JPS62103052A

JPS62103052A - 新規ハイドロキサム酸

Info

Publication number: JPS62103052A
Application number: JP61212539A
Authority: JP
Inventors: ジヨナサン　フイリツプ　デイケンズ; デビツド　ケイス　ドナルド; ジヨフレイ　ニーン; ウイリアム　ロジヤー　マツケイ
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1985-09-10
Filing date: 1986-09-09
Publication date: 1987-05-13
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: PH24182A; NO863581D0; FI863607A; NO164092C; CA1329397C; FI863607A0; IL79971A; DK169029B1; FI84472C; JPH0764800B2; AU588362B2; EP0214639B1; IE58770B1; DE3671891D1; PT83328B; DK427686D0; EP0214639A3; FI84472B; IE862404L; NZ217491A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は膠原酵素抑制剤誘導＃−をペースとするハイｒ
ロキサム酸の新規１焔に関する。本発明はさらにその工
うな化合物をき有する調剤組成物ホＳよび１釜原酵素誘
発の病の治療におけるそのような化合物および組成物の
使用に関する。

発明の背景岨鉛含有金属蛋白質分解酵素の競争的可逆性抗働質（ｃ
ｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　１ｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ　）である多数の化合物が記述された。そ
のような競争的可逆性抗拗質には例えばアンプオテンシ
ン（ａｎｇｉ−ｏｔｅｎｓｉｎ　）変換酵素（ＡＣＥ　
）の抑制剤を含む。そのような抑制剤はデカペ７チド　
アンギオテンシンＩｔ？強力な血圧上昇剤であるアンゼ
オテンシンパにブロック変換させる作用をする。ＡＣＦ
、抑制剤は高血圧の治療に有用である。この型の化合物
は例えば欧州特許出頓（ＥＰＡ　）　Ａ　−００１２４
０１中に記載されている。関連する抑制剤の酵素エンケ
ファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ）はＥＰＡ
　００５４８６２中に記載されている。

本発明の化合物は晴乳勅物１冬原醇素の抑制剤として作
用しく　ＥＣ３，４，２４，７１これは膠原質分解を開
始する。例えばアースリテイス　アンｒロイマチズＡ　
（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ
　）　２０゜１２３１−１２’５９．１９７７中には亜
鉛余情蛋白質分解酵素、リウマチ性関節炎における関節
の軟骨および骨の劣化におけるカギ酵素の１つとしての
膠原酵素の改良に関連させる証拠がある。ＩＬ原質は軟
骨および骨の蛋白・誓基質の主要成分の１つである。４
原酵素の強力な抑制剤はリウマチ性関節炎および１ぷ原
質活性に起肉する関連する病気の治療に有用である。こ
れらの病気には角＠潰瘍、骨多孔症、歯根膜炎、歯肉炎
、＠瘍浸入および異栄養注表皮剥説水庖症を含む。

米１１特許第４．５１１．５０４号はカーづキシアルキ
ルペプチド誘惇体の新規の橿＠全開示しこれらは膠原酵
素抑制剤として有用である。１９８５年２月２日提出の
米１Ｎ出願番号第０６　／　７０５．’９７５号はチオ
ールペースの膠原酵素抑制剤の１種を記載しておりこれ
は膠原酵素に促進される嗟原質破壊が原因となる病気の
治療に有用である。

発明の内容本発明は式：〔式中のＲ１・ｒｉｃｌ−ｃ６アルキルであり；Ｒ２は
Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンジロキシベンジル
、Ｃ１−０６アルコキシ）ベンジルまたはベンジロキシ（Ｃｚ　−０６アルキル）であり：改は任意にＲまたはＳの立体化学を有するカイラル　セ
ンター（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｎ−ｔｅｒ　）であり；Ａ　バー（Ｃ！（Ｒ’−ＣＨＲ’）−基マ７’２ｍ　バ
ー（ＣＲ３−ＣＲ４）−ｂ　　Ｃｂ　Ｃ基（但しｂおよびＣは任意にＲまたはＳの立木化学を有するカイラル　センターであり＋　Ｒ
’は水素、ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニルまタハフェニ
ル（Ｃｌ−０６アルキル）でありそしてＲ′は水素、Ｃ
Ｉ　−ｃ、アルキル、フェニル（Ｃｚ　−Ｃ６アルキル
）、シクロアルキルまたはシクロアルキル（ｃｌ−Ｃ，アルキル）である）である〕の新新規類の化合物に関する。

本発明は喚学的活性を有する上記の新規化合物、それら
の＃竜、それらを含有する組成物および膠原酵素に促孫
される膠原質ｆｉｌ帳が原因である状信または疾轍、例
えばリュウマチ性関節炎の処置の治療におけるそれらの
使用に１列する。

本願中に使用するところでは、術語「ｃｌ−ｃ。

アルキル」は１から６個までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖アルキル部分を称し、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、エチル、ｔ−エチル、ペ
ンチル、ヘキシルおよびこれに類するものを含む。

術ｍ　ｒ　Ｃ１−０６アルコキシ」は１個から６個まで
の炭素原子を有する直鎖ま友は分枝鎖アルコキシ部分を
称し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エト
キシ、ｔ−エトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびこ
れに頌するものを含む。

術語「シクロアルキル」は４個から８個までの炭素原子
を有する飽和脂１式部分を称し、例えば、シクロジチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびこれに類する
るのを含む。

非対称的炭素原子が存在するので本発明に従った化合物
中には数個のカイラル　センターがある。

本発明に従えば、数個の非対称的炭素原子の存在は各カ
イラル　センターにおいて固有のＲま友はＳ立体化学？
有するジアステレオマーを生シル。

本発明はそのようなジアステレオマー類およヒソれらの
混合物の徳てを含むものと解釈する。

本発明の好ましい具体化には式：（式中のＲ３およびＲ４は前に定義されておりそしてカ
イラル　センターａはＳ立体化学である）のｆヒ合′Ｗ
Ｊｆ！：倉む。本発明υよジ好ましい具体化では式（Ｉ
Ｉ）にお＾てＲ′が２−メチルプロピルである化合物を
含む。

本発明に従った化合物はｆＡ似電化合物対するペプチド
化学において一般に矧られている方法によってつくられ
る。特に個々の反応中に必映とされない反応性基（列え
ば、アミノ、カーゼキシ、ヒドロキシ等）（は他の基の
反応の前にベデチｆ化学にお９て標帛の方法によって呆
護されそして引き続き脱保護することができる。

下の一般手順に従ってつくることができる二式：（式中のＲ３お工びＲ４は前に定義されモしてＲ５Ｉｄ
、Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）の電Ｖ１
８酸を式：（式中のＲ１お工びＲ２は前に定義される）のアミドに
Ｎ、Ｎ’−ゾシクロヘキシルカーザゾイミドのようなカ
プリング削の存在において力ゾルさせての化合物を生じ
る。

式（ｖ）の化合物は水酸〔ヒナトリウムのような塩基の
存在において加水分解しまたは触媒の存在において水添
して式：の対応する酸を生じる。

式（■）の酸はＯ−ペンジルヒ「ロキシルアミンー　　
　　。

とカプリングさせ続いて水添することによすま九は別法
としてエチルクロロホルメートのようなカプリング剤を
使用して酸を直接ヒドロキシルアミンとカプリングさせ
ることにより式（１）のヒドロキサミン酸銹導体に転化
される。もしも望むならば、式（１）の生成物はクロマ
トグラフィーによって個々の異性体に分けることができ
る。

