischers (z. B. Turbula^TM-Mischer).
Ein fünftes Verfahren für die Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Vorgehensweise gemäß dem vierten Verfahren, jedoch unter Zugabe von Wasser oder einem bzw. mehreren anderen geeigneten Lösungsmitteln, um eine Zusammensetzung aus dem mit der Polysaccharidmischung vermischten Arzneimittel zu erhalten. Die Größenreduzierung durch Trocknen und Sieben kann, falls nötig, wie vorstehend beschrieben ausgeführt werden.
Ein weiteres (sechstes) Verfahren für die Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Zugabe einer Saccharidkomponente zu dem Gemisch aus Arzneimittel und Polysaccharidmischung. Dieses Verfahren beinhaltet, die gesamte Saccharidkomponente zusammen mit dem Arzneimittel zu lösen und sie auf die Weise hinzuzufügen, wie es bei einem der ersten drei Verfahren beschrieben wurde. Alternativ kann die Saccharidkomponente dem Lösungsmittelsystem in Lösungen hinzugefügt werden, wie es in dem fünften Verfahren beschrieben wurde. Die Saccharidkomponente kann auch durch Mahlen zu der respirierbaren Fraktion werden (0,1–10 μm bei pulmonaler Verwendung, 10–355 μm bei nasaler Verwendung) und mit den Produkten, die mit einem der fünf vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, trocken vermischt werden. Alternativ kann die Saccharidkomponente auf einen Größenbereich fraktioniert werden, der sie zu einem Träger macht, der in der Lage ist, das Mitreißen des Pulvers und die Deagglomeration während des Einatmens von einem Trockenpulverinsufflator zu verbessern. Zu diesem Zweck sollte die Saccharidkomponente in dem Größenbereich 45–355 μm und vorzugsweise 63–125 μm liegen. Das vermischte Material mit kontrollierter Freisetzung, das in einem der fünf vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wird 5–30 min lang unter Verwendung eines Taumelmischers (z. B. Turbula-Mischer) mit dem Saccharid trocken vermischt.
Ein siebtes Verfahren zur Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet Fälle, in denen es wünschenswert sein kann, eine weitere inerte Komponente hinzuzufügen, beispielsweise ein Tensid, Schmiermittel, etc. Dies kann durch entsprechende Zugabe bei einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erfolgen. Bei dem ersten, zweiten, dritten und fünften Verfahren erfolgt die Zugabe in flüssigem Zustand. Bei dem vierten und sechsten Verfahren ist das Zusatzmittel in festem Zustand und wird durch einfaches Trockenvermischen zugesetzt.
Bei den Formulierungen für Trockenpulverinhalation/-insufflation der vorliegenden Erfindung kann eine große Vielfalt an Arzneimitteln verwendet werden. Im Allgemeinen wirken Arzneimittel, die in Verbindung mit der Erfindung verwendet werden können, vorzugsweise lokal auf das Lungengewebe und/oder sind in ausreichender Menge aus dem Respirationstrakt aufnehmbar, um eine therapeutisch gewünschte Wirkung zu erzielen. Zu solchen Arzneimitteln zählen:

(a) Anticholinergika wie zum Beispiel Anisotropin, Atropin, Belladonna Alkaloide, Benztropin, Biperiden, Dicyclomin, Glycopyrrolat, Hyoscyamin, Ipratropium, Isopropamid, Mepenzolat, Methscopolamin, Oxyphencyclimin, Procyclidin, Propanthelin, Scopolamin, Tridihexethyl, Trihexyphenidyl und Cyclopentolat;
(b) Corticosteroide wie zum Beispiel Beclomethason, Betamethason, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Clocortolon, Flumethason, Fluocinolon, Fluorometholon, Flurandrenolid, Triamcinolon, Budesonid, Desoximetason, Halcinonid, Amcinonid, Clobetasol, Diflorason und Fluocinonid, Fluticason;
(c) Sympathomimetica wie zum Beispiel Albuterol, Albuterolsulfat, Dobutaminhydrochlorid, Dopaminhydrochlorid, Ephedrinsulfat, Epinephrin, Fenfluraminhydrochlorid, Isoetharin, Isoproterenol, Mephenterminsulfat, Metaproterenolsulfat, Metaraminolbitartrat, Methoxaminhydrochlorid, Norepinephrinbitartrat, Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrin, Ritodrinhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Triprolidin und Pseudoephedrin sowie Xylometazolinhydrochlorid;
(d) Hypophysenhinterlappen-Hormone wie zum Beispiel Nafarelinacetat und Vasopressin;
(e) antihyperglykämische Wirkstoffe wie zum Beispiel Acetohexamid, Chlorpropamid, Glipizid, Glyburid, Insulinpräparate, Tolazamid und Tolbutamid;
(f) Dekongestiva wie zum Beispiel Pseudoephedrin, Phenylpropanolaminhydrochlorid;
(g) Bronchodilatoren wie zum Beispiel Albuterol, Albuterolsulfat, Atropinsulfat, Bitolterolmesylat, Dyphyllin, Epinephrin, Ethylnorepinephrin-Hydrochlorid, Ipratropiumbromid, Isoetharin, Isoproterenol, Metaproterenolsulfat, Oxtriphyllin, Pirbuterolacetat, Terbutalinsulfat und Theophyllin/Aminophyllin, Salmeterol (und Salze);
(h) beta₂-adrenerge Agonisten wie zum Beispiel Albuterol, Bitolterolmesylat, Metaproterenolsulfat, Pirbuterolacetat, Ritodrinhydrochlorid und Terbutalinsulfat;
(i) Antihistaminika wie zum Beispiel Astemizol, Azatadinmaleat, Brompheniraminmaleat, Buclizinhydrochlorid, Carbinoxamin, Pseudoephedrin, Chlorpheniraminmaleat, Clemastinfumarat, Cyclizin, Cyproheptadinhydrochlorid, Dexchlorpheniraminmaleat, Dimenhydrinat, Diphenhydraminhydrochlorid, Hydroxyzin, Meclizinhydrochlorid, Methdilazinhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Propiomazinhydrochlorid, Terfenadin, Trimeprazintartrat, Tripelennamin, Triprolidin, Cromone wie zum Beispiel Cromolynnatrium und Nedocromil (und Salze).
