KR100233343B1 - 포스포리파제 a2 저해물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스포리파제 A2저해 활성을 나타내는 하기 일반식의 신규 티엘로신 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고; E1및 E2는 독립적으로 수소 또는 에스테르 잔기이고; m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; -Y-는 하기 라디칼들로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 기이다:

Description

[발명의 명칭]
포스포리파제 A2저해물질
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 신규한 포스포리파제 A2저해 물질에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 티엘라비아 속에 속하는 티엘라비아 테리콜라(Thielavia terricola) RF-143과 같은 미생물에 의해 생산된 생리학적 활성물질인 티엘로신의 유사 화합물인, 포스포리파제 A2에 대한 저해 효과를 나타내는 신규 화합물에 관한 것이다.
[종래 기술]
포스포리파제 A2는 세포 및 분비액, 특히 뱀의 독액, 포유동물의 췌장, 각종 동물의 혈소판, 고등동물의 관절염 삼출물 등에 존재하는 효소이다. 이 효소는 특히 인지질을 가수분해시킨다. 예를들어, 이러한 효소는 특히 1,2-디아실글리세롤 인지질의 C-2 지방산 에스테르를 가수분해시켜 리조글리세로 인지질 및 지방산을 형성시킨다. 인지질 A2는 신경, 근육 및 심장에 대한 독성 및 상기 효소 작용과 관련된 항응고 작용을 나타내며, 일반적으로 효소는 경련, 저혈압, 응혈현상, 부종등을 유발할 수 있다. 또한, 이러한 효소는 염증을 포함한 기타 임상 증후군에 관여할 수도 있다. 포스포리파제 A2는 인체에 있어서 염증발생 물질들중의 하나이다.
염증발생 물질인 포스포리파제 A2의 효소 활성을 저해할 수 있다면, 이러한 효소 활성에 의해 야기되거나 이러한 효소 활성과 관련된 각종 질병을 치료할 수 있을 것이다. 이러한 가정을 기초로, 메파크린 및 p-브로모펜아실 브로마이드와 같은 물질들이 이미 개발되었으며, 또한 본 출원인은 일본국 특허공개공보 제 286088/1990호 및 일본국 특허원 제 234955/1990 호에서 신규의 포스포리파제 A2저해 물질을 특허청구하고 개시한 바 있다. 그러나, 포스포리파제 A2분자의 유형들이 다양하고 이들 분자들중 하나의 활성이 이들 분자들의 상이한 구조로 인하여 다른 분자의 활성과 같지 않기 때문에 다른 추가의 포스포리파제 A2저해 물질을 개발하는 것이 바람직하다.
본 출원인은 티엘라비아 테리콜라 RF-143에 의해 생산된 티엘로신 A1α, A1β 등을 특허청구하고 개시한 일본국 특허원을 출원하였다(일본국 특허원 제 109939/1989 호등). 오늘에 이르러, 본 출원인은 약제로서 유용한, 신규의 각종 티엘로신 유도체를 화학적으로 합성하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 일반식의 티엘로신 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고; E1및 E2는 독립적으로 수소 또는 에스테르 잔기이고; m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; -Y-는 하기 라디칼들로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 기이고;
X는 단일결합, CH2, O, S, SO 또는 SO2이고; R9및 R10은 독립적으로 단일결합, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9및 R10이 함께 결합되어 메틸렌, 에테르, 설파이드, 설피닐 또는 설폰을 형성할 수 있고; R9' 및 R10' 는 독립적으로 단일결합, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9' 및 R10'가 함께 결합되어 메틸렌, 에테르, 설파이드, 설피닐 또는 설폰을 형성할 수 있고; R11은 수소 또는 저급 알킬이고; R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 단일결합, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이지만, 단, R9, R15, R16, R17및 R18중의 하나, R10, R12, R13및 R14중의 하나, R9', R23, R24, R25및 R26중의 하나, R10', R19, R20, R21및 R22중의 하나, R27, R28, R29, R30및 R31중의 하나는 단일결합이며; R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 Z 이고; R37은 수소 또는 아미노-보호 기이고; Z는 단일결합 또는 일반식의 2가 기이고; R38, R39, R40, R41및 R42는 독립적으로 단일결합, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이지만, 단, R32, R33, R34, R35및 R36중의 하나는 항상 Z 이고; Z가 단일결합이 아닌 경우, R38, R39, R40, R41및 R42중의 하나가 단일결합이거나, 또는 R32, R33, R34, R35및 R36중의 2개 이상이 Z일 경우, Z, R38, R39, R40, R41및 R42중의 단 하나만이 단일결합이다.
본 명세서에 사용된 몇 가지 용어들은 다음과 같이 정의한다:
용어 “저급 알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실과 같은 C1-C6알킬을 지칭한다.
용어 “저급 알콕시”는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시와 같은 C1-C6알콕시를 지칭한다.
용어 “할로겐”은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
용어 “에스테르 잔기”는 C1-C8알킬(예 : 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄설포닐에틸, 트리클로로에틸, t-부틸 등), C3-C8알케닐(예 : 프로페닐, 알릴, 프레닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸헥세닐 등), C7-C19아르알킬(예 : 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 트리틸, 디-t-부틸하이드록시벤질, 프탈리딜, 펜아실 등), C6-C12아릴(예 : 페닐, 톨루일, 메톡시페닐, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐 등), N-하이드록시아미노 화합물과 함께 형성된 C1-C12에스테르(예 : 아세톤 옥심, 아세토페논 옥심, 아세트알독심, N-하이드록시 숙신이미드, N-하이드록시 프탈이미드와 함께 형성된 에스테르), C3-C12탄화수소화된 실릴(예 : 트리메틸 실릴, 디메틸 메톡시 실릴, t-부틸 디메틸 실릴 등), C3-C12탄화수소화된 스태닐(예 : 트리메틸 스태닐 등), C2-C15일산소화된 알킬 [예를들면, 직쇄, 분지쇄, 환상 또는 부분적으로 환화된 알카노일옥시 알킬 (예 : 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 사이클로헥산아세톡시에틸, 사이클로헥산카보닐옥시, 사이클로헥실메틸 등), C3-C15알콕시카보닐옥시알킬 (예 : 에톡시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시에틸, 이소프로폭시카보닐옥시프로필, t-부톡시카보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카보닐옥시프로필, 사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 사이클로헥실메톡시카보닐옥시에틸, 보르닐옥시카보닐옥시이소프로필 등), C2-C8알콕시알킬 (예 : 메톡시메틸, 메톡시에틸 등), C4-C82-옥사사이클로알킬 (예 : 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 에스테르 등)등], C8-C12치환된 아르알킬 (예 : 펜아실, 프탈리딜 등), C6-C12아릴 (예 : 페닐, 크실릴, 인다닐 등), C2-C12알케닐 (예 : 알릴, (2-옥소-1,3-디옥솔릴)메틸 등)등을 지칭한다. 보호된 기 잔기는 특정의 추가의 치환체들을 가질 수 있다.