上記の一般手順中で使われる出発材料および試薬は一役
に市場から入手できまたは＋ｌＡ単的核的技法ってつく
ることができる。例えば、式（１）の置（式中のｙｌは
ハロであり、そしてＲ３およびＲ４は上に定義される）
のエステルをトリエチルホスファイトと反応させて武：の化合物を生じさせてつくることができる。

式（Ｖｌ）の化合物は式：（式中のＲ６はベンジルのような渫護苓であジそＬ　テ
Ｒ４は上に定義される）のケト酸エステルおよび水素比
ナトリウムまたはその他の適当な塩基ト、トルエンのよ
うな適した溶剤の存在にお＾て反応させて式：の化合物を生じさせる。

式（Ｘ）（式中のＲ５はＣ，−〇、アルキルである）の
化合物は水素重加して式（ＩＩＩ）の化合物を生じる。

それに加えて式（Ｗ）の化合物は式：の’ＩＲｌ：　ｔ’ｉ　＊　Ｎ’−ジシクロへキシル　
カーポジイミドのようなアミド結合カプリング剤の存在
において式（ＪＶ）のアミドと反応させる上式：の化合
物を生じる。

式（Ｘｌ）の１８合物はジメチルホルムアミド中でカリ
ウム１−ブトキシドのような塩基の存在におＡて式（Ｖ
鳳）の化合物と反応させると式：の化合物を生じる。

式（ＸＩ　）の化合物（式中のＲ５がベンジルである）
は水添されて式（Ｖｌ）の化合物を生じる。

式（１）の化合物〔式中のＡが−（、ｇＲ３＝　ＣＲ４
）−基である〕ばμ下の手ｉ１ｍに従ってつくることが
できる：式中のＲ６がペンシルである式（ＸｒＭ）の化合物はシ
クロヘキセンおよび炭素上のパラジウムを使用しエタノ
ールのような好適を尋剤中でトランスファー水素麻加に
よって脱保護して次式の化合物を生じる：式（ＸＩＶ）の酸はＯ−ペンジルヒにロキシルアミンと
カップルさせ続いて水添するかまたは別法としてエチル
クロロホルメートのようなカプリング剤を使用してヒド
ロキシルアミンとカップルサセると次式の「ヒ合物を生
じる：それに加えて、ＡがイＣＲ３＝ＣＲ’＋であるときはシ
スおよびトランス異性体は本発明の範囲内に含まれるこ
とに注量すべきである。

本発明の化合物は膠原質の破壊を開始する哺乳動物の膠
原酵素の抑制剤として作用中る。広範囲の蛋白分解酵素
に促進される関節軟骨および骨の劣化はリュウマチ性関
節炎における連帯破損と関連する。４原質は接合する軟
骨と骨の蛋白質基質の主成分の１つである。リュウマチ
病巣の組織学的観察はそのような病巣が滑液内層細胞の
増鳴と引き続く新血管所生によジおよび血漿細胞、大食
細胞およびＴ　−Ｕンパ球の浸潤により特徴づけられる
と立証し総体的に軟質組織ま友は「パンヌス（ｐａｎｎ
ｕｓ　）　Ｊと称した。ｑＫｔ、ｇ食におけるそのよう
な軟質組織の重要性はよく証明された。

エパンソン（Ｅｖａｎｓｏｎ　）および共同研究者は、
例えば、大量の中性膠原酵素がパンヌル境界によってつ
くり出されることを見出した〔工／々ンソン、Ｊ、Ｍ、
等、ジャーナル　オシ　クリニカル　インペステイデイ
シＥｌ　：ｙ　（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ、　）
　、４７％２６５９−２６５１．１９６８）。より最近
には、その他のへ々が中性膠原酵素が実験動物〔キャン
プレイ（Ｃａｎｂｒａｙ　）等、ロイマトール　インタ
ーナショナル（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ　Ｉｎｔ、　）　ｌ
、１１１６および１７−２０．１９８１を参照〕および
人間における〔コラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ　）等、ア
ースリテイス　アン１　ロイマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ　＆　Ｒｈｅ−ｕｍ、）、２７．２８５−２９０．
１９８４］の関節炎の関節ｔ４１ｃ　ｔ（いて重要な劣
〔ヒの役割を演じることを確かめた。単一種抗血嘴を稽
特した滑液１原酵素に使用して酵素金リウマチ性組織内
に局部化した〔ウーレイ（Ｗｏｏｌｅｙ　）等、ユーロ
ピアンジャーナル　オシ　ビオケミストリー（Ｅｕｒ、
　Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ　）、６９．４２１−４２８．１９７６
）。

免疫反応性膠原酵素が高横度で軟骨−パンヌル境界に検
出された（ウーレイ等、アースリティスアンド　ロイマ
チズム、２０．１２３１−１２３９、１９７７）。ウー
レイ等は〔サイエンス（８ｃｉｅｎ−ｃｅ）、２００．
７７３−７７５．１９７８］１原酵素産出に対する原因
である滑液の小母集団をさらに確認し友。

このように、上述の諸観察は、−原醪素がリューマチ性
関節炎中に見られる軟骨腐食過福中に直接１関係すると
＾５結論的立証を与えｆｔｏ膠原酵素はまた培養された
骨組織からも産出され〔ペーズ（ｖａｅｓ　）、ビオケ
ミカル　ジャーナル、１２６．２７５−２８９．１９７
２）そして骨の吸収除去中に４原酵素性を等質の劣化中
に包含される。

従って、哺乳動物の虐原酵素を明確に抑制する本発明の
化合物はりウマチ注関節炎および、例えば、角膜潰瘍比
、叶多孔症、歯根膜炎、ページエツト病、歯肉炎、ｌＦ
！鴎侵入、異栄養性表皮剥悦水庖症、全才系潰瘍形成、
表面的ｆＩｔ瘍形数形成の潰瘍形成お上ひこれに類する
もののよりなｅｖｘ酵素性活性が一因となる関連する病
気の治療に薬物学的に有用である。

これらの化合物は実質的にアンギオテンシン転化酵素（
ＡＣＥ　）−抑制活性がｌ＾。ＡＣＥはカーざキシゾペ
デチダーゼでありｍ−これはペデチｒ基￥ｉをＣ−末端
から２つの残部に裂開する。その結果Ｃ−未４カルぜ／
ｅＩｋ、は双方の等質および抑ＩＩ剤の主管認定部位で
あり；この基の除去は抑制的潜在力ｔ−徹底的に減少さ
せる。他方膠原酵素は蛋白質分解酵素であり、そして、
それとしてはこの結合の相互作用には予め必要なもので
はない。それ以上に、膠原質の構造はアデオテンシンＩ
と本質的に異なり後者はデカペデチｒであってフェニル
アラニン−ヒスチジン結合におＡて裂開されてオクタペ
プチド〔アンヤオテンシンーａおよびジペプチド（ヒス
チジルロイシン）〕ヲ与える。１ｍｌ　ＩＩＮ質は、三
重のらせん状であること、らせんの各ストランｒは１．
０００個程度のアミノ酸残基ｆｔ含有し、膠原酵素によ
って裂開される部位周辺のアミノ酸の連続はアンギオテ
ンシンＩの裂開部位周辺のものと全く異なる。膠原酵素
はＮ−末酸からの鎖に沿った個所のおよそ６分の２を裂
開する。膠原酵素によって裂開されるアミｒ結合はグリ
シン−ロイシンかまたはグリシン−イソロイシン結合の
いずれかである。

本発明の１ヒ合物は何れの好適な方法によってでも、好
ましくはそのような方法に適応する薬学的組成物の形で
意図する治療に対し有効な服用量で投与することができ
る。医学的状樫の値打を妨げまたは抑えるために必要な
本発明のｒヒ合物の治療上有効な服用量はこの技術に通
常の熟練者によって容易に確定することができる。