(j) Cytokine, Cytokininhibitoren (z. B. Leucovorin), Polypeptide, Peptide, Polypeptide, Proteine, z. B. Heparin, Enzymee, Gene, Genfragmente, Hormone und N-Acetylcysteine.

Die vorstehende Liste der Arzneimittelklassen und speziellen Medikamente dient nur als Beispiel und ist nicht als exklusiv zu verstehen.
Vorrichtungen für Insufflation und Inhalation
Im Allgemeinen weisen die Vorrichtungen für Insufflation und Inhalation, die sich für die Verwendung in Verbindung mit den erfinderischen partikulären Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung eignen, ein Gehäuse auf mit einem Durchgang für den Luftstrom, in dem das eine Ende des Durchgangs so ausgebildet ist, dass es in den Mund oder in die Nase eingeführt werden kann, einer Kammer, die die Partikel einer kohäsiven Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthält, wobei die Zusammensetzung aus einem Arzneimittel und einem pharmazeutisch akzeptablen Polysaccharidträger, der Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthält, besteht, und wobei die durchschnittliche Größe der einzelnen Partikel etwa 0,1 bis etwa 10 μm im Durchmesser für die oral-pulmonalen Atemwege oder 10 bis 355 μm für die Nasenwege beträgt, ein Betätigungsmittel zum Freisetzen einer Einmaldosis der Partikel in den Durchgang, so dass die Einmaldosis beim Einatmen des Patienten durch diesen Durchgang gesogen und zum Nasopharynx und/oder Lungentrakt des Patienten geleitet wird.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können so angepasst werden, dass sie mit einer beliebigen Vorrichtung für orale und/oder nasale Insufflation von pulverförmigen oder festen Arzneimitteln verwendet werden können. Das Pulvergemisch der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise zu einer festen Dosierungsform komprimiert werden, wie zum Beispiel eine Ringtablette, die dann in eine geeignete Insufflationsvorrichtung gelegt wird, die zerstäubende oder sonstige Mittel enthält, um einzelne Pulverpartikel aus der Insufflationsvorrichtung in die respirierbare Fraktion zu transportieren, wenn die Vorrichtung betätigt wird (z. B. wenn eine Einmaldosis des Arzneimittels durch Einatmen verabreicht werden soll).
Im Stand der Technik werden viele Vorrichtungen beschrieben, die dienlich sind, um eine Dosis eines pulverförmigen Arzneimittels in den Respirationstrakt oder in den Nasopharynx eines Patienten einzubringen. Beispiele solcher Vorrichtungen, die dienlich wären, um die Formulierungen der vorliegenden Erfindung einzubringen, werden nachstehend beschrieben.
Eine dieser Vorrichtungen ist als Bespak-Vorrichtung bekannt, die in der PCT-Schrift WO 92/00771 beschrieben und von Innovata Biomed Limited vertrieben wird. Die darin beschriebene Vorrichtung beinhaltet eine Speicherkammer zum Speichern des zu verabreichenden pulverförmigen Arzneimittels und ein Dosierungsteil mit Dosierungsbechern, in die die jeweiligen Dosen des pulverförmigen Arzneimittels gefüllt werden. Durch einen Inhalationskanal, der an dem einen Ende der Vorrichtung ausgebildet ist, wird Luft inhaliert und mit dem Dosierungsbecher in Kontakt gebracht, der mit dem pulverförmigen Arzneimittel gefüllt wurde. Der Dosierungsbecher ist so ausgerichtet, dass er oben, zum Luftstrom hin, offen ist, um dem Pulver zu ermöglichen, aus dem Becher freigesetzt zu werden. Beim Einatmen vermischt sich die Dosis mit dem Luftstrom und wird dann weiter durch das Mundstück inhaliert.
Die Dosierungsbecher auf dem Dosierungsteil sind an einer kegelstumpfförmigen Außenwand angeordnet, so dass jeder Dosierungsbecher so positionierbar ist, dass er beim Einatmen oben, zum Luftstrom hin, offen ist. Das Dosierungsteil dreht sich, so dass sich die Dosierungsbecher zwischen einer Position, in der die Becher eine Dosis des pulverförmigen Arzneimittels aus der Speicherkammer aufnehmen, und einer Position, in der die Becher dem Luftstrom ausgesetzt sind, hin und her bewegen. Wenn ein Becher dem Luftstrom ausgesetzt ist, wird ein anderer Becher nach der Speicherkammer ausgerichtet und mit dem Pulver befüllt.
Wenn die Dosis aus dem Dosierungsbecher herausgeblasen wurde und sich das Dosierungsteil daraufhin gedreht hat, wird der Becher von einem Wischelement ausgewischt und gereinigt, um nicht verteiltes Pulver zu entfernen, und anschließend mittels eines feuchtigkeitsabsorbierenden Materials getrocknet.
Eine andere Vorrichtung für die Zuführung von Inhalationspulvern wird in dem US-amerikanischen Patent Nr. 2,587,215 (Priestly) beschrieben. Priestly beschreibt einen Inhalator mit einer Speicherkammer, die ein pulverförmiges Arzneimittel, eine Mischkammer und ein Mittel, um eine vorgegebene Dosis eines Arzneimittels aus der Speicherkammer in die Mischkammer zu transportieren, enthält. Die Dosis wird in der Mischkammer mit Luft vermischt und durch ein Mundstück eingeatmet.