용어 “아미노-보호기”는 당해 기술분야에 일반적으로 사용되는 것들을 포함하며, 바람직한 아미노-보호기에는 벤조일, 아세틸, 포르밀, 트리플루오로아세틸 등과 같은 아실 유도체 ; 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 메톡시카보닐 등과 같은 우레탄 타입의 유도체; 또는 알릴, 벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 등과 같은 알킬 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물은 카복실산과 염을 형성할 수 있는 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등), 또는 알칼리토 금속(칼슘 등)과 같은 금속과 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반식 ROC-Y-COR' (여기서, R 및 R'는 독립적으로 하이드록시, 할로겐 또는 에스테르 잔기이다)의 디카복실산 유도체를 하기 일반식의 알콜과 커플링시키고, 필요에 따라, 탈에스에르화 반응을 수행하여 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, E1, E2, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 각종 담체들과 함께 경구용 제제 또는 외용 제제로 제형화할 수 있다. 화합물의 투여량은 계획된 치료효과, 투여경로, 및 치료할 환자의 나이 및 체중에 따라 다를 것이며, 따라서 일반적인 투여량을 한정하기가 어렵다. 일반적으로, 1일 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.1mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 100mg 일 수 있다. 투여시, 상기 투여량을 1 내지 5회 분량으로 분할할 수 있다.
상기 일반식으로 나타낸 본 발명 화합물의 대표적인 실례를 하기에 예시한다:
본 발명의 한가지 추가 태양에 따르면, 포스포리파제 A2저해 효과를 또한 나타내는 또다른 부류의 하기 구조식의 화합물들이 제공된다:
본 발명의 화합물들은 모두 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 더 설명하기 위하여 하기 실시예들 및 제조예들을 예시한다.
[단계 1] (1→2)
문헌에 공지되어 있는 화합물 1(5.0g, 25.5mM), PhCH2Br(3.2㎖, 25.5mM x 1.06), K2CO3(8.8g, 25.5mM x 2.5) 및 아세톤 200㎖를 함유하는 혼합물을 실온에서 23시간동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 2N 염산사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 조 화합물 2를 수득하였다. 이 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 벤질화된 화합물 2(66%)을 4.8g 수득하였다. 무색 침상 결정, 융점 : 77 내지 78℃, TLC(Rf:0.6, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] (2→3)
화합물 2(4.8g, 16.8mM), Me2SO4(4.74㎖, 16.8mM x 3), K2CO3(11.58g, 16.8mM x 5), 및 아세톤 200㎖를 함유하는 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하고, 이를 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 2N 염산사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 조 생성물 3을 수득하였다. 이 생성물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 3(100%)을 5.04g 수득하였다. 무색 침상 결정, 융점 : 56 내지 57℃, TLC(Rf: 0.5, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트 (4:1)).
[단계 3] (3→4)
화합물 3(5.04g, 16.8mM)을 DMSO 68.2㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 0℃의 물 13.6㎖에 용해시킨 KOH(5.64g, 16.8mM x 6)를 부가한 다음, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 얼음과 함께 2N 염산중에 쏟아 붓고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 다음 진공 농축시켜 조 생성물 4를 수득하였다. 이 생성물을 에테르 n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 4(93%)를 4.44g 수득하였다. 무색 박편상 결정, 융점 : 124 내지 125℃, TLC(Rf=0.3, 전개제: 클로로포름-메탄올(9:1)).
[단계 4] (4→5)
화합물 4(4.34g, 15.2mM), Pd-C(800mg), 에틸 아세테이트 25㎖ 및 메탄올 6㎖를 함유하는 혼합물에 수소 기체(340㎖, 15.2mM)을 통과시켜 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 용액을 진공에서 농축시켜 무색 결정 5(100%)을 2.97g 수득하였다. 융점: 153 내지 155℃, TLC(Rf: 0.25, 전개제: 클로로포름-메탄올(9:1)).
[단계 5] (5→6)
화합물 5(2.97g, 15.2mM)를 에틸 아세테이트 30㎖에 용해시키고, 여기에 디페닐디아조메탄(5.89g, 2mM x 2)을 실온에서 부가한 다음, 혼합물을 밤새 방치하였다. 여기에 2N 염산을 부가하여 과잉의 디페닐디아조메탄을 분해시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하여 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO280g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(19:1) 내지 (1:1))하여 벤즈하이드릴에스테르 6을 수득하였다. 이 생성물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 6 3.76g을 무색 결정(69%)으로서 수득하였다. 융점: 96 내지 97℃, TLC(Rf: 0.25, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 1] (7→8)
문헌에 공지된 화합물 7(12.7g, 40.4mM)을 제조예 1의 단계 3에서와 유사한 절차에 따라 가수분해시켜 화합물 8 11.7g을 무색 결정(97%)으로서 수득하였다. 융점: 122-130℃.
[단계 2] (8→9)
화합물 8(5.0g, 16.6mM)을 제조예 1의 단계 4에서와 유사한 절차에 따라 수소화시켜 화합물 9 3.8g을 무색 결정(97%)으로서 수득하였다. 융점: 130 내지 132℃. TLC(Rf: 0.4, 전개제: 클로로포름-메탄올(9:1)).
[단계 3] (9→10)
화합물 9(3.36g, 16.0mM)를 제조예 1의 단계 5에서와 유사한 절차에 의해 벤즈하이드릴화시켜 에스테르 10(96%)을 5.76g 수득하였다. 무색 원주상 결정, 융점: 126 내지 127℃, TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 4] (8+10→11)
화합물 8(4.19g, 13.28mM x 1.05)을 CH2Cl220㎖에 용해시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(4.25㎖, 13.28mM x 1.05 x 3.5)를 실온에서 부가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 이 혼합물을 환류하에 30분동안 서서히 가온시켰다. 이것을 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 THF 중에 용해시킨 다음, 이 용액을 다시 진공에서 농축시켰다. 달리, 화합물 10(5.00g, 13.28mM)을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산중 1.6M 용액, 8.30㎖, 13.28mM)을 점진적으로 부가한 다음, 이 용액을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -78℃의 THF(30㎖)중의 상기 수득된 산 클로라이드 8의 용액을 부가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척한 다음 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (SiO2200g, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(0%-10%))하여 화합물 11 7.32g을 무색 결정(84%)으로서 수득하였다. 융점: 183 내지 185℃, TLC(Rf: 0.7, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[단계 5] (11→12)
화합물 11(7.32g, 11.1mM)을 제조예 1의 단계 4에서와 유사한 절차에 의해 수소화시키고, 생성된 조 화합물 12를 톨루엔-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 12 4.31g을 무색 결정 (96%)으로서 수득하였다. 융점: 207 내지 209℃, TLC(Rf: 0.2, 전개제: 클로로포름-메탄올(9:1)).
[단계 6] (12→13)
화합물 12(4.31g, 10.7mM)를 제조예 1의 단계 5와 유사한 절차에 따라 벤즈하이드릴화시키고, 생성된 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 13을 5.31g(87%) 수득하였다. 무색 원주상 결정, 융점: 195 내지 197℃, TLC(Rf: 0.4, 전개제: 톨루엔-에틸 아세테이트(9:1)).