従って、本発明は１つまｔは１つ以上の本発明の「ヒ合
物を１つま几は１つ以上の無毒性の薬学的に受答できる
担体および／または希釈剤および／または助剤（ａ体的
に本願では「担体」材料と称する）およびもしも望むな
らば、その他の活性成分と共に含む新種の薬学的組成物
を礎供する。この１ヒ合物および組成物は例えば脈管内
に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは局所的に投薬す
ることができる。

経口的投薬に対しては、薬学的組成物は、例えば、、錠
剤、カプセル、ｐａ陶または液体の形が可能である。薬
学的組成物（は好ましくは独特の量の活性成分中に含ま
れる服用単位の形でつくられる。

そのような服用単位の例は錠剤またはカプセルである。

これらは活性成分のｔを約１から２５０雫まで好ましく
は約２５から１５０〜までを有利に含むことができる。

哺乳動物に対する好的な毎日の服用量は患者の状弗およ
びその他の因子によって広く変わるであろう。しかし、
約０．１から５００〜／ｋｇ体重まで、特に約１から１
０ＤＩ・号／ｋｇに１−市までの服用量が適切であろう
。

活性成分は、例えば食塩水、ぶどう糖′１１′たけ水を
好３ａな担体として使うことがでする組成物として注射
によって投薬することもできる。好適な毎日の投与量は
治療される病気に応じて重複投与で１日に注射される体
＊１ｋｌｉＦ当り約０．１から１００〜までである。好
ましｌＡ毎日の投与量は、杓１から３０Ｉｎ９／ゆ体重
までであろう。

本発明の化金物および／または組成物による病状の治療
に対する投与量管理は、タイプ、年令、体重、性別およ
び患者の医療条件：伝染の厳しさ：投与方法；および使
用する個々の化金物を含む４櫨の因子に従って選ばれそ
してこのように広範囲に変わるであろう。

治療上の目的のために、本発明の化金物は普通投与の指
示される方法に適当な１つまたは１つ以上の助剤と組合
わされる。もしも経口ならば、化金物は乳糖、蔗糖、で
んぷん、アルカン酸のセルロースエステル、セルロース
アルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン
噴マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸の
ナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアイ
ム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリダン、お
よび／またはポリビニルアルコールド歯合され、そして
都合のよい投与のために錠剤化しまたはカプセル化され
る。別法として化合物は、水、ポリエチレングリコール
、テロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油
、なたね油、落花生油、ごま油、ペンシルアルコール、
塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤中に溶か
すことができる。その池の助剤および投与方法は薬学技
術にお＾てよく、かつ広く知られている。適切な投薬量
は、何れの場合でも、もちろん治療される状帽の性質お
よびきびしさ、投与方法、その寸法および個々の特異体
質？含めたものによって決まる。

典型的担体、希釈剤および助剤には、例えば、水、乳糖
、ゼラチン、澱粉類、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油類、ガム類、ポリアルキレングリコール類、
黄色ワセリン、等を含む。

調剤組成物は殺菌のよ゛うな通例の製薬上の操作に当て
および／または防腐剤、安定剤、Ｌｍ潤削、乳化剤、緩
衝剤、等のような通常の調剤用助剤を含有することがで
きる。

リュウマチ性関節炎の治療に使うためには本発明の化合
物は何れの好都合な方法によっても、そのような方法に
適合される調剤組成物の好ましい形においてそして音曲
される治療に胃幼な服用１仕で投与することができる。

関節炎治療において投薬は経口法にエリまたは関節内注
射によって罹患関節内に行なうことができる。７０ｋｇ
の哺乳動物に対する日々の投薬量は１０ミリグラムから
１グラムまでの範囲であろう。

前に示したように、投与される服用−硼および治療管理
は、例えば、病気にエリ、その散しさにより、治療され
る患者によりおよび治療に対する彼の反応に応じて決ま
るであろう従って広範囲に変えることができる。

以下の実＠例は本発明をさらに説明する意図であジそし
て発明を梢神または範囲を制限する意図ではない。実施
例中、総ての部は別に明確に示さない限９重量部による
。

実施例１フェートエトキシカーざニルメチレントリフェニルホスホラン（
５５，８ｇ、０．１５５モル）を無水ジクミルメタン（
４００ｍ／）中にＭかしそして生じた溶液を０℃に冷却
した。冷却し定溶液に無水ツクミルメタン（１００Ｍ）
中のベンゾルー４−メチル−２−オキソペンタノエート
（５４，０Ｖ、０．１５５モル）の溶液を２５分に亘っ
て加えそして次にこの反応混合物を１時間加＄１流させ
友。真空下で蒸発させて溶媒を反応混合物から除くとオ
フ−ホワイト固体を生じた。固体をヘキサン（５Ｘ　２
００ｄ）によって抽出しそして溶媒を合体したヘキサン
抽出部から除くと粗生成物が黄色前として生じた。粗生
成物をｉ＠留（０，６ｍ水銀）によって精製してＥおよ
び２ベンシル３−（エトキシカーぜ二＃）−２−（２−
メチルプロピル）プロペノニー）　（４１，ＯＦ　）を
生じ１３７１４２℃において集められた・Ｅおよび２ベンシル３−（エトキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）プロペノエート（２５，［］　
’ｊ、０．０９モル）をエタノール中に溶かしそして木
炭（２，５ｔｊ）に担持された５％パラジウムの存在に
おムで５７−５　ｐｓｉ下５０℃において水脩した。生
じた混合物をセライト（Ｃ’ｅｌｉｔｅ　）’に通して
濾過しそして真空下で溶媒を除去して３−（エトキシカ
ービニル）−２−（２−メチルプロピル）プロパン酸を
異性体混合物として濃い油の形で生じた・５−（エトキシカーぜニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）プロパン酸（１７，４ｇ、０．０８７モル）、Ｎ−
メチルモルホリン（２８，７ｍＡ、０．２６モル）、お
よびジメチルホルムアミド（０，２５１１１４の混合物
？無水ジクロルメタン（２００ｄ）中に心かしそして生
じた混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に無水ジ
クロルメタン（５０ｍＪ）中の塩出オキゾリル（７，６
ｔｌ、０．０８７モル）の溶液を添加した。混合物を１
０分間加熱？！ＬＩｆｔさせそして欠に一７０℃に冷や
した。この反応混合物に無水ジクロルメタン（１００ｍ
ｊ）中の０−）ｌｆｋ−に−チロシンＮ−メチルアミド
（２０，０９，０，０９６モル）を３０分間に亘って加
えた。その結果生じた混合物を室温まで暖めそして２．
５日間かきまぜた。混合物をはし、濾液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（２Ｘ２０Ｑｍｊ）、希くえん酸（２×１
５０ゴ）で洗＾次いで無水硫酸ナトＵウム上で乾燥させ
た。次かで溶剤を真空蒸発によって除くとＭ−Ｃ５−（
エトキシカーぎニル）−２−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル］一旦−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミドを異性体の混合物（２０，７！Ｖ　）として固体の
形で生じた。

Ｎ−（１−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチル
プロピル）プロパノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（４，７ゾ、０．０１２モル）を水酸
化カリウム溶液（ＩＭの１２ＷＬｌ）を陰有するメタノ
ール（２５１１４り中に懸濁させた。

