DK169029B1 - Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf - Google Patents

Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169029B1
DK169029B1 DK427686A DK427686A DK169029B1 DK 169029 B1 DK169029 B1 DK 169029B1 DK 427686 A DK427686 A DK 427686A DK 427686 A DK427686 A DK 427686A DK 169029 B1 DK169029 B1 DK 169029B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound according
methyl
alkyl
nhoh
nhch
Prior art date
Application number
DK427686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK427686A (da
DK427686D0 (da
Inventor
Jonathan Philip Dickens
David Keith Donald
Geoffrey Kneen
William Roger Mckay
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/774,491 external-priority patent/US4599361A/en
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of DK427686D0 publication Critical patent/DK427686D0/da
Publication of DK427686A publication Critical patent/DK427686A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169029B1 publication Critical patent/DK169029B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 169029 B1 o
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt klasse af hydroxamsyrebaserede collagenaseinhibitor-derivater. Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser,
C
Sådanne forbindelser og præparater er velegnede til behandling af collagenasefremkaldte sygdomme.
Et antal forbindelser er blevet beskrevet, som er konkurrerende, reversible inhibitorer af zinkholdige metalloproteinaseenzymer. Sådanne konkurrerende, reversible 10 inhibitorer omfatter f.eks. inhibitorer af angiotensin--omdannende enzymer (ACE). En sådan inhibitor blokerer omdannelse af decapeptidet angiotensin I til angiotensin II, et kraftigt pressorstof. ACE-inhibitorer kan anvendes ved behandling af hypertension. Forbindelser af denne type er 15 f.eks. beskrevet i EP-PA nr. A-0.012.401. Beslægtede inhibitorer af enzymenkephalinase er beskrevet i EP-PA nr.
0.054.862.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse virker som inhibitorer på collagenase fra pattedyr 20 [EC 3.4.24.7], som initierer collagennedbrydelse. Der er bevis (f.eks. Arthritis and Rheumatism, 20, 1231-1239, 1977), som indebærer at zinkmetalloproteinase, collagenase er involveret som et af nøgleenzymerne i nedbrydelsen af ledbrusk og knogle i rheumatoid arthritis. Collagen er én af hoved-25 komponenterne i proteingrundmassen i brusk og knogler.
Kraftige inhibitorer af collagenase er anvendelige ved behandling af rheumatoid arthritis og beslægtede sygdomme, hvor collagenolytisk aktivitet er en bidragende faktor. Disse sygdomme omfatter corneal ulceration, osteoporosis, perio-30 dontitis, gingivitis, tumorinvasion og dystrophisk epidermolysis bullosa.
US-PS nr. 4.511.504 beskriver en klasse af carboxyalkylpeptidderivater, som er anvendelige som collagenaseinhibitorer. US-PA nr. 06/703.973 beskriver 35 0 2 DK 169029 B1 en klasse af thiolbaserede collagenaseinhibitorer, som er anvendelige ved behandling af sygdomme, hvor collagenase-fremmet collagennedbrydelse er en forårsagende faktor.
5 Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt klasse af forbindelser med formel (I) 0 O R2 0 1 I i ii i HOHNC - A - CNH - CH - CNHR (1) a 10 hvor R1 er C.-C,-alkyl, 2 1' b R er C^-Cg-alkyl, benzyl, hydroxybenzyl, benzyloxybenzyl, (Cj|-Cg-alkoxy) -benzyl eller benzyloxy- (C^-Cg-alkyl) , a er et chiralt center med valgfri R- eller S-stereokemi, 3 4 3 4 15 A er en -(CHR -CHR )-gruppe eller en -(CR =C )-gruppe, b c hvor b og c er chirale centre med valgfri R- eller S-stereo- 3 kemi, R er hydrogen, C^-Cg-alkyl, phenyl eller phenyl-(C^-Cg--alkyl), og R^ er hydrogen, C^-Cg-alkyl, phenyl-(C^-Cg~ 20 -alky]^, cycloalkyl eller cycloalkyl-(C^-Cg-alkyl) .
Den foreliggende opfindelse angår ovennævnte, hidtil ukendte forbindelser med farmakologisk aktivitet, fremstillingen deraf og præparater indeholdende dem.
Som det anvendes heri, betyder udtrykket "C^-Cg-25 -alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl og hexyl.