14→16
5-브로모-2,4-디하이드록시 벤조산, 일수화물 14(10g, 39.8mM)를 제조예 1의 단계 5에서와 유사한 절차에 의해 벤즈하이드릴화시켜 화합물 15를 수득하고, 이것을 제조예 1의 단계 2의 절차에 따라 디메톡실화시켜 화합물 16을 조 결정으로서 수득하였다. 생성된 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 16을 13.6g(80%) 수득하였다. 무색 원주상 결정, 융점: 124 내지 125℃, TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 1] (1→17)
문헌에 공지된 화합물 1(5.0g, 25.5mM)을 1,2-디클로로에탄 50㎖ 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 1,2-디클로로에탄중의 브롬(945㎕, 25.5mM x 1.2) 용액 10㎖를 부가한 다음, 생성 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 이어서 이 용액은 물, 5% 수성 아황산나트릅 및 물의 순서로 연속하여 세척한 다음 건조시켰다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO290g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1) 내지 (2:1))하여 화합물 17을 수득하였다. 생성된 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 17(80%)을 5.64g 수득하였다. 무색 원주상 결정, 융점: 87 내지 88℃, TLC(Rf: 0.75, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] (17→19)
화합물 17(5.72g, 20.8mM)을 제조예 1의 단계 2와 동일한 절차에 의해 디메톡실화시켜 조 화합물 18을 수득한 다음, 이 조 화합물을 제조예 1의 단계 3과 동일한 절차에 의해 직접 가수분해시켜 조 화합물 19를 수득하였다. 이것을 석유 에테르로 부터 재결정시켜 화합물 19를 4.69g(78%) 수득하였다. 무색 침상 결정, 융점: 115 내지 116℃, TLC(Rf: 0.7, 전개제: 1% 아세트산-에틸 아세테이트).
[단계 3] (19→20)
화합물 19(1.30g, 4.50mM)를 실시예 1의 단계 5에서와 유사한 절차에 의해 벤즈하이드릴화시키고, 생성된 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO260g, 용출제 n-헥산-에틸 아세테이트(10:0) 내지 (9:1))하여 화합물 20을 결정으로서 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 20 1.87g(91%)을 수득하였다. 무색 원주상 결정, 융점: 136 내지 137℃, TLC(Rf: 0.6, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
2-하이드록시-3-메틸 벤조산 21(20g, 131mM)을 수성 수산화나트륨(NaOH 32g, 물 335㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 물중의 K2S2O8(40g, 131mM x 1.31)의 용액 260㎖를 0℃에서 부가하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반시킨 다음 4일 동안 방치하였다. 여기에 묽은 황산(황산 44㎖, 물 300㎖)을 부가한 결과 갈색 침전물이 생성 되었다. 이 침전물을 여과하여 제거한 다음, 여액을 환류하에 9시간동안 가열하였다. 냉각후, 에틸 아세테이트 및 NaCl을 부가하여 용액을 분할하고, 유기상을 소량의 실리카겔(40g)에 통과시킨 다음, 생성된 용출액을 농축시켜 화합물 22를 갈색의 결정성 분말로서 수득하였다. 이 분말을 제조예 1의 단계 6에서와 유사한 절차에 의해 벤즈하이드릴화시키고, 생성된 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO2150g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1))하여 화합물 23을 15.2mg(34.8%) 수득하였다. 담황색 고무상 물질.
화합물 23(7.6g, 22.7mM)을 제조예 1의 단계 1과 유사한 절차에 따라 벤질화시켜 조 화합물 24를 수득하였다 .이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO2150g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1))하여 화합물 24 8.1g을 담황색 오일로서 수득하였다(84.4%). 계속해서, 생성된 화합물 24를 제조예 1의 단계 2의 절차에 따라 메톡실화시켜 조 화합물 25를 수득하였다. 이것을 컬럼 크로마토그라피(SiO2150g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1) 내지 (4:1))하여 화합물 25 7.77g을 담황색 오일로서 수득하였다(92%). TLC(Rf: 0.4, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트 (4:1)).
[단계 1] (25→26)
화합물 25(7.53g, 17.2mM)를 제조예 1의 단계 4와 유사한 절차에 의해 수소화시켜 화합물 26을 조 결정으로서 수득하였다. 이 화합물을 에테르-석유 에테르로부터 재결정시켜 화합물 26을 2.83g 수득하였다(90%). 무색 각주형 결정, 융점: 142 내지 144℃, TLC(Rf: 0.5, 현상제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[단계 2] (26→27)
화합물 26(2.62g, 14.4mM)을 제조예 1의 단계 5와 유사한 절차에 따라 벤즈하이드릴화시켜 조 화합물 27을 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO2150g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(19:1) 내지 (2:1))하고, 생성된 화합물을 에테르-석유 에테르로부터 결정화시켜 화합물 27을 3.45g(69%) 수득하였다. 무색 각주형 결정, 융점: 101 내지 103℃, TLC(Rf: 0.4, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[화합물 78의 합성]
문헌에 공지된 화합물 1(1.00g, 51.0mM)에 빙냉된 진한 황산(30㎖)을 부가하고, 생성된 혼합물을 밤새 방치하였다. 혼합물을 얼음상에 쏟아부은 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 수성 포화 중탄산나트륨으로 추출하고, 수상은 2N 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 다시 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 화합물 78 7.63g을 무색 결정으로 수득하였다(82%). 융점: 190 내지 192℃, TLC(Rf: 0.2, 전개제: 클로로포름-메탄올(9:1)).
[화합물 64의 합성]
화합물 63(1.00g, 1.76mM)을 제조예 1의 단계 5와 유사한 절차에 따라 벤즈하이드릴화시켜 조 화합물 64를 수득하였다. 이 화합물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 결정화시켜 화합물 64 765mg을 무색 결정 (59%으로서 수득하였다. 융점: 198 내지 200℃, TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[실시예 1]
4-카복시페닐(5'-카복시-2',4'-디메톡시페닐)에테르
[단계 1] (28→29)
4-하이드록시벤조산 28(2.76g, 20mM)을 제조예 1의 단계 5와 유사한 공정으로 벤즈하이드릴화시켜 조 화합물 29를 수득하였다. 이 화합물을 메틸렌 클로라이드-톨루엔으로부터 재결정시켜 4.47g의 화합물 29(74%)를 수득하였다. 융점 135 내지 137℃. TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] (29+16→30)
화합물29(1.61g, 5.29mM)을 DMF 15㎖에 용해시키고, 이 용액에 0℃의 아르곤 기류중에서 NaH(212mM, 5.29mM)을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨다음, 여기에 브롬화 구리-디메틸 설파이드의 착체(3.26g, 5.29mM x 3)을 부가하고, 이 혼합물을 얼마간 교반시켰다. 여기에 화합물 16(2.26g, 5.29mM)을 부가한 다음, 이 혼합물을 160℃에서 약 20시간동안 교반하였다. 냉각시킨후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 염산사이에 분배시키고, 유기상을 염산으로 3회 세척하고, 이어서 물로 세척한 다음, 건조시켜 진공에서 농축시키고, 그 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO270g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1) 내지 (1:1))하여 화합물 30 180mg을 오일로서 수득하였다(5%). TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 3] (30→31)
화합물 30(180mg, 277mM), 트리플루오로 아세트산(1㎖), 및 애니솔(0.5㎖)을 함유하는 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 여기에 에테르를 부가하여 잔사를 결정화시켜 62mg의 화합물 31(70%)를 수득하였다. 융점 237 내지 239℃. TLC(Rf: 0.4, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%))
[실시예 2]
4-카복시-3-메톡시-2,5-디메틸페닐(5'-카복시-2',4'-디메톡시페닐)에테르
[단계 1] (6+16→32)
화합물 6(2.0g, 5.52mM) 및 화합물 16(2.36g, 5.52mM)을 실시예 1의 단계 2와 유사한 공정으로 처리하여 조 화합물 32를 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO290g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트 (9:1) 내지 (1:1))하여 670mg의 화합물 32를 오일로서 수득하였다(17%).
TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] (32→33)
화합물 32(670mg, 945μM)을 실시예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 처리하여 288mg의 화합물 33을 무색 결정(81%)으로서 수득하였다. 융점: 199 내지 200℃.
TLC(Rf: 0.5, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[실시예 3]
[3-카복시-4-메톡시-5-메틸페닐-(5'-카복시-2',4'-디메톡시페닐)에테르]
[단계 1] (27+16→34)
화합물 27(1.0g, 2.87mM) 및 화합물 16(1.23g, 2,87mM)을 실시예 1의 단계 2와 유사한 공정으로 처리하여 조 화합물 34를 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO280g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 내지 (2:1))하여 400mg의 화합물 34를 오일로서 수득하였다(20%).
TLC(Rf: 0.1, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] (34→35)
화합물 34(320mg, 461μM)을 실시예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 처리하여 112mg의 화합물 35를 담황색 결정으로서 수득하였다(67%). TLC(Rf: 0.3, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트 산(1%)).
[실시예 4]
비스(3-카복시-4,6-디메톡시-2,5-디메틸페닐)메탄
[단계 1] 아세테이트 39의 합성
문헌에 개시된 알데하이드 36(3.70g, 16.5mM)을 제조예 1의 단계 2와 유사한 공정으로 메톡실화시켜 6.8g의 화합물 37을 적색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 이소프로필 알콜 30㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 NaBH4(0.94g, 16.5mM x 1.5)를 부가하고, 반응 혼합물을 교반시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배 시켰다. 유기상을 2N 염산에 이어 물로 세척하여 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO270g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1) 내지 (1:1)) 하여 3.18g의 알콜 38(1을 기준으로 76%)을 수득하였다. 무색 오일, TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
이어서, 상기 오일을 CH2Cl220㎖에 용해시키고, 이 용액에 무수 아세트산 6㎖, 피리딘 10㎖ 및 디메틸아미노 피리딘 50mg을 부가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 염산 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하여 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 조 화합물 39를 수득하였다. 이 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 3.35g의 아세테이트 39(91%)를 수득하였다. 무색 원주상 결정. 융점: 69 내지 70℃. TLC(Rf: 0.4, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] 화합물 40의 합성
문헌에 공지된 화합물 1(1.45g, 6.74mM x 1.1) 및 아세테이트 39(2.00g, 6.74mM)을 25㎖의 톨루엔에 용해시키고, 이 용액에 BF3·OEt2(0.83㎖, 6.74mM)를 부가한 다음, 생성 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 부가한 다음, 이 혼합물을 물로 세척하여, 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 그 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO2: 머크(Merck), 로바(Lobar) B, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트)하여 2.91g의 화합물 40(100%)을 수득하였다. 무색 각주상 결정. 융점: 169-170℃.
TLC(Rf: 0.3, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 3] 화합물 41의 합성
화합물 40(2.91g, 7.4mM)을 제조예 1의 단계 2와 유사한 공정으로 메톡실화시키고, 조 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO260g, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(9:1) 내지 (4:1))하여 2.97g의 화합물 41(96%)를 수득하였다. 무색 원주상 결정. 융점: 271 내지 220℃.
TLC(Rf: 0.5, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[단계 4] (41→42)
화합물 41(600mg, 130mM)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 가수분해하여 559mg의 화합물 42를 무색 결정(99%)으로서 수득하였다. 융점: 265 내지 267℃.
TLC(Rf: 0.7, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트 산-물(18:1:1)).
[실시예 5]
비스[5-[4-(4″-카복시-3-″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-3'-메톡시-2'-5'-6'-트리메틸페녹시카보닐]2,4-디메톡시-3,6-디메틸페닐]메탄
[단계 1] 화합물 43의 합성
화합물 42(100mg, 231μM) 및 화합물 13(263mg, 231μM x 2)을 제조예 2의 단계 4와 유사한 공정으로 에스테르화시켜 조 화합물 43을 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO215g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(4:1) 내지 (2:1)) 하여 219mg의 화합물 43을 무색 결정(62%)으로서 수득하였다. 융점: 245 내지 247℃.
TLC(Rf: 0.7, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[단계 2] 화합물 44의 합성
화합물 43(186mg, 121μM)을 실시예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 탈보호시켜 140mg의 화합물 44를 무색 분말로서 수득하였다(96%).
TLC(Rf: 0.4, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트 산(1%)).
[실시예 6 내지 11]
상술된 바와같이 하기 화합물을 합성하였다.
[실시예 12]
n-부틸 3[3'(4″-카복시-3″-메톡시-2″-,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-4'-메톡시페닐]티오-6-메톡시벤조에이트
[화합물 59의 합성]
화합물 57(50mg, 150μM) 및 화합물 10(56mg, 150μM)을 제조예 2의 단계 4와 유사한 공정으로 처리하여 반(half)-에스테르를 수득하였다. 이 화합물을 n-부틸 리튬(헥산중의 1.6N 용액, 93㎕, 150μM)과 반응시키고, 이 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리하여 조 화합물 58을 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO23g, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(1:0) 내지 (4:1))하여 화합물 58을 무색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 실시예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 탈보호시켜 14mg의 화합물 59(16%)를 수득하였다. 무색 오일.
TLC(Rf: 0.6, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[실시예 13]
비스[5-(4″-피발로일옥시메틸옥시카보닐-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-3'-메톡시-2',5'6'-트리메틸페녹시카보닐]-2,4-디메톡시-3,6-디메틸페닐]메탄
[화합물 60의 합성]
화합물 44(100mg, 83.2μM)을 아세톤(1㎖)에 용해시키고, 이 용액에 아세톤 3㎖ 중에 용해된 피발로일옥시메틸 요오다이드(tBuCOOCH2I: 48mg, 83.2μM x 2.4)를 부가한 다음, 여기에 무수 K2CO3(40mg, 83.2μM x 3.5)을 부가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2.5일동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 통상적인 방식으로 후처리한 다음, 컬럼 크로마토그라피(SiO210g, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(19:1) 내지 (9:1))하고, 그 잔사를 에테르-n-헥산으로부터 결정화시켜 103mg의 화합물 60을 무색 결정으로서 수득하였다(87%).
융점: 211-213℃. TLC(Rf: 0.3, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[실시예 14]
비스[5-[(4'-(4″-카복시-3″-하이드록시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐]-3'-하이드록시-2',5',6'-트리메틸페녹시카보닐)-2,4-디하이드록시-3,6-디메틸페닐]메탄
[단계 1] 43→61
화합물 43(500mg, 326μM), BBr3(371㎕, 326μM x 12) 및 CH2Cl2(15㎖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시키고, 여기에 물을 부가한 다음, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 3회 세척하여 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(6㎖)에 용해시키고, 용액을 제조예 1의 단계 5와 유사한 공정으로 벤즈하이드릴화시켜 조 화합물 61을 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(로버(Lober)(머크:B), 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(1:0) 내지 (0:1))하고, 그 잔사를 에틸-n-헥산중에서 분말화하여 162mg의 화합물 61을 무색 분말로서 수득하였다(35%).