混合物ｔ−１晩かきまぜそして溶剤を真空中の蒸留によ
って除去してガムを生じた。ガム金ゾエチルエーテル（
５０１ｄ）と重炭酸ナトリウム溶液（５０ａ）間に分割
した。水性相を分離し、エチルエーテル（５０ｆｆｉｊ
）によって洗いそして希塩酸の溶液を亦加してｐＨ２に
調節した。水性混合物をジクロルメタンＣ３Ｘ１００Ｒ
１）で抽出しそして抽出物を合体しそして次に無水硫酸
す）　＋７ウム上で乾燥させた。溶剤を真空蒸発によっ
て除去するとがム（５，５９＞を生じた。ガムをシクロ
ールメタンとヘキサンとの混合物から再結晶させてＮ−
Ｃ５−カーがキシ−２−（２−メチルプロピル）プロパ
ノイル〕一旦−メチル一旦−チロジンＮ−メチルアミｌ
Ｆｉ白色固体として生じこれは２つのジアステレオマー
の混合物であった。（融点９２−９６℃。実測匝：　Ｃ
，６１，７：　Ｈ，７，６；　Ｎ、　７．５％。

Ｃ□ｏＨ＋ａＮ２０５０．３　Ｈ２Ｏは、Ｃ，６１，７
；　Ｈ，７，８；Ｎ％　　７−６％を要する）０ △ 無水テトラヒドロフラン（１０ｙｘｌ　）　中ｔ／（溶
カｌ。

たＮ−〔６−カーホキシー２−（２−メチルプロピル）
プロパノイル〕−Ω−メチルーｌ−チロシンΣ−メチル
アミド（０，７５９，０，００２モル）にトリエチルア
ミン（０，２４９）を加えそしてその結果生じた混合物
ｅ　１３℃に冷やした。無水テトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ　）　中のエチルクロロホルマート（０，２６ｔｊ、
０．００２４モル）の溶液を反応混合物に加えそして欠
いで０℃で０．５時間かきまぜそして次に室温まであた
ためた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，６９ｇ、０．
００００１モル）を反応混合物に加えた。生じた混合物
を０℃に冷やしそして無水テトラヒドロフラン（２１１
！／）中のトリエチルアミン（１，１ｇ、０．０１２モ
ル）？和えた。

反応混合物を室温まであたためそして１晩かきまぜた。

―剤ｆｔ真空で蒸発させそして生じた粘着性固体を酢酸
エチル（５０Ｍ）中に噛り出した。酢酸エチル溶液を希
くえん酸（２×４Ｍ）で洗＾、無水硫酸す）　ＩＪウム
上で乾かしそして溶剤を真空中で蒸発させると粗生成物
を生じた。粗生成物を標準（ｎｏｒｍａｌ　）相シリカ
上のクロマトグラフィーによって梢製しジクロルメタン
／メタノール／酢酸（４５：６：１）によって尋出して
Ｎ−Ｃ３−（Ｎ’−ヒドロキシカーがキサミｌ−２−（
２−メチルプロピル）プロパノイル〕−Ω−メチルーＬ
−チロシンＮ−メチルアミ１をジアステロマーの混合物
として白色固体として生じた（融点１６５−７℃。実測
１直：ｃ、５９．７；Ｈ，７，７；ｕ。

１０．７％。Ｃｚ９Ｈａ＊Ｎ５０５０．２　ＨａＯハＣ
％　５９．６　：）１％　　７．７％：Ｎ、１１．０％
を要する）。次の一般構造式で表わされる。

実施例２４−メチル−２−オキソペンタン酸（５１，３ｑ、０．
２４モル）を無水ジクロルメタン（５０７１１１中に溶
かしそして生じた溶液を０℃に冷やした。このＧ液に塩
「ヒオー＋デＩＪ　ル（２３，２１１１１Ｏ，２６５モ
ル）滴下隙加し、続いてジメチルホルムアミ）’　（０
，５ｍｌ　）を加え友。生じた混合物を０℃で１時間か
きまぜ、そして欠に５分間加勢還流しそして次に冷却し
た。ｐ−メチル−ニーチロシン旦−メチルアミド（５０
，０９，０，２４モル）およびトリエチルアミン（３７
，１罰、０．２６５モル）をジクロルメタン（１２０ｍ
ｌ）中に弓かしそして生じた溶液を冷却した反応混合物
に滴下して加えた。混合物を室温まであ之ためそして１
晩かきまぜた。混合物を水Ｃ５０ｍ１）中に注ぎそして
有機鳴を除いた。

水性Ｒをジクロルメタン（ｔａｌｌで抽出し、合体した
抽出寄金無水硫酸ナトリウム上で乾かしそしてｍ削？４
空中で蒸発によって除去すると粗生成物が黄色固体（８
５，１１）として生じた。粗生成物を工−デチルエチル
エーテルから再結晶させるとＮ−（４−メチル−２−オ
キソペンタノイル）一旦−メチル一旦−チロジンＮ−メ
チルアミド（５５，６ｇ　”）を生じた。

（融点１５２−８℃、実測［：Ｃ，６３，２：Ｈ％７．
５８　；　Ｎ、　８．７５％。Ｃ１？Ｈ２４ＮＲＯ４は
、Ｃ１６′５．５７：Ｈ，７，５７；Ｎ％　８−６９％
を必要とする）。

カリウム１−ブトキシｌ５（２，１Ｆ、０．０１８８モ
ル）を無水ジメチルホルムアミｌ’（５０１１１１７）
中にｓ濁させた。この懸濁物に室温においてベンジルジ
メチルホスホンエタノエート（４，６ｇ　、０．０１８
７モル）を加えた。反応混合物を室温にお＾て０．５時
間かきまぜた。Ｎ−（４−メチル−２−オキソペンタノ
イル）−ｐ−メチル−ふ−チロシンΣ−メチルアミｌ″
（５，０？、０．００９１５モル）を反応混合物に分割
して１０分間に亘って加えて赤色溶液を生じた。赤色溶
液を室温で４時間かきまで、モして久に水（５００ｆｆ
ＪＪ）中に注ぎ入れた。得られた混合物？酢酸エチル（
２Ｘ１００１１１１）で抽出しそして酢酸エチル抽出液
を水（２Ｘ　２５ｍ）、塩水（２５ｆｆｉ／）で洗い、
そして無水硫酸マグネシウム上で乾かした。酢酸エチル
を真空中で蒸発除去して粗固本生成物（４，２ｇ）を生
じた。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から
再結晶によって４゛＃偏してＥ＋６よびＺＮ−（５−（
ペンシロキシカーざニル）−２−（２−メチルプロピル
）プロペノイル−０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミドを淡褐色結晶固体として生じた。（＠点１６７−
９℃。実測１直：　０％　６８．５　：　Ｈ，７，１：
Ｎｚ６−５％ｏ　Ｃ２５Ｈ３ＯＮ２０５はＣ’、６８．
５：Ｈ。

６・９：Ｎ、６・４％を必要とする）。

ＥおよびＺＮ−（３−（ベンゾオキシカー村ニル）−２
−（２−メチルプロピル）−プロペノイル］　−０−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（１，７ｇ、０．
００５９モル）を５０℃および６０　ｐｓｉ　ｆｃ　オ
ｒ”Ｃ５Ｑ間メｐノール（５０ｄ＞および木炭（０，５
９＞上の１０％パラジウムの存在において水添した。そ
の結果化じた混合物をセライト全通して濾しそして溶剤
を真空で蒸発させるとＮ−〔３−カーゴキシ−２−（２
−メチルプロピル）プロパノイル−Ω−メチル一旦−チ
ロジンＮ−メチルアミドのジアステレオマー混合物を生
じ、これは無色の固体（１，４９）で、標鵡相シリカ上
でクロマトグラフィーによって分離して異性体Ａおよび
Ｂを生じ次の一般的構造式を有していた：ＯＣＨ。

一〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミ実施例１　
（ｅｌに記載した方法（（よってＮ−１ｊ−カーぜキシ
−２−（２−メチルプロピル）プロパノイル］−０−メ
チルーＬ−チロシン亙−メチルアミげの分離した異性体
を相当するヒドロキサム酸に転「ヒして次の一般的構造
式で表わされる異性体ＡおよびＢを生じた：Ｌ）ＣＨ。

異性体Ａ（融点１９０−１９５”Ｇｏ実ｄｌｌｌ　ＩＩ
　：　Ｃ％５９．５　　：　　Ｈ，７，５：　　Ｎ％　
　１　０．６％ｏ　　Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３０５０−２　Ｈ
ａＯはｃ、　５９．６　；　Ｈ％　７．５　；　Ｎ％　
１１．０％を必要とする）。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　０−７−０−９　（６Ｈ、
ｍ　、（ＣＨ３１２ＣＨ）　；　１−３　（Ｉ　ＨＸｍ
％　　（ＣＨｓ）ａＣ旦）　：　１．９−２−２　（，
１！ＩＨ１２Ｘｍ１ＣＨ２ＣＨ）　：　２．５０　（５
Ｈ１ｍ、ＣＨＣ旦２ＣＯ１＋ＣＨ２ＣＨＣＯ）；　　２
．６　　（２Ｆｋ　　ｍ。

ＡｒＣ旦ｓ）：２−６Ｃ３Ｈ，ｄ、　　ＮＨＣＨ３）：
５−７（５Ｈ，Ｓ、　　ＱＣ旦ｓ　）　　；　４−３−
４−４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＡｒＣＨ２ＣＨ）：６．７５
−７−１　　（４Ｈ，２ＸｄＸ　Ｊ＝８Ｈｚ。

芳香疾）　ニア、９（ＩＨ，ｍ、　　ＮＨＣＨ３）　；
８．０５（Ｉ　ＨＸ　ｄ、　　Ｃ０Ｎ）（ＯＨ）　　：
８．６５（１１（、ｓ、ｕｎｏＨＩ　Ｄ２０交喚Ｊ　　
）；　　１　０．４　　（Ｉ　　Ｈ，Ｓ、　　ｙｏｕ（
Ｄ２゜交換１）。

異性体Ｂ（一点１７９−１８２℃。実測匝：Ｃ１５７，
６：　Ｈ，７，８：　Ｎ、　　１０．４％。Ｃ１９Ｈ２
９Ｎ３０５０．９Ｈ２０はＣ％　５７．７　：　Ｈ，７
，９；　Ｎ、　１０．６％、を必要とする）。

ＮＭＲ（ｄ、−ｏＭｓｏ　）　０．５−０．８　（６Ｈ
，ｍｚｌｃＨ３１ｚＣＨ）　　；　　１−１　−　１−
２５　　（Ｉ　　Ｈｌ　ｍｌ　（ＯＨ：ｄ２ｃ旦　）：
Ｖ９−２．２　（３Ｈ％　　２　×ｍ　％　　Ｃ旦２Ｃ
Ｈ）　；　２．５（３Ｈ％　ｍＸＣ旦２Ｃ旦Ｃｏ　）　
：　２−６０　（２Ｈ，ｍ５ＡｒｃＨ２）；２．６５　
（５Ｈ，ｄＸＮＨＣ旦３）：５−７０（５Ｈ，Ｓ。

０ＣＲ３）　　；　　４−３　−　４−４　　（ｉ　　
Ｈ，ｍＸ　ＡｒＣＨ２Ｃ旦）；６．８および７．１５（
４Ｈ，２Ｘｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、芳香Ｗ）　；　７．９　
（ＩＨＸｍｓ　ＮＨＣＨ３）　；　８．３５　（＋Ｈ％
ｄ、　Ｃ０ＮＨＣＨ）　：８．８（ＩＨＸｓ、　ｕｎｏ
Ｈ（Ｄ２ｏ交ｔｅｌ　）　：　１０．５　（ＩＨ，ｓ、
　ＮＨＯＨ（Ｉ）２ｏ交喚））。

実施例６一トエチル２−ブロモプロパノエート（３０，０９）および
トリエチルホスファイト（７０，０？　’）　ｒ　１晩
１５０℃において空気凝縮機の下で７ＪＯ熱した。

生じた粗生成混合物を願留によって梢製し、エチル２−
（ジエチルホスホノ）プロパノエートを６６−６８℃で
０．５−０．５１水銀で東めた。

−ト鉱油（５，０！？　）中に８０％水素１ヒナトリウムを
含有する無水トルエン（２５０ｍＪ）にエチル２−（ジ
エチルホスホノ）プロパノエート（２５，９９）を室温
にお匹て加えた。その結果生じた混合物を５０−６０℃
に５分間熱しそして次に−３０から一４０℃まで冷却し
た。冷却した混合物てベンジル４−メチル−２−オキソ
ペンタノエート（２０１を加えそして生じた混合ｖ！Ｊ
を１晩に亘ジ室温に暖めた。トルエン溶液を希くえん酸
（５０ｍｅ　）、水（２Ｘ５０ｍｊ）で洗ｉそして次に
無水硫酸ナトＩＪウム上で乾かした。トルエン′ｆ：に
空中で蒸発除去するとＥおよびＺベンシル３−（エトキ
シカーゴニル）−２−（２−メチルプロピル）テテノエ
ートヲ異性体混合物として油の形で生じた。

Ｅおよび２ベンジルろ−（エトキシカーボニル）−２−
（２−メチルプロピル）ブテノエート（５，０９）　’
ｒ、　１２０　ｐｓｉ、６０℃においてメタノール中（
５０ｍｌ　）で木炭（０，２５ｇ）に担持した１０％パ
ラジウムの存在において４８時間水象した。生じた混合
物全セライ）ｔ−通してσ漬しそして真空中で弓剤を蒸
発除去すると３−（エトキシカーぜニル）−２−（２−
メトキシプロピル）ブタン酸を異性体混合物としてｉ’
ｌｋ　Ｉ７油の形で生じる。

６−（エトキシカーゴニル）−２−（２−メチルプロピ
ル）−ブタン酸Ｃ７，５９，０，１１３７モル）オよヒ
ジクロルメタン（７０ｆｆｉＡ）の混合物？かきまぜそ
してＯ″Ｃに冷却し友。この混合物にジクロルメタン（
２０ｍｌ　）　中のＮ　、　Ｎ’−ジシクロへヤシルカ
ーボゾイミド（７，６ゾ、０．５７モル）の溶液と輌下
して加えそして反応混合物を室温にまで麦めた。ジクロ
ルメタン（４５１１１ＪＥｔ＋の旦−メチル−に−チロ
シンＮ−メチルアミげ（７，７ゾ、０．０５７モル）の
溶液を反応混合物に加えそして生じ友混合物を１晩室温
でかきまぜた。飽和重炭酸す）　ＩＪウム醇液（１００
Ｍ）を反応混合物に加えそして生じ足温合物をさらに１
時間か永まぜた。反応混合物をＣ１Ｎシて有機相？回収
し欠＾で無水硫酸ナトリウム上で乾かした。溶剤を真空
中で蒸発除去すると粘着性褐色固体を生じた。固体を標
準相シリカ上でクロマトグラフィーによって稽製し酢酸
エチル中の２０％へキサンによって溶出してＮ−〔ろ−
（エトキシカー４でニル）−２−（２−メチルプロピル
）ゲタノイル〕−Ω−メチルーＬ−チロシンＮ−メチル
アミ「を４ジアステレオマーの混合物として生じた０Ｎ−（３−（エトキシカーボニル）−２−（２−メチル
プロピル）ブタノイル）−０−メチル−互−チロジンＮ
−メチルアミド（２，０９，０，００５１モル）ｔ−０
，１モル水酸化ナトリウム溶液（６ゴ、０．００６モル
）中のメタノール（３０１Ｊ）の癌化で加水分解した。