Udtrykket "C^-Cg-alkoxy" henviser til en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks.
30 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, . t-butoxy, pentoxy og hexoxy.
Udtrykket "cycloalkyl" henviser til en mættet alicyclisk gruppe med 4-8 carbonatomer, f.eks. cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl.
35 0 3 DK 169029 B1
Der er flere chirale centre i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på grund af tilstedeværelsen af asymmetriske carbonatomer.
Ifølge den foreliggende opfindelse giver tilstede-5 værelsen af flere asymmetriske carbonatomer anledning til diastereomere med behørig R- eller S-stereokemi på hvert chiralt center. Den foreliggende opfindelse omfatter alle sådanne diasteromere og blandinger deraf.
En foretrukket udførelsesform for den foreliggende 10 opfindelse omfatter forbindelser med formel (II) OCH- φ 0 0 CH0 0 II II I ^ Il HOHNC - CHR3 - CHR4 - CNH - CH - CNHR1 (II) a 20 hvor 3 4 R og R er som defineret ovenfor, og det chirale center a har S-stereokemi.
En mere foretrukket udføreIsesform for den foreliggende opfindelse omfatter forbindelser med formel (II), 4 25 hvor R er 2-methylpropyl.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved hjælp af metoder, som er alment kendte i peptidkemien til analoge forbindelser. Det skal især forstås, at reaktive grupper, der ikke er involveret i en 30 særlig reaktion (f.eks. amino, carboxy, hydroxy, etc.), kan beskyttes ved hjælp af standardmetoder i peptidkemien forud for reaktioner af andre grupper og derefter afbe-skyttes.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, 3 4 35 hvor A er en -(CHR -CHR )-gruppe, kan fremstilles i over- b c ensstemmelse med følgende, almene metode: 0 4 DK 169029 B1
En substitueret syre med formel (III) Q 0 5 II 3 4 li .
R OC - CHR - CHR - COH (III) 5 hvor 3 4 R og R er som defineret ovenfor, og 5 R er C^-Cg-alkyl eller benzyl, kobles til et amid med formel (IV) R2 0 10 h2n - Ah - CNHR3 (Iy) hvor 1 2 R og R er som defineret ovenfor, i nærværelse af et koblingsmiddel, såsom N,N'-dicyclohexyl-15 carbodiimidytil opnåelse af en forbindelse med formel (V) 5 ? 3 4 ff f S 1 R OC - CHR - CHR - CNH - CH - CNHR (V)
Forbindelserne med formel (V) hydrolyseres i nær-20 værelse af en base, såsom natriumhydroxid, eller hydrogeneres i nærværelse af en katalysator til opnåelse af den tilsvarende syre med formel (VI)
O 0 R2 O
ho£ - CHR3 - CHR4 - <:NH - ί:Η - &NHR1 (VI) 25
Syren med formel (VI) omdannes til hydroxamsyre-derivatet med formel (I) ved kobling af syren med O-benzyl-hydroxylamin efterfulgt af hydrogenering, eller alternativt ved kobling af syren direkte med hydroxylamin under anvendelse 30 af et koblingsmiddel, såsom ethylchlorformiat. Om ønsket kan produkterne med formel (I) adskilles i individuelle isomere ved chromatografi.
De udgangsmaterialer og reagenser, der anvendes ved ovennævnte, almene metode, er almindeligvis kommercielt 35 tilgængelige eller kan fremstilles ved hjælp af standardteknik. Den substituerede syre med formel (III) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en ester med formel (VII) 5 DK 169029 B1 0 1 Y o R3 - CH - COR1 (VII) hvor Y1 er halogen, og ® 3 5 R og R er som defineret ovenfor, med triethylphosphit til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII) 0 10 II 5
COR
3 /
R - C
\ /0C2H5 (VIII) 15 0 0C2H5
Forbindelsen med formel (VIII) omsættes med en ketosyreester med formel (IX) 0 o 20 4 II II 6 R - C - COR (IX) hvor g R er en beskyttelsesgruppe, såsom benzyl, og 4 R er som defineret ovenfor, 25 og natriumhydrid eller en anden egnet base i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom toluen, til opnåelse af en forbindelse med formel (X)
O O
5 II 3 4^6 R OC - CR = CR - COR° (X) 30
Forbindelserne med formel (X), hvor R er c^-cg" -alkyl, hydrogeneres til opnåelse af forbindelserne med formel (III).