Eine weitere Inhalationsvorrichtung, die sich für das Zuführen von pulverförmigen inhalierbaren Arzneimitteln eignet, wird in dem US-amerikanischen Patent Nr. 4,274,403 (Struve) beschrieben. Struve beschreibt einen Inhalator, mit dem pulverförmige Arzneimittel nasal verabreicht werden, der ein Speichermittel enthält, um darin eine bestimmte Menge des Arzneimittels aufzunehmen. Das Speichermittel beinhaltet eine Zuführungsöffnung, durch die das pulverförmige Arzneimittel aus dem Speichermittel aufgenommen werden kann. Ferner beinhaltet die Vorrichtung einen Dispensierkopf, der betriebsfähig mit dem Speichermittel verbunden ist, um das pulverförmige Arzneimittel verstärkt über den Nasenweg zu dispensieren. Der Dispensierkopf des Struve-Inhalators beinhaltet eine Düse, ein Körperstück, einen Dispensierzylinder und ein Entlüftungsmittel. Die Düse ist so geformt, dass sie in den Nasenweg des Benutzers eingeführt werden kann. Die Düse beinhaltet einen Dispensierkanal, um die Dosis in den Nasenraum des Patienten abzugeben.
Das Körperstück grenzt an die Düse an und hat eine Querbohrung. Die Querbohrung verbindet operativ den Dispensierkanal in der Düse mit der Zuführungsöffnung, die zu dem Speichermittel des Arzneimittels führt. Die Zuführungsöffnung und der Dispensierkanal sind an den Stellen, an denen sie in die Querbohrung hineinführen, schräg zueinander versetzt.
Der Dispensierzylinder beinhaltet eine Dosierungskammer. Die Dosierungskammer kann wahlweise nach der Zuführungsöffnung oder nach dem Dispensierkanal ausgerichtet werden. Der Dispensierzylinder sitzt verschiebbar in der Querbohrung, so dass er von einer ersten Querposition, in der die Dosierungskammer nach der Zuführungsöffnung ausgerichtet ist, in eine zweite Querposition wechseln kann, in der die Dosierungskammer nach dem Dispensierkanal ausgerichtet ist. In ihrer ersten Position kann die Dosierungskammer bei Betätigung des Inhalators mit einer Ladung des pulverförmigen Arzneimittels befüllt werden. In der zweiten Position wird die Ladung mit dem pulverförmigen Arzneimittel in den Dispensierkanal eingebracht, damit sie von dem Benutzer eingeatmet werden kann.
Das Entlüftungsmittel ist als Teil des Dispensierzylinders ausgebildet und ist nur in der zweiten Position des Zylinders in der Lage, die Dosierungskammer ins Freie zu entlüften, d. h. wenn sich das Pulver in der Vorrichtung befindet, so dass es von dem Benutzer eingeatmet werden kann.
Eine weitere Inhalationsvorrichtung wird in dem US-amerikanischen Patent Nr. 4,524,769 (Wetterlin) offenbart. Wetterlin beschreibt einen Dosierinhalator, um einem Patienten eine mikronisierte pharmakologisch wirksame Substanz zu verabreichen. Der Inhalator beinhaltet eine Gasleitung, durch die Gas strömt, um die zu verabreichende mikronisierte Substanz zu transportieren. Ferner beinhaltet der Inhalator eine Membran mit einer Vielzahl an vorher ausgewählten perforierten Abschnitten, die jeweils geeignet sind, eine reproduzierbare Einmaldosis von weniger als 50 mg dieser wirksamen Substanz in Trockenpulverform zurückzuhalten und zu dispensieren. Die Pulverpartikel haben eine Partikelgröße von weniger als 5 μm. Die Membran ist beweglich mit der Gasleitung verbunden, so dass einer der vorher ausgewählten Abschnitte in der Gasleitung positioniert werden kann, damit die Substanz, die in dem vorher ausgewählten Abschnitt zurückgehalten wird, dispensiert werden kann. Der verbleibende vorher ausgewählte Abschnitt kann sich in einer Position außerhalb der Gasleitung befinden, um die wirksame Substanz aufzunehmen. Die Membran kann eine Vielzahl von Positionen einnehmen, wobei jeder vorher ausgewählte Abschnitt der Membran nacheinander in der Gasleitung positioniert werden kann, um die darin zurückgehaltene Einmaldosis der aktiven Substanz zu dispensieren. Jeder vorher ausgewählte Abschnitt, von dem die aktive Substanz dispensiert wurde, kann in die externe Position gebracht werden, um die aktive Substanz aufzunehmen.
Die britische Patentanmeldung Nr. 2,041,763 beschreibt einen Inhalator mit einer Speicherkammer für das Pulver und einem drehbaren Dosierungsteil mit Dosierungsöffnungen, die in einer Position zu der Speicherkammer hin offen sind und in einer anderen Position zu der Mischkammer hin offen sind. Wenn sich das Dosierungsteil dreht, wird das Pulver aus der Speicherkammer in die Mischkammer transportiert, damit es eingeatmet werden kann.
EP 0 079 478 beschreibt einen Inhalator mit einer Speicherkammer, einem Inhalationsluftkanal und einem drehbaren Zuführungsteil, in dem ein Hohlraum ausgebildet ist. Das Zuführungsteil wird von einer Position, in der der Hohlraum Pulver aus der Speicherkammer aufnimmt, in eine andere Position gedreht, in der das Pulver durch die Erdanziehungskraft aus dem Hohlraum heraus und in einen Auffangbehälter fällt, der in dem Luftkanal angeordnet ist.