TLC(Rf: 0.5, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[단계 2] 61→62
화합물 61(61mg, 106μM)을 제조예 1의 단계 4와 유사한 공정으로 수소화시켜 화합물 61를 수득하였다. 이 화합물을 에테르로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 49mg의 화합물 62를 수득하였다(43%).
융점(분해); 162-220℃. TLC(Rf: 0.2, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[실시예 15 내지 17]
[단계 1] 화합물 67의 합성
에테르중의 N-메틸 니트로소우레아(10g, 20.2mM x 4.8)의 용액 및 수산화칼륨의 수용액을 교반시킴으로써 디아조메탄 기체를 발생시키고, 이 기체를 빙냉 에테르에 포집시켜 에테르중의 디아조메탄의 용액을 제조하였다. 그후에, 이 에테르 용액을, 그 용액이 황색으로 발색될 때까지, N-t-Boc-0-벤질-L-티로신 65(7.5g, 20.2mM)의 메탄올 용액에 부가하였다. 여기에 과량의 디아조메탄을 분해시키기 위해서 이 용액이 무색이 될때까지 아세트산을 부가하였다. 이 물질을 진공에서 농축시켜 화합물 66을 수득하였다. 이 화합물을 메탄올 내에 용해시키고, 이를 제조예 1의 단계 4와 유사한 공정으로 수소화시켜 조 화합물 67을 수득하였다. 이 화합물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 5.88g의 화합물 67을 수득하였다(99%).
융점: 100 내지 101℃. TLC(Rf: 0.3, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 2] 20 + 67 → 68
화합물 20(2.56g, 5.61mM) 및 화합물 67(1.66g, 5.61mM)을 실시예 1의 단계 2와 유사한 공정으로 처리하여, 조 화합물 68을 수득하였다. 이 화합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO275g, 용출제: n-헥산-에틸 아세테이트(9:1) 내지 (4:1))하여 226mg의 화합물 68(6%)을 수득하였다.
무색 발포체. TLC(Rf: 0.2, 전개제: n-헥산-에틸 아세테이트(2:1)).
[단계 3] 68 → 69
화합물 68(198mg, 256μM)을 제조예 1의 단계 4와 유사한 공정으로 수소화시켜 149mg의 화합물 69(100%)를 수득하였다. 무색 발포체. TLC(Rf: 0.1, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(4:1)).
[단계 4] 64 + 69 → 70 + 71
화합물 64(434mg, 296μM x 2) 및 화합물 69(149mg, 296μM)를 제조예 2의 단계 4와 유사한 공정으로 처리하여 화합물 70 및 71을 포함하는 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 컬럼 크로마토그라피(SiO215g, 용출제: 톨루엔-에틸 아세테이트(2%) 내지 (28%))하여 화합물 70(145mg, 40%) 및 화합물 71(118mg, 33%)를 수득하였다.
화합물 70: 무색 유리상 물질. TLC(Rf: 0.5, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
화합물 71: 무색 유리상 물질. TLC(Rf: 0.1, 전개제: 벤젠-에틸 아세테이트(9:1)).
[실시예 18]
[5-[4'-(4″-카복시-3″-메톡시-2″',5″',6″'-트리메틸페녹시카보닐)-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐]-3'-하이드록시-2',5'-디메틸페녹시카보닐]-2,4-디메톡시-3,6-디메틸페닐][4″″-(2″″'-아미노-2″″'-카복시에틸)페닐]에테르 트리플루오로아세테이트
[실시예 18]
[단계 1] 70 → 73
화합물 70(128mg, 105μM)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 가수분해하여 122mg의 화합물 72(96%)를 수득하였다. 무색 오일. TLC(Rf: 0.4, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)). 이 화합물을 제조예 1의 단계 4와 유사한 공정으로 수소화하여 105mg의 화합물 73(100%)를 수득하였다. 무색 분말. TLC(Rf: 0.3, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[단계 2] 73 → 74
화합물 73(109mg, 105μM), 트리플루오로 아세트산(1.2㎖), 및 메틸렌 클로라이드(2㎖)를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 생성 혼합물을 진공에서 직접 농축시켰다. 그 잔사를 에틸 아세테이트 용해시키고, 생성 용액을 다시 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 에테르중에서 분말하하여 64mg의 화합물 74(58%)를 수득하였다. 무색 분말.
[실시예 19]
[5-[6'-[4″-(4″'-카복시-3″'-메톡시-2″',5″',6″'-트리메틸페녹시카보닐)-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐]-3'-하이드록시-2',5'-디메틸페녹시카보닐]-2,4-디메톡시-3,6-디메틸페닐][4″″-(2″″'-아미노-2″″'-카복시에틸)페닐]에테르 트리플루오로아세테이트
[단계 1] 71→75
화합물 71(110mg, 90.3μM)을 제조예 1의 단계 3과 유사한 공정으로 가수분해시켜 100mg의 화합물 75(92%)를 수득하였다. 무색 오일. TLC(Rf: 0.5, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[단계 2] 75→76
화합물 75(100mg, 83.0μM)을 제조예 1의 단계 4와 유사한 공정으로 수소화하여 70mg의 화합물 76(81%)를 수득하였다. 무색 분말. TLC(Rf: 0.3, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산(1%)).
[단계 3] 76→77
화합물 76(70mg, 67.4μM)을 실시예 18의 단계 2와 유사한 공정으로 탈 보호시켜 52mg의 화합물 77(73%)을 수득하였다. 무색 흡습성 분말. TLC(Rf: 0.5, 전개제: 에틸 아세테이트-아세트산-물(8:1:1)).
[실시예 20]
비스[3-[4'-[(4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸)페녹시카보닐]-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸]-페녹시카보닐-4-메톡시페닐]설파이드
[단계 1]
5,5'-티오-디살리실산(6.62g, 0.022mol)을 300㎖의 아세톤에 용해시키고, 여기에 11.0g의 MeSO4(0.087mol) 및 15.2g의 K2CO3(0.11mol)을 부가한 다음, 생성 혼합물을 교반시키면서 환류하에 7시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 400㎖의 빙수를 이 혼합물에 부가하였다. 그 후에, 생성 혼합물을 클로로포름(200㎖ x 2)으로 추출하고, 그 유기상을 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공에서 증발건조시켜, 오일로서 8.22g의 잔사를 수득하였다.
조 디메틸 에스테르인 상기 오일(8.22g)을 300㎖의 메탄올에 용해시키고, 여기에 물중의 1M KOH 용액 50㎖를 부가한 다음, 그 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여기에 3.3g의 아세트산을 부가하여 이 혼합물을 중화시켰다. 생성 혼합물을 진공에서 증발건조시키고, 그 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공 상태로 농축시켜 7.7g의 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 소량의 에테르로 세척하여 5.78g의 화합물 102a(76%)를 수득하였다. 융점: 158-159℃(클로로포름-n-헥산).