Derudover kan forbindelserne med formel (IV) frem-35 stilles ved reaktion af en syre med formel (XI) 0 6 DK 169029 B1
O O 4 I' II
R - C - COH (XI) med et amid med formel (IV) i nærværelse af et amidbindings- -dannelsesmiddel, såsom N,N*-dicyclohexylcarbodiimid, 5 til opnåelse af en forbindelse med formel (XII) 0 0 R2 0 4 tf A I II 1 , R - C - CNH - CH - CNHR (XII)
Forbindelserne med formel (XII) omsættes med en 10 forbindelse med formel (VIII) i nærværelse af en base, såsom kalium-t-butoxid, i dimethylformamid til opnåelse af en forbindelse med formel (XIII) 0 ·O R2 0 5 II 3 4 II I II i roc - CR = CR -CNH - CH - CNHR (XIII) 15 5
Forbindelserne med formel (XIII), hvor R er benzyl, hydrogeneres til opnåelse af forbindelserne med formel (VI).
Forbindelserne med formel (I), hvor A er en 20 3 4 -(CR =CR )-gruppe, kan fremstilles i overensstemmelse med følgende metode: 5
En forbindelse med formel (XIII), hvor R er benzyl, debeskyttes ved overførings-hydrogenering under anvendelse af cyclohexs.n og palladium-på-kul i et egnet opløsningsmiddel, 25 såsom ethanol, til opnåelse af en syre med formel (XIV) 0 0 R2 0 H 3 4 Λ I II 1 HOC - CR = CR - CNH - CH - CNHR (XIV)
Syren med formel (XIV) kobles med O-benzylhydroxyl- amin efterfulgt af hydrogenering, eller kobles alternativt med hydroxylamin under anvendelse af et koblingsmiddel, såsom ethylchlorformiat^ til opnåelse af en forbindelse med formel (XV) „ 0 0 R 0 35 U 3 4 II I 1/ 1 130 HOHNC - CR = CR - CNH - CH - CNHR (XV) 0 7 DK 169029 B1
Derudover skal det bemærkes^ at, hvis A er en -(CR^=CR^)-gruppe, er både cis- og transisomeme omfattet af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfin-5 delse virker som inhibitorer af collagenase fra pattedyr, som initierer collagennedbrydelse. Udvidet proteolytisk enzymfremmet nedbrydelse af ledbrusk og knogler er forbundet med leddestruktion i rheumatoid arthritis.
Collagen er én af hovedkomponenterne i proteingrundmassen af ledbrusk . og knogle. Historiske iagttagelser af rheumatoide læsioner har vist, at sådanne læsioner er karek- teriserede ved hurtig formering af underliggende synovialceller med efterfølgende neovaskularisation og infiltration med plasmaceller, makrofager og T-lymfocyter, der sammen be-15 nævnes blødt væv eller "pannus". Vigtigheden af sådant blødt væv i bruskerosion er blevet demonstreret.
Ifølge Evanson et al. har det f.eks. vist sig, at store mængder af neutral collagenase produceres af pannusvæv (J.M. Evanson et al., J. Clin. Invets., 47, 20 — 2629-2651, 1968). I den senere tid er det blevet bekræftet, at neutral collagenase spiller en vigtig nedbrydende rolle i arthritiske led i forsøgsdyr (se Cambray et al.,
Rheumatol Int. 1, 11-16 og 17-20, 1981) og hos mennesker (Cawston et al., Arthritis & Rheum., 27, 285-290, 1984).
25
Et monospecifikt antiserum til renset synovial- collagenase er blevet anvendt til lokalisering af enzymet i rheumatoid arthritis (Wooley et al., Eur. J. Biochem., 69, 421-428, 1976). Immunoreaktiv collagenase et blevet iagttaget med stor tæthed på det sted, hvor brusk og pannus støder sammen (Wooley et al.,Arthritis & Rheumatism, 20, 1231-1239, 1977). Wooley et al., (Science, 200, 773-775, 1978) har endvidere identificeret en sub-population af synovialceller, der er ansvarlige for collagenasepro- duktion.