Das US-amerikanische Patent Nr. 4,860,740 (Kirk et al.) beschreibt einen Inhalator mit einem Dosierungsteil, in dem Ausnehmungen ausgebildet sind. Die Ausnehmungen enthalten ein pulverförmiges Arzneimittel. Wenn sich das Dosierungsteil dreht, wird eine der Ausnehmungen dem Luftinhalationskanal zugewandt, so dass es von dem Luftstrom mitgerissen und eingeatmet wird.
Der in der PCT-Schrift WO 92/09322 beschriebene und von Boehringer Ingelheim vertriebene Easyhaler^TM veranschaulicht eine weitere geeignete Vorrichtung, um die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zuzuführen.
Die Vorrichtung beinhaltet eine Zuleitung einer pulverisierten medizinischen Substanz und ein „Dosierungsmittel", das ein drehbarer Zylinder mit fünf gleichförmigen Ausnehmungen ist, die umfangsseitig an dem Zylinder angeordnet sind. Der Zylinder wird gedreht, so dass eine der Ausnehmungen nach der Arzneimittel zuleitung ausgerichtet wird, und mit einer bestimmten Menge des Arzneimittels befüllt, während eine andere Ausnehmung nach einem Luftkanal ausgerichtet wird, der mit dem Mundstück verbunden ist. Danach wird die befüllte Ausnehmung in eine andere Position in dem direkten Weg eines Inhalationsluftstroms gedreht. Die Dosis wird von der Ausnehmung des drehbaren Dosierungsmittels vorausbestimmt und wird von dem direkten Luftstrom durch die Inhalationskammer sauber geblasen.
Zum Betreiben der Vorrichtung wird das drehbare Dosierungsmittel so gedreht, dass eine volle Dosierungskammer (die bereits nach der vorherigen Benutzung aufgefüllt wurde) nach dem Luftkanal ausgerichtet wird, der zu dem Mundstück führt. Beim Einatmen des Benutzers wird Luft durch die Öffnungen und Düsen direkt in die Dosierungskammer gesogen. Der Luftstrom fließt in die Dosierungskammer und bewirkt dadurch, dass das Arzneimittel mit der Luft in Inhalationsrichtung durch das Mundstück transportiert wird. Die Achse des Luftkanals ist in einem Winkel zwischen 70° und 110°, aber vorzugsweise 90° (senkrecht) zu der Achse des Dosierungsmittels angeordnet.
Das US-amerikanische Patent Nr. 5,176,132 offenbart eine Vorrichtung, um ein pulverförmiges Arzneimittel durch Inhalation in die Lunge einzubringen. Die Vorrichtung beinhaltet ein Mundstück, einen Arzneimittelbehälter, der mit dem Mundstück verbunden ist, und ein Dosierungsmittel, um eine Dosis des Arzneimittels aus dem Behälter zu dispensieren. Der Behälter enthält ein zu einem Körper verpresstes pulverförmiges Arzneimittel mit einem Wirkstoff, dessen Partikel in loser Pulverform eine Größe von 1 bis 10 μm aufweisen. Das Dosierungsmittel beinhaltet ein drehbares Schraubenblatt, um den Pressling abzuschaben. Beim Einschalten reibt also das Schraubenblatt das verpresste pulverförmige Arzneimittel in Partikel, die geeignet sind, in den Respirationstrakt eines Patienten eingeatmet zu werden.
Die Internationalen Patentanmeldungen PCT/EP93/01157 und PCT/EP93/01158 (eingereicht von GGU) betreffen eine Inhalationsvorrichtung beziehungsweise eine runde Tablette. Die Vorrichtung von GGU beinhaltet einen Körper zum Speichern des Arzneimittels, der in einem Mundstück angeordnet ist. Der Körper bildet den Anfang einer Inhalationsröhre, durch die das Arzneimittel eingeatmet wird. Das Arzneimittel ist verpresst und ringförmig ausgebildet. Bei Betrieb dreht sich ein Messerfräser und zerkleinert dadurch das Arzneimittel in Partikel. Beim Einatmen fließt Luft durch Lufteinlässe in dem Gehäuse und in den Bereich der Schneiden des Messerfräsers. Zusammen mit den Vertiefungen, die zwischen den Schneiden ausgebildet sind, bilden die Lufteinlässe und die Vertiefungen einen Luftkanal, der zu dem Mundstück führt, durch den die Arzneimittelpartikel eingeatmet werden.
Die Menge der jeweiligen Dosis wird von der Anzahl der Umdrehungen des Messerfräsers bestimmt. Eine Feder drückt auf die Inhalationsröhre und drückt dadurch den Arzneimittelkörper gegen den Messerfräser. Bei Betrieb wird ein Spannknopf gedreht, um die Feder zu spannen. Wenn der Auslösemechanismus betätigt wird, wird die Feder entspannt und dreht dadurch das obere Teil, mit dem der Messerfräser verbunden ist.
Gemäß PCT/EP93/01158 wird der pharmazeutische Wirkstoff in fester Form als Tablette mit isotroper fester Struktur zugeführt. Die Stärke, Dichte und Zusammensetzung des Festkörpers ist homogen. Die Tabletten werden durch kalte isostatische Kompression bei Drücken zwischen 50–500 Megapascal (MPa) hergestellt.