宕剤を真空中で蒸発除去しそして生じたがムｒノエチル
エーテル（２Ｘ２５ｖｌ）で洗つ７’ｃうがムｔ０．１
モル塩酸醪液にＬつて酸性１ヒレそして混合物をジクロ
ルメタン（２Ｘ５０ｊｌｌ）で抽出した。合体した抽出
’＊ｆ：無水硫酸ナトリウム上で乾かしそして俗剤を真
空中で蒸発除去してＮ−〔５−カーぜヤシ−２−（２−
メチルプロピル）クタノイル〕一旦−メチルーｈ−チロ
シンＮ−メチルアミｒを異性体混合物としてオフーホワ
イト固本（１，９ｙ、０．００５２モル）として生じた
Ｏ −〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルアミドＮ−〔３−カーポキン−２−（２−メチルゾロピル）デ
タノイル〕−９−メチル−ん一チロシンＮ−メチルアミ
ドＣ１，５９，０，［’１０４１モル）のｉ性ｓ、ｏ−
ペンツルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，０９１，０，
００６１モル）、Ｎ−エチル−ぜ−（５−ジメチルアミ
ノゾロビル）カーざソイミド塩酸塩（１，１７ゾ、０．
００６１モル）の混合物をテトラヒドロフラン（１０１
ｄ）および水（１０ｍｌ　）中で室温において１１免か
さまぜた。弓削を真空中で蒸発除去すると黄色ガムを生
じ・：れ全ジクロルメタン（５０ｍ）と希釈重炭酸ナト
リウム溶液（５０１ｆｉ／）間に分割した。有機相を希
くえん酸（２５ｄ）で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾か
した。溶削を真空中で蒸発除去すると且−ペンジルヒド
ロキサミン酸の４ジアステレオマーの混合物をがムの形
で生じた。混合物をシクロヘキセン（＋　５ｍｌりおよ
び木炭（１５０％’）上の１０％パラジウムと共にエタ
ノール（２０ｍ）中に溶かしそして生じた混合′ｖＩＪ
を１０分間加熱置流させた。

混合物ｔセライトを通して濾しそしてＧ剤を真空中で蒸
発除去するとｗ−Ｃ５−（Ｎ″−ヒドロキシカーざキサ
ミド）−２−（２−メチルプロピル）ブタノイル］−０
−メチルーＬ−チロシンＬ−メチルアミドＤ４シアステ
レオマー全オフ−ホワイト固体として生じこれは矢の構
造式で表わされる一ＲｆたはＳＲ，４：た（はＳＳ異性体混合物は１煩準相シリカ上で２つのカラムクロマ
トグラフィー操作で分離し、第１カラムでは酢酸エチル
中の５％メタノールでそして第２カラムではジクロルメ
タン／メタノール／酢／’Ｉｔ／ヘキ丈ン（２０：５：
１．５二２０）によって溶出した。

４異性体はカラムの６出の・偵序を記す定めに異性体Ａ
、Ｂ、ＣおよびＤと称した。

異性体Ａ（融点１５８−１６２°Ｃ０実測頃：Ｃ１５８
，４：　Ｆ（、７，６：　Ｎ％　　１０．３％、Ｃ２０
Ｈ３１Ｎ３０５はＣ，５８，４；　Ｈ，８，１：　Ｎ、
　　１　［１，２％全必要とする）。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　０．５３−０−７１　（６
Ｈ１ｍ１（ＣＨ３１ＣＨ）　；　０．７３　（Ｉ　ＨＸ
ｍ、　１ｃＨ３＋２ｃＨ）　：０．８２（２Ｈ１ｍ、　
　ＣＨＣＨ２ＣＨ）　：　１．０２　（ろＨ１ａＸＪ＝
７Ｅ（ＺＸＣＨ３ＣＨ）　：　２．１５　（Ｉ　８％　
　ｍ。

ＣＨ３ＣＨ）　：　２．５１　（Ｉ　Ｈ−ｍ１ＣＨ３Ｃ
Ｉ（ＣＨ）　；２．５５（２Ｈ％　　ｍ、ＡｒＣＩ（２
）；２．６５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５　Ｈ２，ＮＨＣ）Ｉ３
）　；　ろ、７１　（３Ｈ，Ｓ、　　ＯＣＨ，）　；４
−５０　（Ｉ　Ｈ，ｍ５ＡｒＣＨ２ＣＨ）　；　６．８
０阿よび７．１２（４Ｈ，２つのｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香
疾）；７．５１　（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　ＸＮＨＣＨ３）　：
　８．３６　（Ｉ　ＨＸｄ。

Ｊ−８Ｈ２，ＣＯＮ旦ＣＨ）　　：　８．８４　（Ｉ　
ＨＸ　　５ＸＮａｏｕ（Ｄ２０　交換　１　　）　　；
　　１　０．６８　　（Ｉ　　Ｈ，ｓＸ　ＮＨｏａ（Ｄ
２゜交換））。

異性体Ｂ（＠点１６８−１７４℃。実測１１ｉ１　：正
確な質量５９４−２５５９　Ｃ２ｏＨ３□Ｎ５Ｃ）５（
Ｍ　＋　１　）は３９４．２３４２を必要とする）。

ＮＭＲ（ａ、−Ｄｕｓｏ　）　０．７２−０．９０　（
７ＨＸ　　ｍ％ＩＣ旦３１２０Ｈ）：　　１−０５　　
（２ＨＸ　ｍ、　　ＣＨＣ旦２Ｃ’Ｈ）：１．４５　（
５Ｈ％　　ｍ％　　ＣＨ，ＣＨ）　：　２．１５　（Ｉ
Ｈ％　ｍ％Ｃ’Ｈ３Ｃ旦）：　　２．４４　　（Ｉ　　
ＨＸ　ｍＸ　ＣＨ３ＣＨＯ旦”）：２．５８（２Ｈ，ｍ
ｌ　ＡｒＣＨ２）：　２−６４　（３Ｈ％　　ｄＸ　Ｊ
＝４　　Ｈｚ　ＸＮＨＣＨ３）　　：　　５．７　１　
　（３ＨＸ　８　％　　ＯＣＨ３）；４．２６　（Ｉ　
Ｈ，ｍＸＡｒＣＨ２ＣＨ）　：　６．８２および７．１
６（４Ｈ，２つのｄＸＪ＝７Ｈｚ、芳香疾）＝７．２５
（１Ｈ，ｍＸ　Ｎ旦ＣＨ３）　：　　８．２６　　（１
）１％　　ｄ％Ｊ　＝７　Ｈｚ　％　　ＣＯＮ旦ＣＨ）
：８．８３（ＩＨ，８，Ｎ旦ＯＨ。

（Ｄ２０交換１　）　：　ｌ　Ｏ，６４（Ｉ　ＨＸＳＸ
ＮＨＯＨＩＤ２０交喚））。

異性体Ｃ（融点１７９−１８４℃、実測直：正確な質ｉ
ｔ　５９４．２５５９゜Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３０５（Ｍ　＋
　１）は５９４．２３４２を必要とする）。