35
Ovennævnte iagttagelser har således tilvejebragt afgørende bevis for, at collagenase er direkte involveret i den bruskerosionsproces, der ses ved rheumatoid arthritis.
0 8 DK 169029 B1
Collagenase produceres også af dyrkede knoglevæv (Vaes. Biochem. J., 126, 275-289, 1972) og har været indblandet i nedbrydelsen af den collagene knoglegrundraasse 5 under knogleresorptionen.
Følgeligt er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som især inhiberer collagenase fra pattedyr, farmakologisk anvendelige ved behandling af rheumatoid arthritis og beslægtede sygdomme, hvor colla-10 genolytisk aktivitet er en bidragende faktor, som f.eks. corneal ulceration, osteoporosis, periodontitis, Paget's sygdom, gingivitis, tumorinvasion, dystrophisk epidermo-lysi bullosa, systemisk ulceration, epidermal ulceration og gastrisk ulceration.
15 Disse forbindelser har praktisk taget ingen angiotensinomdannende enzym (ACE)-inhiberende aktivitet.
ACE er en carboxydipeptidase, det spalter en peptidforbindelse to rester fra C-terminalen.
Følgeligt er den C-endestillede carboxylsyre et hoved-2o erkendelsessted for både substrat og inhibitorer; fjernelse af denne gruppe reducerer den inhiberende styrke kraftigt.
På den anden side er collagenase en endopeptidase og har som sådan ingen forudsætning for denne gensidige bindingsreaktion. Derudever afviger strukturen af collagen væsentligt fra angiotensin-I, 25 som er et decapeptid^ og det spaltes ved en phenylalanin--histidinbinding til opnåelse af et octapeptid (angio-tensin-II og et dipeptid (histidylleucin)). Collagen er meget mere kompleks, idet det er en tredobbelt spiral, hver streng i spiralen har i størrelsesordenen 1000 aminosyre-30 remanenser, rækkefølgen af aminosyrer rundt om det sted, der spaltes af collagenase^ er fuldstændigt forskelligt fra stedet rundt om spaltningsstedet for angiotensin-I. Collagenase spalter ca. 2/3 af vejen langs med kæden fra N-terminalen. Den amidbinding, der spaltes af 35 collagenase, er enten en glycin-leucinbinding eller en glycin-isoleueinbinding.
0 9 DK 169029 B1
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives på en hvilken som helst egnet måde, fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat tilpasset til en sådan 5 måde og i en dosis, der er virksom til den tilsigtede behandling. Terapeutisk virksomme doser af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, der er nødvendige til hindring eller standsning af fremskriden af de medicinske tilstande, kan let fastslås af en fagmand.
10 Følgeligt tilvejebringer den foreliggende opfin delse en klasse af hidtil ukendte, farmaceutiske præparater indeholdende én eller flere forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse sammen med ét eller flere ikke--toksiske, farmaceutisk acceptable bærestoffer og/eller 15 fortyndingsmidler og/eller hjælpestoffer (herefter samlet benævnt bærematerialer) og om ønsket andre aktive ingredienser. Forbindelserne og præparatet kan f.eks. indgives intravaskulært, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller topisk.
2o Til oral indgift kan det farmaceutiske præparat f.eks. være i form af en tablet, kapsel, suspension eller væske. Det farmaceutiske præparat fremstilles fortrinsvis i form af en dosisenhed indeholdt i en passende mængde af den aktive ingrediens. Eksempler på sådanne dosisenheder 25 er tabletter eller kapsler. Disse kan med fordel indeholde en mængde aktiv ingrediens på ca. 1-250 mg, fortrinsvis ca. 25-150 mg. En passende daglig dosis til et pattedyr kan varieres i vid udstrækning afhængigt af patientens tilstand og andre faktorer. En dosis på ca. 0,1-300 mg 30 pr. kg legemsvægt, fortrinsvis ca. 1-100 mg/kg legemsvægt, er hensigtsmæssig.
Den aktive ingrediens kan også indgives ved injektion som et præparat, hvor f.eks. en fysiologisk saltopløsning, dextrose eller vand kan anvendes som et egnet 35 bærestof. En egnet daglig dosis er fra ca. 0,1 til 100 mg/kg legemsvægt injiceret pr. dag i flere doser afhængigt af 10 DK 169029 B1 o den sygdom, der skal behandles. En foretrukket daglig dosis er ca. 1-30 mg/kg legemsvægt.