Komprimierte Formulierungen
Die Partikel der kohäsiven Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Formulierungen für die Trockenpulverinsufflation enthalten, lassen sich zu einer festen Masse komprimieren, die in eine geeignete Inhalationsvorrichtung gegeben werden kann. Im Falle dass die Formulierung komprimiert werden muss, kann den vorstehend genannten Inhaltsstoffen des Arzneimittelträgers eine effektive Menge eines beliebigen allgemein zugelassenen pharmazeutischen Schmiermittels wie zum Beispiel HVO oder PEG hinzugegeben werden, entweder zu dem Zeitpunkt, wenn das Arzneimittel zugegeben wird, oder zu einem anderen beliebigen Zeitpunkt bevor es zu einer festen Dosisform komprimiert wird. Geeignete Schmiermittel können in einer Menge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% der festen Dosierungsform hinzugegeben werden. Ein besonders bevorzugtes Schmiermittel ist Natriumstearylfumarat, NF, das unter dem Handelsnamen Pruv^TM von Edward Mendell Co., Inc. vertrieben wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind in keinster Weise als Einschränkung der Ansprüche anzusehen.
BEISPIEL 1
30,0522 g trockenes Xanthangummi werden mit 30,0284 g Johannisbrotgummi etwa 15 sec lang in einem Mixgerät auf höchster Stufe vermischt. 7,5516 g einer Lösung, die 16,0165 g Albuterolsulfat in 200,05 g Ethanol enthält, wird der Gummimischung in dem Mixgerät hinzugefügt und 1 min lang auf höchster Stufe vermischt, so dass eine feuchte Zusammensetzung entsteht.
Die feuchte Zusammensetzung wird durch ein 355 μm-Sieb passiert und anschließend bei 60°C getrocknet, bis in etwa die Gleichgewichtsfeuchte erreicht ist (Trocknungsverlust etwa 4%). Anschließend wird die getrocknete Zusammensetzung durch 45, 63 und 125 μm-Siebe passiert. Die Fraktionen größer als 45 μm, die Fraktionen 45–63 μm und die Fraktionen 63–125 μm werden getrennt in Flaschen mit Trockenpatronen verpackt und versiegelt, um die bioaktiven Eigenschaften der Gummis zu bewahren und zu verhindern, dass die Gummis vor dem Inhalieren aufquellen.
BEISPIEL 2
Das in Beispiel 1 dargelegte Verfahren wird wiederholt, außer dass die folgenden Inhaltsstoffe verwendet werden:
30,0624 g Xanthangummi
30,0520 g Johannisbrotgummi
3,7585 g einer Lösung, enthaltend:
24,073 g Albuterolsulfat in
300,05 g Wasser
Die so hergestellte getrocknete Zusammensetzung wird auf die gleiche Weise gesiebt, und die Fraktionen, die man erhält, werden getrennt in versiegelten Behältern mit Trockenpatronen verpackt.
BEISPIEL 3 (Referenz)
In diesem Beispiel werden 40,0024 g Lactose und 5,0217 g einer Lösung mit 16,0165 g Albuterolsulfat in 200,05 g Ethanol in einen Mixer gegeben und 1 min lang vermischt. Das so entstandene nasse Granulat wird durch ein 355 μm Sieb passiert. Anschließend wird die gesiebte Zusammensetzung bei 60°C auf etwa 4% Trocknungsverlust getrocknet. Danach wird die getrocknete Zusammensetzung durch 45, 63 und 125 μm-Siebe passiert. Die Fraktionen kleiner als 45 μm, die Fraktionen 45–63 μm und die Fraktionen 63–125 μm werden getrennt in versiegelten Flaschen mit Trockenpatronen verpackt.
BEISPIEL 4
STUDIEN ÜBER ARZNEIMITTELZUFÜHRUNG IN-VITRO
In diesem Beispiel wurden die Produkte der Beispiele 1–3 untersucht, um die Arzneimittelfreisetzung der jeweiligen Formulierungen zu bestimmen. Die Fraktion mit 45–63 μm Partikeln jedes der in den Beispielen 1–3 hergestellten Produkte wurde in Gelatinekapseln der Größe 3 gegeben (20 mg ± 2 mg). Die Fraktion 45–63 μm wurde ausgewählt, um das Eindringen in den oberen Lungenbereich sicherzustellen. Die Studien wurden unter Verwendung eines Twin Stage Impingers (TSI) Apparat A durchgeführt, der in der British Pharmacopeia, 1993, Bd. II (Anhang XVII C, Seite A 194) beschrieben wird, die durch diese Bezugnahme miteinbezogen wird. TSI und Monographie liefern eine Bestimmung der Deposition einer Dosis, die von einem mit Druck beaufschlagten Inhalator emittiert wird. Gemäß der Monographie entsprechen die oberen und unteren Prallkammern den oberen und unteren Lungenbereichen. Durch Messung der Menge an Wirkstoffen, die von jeder Kammer abgefangen werden, kann der Fachmann die Arzneimittelmenge bestimmen, die in jeden Bereich transportiert wird, wobei die Menge als prozentualer Anteil an der Gesamtdosis gemessen wird.
In den Verfahren, die in der British Pharmacopeia, supra dargelegt sind, wurde für jedes Produkt eine separate TSI-Analyse durchgeführt, d. h. Beispiele 1, 2 und 3. Eine gefüllte Kapsel wurde jeweils in einen MIAT Cyclohaler mit einem speziell geformten, an die Einlassöffnung des TSI angepassten Mundstück eingesetzt. In dem Cyclohaler wurden die Kapseln aufgebohrt. Zu jedem der in den nachstehenden Tabellen angegebenen Zeitpunkte wurde der TSI für 10 sec mit 60 dm³/min eingeschaltet. Danach wurde die Vorrichtung auseinandergebaut und die Flüssigkeit in den Stufen 1 und 2 des TSI wurde durch Spektralfluorimetrie analysiert, um die zugeführte Arzneimittelmenge zu bestimmen (Anregungswellenlänge: 235 nm; Emissionswellenlänge: 303 nm; Abtastgeschwindigkeit: schnell; Anregungsspaltbreite: 10 nm; Empfindlichkeit: gering; Emissionsspaltbreite: 10 nm; Wellenlänge Anregungsbeginn: 200 nm; Wellenlänge Emissionsbeginn: 250 nm; Wellenlänge Emissionsende: 350 nm; Wellenlänge Anregungsende: 300 nm).