ＮＭＲ（ｄ、−Ｄ＋Ａｓｏ　）　０．６４−０．９２　
（９ＨＸ　　ｍ。

（Ｃシ）２Ｃ旦ＣＨ２）　；　　１−３０　（３Ｈ％　
　１１１ＣＨ３Ｃ）Ｉ　）　：２−２０−２−４０　（
２ＨＸｍ、　ＣＨ３ＣＨおよびＣＨ３ＣＨＣＨ）　　；
２．４５（２ＨＸ　ｍ、　　ＡｒＣ旦ａ　　）　　：　
　２．５５（５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４　ＨｚＸ　ＮＨＣＨ
３）：　　５．６Ｂ　　（５Ｈ，Ｓ。

ＯＣ旦ｓ　　）＊　　４−４　５　　（Ｉ　　ＨＸ　　
ｍ　％　　ＡｒＣＨ２Ｃ旦）　　：　　６．８０および
７．１６Ｃ４Ｈ，２つのａ、　Ｊ　＝７　）！Ｚ％芳香
ｌ１ｆｃ）　：　７−７２　（Ｉ　ＨＸ　ｍ１Ｎ旦ＣＨ
３）　：　８−１８（ＩＨＸ　ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ
ＯＮ旦ＣＨ３）　　：　　８．７２　（ＩＨ。

ＳＸＮ旦０ＨＩＤａＯ交喚１　）；　１０．５７（ＩＨ
Ｘｓ。

ＮＨｏＨＩＤ、ｏ　５ｚ　喚１　）。

異性ｋＤ（一点２１５−２２０°Ｑｏ実測ｊｆｉ：Ｃ。

６０．７　：　ＨＸ　　７．９　：　Ｎ、　　１０．４
％。Ｃ２゜Ｈ３１Ｎ３０５はＣ％　　６１．０　：　Ｈ
，７，９；　Ｎ、　　１０．７％を必要とするＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　０−５２−０．７０　（７
Ｈ％　　ｍ　％ＩＣＩＣｌ３Ｃ旦）　　：　　Ｏ−７２
（２Ｈ−ｍ　Ｘ　ＣＨＣ旦２ＣＨ）　　：０．９０　　
（５Ｈ％　　ｄ、　　Ｊ＝６ＨｚＸ　Ｃ旦、ＣＨ）：　
　２−０８（Ｉ　Ｈ，ｍＸＣ’！（３ｃ旦）　　；　　
２．４０　（Ｉ　Ｈ１ｍ　ｓ　ＣＨ３ＣＨＯ旦　）　　
；　　２−５　０　−　２−９　０　　（２Ｈ％　　ｍ
　Ｘ　ＡｒＣｑ２）　　：２．ｆｆ１（５Ｈ，ｄＸＪ＝
４Ｈｚ、　　ＮＨＣＨ３）　；　５−７０　（５Ｈ８，
ＯＣＨ３）　　；　　４．４　５　　（ｌ　　Ｈ，ｍ、
　　ＡｒＣ）ｆ２ＣＨ）　　：６．８０および７．１７
（４Ｈ，２つのｄＸＪ＝７Ｈｚ、芳香りニア、９０（Ｉ
Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨ３）：８．２８（ＩＨ，ｄＸ　Ｊ＝−
８ＨｚＸ　ＣＯＮ旦ＣＨ）：８．７５（ＩＨＸ８％Ｎ旦
○Ｈ（Ｄ２０　交換１　　）　　；　　１０．４　６　
（ＩＨＸ　Ｓ、ＮＨＯ旦（Ｄ２０交喚））。

下記の化合物は適切な出発材料を使用し実施例６に使用
した手順に従ってつくった：実施例４２−（２−メチルプロピル）−５−フェニル−ブチルア
ミド矢の一般構造式によって表わされる；ＣＨ３異性本人（融点１９６−２００℃。実測１直：Ｃ１６５
，５：　Ｈ，７，ｔ　：　　Ｎ、　　９．ｔ％。Ｃ２５
Ｈ３３Ｎ３０５０．２Ｈ２０はＣ，６５，４：　ＨＸ　
　７．５　；　Ｎ、　９．１％を必要とする。

異性体Ｂ（融点１７９−１８２℃。実測１直：Ｃ１６５
，０；　Ｈ，７，４：　Ｎ、　　８．７％。Ｃ２５Ｈ３
３Ｎ３０！、　０．５Ｈ２０はＣ％　６４．６　；　Ｈ
Ｘ　７．４　：　Ｎ、　９．１％を必要とする。

実施列５て表わされる：ＯＣＲ。

ＨＯＨＮＣ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ’ＮＨ−ＣＨ−ＣＮＨＣ
Ｈ３ＲまたはＳＳ（融点１８４℃、実測（直：正イ面な質量は３３８．１
７２３、Ｃ１６’Ｈ２４Ｎ３０５　ＣＭ　＋　１　　）
は５３８．１７１６を必要とする）。

実施例６ＱＣ）（。

（融点２１５”Ｃ０実測１１１：正確な質量５２４．１
５５９、Ｃ１，Ｈ２□Ｎ３０５（Ｍ　＋　１　）　ハ３
２４．１５５９　ｋ必９とする）。

実施例７２−（２−メチルプロピル）プロペノイル−１−〇ｌａ
Ｊ　　ＥおよびＺ　Ｎ　−［５−カーホキシー２−（２
−メチルデロビル）プロペノイル］−〇−メチルーＬ−
チロシンＮ−メチルプロピＥおよびＺＮ−［５−（ベンジルオキシカーボニル）−
２−（２−メチルプロピル）　−７’　ｏペノミｔ’（
３−０９）ｆｅｚタノール（６０ａｔ　）　：によびシ
フＣ１ヘキセｙ　（５Ｑ　ｍｌ　）中で木炭（０，７５
９）上の１０％パラジウムの存在において２時間ｉ％・
環流させた。その結果生じ友混合ｖ！Ｊをセライトを通
して濾しそしてｍ削をに空中で頻発除去するとガムを生
じた。このガムをメタノール／水から再結晶させてＥお
よびＺＮ−（！ｌ−カーメキシー２−（２−メチルプロ
ピル）プロペノイル〕−〇−メチル−と−チロシンＮ−
メチルアミげを生じた。

ＥおよびＺＮ−（３〜カーざキシ−２−（２−メチルプ
ロピ／Ｉ／）プロペノイル〕−〇−メチル−Ｌ　−ｆ　
ｏ　シｙ　Ｎ　−メｆ　／ｌ／　７　ミ）’　（０−２
９，０，０００５５モル）仝水（５ｍ）とツメチルホル
ムアミド（５ＩＩＬｌ）の混合物中に容解した。０−ベ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，１３７９，０，
０００８３そル）を混合物に加えた。その結果生じた混
合物にＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノデミピ
ル）カーＭゾイミ）′塩酸塩（０，１６４９，０，００
８５モル）を加えそして混合物のＰＨを２モル水酸（ヒ
ナトリウム浴液を添加して４．５に調節した。混合物と
室温で１時間かきまぜそして酢酸エチル（３Ｘ２５　ｍ
ｌ　）に工って抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を
希くえん酸（２５ｒａｔ　）　、飽和重炭酸ナトリウム
ｍ液（２ｘ１５１ｎｌ）および塩水（２５１ｍ）によっ
て洗りそして次に無水硫酸す）　１７ウム上で乾かした
。溶剤を真空中で蒸発除去すると白色固体（０，２２９
）を生じた。この固体を３０分間エタノール（８ａ／）
、シクロヘキセン（４ｔｎｔｌ　）および木炭（２００
Ｉｎ９）上の１０％パラジウムの混合物中で加熱ａ流し
之。反応混合物？セライト？通して濾しそして溶剤を真
空中で蒸発に工って除去すると無色の固体を生じｔ。固
体を逆相クロマトグラフィーによって悄袈し水中の６０
％メタノールによって心当してＮ　−［５−（Ｎ’−ヒ
ドロキシカーざキサミド）−２−（２−メチルプロピル
）プロペノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−エチ
ルアミＦ′ヲ生じた。（ｍ点＋８３−１８７℃。