원소분석(C16H14O6S)
이론치(%): C; 57,34, H; 4.15, S; 9.39
실측치(%): C; 57,47, H; 4.22, S; 9.59
[단계 2]
상기 수득된 화합물 102a(58.7mg, 0.18mmol)을 2㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 용액에 0.16㎖의 옥살릴 클로라이드(1.8mmol)를 실온에서 적가한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 디메틸포름아미드의 10% 용액 2 방울을 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음, 40 내지 50℃(오일욕의 온도)에서 다시 1시간동안 교반시켰다.
이 반응 혼합물을 진공상태로 증발 건조시키고, 그 잔사를 4㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 진공상태로 증발 건조시켰다. 상기 공정을 2회 반복하여 과량의 잔류 시약을 제거한 다음, 잔사를 3㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 테트라하이드로푸란중의 화합물 103a의 용액을 수득하였다. 화합물 105(200mg, 0.35mmol)을 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 여기에 n-헥산중의 n-부틸 리튬 1.55M 용액 0.23㎖를 -78℃에서 서서히 적가한 다음, 생성 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 상기에서 수득된 테트라하이드로푸란중의 화합물 103a의 용액을 -78℃ 에서 서서히 적가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1.6시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 진공상태로 증발건조시키고, 그 잔사를 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 다음, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공 상태로 농축시켜 0.28g의 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 제조용 박층 크로마토그라피(KGF(머크), 전개제: 에틸 아세테이트-n-헥산(1:2))하여 화합물 104a의 벤즈하이드릴 에스테르 138mg(54.7%)을 수득하였다.
화합물 104a의 디벤즈하이드릴 에스테르(138mg, 0.1mmol)를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이 용액에 메틸렌 클로라이드 1㎖ 중의 애니솔(46mg, 0.43mmol) 및 트리플루오로아세트산(110mg)의 용액을 부가하였다. 생성 용액을 0℃에서 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 증발건조시켜 착색된 점착성 오일을 181mg 수득하였다. 이 오일을 제조용 박층 크로마토그라피(KGF(머크), 전개제: 클로로포름-메탄올 = 3:1)하여 화합물 104a를 68mg(64%)수득하였다. 융점: 278 내지 280℃(분해)(80% 수성 에탄올로부터 재결정).
[실시예 21]
비스[3-[4'-[(4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸)페녹시카보닐]-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸]-페녹시카보닐-4-메톡시페닐]설폰
화합물 104a의 디벤즈하이드릴 에스테르(200mg, 0.14mmol)을 클로로포름 5㎖에 용해시키고, 생성된 용액에 m-클로로-벤조산(80%) 120mg(0.56mmol)을 빙수로 냉각시키면서 부가한 다음, 생성 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 티오황산나트륨 5% 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 연속하여 세척한 다음 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 조 설폰 디벤즈하이드릴 에스테르 260mg을 수득하였다. 생성된 104b의 디벤즈하이드릴 에스테르(260mg, 0.18mmol) 및 애니솔 90mg(0.83mmol)을 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여기에 메틸렌 클로라이드 1㎖ 중의 트리 플루오로아세트산(210㎖, 1.8mmol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 용액을 0℃에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공에서 증발건조시켜 조 생성물을 248mg 수득하였다. 이 생성물을 에탄올(99%)로부터 재결정시켜 화합물 104b를 123mg 수득하였다. 수율: 80.9%, 융점: 294 내지 295℃ (분해).
[실시예 22]
비스[3-[4'-[(4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸)페녹시카보닐]-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸]-페녹시카보닐-4-메톡시페닐]설폭사이드
화합물 104a의 디벤즈하이드릴 에스테르(200mg, 0.14mmol)를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 이 용액에 m-클로로-벤조산(80%) 30mg(0.14mmol)을 빙수로 냉각시키면서 부가한 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 4.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 티오황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트튬 및 물로 순차적으로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물 245mg을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그라피(SiO240g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(2:1))에 의해 정제하여 104c-디벤즈하이드릴 에스테르를 151mg 수득하였다.
104c의 디벤즈하이드릴 에스테르 (146mg, 0.1mmol) 및 애니솔 50mg을 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 이어서 여기에 메틸렌 클로라이드 1㎖중의 트리플루오로 아세트산 110mg을 빙수로 냉각시키면서 교반하면서 부가하였다. 생성 용액을 0℃에서 5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔사를 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 증발시켜 조 생성물 126mg을 수득하였다. 생성물을 에테르-n-헥산으로부터 재결정시켜 조 화합물 104c를 118mg 수득하였다.
이어서, 상기 화합물을 에탄올(99%)로부터 추가로 재결정시켜 화합물 104c를 95mg 수득하였다. 융점: 193 내지 195℃.
[실시예 23]
비스[3-[4'-[(4″-퍼발로일옥시메틸옥시카보닐-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸)페녹시카보닐]-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸]-페녹시카보닐-4-메톡시페닐]설파이드
화합물 104a 500mg(0.45mmol), 피발로일옥시메틸 요오다이드 265mg(1.09mmol), 탄산칼륨 216mg(1.56mmol) 및 아세톤 25㎖를 함유하는 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 빙수 200㎖를 부가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 0.65g 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정시켜 화합물 104d를 0.516g 수득하였다 융점: 120℃(분해).
[실시예 24]
3-카복시-4-메톡시페닐{3'-[4″-(4″'-카복시-3″'-메톡시-2″',5″',6″'-트리메틸페녹시카보닐)-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐-4'-메톡시페닐]}설파이드
[단계 1]
화합물 102a(1.31g, 3.9mmol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시키고, 이 용액에 디페닐디아조메탄 0.8g(4.1mmol)을 빙수로 냉각시키면서 부가한 다음, 생성 혼합물을 1.8시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그라피(SiO2, 150g)하고 벤젠-에틸 아세테이트(5:1)에 이어서 클로로포름-메탄올(9:1)로 용출시켜 화합물 106을 1.06g(54%) 수득하였다.
[단계 2]
화합물 106(300mg, 0.6mmol) 및 옥살릴 클로라이드 761mg(0.52mmol)을 실시예 20의 단계 1과 유사한 절차에 따라 반응시켜 무수 테트라하이드로푸란중의 화합물 107의 용액 9㎖를 수득하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 15㎖중의 화합물 105 341mg(0.6mmol) 및 헥산(0.37㎖, 1.55M) 중의 n-부틸 리튬을 실시예 20의 단계 2에 따라 축합반응시켜 조 생성물 688mg을 수득하였다. 이 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(SiO240g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(1:2))에 의해 정제하여 디벤즈하이드릴 에스테르를 213mg(0.2mmol) 수득하였다.
상기에서 수득된 디벤즈하이드릴 에스테르를 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 실시예 20의 단계 2의 절차에 따라 트리플루오로아세트산 231mg(2mmol) 및 애니솔 100mg(0.92mmol)을 사용하여 탈보호시켜 화합물 108을 123mg 수득하였다. 융점: 192 내지 194℃ (수성 에탄올로부터 재결정).