Das Auseinanderbauen des TSI und die Analyse wurden zu den jeweiligen in den nachstehenden Tabellen angegebenen Zeitpunkten nach dem Abschießen durchgeführt, um die Arzneimittelmengen zu bestimmen, die in den Flüssigkeiten von Stufe 1 und Stufe 2 zu den angegebenen Zeiten freigesetzt wurden. Die Ergebnisse, die man für jede Formulierung der Beispiele 1–3 erhielt, sind wie folgt: ERGEBNISSE
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, dass bei den Produkten aus den Beispielen 1 und 2, in denen das Arzneimittel mit einem Polysaccharid verbunden ist, die Menge des zum Zeitpunkt 0 in beide Kammern freigesetzten Arzneimittels null oder nahe null ist und über die untersuchten Freisetzungszeiträume hinweg in kontrollierter Weise ansteigt. Im Falle des Produkts von Beispiel 3, bei dem das Arzneimittel nur mit Lactose verbunden ist, wird die gesamte für die Freisetzung verfügbare Arzneimittelladung zum Zeitpunkt 0 freigesetzt, und nach diesem Zeitraum findet keine weitere Arzneimittelfreisetzung statt. Die Arzneimittelkonzentration, das Arzneimittel/Polysaccharide-Verhältnis und die Art der Arzneimittelbeladung des Trägers spielen daher eine entscheidende Rolle für die Kontrolle und die Beeinflussung der Arzneimittelfreisetzung aus den erfindungsgemäßen Insufflationsformulierungen.
BEISPIELE 5–7 (Referenzen)
In diesen Beispielen wurden zusätzliche Formulierungen für Insufflationszusammensetzungen hergestellt, die unterschiedliche Verhältnisse (Gewichtsanteil in Gramm) von Salbutamol und Xanthangummi enthalten. Das jeweilige Verhältnis der Beispiele ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.
In jedem Fall wurde die entsprechende Menge an Salbutamolbasis in etwa 30 ml 95 %igem Ethanol gelöst. Die entsprechende Menge an Xanthangummi wurde gewogen und in den Behälter einer Magimix-Küchenmaschine gegeben. Über einen Zeitraum von 5 min hinweg wurde die Salbutamollösung langsam in den Behälter des Mixers hinzugegeben. Anschließend wurden 35 ml destilliertes Wasser langsam in den Behälter hinzugegeben, und die so erhaltenen Körnchen wurden gleichmäßig auf einem Tablett verteilt und über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet. Anschließend wurden die getrockneten Körnchen in einer Hammermühle zerkleinert und durch ein 355 μm Maschensieb passiert, bevor es in einer Glen Creston Genair Feinstmahlanlage mikronisiert wurde. Dann wurde die getrocknete Zusammensetzung in Gelatinekapseln der Größe 3 gefüllt (20 mg ± 2 mg).
BEISPIEL 8 (Referenz)
Das in Beispiel 4 dargelegte Verfahren wurde geändert, um die Arzneimittelabgabe der jeweiligen Formulierungen an die erste Stufe eines Twin Stage Impingers (TSI) Apparat A zu bestimmen. Insbesondere wurde über einen bestimmten Zeitraum hinweg die Dosis gemessen, die entweder von einem Rotohaler^TM des Herstellers Glaxo-Wellcome und/oder von einer Miat Inhalationsvorrichtung emittiert wurde, indem man die Salbutamolmenge bestimmte, die von der ersten Kammer abgefangen wurde, gemessen als prozentualer Anteil der Gesamtdosis.
Bei jeder Bestimmung wurden 5 Kapseln einzeln in den Inhalator geschossen, d. h. in den Rotohaler oder Miat, die ein speziell geformtes, zur Einlassöffnung des TSI passendes Mundstück enthielten. In dem Inhalator wurden die Kapseln aufgebohrt und in jedem Zeitraum, der in den nachstehenden Tabellen angegeben ist, wurde der TSI für 10 sec mit 60 dm³/min eingeschaltet. Sofort nach dem Abschießen von Stufe 1 und im Anschluss an die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Zeiträume wurden 4 ml Lösung entnommen. Jedes 4 ml Wasseraliquot wurde ersetzt, um den Wasserspiegel über dem Gitter des modifizierten TSI zu halten, das Stufe 1 und Stufe 2 voneinander trennt. Die Vorrichtung, der Mund und die Kehle und Stufe 2 wurden in separaten Messkolben gewaschen (d. h. die Vorrichtung in einem 200 ml Messkolben, der Mund und die Kehle in einem 100 ml Messkolben, Stufe 1 in einer Küvette und Stufe 2 in einem 200 ml Messkolben). Der Shimadzu Fluoreszenzdetektor erstellte eine aktuelle Aufzeichnung der Kalibrierung, und die Intensität der Lösungen wurde gemessen und man erhielt ein Freisetzungsprofil (Anregungswellenlänge: 281 nm; Emissionswellenlänge: 303 nm). Die Ergebnisse, die man für jede der Formulierungen der Beispiele 5–7 erhielt, sind wie folgt: Tabelle I A. ROTOHALER ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 (0,5:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
In diesem Beispiel hat man festgestellt, dass in Stufe 1 39,4% (356,2/903,6) der Salbutamoldosis abgefangen wurden.
TABELLE I B. MIAT ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 (0,5:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 33,4% Salbutamol (299,5/823,9) abgefangen wurden.
Tabelle II A. ROTOHALER ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 6 (0,8:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 48,5% Salbutamol (268,2/552,5) abgefangen wurden.