実測１直：　　、６０．９；Ｈ，７，６；Ｎｓ　　１０
．８％。

Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３０５　ａ　５．６０．５　：　Ｈ，７
，２：　Ｎ、　　＋　１．１％金必快とする）次の一役
構造式によって表わさＨＯＨＮＣ−ＣＨ＝　Ｃ−ＣＮＨ
−（、’Ｈ−ＣＮ）（ＣＨ３本発明に従った化合物は膠
原酵素に抗して抑制的作用を表わす。これはコラストン
（Ｃａｗｓｔｏｎ　）およびパレット（Ｂａｒｒｅｔｔ
）、〔アナリシス　オブ　ビオケミカルス（Ａｎａｌ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、９９．３４０−３４５．１９７
９０手順に従って測定したがそれでは抑制剤の１ミルモ
ル宕液が試験されまたはそれの希釈物を３７゛Ｃにおい
て自然の膠原質および膠原酵素と共に１６時間培養され
る（ト’）　スＨＣ４−Ｃ’ａＣｔ２によって緩和する
）。１ビ原質はアセチル１４０−原質である。消「ヒさ
れｌい膠原質全沈殿するため遠心分離しそして放射性上
ｅ液の少量をｕ０水分解の尺度としてシンチレーション
計数計上に検定のために吹９出した。１ミリモルの抑制
剤、またはその希釈物の存在における膠原酵素の活性を
抑制剤なしの対照実験における活性と比僕しそしてその
結果金−原酵素の５０％抑制ともたらすその抑制剤襄度
として報告した。第１表に本発明の化合物の活性を説明
する。

第１表　１ピ原酵素抑１１」ＩＣｇｏ（μＭ）人間のリウマチ性１０．１２　　（Ａ）　　　　　　　　　　　０．０２２　（Ｂ
）　　　　　　　　　　　４．０５　（Ａ）　　　　　
　　　　　　０．４３　（Ｂ）　　　　　　　　　　２
０．０３　（Ｃ）　　　　　　　　　　　０．０２５　
（Ｄ）　　　　　　　　　　　Ｑ、３４　（Ａ）　　　
　　　　　　　　０．６４　（Ｂ）　　　　　　　　　
　　１．０５　　　　　　　　　　　　＞１０［］−１
０００７１１，７本発明は特殊な修飾によって記載され九が、それらの詳
細は限定するものと解すべきではなく、それは槌々の相
当語句、変化および修飾は復元することができそして修
飾はその精神および範囲から逸脱することなく復元する
ことができそしてそのような同価僅の実施帳様はそれら
の内に包含されるべきものと意図されることが明らかで
あろうからである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＾
２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ベンジル、ベンジロキシ
ベンジル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）ベンジルまた
はベンジロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）であり；ａは任意にＲまたはＳの立体化学を有するカイラルセン
ターであり；Ａは−（ＣＨＲ＾３−ＣＨＲ＾４）−基または−（ＣＲ
＾３＝ＣＲ＾４）−基（但しｂおよびｃは任意にＲ＾ま
たはＳの立体化学を有するカイラルセンターであり；Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、フェニルまた
はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）でありそしてＲ
＾４は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、フェニル（
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）、シクロアルキルまたはシク
ロアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）である）である
〕の化合物。
（２）カイラルセンターａがＳ立体化学を有する特許請
求の範囲第（１）項に記載の化合物。
（３）Ａが−（ＣＨＲ＾３−ＣＨＲ＾４）−基である特
許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。
（４）Ｒ＾２が（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）ベンジル
である特許請求の範囲第（３）項に記載の化合物。
（５）Ｒ＾２が４−メトキシベンジルであり、Ｒ＾４が
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルでありそしてＲ＾３が水素、Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ＿
１−Ｃ＿６アルキル）である特許請求の範囲第（４）項
に記載の化合物。
（６）Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾３が水素またはメチ
ルでありそしてＲ＾４が２−メチルプロピルである特許
請求の範囲第（５）項に記載の化合物。
（７）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第（６）項に
記載の化合物。
（８）次のＮＭＲスペクトル：￥ＮＭＲ￥（ｄ＿６−ＤＭＳＯ）０．７−０．９（６Ｈ
、ｍ、｛Ｃ￥Ｈ￥＿３｝＿２ＣＨ）：１．３（１Ｈ、ｍ
、｛ＣＨ＿３｝＿２Ｃ￥Ｈ￥）；１．９−２．２（３Ｈ
、２×ｍ、Ｃ￥Ｈ￥＿２Ｃ￥Ｈ￥）；２．５０（３Ｈ、
ｍ、ＣＨＣ￥Ｈ￥＿２ＣＯ、＋ＣＨ＿２Ｃ￥Ｈ￥ＣＯ）
；２．６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣ￥Ｈ￥＿２）；２．６（３
Ｈ、ｄ、ＮＨＣ￥Ｈ￥＿３）；３．７（３Ｈ、Ｓ、ＯＣ
￥Ｈ￥＿３）；４．３−４．４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ＿
３Ｃ￥Ｈ￥）；６．７５−７．１（４Ｈ、２×ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、芳香族）；７．９（１Ｈ、ｍ、Ｎ￥Ｈ￥ＣＨ＿
３）；８．０５（１Ｈ、ｄ、ＣＯＮ￥Ｈ￥ＣＨ）；８．
６５（１Ｈ、Ｓ、Ｎ￥Ｈ￥ＯＨ｛Ｄ＿２Ｏ交換｝；１０
．４（１Ｈ、Ｓ、ＮＨＯ￥Ｈ￥｛Ｄ＿２Ｏ交換｝）；を
有する特許請求の範囲第（７）項に記載の化合物。
（９）Ｒ＾３がメチルである特許請求の範囲第（６）項
に記載の化合物。
（１０）次のＮＭＲスペクトル：￥ＮＭＲ￥（ｄ＿６−ＤＭＳＯ）０．６４−０．９４（
９Ｈ、ｍ、｛Ｃ￥Ｈ￥＿３｝＿２Ｃ￥Ｈ￥Ｃ￥Ｈ￥＿２
）；１．３０（３Ｈ、ｍ、Ｃ￥Ｈ￥＿３ＣＨ）；２．２
０−２．４０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ＿３Ｃ￥Ｈ￥およびＣＨ
＿３ＣＨＣ￥Ｈ￥）；２．４５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣ￥Ｈ
￥＿２）；２．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＮＨＣ￥
Ｈ￥＿３）；３．６８（３Ｈ、Ｓ、ＯＣ￥Ｈ￥＿３）；
４．４５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ＿２Ｃ￥Ｈ￥）；６．８
０および７．１６（４Ｈ、２つのｄ、Ｊ＝７Ｈｚ芳香族
）；７．７２（１Ｈ、ｍ、Ｎ￥Ｈ￥ＣＨ＿３）；８．１
８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＯＮ￥Ｈ￥ＣＨ＿３）；
８．７２（１Ｈ、Ｓ、ＮＨＯ￥Ｈ￥｛Ｄ＿２Ｏ交換｝）
；１０．３７（１Ｈ、Ｓ、ＮＨＯ￥Ｈ￥｛Ｄ＿２Ｏ交換
｝）；を有する特許請求の範囲第（９）項に記載の化合物。
（１１）特許請求の範囲第（１）項に記載する化合物の
膠原酵素抑制有効量を服用させることを含むそれを必要
とする哺乳動物中の抗関節炎効果を促進する方法。