[실시예 25]
비스[3-(4'-카복시-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸페녹시카보닐)-4-메톡시페닐]설파이드(110b)
실시예 20의 단계 1과 유사한 절차에 따라 화합물 102a(150mg, 0.45mmol) 및 옥살릴 클로라이드 0.4㎖(4.6mmol)을 반응시켜 무수 테트라하이드로푸란중의 화합물 103a의 용액 3㎖를 수득하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시킨 화합물 109 339mg(0.9mmol) 및 헥산중의 n-부틸 리튬 0.56㎖(1.55M, 0.9mmol)를 실시예 20의 단계 2에 따라 축합 반응시켜 조성물 504mg을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피(SiO235g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(2:3))에 의해 정제하여 110b의 디벤즈하이드릴 에스테르를 0.464g 수득하였다.
상기에서 수득된 디벤즈하이드릴 에스테르(0.464g)를 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시키고, 실시예 20의 단계 2의 절차에 따라 애니솔 215mg(2mmol) 및 트리플루오로아세트산 503mg(4.4mmol)을 사용하여 탈보호시켜 화합물 110b 227mg을 수득하였다. 융점: 237 내지 239℃(벤젠으로부터 재결정).
[실시예 26]
비스[3-(4'-카복시-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸페녹시카보닐)-4-메톡시페닐]에테르 (110a)
화합물 102b(150mg, 0.47mmol) 및 옥살릴 클로라이드 0.41㎖(47mmol)를 실시예 20의 단계 1과 유사한 절차에 따라 반응시켜 무수 테트라하이드로푸란 중의 화합물 103b의 용액 5㎖를 수득하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시킨 화합물 109 355㎖(0.94mmol) 및 헥산중의 n-부틸 리튬 0.59㎖(1.55M, 0.94mmol)를 실시예 20의 단계 2에 따라 축합 반응시켜 조성물 539mg을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그라피(SiO235g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(2:3))에 의해 정제하여 110a의 디벤즈하이드릴 에스테르를 490mg 수득하였다.
상기에서 수득된 디벤즈하이드릴 에스테르(490mg, 0.47mmol)를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 실시예 20의 단계 2의 절차에 따라 애니솔 228mg(2.1mmol) 및 트리플루오로 아세트산 534mg(4.7mmol)을 사용하여 탈보호시켜 화합물 110a 214mg을 수득하였다. 융점: 194 내지 195℃ (수성 에탄올로부터 재결정).
[실시예 27]
비스[3-[4'-(4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-3'-메톡시-2',5',-6'-트리메틸페녹시카보닐]-4-메톡시페닐]에테르 (120)
[1] 중간체 118a의 제조
화합물 115(200mg, 1.1mmol)를 DMF 5㎖에 용해시키고, 여기에 NaH(오일중 60%) 46mg(1.15mmol)을 부가한 다음, 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 브롬화구리(I)-디메틸 설파이드 착체 690mg(5.36mmol)을 부가하고, 여기에 DMF 0.5㎖ 중에 용해시킨 브로마이드 117 270mg(1.1mmol)을 부가한 다음, 생성된 혼합물을 22시간동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각후, 반응 혼합물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 1N-HCl, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척한 다음 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔사(383mg)를 실리카겔 크로마토그라피(SiO240g, 용출제: 에틸 아세테이트: 헥산(2:3))하여 화합물 118a를 163mg 수득하였다. 융점: 94 내지 95℃(에틸 아세테이트-헥산(2:3)).
원소분석(C18H18O7)
이론치(%): C; 62.26, H; 5.25
실측치(%): C; 62.42, H; 5.24
다른 방법으로는, 화합물 118a를 다음 절차에 의해 수득할 수도 있다.
화합물 115 200mg(1.1mmol), 화합물 117 272mg(1.1mmol), K2CO3167mg(1.2mmol) 및 피리딘 4㎖를 함유하는 혼합물을 15분동안 교반하면서 130℃(오일욕)로 가열하고, 이어서 여기에 산화제 2 구리(II) 87mg(1.1mmol)을 부가한 다음, 혼합물을 23시간 동안 교반하면서 140℃(오일욕)로 가열하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 에테르 50㎖로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과 제거한 다음, 여액을 묽은 염산, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척한 다음 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔사(293mg)를 실리카겔 크로마토그라피 하여 화합물 118a를 161mg 수득하였다. 수율 : 42.3%.
[2] 중간체 118b의 제조
화합물 118a(684mg, 2mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 1M 수용액 5㎖를 부가한 다음, 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시킨 다음, 잔사를 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발 시켜 건조시키고, 이어서 잔사(560mg)를 메탄올로부터 재결정시켜 화합물 118b를 268mg 수득하였다. 융점 178 내지 180℃.
원소분석(C16H14O7)
이론치(%) : C; 60.32, H; 4.47
실측치(%) : C; 60.38, H; 4.43
[3] 표제 화합물의 제조
화합물 118b (100mg, 0.31mmol) 및 옥살릴 클로라이드 0.3㎖(3.4mmol)를 실시예 20의 단계 1과 유사한 절차로 반응시켜 무수 테트라하이드로푸란 중의 화합물 119의 용액 5㎖를 수득하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨 화합물 105 357mg(0.63mmol) 및 헥산중의 n-부틸 리튬 0.39㎖(1.59M, 0.62mmol)를 실시예 20의 단계 2에 따라 축합 반응시켜 조 생성물 490mg을 수득하였다. 이 화합물을 실리카겔 크로마토그라피(SiO245g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(2:3))에 의해 정제하여 화합물 120의 디벤즈하이드릴 에스테르 443mg을 수득하였다.
상기 수득된 화합물 120의 디벤즈하이드릴 에스테르(440mg, 0.31mmol)를 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 실시예 20의 단계 2의 절차에 따라 애니솔 150mg(1.4mmol) 및 트리플루오로 아세트산 370mg(3.2mmol)을 사용하여 탈보호시켜 화합물 120을 285mg 수득하였다. 융점: 258 내지 260℃ (수성 에탄올로부터 재결정).
원소분석(C60H62O19·½EtOH)
이론치(%) : C; 65.80, H; 5.75
실측치(%) : C; 66.00, H; 5.90
[실시예 28]
트랜스-1,2-비스[4'-(4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-3'-메톡시-2',5',-6'-트리메틸페녹시카보닐]-에텐 (121a)
화합물 105(2.0g, 3.5mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 80㎖에 용해시키고, 여기에 헥산중의 n-부틸 리튬(1.59M) 2,2㎖를 -78℃에서 서서히 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 50분동안 교반하고, 여기에 테트라하이드로푸란 3㎖에 용해시킨 푸마릴 클로라이드 270mg(0.19㎖, 1.77mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 4.5시간동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 잔사를 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배 시켰다. 유기상을 물로 세척하여 건조시킨 다음, 용매를 진공에서 증발시켜 조 디벤즈하이드릴 에스테르를 2.267g 수득하였다. 상기 수득된 조 생성물(2.0g)을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시킨 다음 여기에 애니솔 0.82g(7.6mmol) 및 트리플루오로아세트산 1.87g(16.4mmol)을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척하여 화합물 121a 1.24g을 무색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 N,N-디메틸 포름아미드로부터 재결정시켰다. 융점: 300℃이상.