TABELLE II B. MIAT-INHALATOR ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 6 (0,8:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 37,4% Salbutamol (344,7/919,5) abgefangen wurden.
Tabelle III A. ROTOHALER ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 7 (1:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 42,8% Salbutamol (379/884,5) abgefangen wurden. Außerdem hat man festgestellt, dass in 600 min (10 Std.) eine Freisetzung von 100% stattgefunden hatte.
TABELLE III B. MIAT-VORRICHTUNG ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 7 (1:100 SALBUTAMOL:XANTHAN)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 37,4% Salbutamol (299,5/895,5) abgefangen wurden.
BEISPIELE 9–11
In diesen Beispielen wurden Formulierungen für Zusammensetzungen für die Salbutamolinsufflation hergestellt, die Mischungen aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi in den nachstehend angegebenen Verhältnissen enthalten.
In jedem Beispiel betrug das Verhältnis von Salbutamol zu der Trägermischung Xanthangummi/Johannisbrotgummi 1:100.
Die Formulierung von Beispiel 9 wurde wie folgt hergestellt:
50 g Johannisbrotgummi wurden gewogen und in einem Magimix Schnellmischer mit 60 ml destilliertem Wasser vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde gewogen und anschließend auf 80°C erhitzt und 15 min lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und wog sie erneut, um den Feuchtigkeitsverlust zu bestimmen. Danach wurden 50 g Xanthangummi zugefügt und unter Verwendung des Magimix Schnellmischers mit der Johannisbrotgummimischung vermengt. Als nächstes wurde der Mischung unter ständigem Rühren tröpfchenweise 1 g Salbutamol hinzugegeben, das in 30 ml 95%igem Ethanol vollständig gelöst worden war. Man ließ die Lösung über Nacht bei 60°C trocknen und mikronisierte sie dann zu Kompositpartikeln.
Die Zusammensetzungen der Beispiele 12 und 13 wurden mit der gleichen Methode hergestellt wie jene, die oben angewendet wurde. In Beispiel 12 wurden 33 g Xanthangummi und 66 g Johannisbrotgummi verwendet. In Beispiel 13 wurden 66 g Xanthangummi und 33 g Johannisbrotgummi verwendet. In jedem Fall wurden Kapseln auf die gleiche Weise hergestellt wie in den vorherigen Beispielen, und TSI-Daten wurden dann auf die gleiche Weise generiert wie in Beispiel 8 dargelegt. Die Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle IV ersichtlich.
Tabelle IV A. ROTOHALER-VORRICHTUNG ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 9 (1:1 XANTHAN:JOHANNISBROTGUMMI)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 47,5% Salbutamol (455,0/958,5) abgefangen wurden.
Tabelle IV B. ROTOHALER-VORRICHTUNG ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 10 (1:2 XANTHAN:JOHANNISBROTGUMMI)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 44,3% Salbutamol (382,7/863,6) freigesetzt wurden.
Tabelle IV C. ROTOHALER-VORRICHTUNG ERGEBNISSE FÜR FORMULIERUNGSBEISPIEL 11 (2:1 XANTHAN:JOHANNISBROTGUMMI)
Man hat festgestellt, dass in Stufe 1 46,7% Salbutamol (444,5/951,4) freigesetzt wurden.
Aus den vorstehenden Beispielen ist ersichtlich, dass insgesamt die Neigung zur Freisetzung des Arzneimittels aus den Zusammensetzungen bei Verwendung der ROTOHALER- und der MIAT-Vorrichtung zwar ähnlich, aber nicht identisch ist. Zwischen den Freisetzungsraten der beiden Inhalatoren ist ein Unterschied festzustellen. So glaubt man zum Beispiel, dass die MIAT-Vorrichtung dazu neigt, mehr Material im Mund- und Rachenbereich der TSI-Vorrichtung abzulagern, was dazu führt, dass sich die Menge an Salbutamol und Träger, d. h. Xanthangummi und/oder Johannisbrotgummi, reduziert, die zur Verfügung steht, um in Stufe 1 ein „Gel" herzustellen. Obwohl sich die Anmelder nicht auf die Theorie stützen können, ist man der Meinung, dass die gewählte Insufflationsvorrichtung einen gewissen Einfluss auf die Diffusionsrate des Arzneimittels haben wird. Trotz dieser Beobachtung sorgen die Formulierungen kohäsiver Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine kontrollierte Freisetzung des hierin enthaltenen Arzneimittels.
BEISPIEL 12
In diesem Beispiel wurde eine Formulierung für die Insufflation einer Mischung aus Salbutamol und Xanthan-/Johannisbrotgummi im Verhältnis 1:100 hergestellt. Das Verhältnis Xanthangummi zu Johannisbrotgummi betrug 1:1. Die Mischung aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi wurde jedoch wie folgt hergestellt:
50 g Johannisbrotgummi und 50 g Xanthangummi wurden gewogen und in einen Magimix Mischer gegeben. Getrennt davon wurde 1 g Salbutamol in etwa 30 ml 95%igem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde unter ständigem Rühren ebenfalls in den Magimix gefüllt. Anschließend wurden 60 ml destilliertes Wasser hinzugefügt, um Körnchen zu erhalten. Die Körnchen wurden dann über Nacht bei 60°C getrocknet und anschließend mikronisiert.
BEISPIEL 13 (Referenz)
In diesem Beispiel wurde ein Insufflationszusammensetzung gemäß dem Verfahren der Beispiele 5–7 hergestellt, außer dass das Salbutamol mit Johannisbrotgummi im Verhältnis 1:100 vermischt wurde. Anschließend erfolgte unter Verwendung eines ROTOHALERS eine TSI-Analyse der Zusammensetzung. Die Ergebnisse sind wie folgt:
TABELLE V (1,0:100 SALBUTAMOL:JOHANNISBROTGUMMI)
In diesem Formulierungsexperiment hat man festgestellt, dass in Stufe 1 61,7% Salbutamol (569,3/921,9) freigesetzt wurden.
BEISPIEL 14
In diesem Beispiel wurde eine Insufflationsformulierung mit einer Mischung aus Salbutamol und Xanthan-/Johannisbrotgummi im Verhältnis 1:100 hergestellt. Das Verhältnis Xanthangummi zu Johannisbrotgummi betrug 1:1. Die Mischung aus Xanthangummi und Johannisbrotgummi wurde jedoch wie folgt hergestellt:
50 g Johannisbrotgummi und 50 g Xanthangummi wurden gewogen und in einen Magimix Mischer gegeben. Getrennt davon wurde 1 g Salbutamol in etwa 30 ml 95%igem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde unter ständigem Rühren ebenfalls in den Magimix gefüllt. Anschließend wurden 60 ml destilliertes Wasser hinzugefügt, um Körnchen zu erhalten. Die Körnchen wurden dann über Nacht bei 60°C getrocknet und anschließend mikronisiert.
BEISPIEL 15 (Referenz)
Zum Vergleich wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 eine Formulierung hergestellt, die Salbutamol und Lactose in einem Verhältnis von 1:100 enthielt. Die Kontrollzusammensetzung wurde dann unter Verwendung eines ROTOHALERS einer modifizierten TSI-Analyse unterzogen. Die Ergebnisse sind wie folgt: TABELLE VI (1,0:100 SALBUTAMOL:LACTOSE)
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass auch bei Verwendung des modifizierten TSI und trotz der Umstellung von dem MIAT-Inhalator auf den Rotohaler-Inhalator die Lactose keine kontrollierte Freisetzung in dem gewünschten Maße liefern konnte. 100% Salbutamol wurden in 10 min freigesetzt.

Claims

Respirierbare partikelbasierte pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung eines Arzneimittels durch Insufflation, enthaltend Partikel zur kontrollierten Freisetzung mit einer kohäsiven Zusammensetzung eines Arzneimittels und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, enthaltend Xanthangummi und Johannisbrotgummi, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 355 μm im Durchmesser beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 125 μm beträgt.
Formulierung nach Anspruch 2, wobei der pharmazeutisch akzeptable Träger Xanthangummi und Johannisbrotgummi in einem Verhältnis von etwa 1:3 bis etwa 3:1 enthält.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 10 μm beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 125 μm beträgt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel-/Gummiverhältnis etwa 0,5:100 bis etwa 1:1 beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel-/Gummiverhältnis etwa 1:100 bis etwa 1:2 beträgt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter enthaltend etwa 0,1 bis 50 Gew.-% kationisches Vernetzungsmittel, welches ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Sulfat, Chlorid, Borat, Bromid, Citrat, Acetat oder Lactat enthält.
Formulierung nach Anspruch 8, wobei das kationische Vernetzungsmittel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% vorhanden ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 8 bis 9, wobei das kationische Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kaliumchlorid und Natriumchlorid.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutisch akzeptable Träger weiter ein inertes Saccharid-Verdünnungsmittel enthält, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden und Mischungen davon.
Formulierung nach Anspruch 11, wobei das inerte Saccharid-Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dextrose, Saccharose, Galactose, Lactose und Mischungen davon.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutisch akzeptable Träger weiter ein pharmazeutisch akzeptables Tensid in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-% des Trägers mit kontrollierter Freisetzung enthält.
Formulierung nach Anspruch 13, wobei das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch akzeptablen anionischen Tensiden, kationischen Tensiden, amphoterischen (amphipathisch/amphophil) Tensiden, nicht-ionischen Tensiden und Mischungen davon.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Partikel mit kontrollierter Freisetzung komprimiert werden, um eine feste Masse zu bilden.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung für die Abgabe in die oberen Luftwege eines menschlichen Patienten geeignet ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung für die orale Insufflationstherapie geeignet ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die kohäsive Zusammensetzung in Form eines Granulats vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung für die Insufflationstherapie, enthaltend: Vermischen eines Arzneimittels mit Xanthangummi und Johannisbrotgummi, um eine kohäsive Zusammensetzung des Arzneimittels und des Gummis zu bilden, und anschließendes Mahlen der kohäsiven Zusammensetzung des Arzneimittels und des Gummis, um Partikel zu erhalten, die einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 355 μm aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 19, weiter dadurch gekennzeichnet, dass das Xanthangummi und Johannisbrotgummi vor dem Vermischen des Xanthangummis und Johannisbrotgummis mit dem Arzneimittel gemahlen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 20, wobei die Mischung des Arzneimittels mit Xanthangummi und Johannisbrotgummi granuliert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 125 μm beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die durchschnittliche Partikelgröße der Partikel kohäsiver Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 125 μm beträgt.
Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, enthaltend: eine Ausgangsöffnung, die einen Durchgang für das Dispensieren einer kohäsiven Zusammensetzung eines Arzneimittels zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger an den Patienten bildet; eine Kammer, die die kohäsive Zusammensetzung des Arzneimittels zusammen mit dem pharmazeutisch akzeptablen Träger aufnimmt, wobei der pharmazeutisch akzeptable Träger Xanthangummi und Johannisbrotgummi enthält, und wobei die durchschnittliche Partikelgröße der kohäsiven Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 355 μm im Durchmesser beträgt; einen Aktuator, der mit der Kammer gekoppelt ist, wobei der Aktuator selektiv bewirkt, dass die kohäsive Zusammensetzung an den Patienten über den Durchgang in der Ausgangsöffnung abgegeben wird.