[실시예 29]
1,2-비스[4'-[4″-카복시-3″-메톡시-2″,5″,6″-트리메틸페녹시카보닐)-3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸페녹시카보닐]-에탄(122)
실시예 28에서 수득한 디벤즈하이드릴 에스테르 121b(100mg)를 에틸 아세테이트 5㎖ 및 아세트산 0.5㎖로 이루어진 혼합물중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 대기압에서 촉매로서 10% Pd-C 20mg을 사용하여 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 침전된 결정을 클로로포름-메탄올에 용해시키고, 이 용액을 여액과 합하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시키고, 이어서 유기상을 물로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공에서 증발 건조시켜 무색 고체 92mg을 수득하였다. 이고체를 클로로포름-n-헥산으로 부터 재결정시켜 화합물 122를 42mg 수득하였다. 융점: 270℃ 이상(분해).
[실시예 30]
[단계 1]
티엘라빈 B(5.0g, 8.82mmol)를 트리플루오로아세트산 100㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 헥사메틸렌테트라민 1.5g(0.01mmol)을 부가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 50℃(욕 온도)에서 교반하면서 4.5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔사에 물 300㎖를 부가한 다음, 혼합물을 60℃(욕 온도)에서 교반하면서 6시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여거하여 물로 완전히 세척한 다음 에틸 아세테이트 약 200㎖에 용해시켰다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 증발시켜 발포체를 5.34g 수득하였다. 이 발포체를 클로로포름 100㎖에 용해시키고, 여기에 디페닐디아조메탄 1.94g을 0℃에서 부가한 다음, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사(5.84g)를 실리카겔 크로마토그라피(SiO2350g, 용출제: 에틸 아세테이트-n-헥산(1:4))하여 화합물 123을 2.32g 수득하였다.
[단계 2]
상기 수득된 화합물 123(2.03g, 2.67mmol)을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 여기에 고체 NaBH40.5g(0.013mol)을 실온에서 소 분할량으로 부가하고, 부가 완료후, 생성된 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 잔사를 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하여 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공 증발시켜 조 생성물 2.22g을 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1:3)으로 이루어진 혼합물로부터 재결정시켜 화합물 124를 1.75g 수득하였다.
[단계 3]
화합물 124(1.5g, 2mmol) 및 티엘라빈 D의 벤즈하이드릴 에스테르(1.4g, 2mmol)를 톨루엔 150ml에 용해시키고, 여기에 삼불화붕소-디에틸 에테르 착체 0.24㎖(2mmol)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150㎖로 희석시키고 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시킨 다음, 잔사(3.61g)를 메틸렌 클로라이드 40㎖에 용해시키고, 이 용액에 애니솔 0.96g 및 트리플루오로 아세트산 2.2g을 빙수로 냉각시키면서 부가한 다음, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 생성 혼합물을 밤새 방치시킨 다음, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사에 묽은 염산을 가하고, 침전 오일을 경사분리하여 수거한 다음 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공에서 증발시켜 조 생성물을 3.79g 수득하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(용출제: 클로로포름-메탄올-아세트산=500:50:25)에 의해 정제하여 티엘로신 B3를 1.234g 수득하였다.
티엘로신 B3를 수성 에탄올로부터 재결정시켰다. 융점: 205 내지 207℃(분해).
[실시예 31]
클로로포름 0.3㎖중의 티엘로신 A1(6.5mg)의 용액에 트리메틸 o-포르메이트(1.8㎖) 및 p-톨루엔 설폰산(60mg)을 부가한 다음, 혼합물을 실온에서 5일간 방치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 박층 크로마토그라피(전개제: CHCl3: MeOH: 물=62:25:4, Rf=0.3)에 의해 정제하여 화합물 125를 5.3mg 수득하였다. 융점: 198 내지 200℃
HRMS MNa+bbsd m/z 1061.3763(이론치: C56H62O19, 1061. 3779).
[발명의 효과]
다음 절차에 따라, 본 발명의 화합물을 그들의 포스포리파제 A2저해 활성에 대해 시험하였다.
[방법]
1-팔미토일-2-[1-14C]-리놀레노일 L-3-포스파티딜
에탄올아민(애머샴 인코포레이티드(Amersham, Inc.), 59mCi/mmol)을 L-α-포스파티딜에탄올아민(시그마 캄파니(Sigma, CO.), 계란 알부민으로부터)[2,000dpm/nmol]으로 희석시키고, 희석액을 초음파처리하였다. 생성된 희석액을 기질로서 사용하였다. 시험에 사용된 PLA2(포스포리파제 A2)는 래트의 혈소판으로부터 추출한 것이었다. PLA2및 기질제제를 Tris-완충액 (0.1M, pH 7.4)중의 CaCl2(3mM)의 용액에 가하고, 혼합물을 37℃에서 20분간 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 돌스시약(Dole's reagent) 1.25㎖를 부가한 다음 생성된 혼합물을 즉시 교반하여 반응을 정지시켰다. 이 혼합물에 증류수 0.5㎖ 및 n-헵탄 0.8㎖를 가하고, 혼합물을 교반하고, 원심분리시킨 다음, 상층액을 또다른 시험관에 담았다. 이 상층액에 n-헵탄 0.8㎖ 및 실리카겔을 추가로 부가한 다음, 혼합물을 교반하고, 원심분리시킨 다음, 상층액을 바이알에 담았다. 톨루엔 칵테일(cocktail)을 바이알에 부가하였다. 액체 섬광 계수기를 사용하여 PLA2에 의해 방출된 유리 지방산의 양을 측정하였다.
하기 식에 의해 저해 활성(%)을 평가하였다:
결과가 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]

Claims (1)

  1. 하기 일반식의 티엘로신 유도체 또는 그의 염.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고; E1및 E2는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬, C3-C8알케닐, C7-C19아르알킬, C6-C12아릴, N-하이드록시아미노 화합물과 함께 형성된 C1-C12에스테르, C3-C12탄화수소화된 실릴, C3-C12탄화수소화된 스태닐, C2-C15일산소화된 알킬, C8-C12치환된 아르알킬, C6-C12아릴 또는 C2-C12알케닐로 구성된 군에서 선택된 에스테르 잔기이고; m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고 단 m+n 은 0이 아니고; -Y-는 하기 라디칼들로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 기이며;
    X는 단일결합, CH2, O, S, SO 또는 SO2이고; R9및 R10은 독립적으로 단일결합, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9및 R10이 함께 결합되어 메틸렌을 형성할 수 있고; R9' 및 R10' 는 독립적으로 단일결합, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이거나, 또는 R9' 및 R10'가 함께 결합되어 메틸렌을 형성할 수 있고; R11은 수소 또는 C1-C6알킬이고; R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 단일결합, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이지만, 단, R9, R15, R16, R17및 R18중의 하나, R10, R12, R13및 R14중의 하나, R9', R23, R24, R25및 R26중의 하나, R10', R19, R20, R21및 R22중의 하나, R27, R28, R29, R30및 R31중의 하나는 단일결합이며; R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 Z 이고; R37은 수소 또는 아미노-보호기이고; Z는 단일결합 또는 일반식의 2가 기이고; R38, R39, R40, R41및 R42는 독립적으로 단일결합, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이지만, 단, R32, R33, R34, R35및 R36중의 하나는 항상 Z 이고; Z가 단일결합이 아닌 경우, R38, R39, R40, R41및 R42중의 하나가 단일결합이거나, 또는 R32, R33, R34, R35및 R36중의 2개 이상이 Z일 경우, Z, R38, R39, R40, R41및 R42중의 단 하나만이 단일결합이다.
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