Dosissystemet til behandling af en sygdomstilstand med forbindelserne og/eller præparaterne ifølge den fore-5 liggende opfindelse udvælges i overensstemmelse med forskellige faktorer, herunder patientens type, alder, vægt, køn og medicinske tilstand, alvorligheden af infektionen, indgiftsmåden og den særlige forbindelse, der anvendes, og kan således variere i vid udstrækning.
1Q Til terapeutiske formål kombineres de her omhand lede forbindelser sædvanligvis med ét eller flere hjælpstoffer, der er hensigtsmæssige til den anførte indgiftsmåde. Hvis per os kan forbindelserne blandes med lactose, saccharose, stivelsespulver, celluloseestre af alkansyrer, 15 cellulosealkylestre, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoxid, natrium- og calciumsalte af phosphorsyrer og svovlsyrer, gelatine, akacia, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon og/eller polyvinylalkohol, og er i tableteller kapselform hensigtsmæssige til indgift. Alternativt 20 kan forbindelserne opløses i vand, polyethylenglycol, propylenglcyol, ethanol, majsolie, majskimolie, jordnødde-olie, sesamfrøolie, benzylalkohol, natriumchlorid og/eller forskellige puffere. Andre hjælpestoffer og indgiftsmåder er velkendte i den farmaceutiske teknik. Egnede doser, i 25 et hvilket som helst givet tilfælde, afhænger selvfølgeligt af arten og alvorligheden af den behandlede tilstand, indgiftsmåden og arten af de omhandlede pattedyr, herunder størrelsen og en eventuel individuel idiosyncrasi.
Repræsentative bærestoffer, fortyndingsmidler og 30 hjælpestoffer omfatter f.eks. vand, lactose, gelatine, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, gummiarter, polyalkylenglycoler og vaseline. De farmaceutiske præparater kan fremstilles på fast fom, såsom granuler, pulvere eller suppositorier, eller på flydende fom, såsom opløsninger, suspen-35 sioner eller emulsioner. De famaceutiske præparater kan underkastes konventionelle fameceutiske operationer, såsom sterilisationer, og/eller 11 DK 169029 B1 o kan indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, fugtemidler, emulgeringsmidler og puffere.
Til anvendelse ved behandling af rheumatoid 5 athritis kan de her omhandlede forbindelser indgives på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat tilpasset til en sådan måde og i en dosis, der er virksom til den tilsigtede behandling. Ved behandling af arthritis er indgiften hensigtsmæssigt 10 oral eller intra-artikulær injektion i det påvirkede led.
Den daglige dosis til et pattedyr, der vejer 70 kg, er i området 10 mg til 1 g.
Som anført er den indgivne dosis og behandlingssystemet afhængig af f.eks. sygdommen, alvorligheden deraf, 15 den behandlede patient og dennes reaktion på behandlingen, og kan derfor varieres i vid udstrækning.
De følgende eksempler skal illustrere den foreliggende opfindelse. I eksemplerne er alle dele i vægt, medmindre andet er anført.
20
Eksempel 1 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 25 (a) E og Z Benzyl-3 - (ethoxycarbonyl)-2- (2-methylpropyl) --propenoat 53,8 g (0,155 mol) ethoxycarbonylmethylentriphenyl-phosphoran opløses i 400 ml tør dichlormethanj og den resul-30 terende opløsning afkøles til 0°C. Til den afkølede opløsning sættes en opløsning af 34,0 g (0,155 mol) benzyl-4--methyl-2-oxapentanoat i 100 ml tør dichlormethan i løbet af 25 minutter, og derefter opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes 35 fra reaktionsblandingen ved afdampning i vakuum til opnåelse af et hvidligt faststof. Faststoffet ekstraheres 3 gange med 0 12 DK 169029 B1 hexan, hver gang med 200 ml, og opløsningsmidlet fjernes fra de kombinerede hexanekstrakter til opnåelse af et rå-produkt som en gul olie. Råproduktet renses ved destillation (0,6 mm Hg) til opnåelse af 41,0 g E og Z benzyl-3-5 -(ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-propenoat, der opsamles ved 137-142°C.
(b) 3-(Ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-propionsyre 25,0 g (0,09 mol) E og Z benzyl-(3-ethoxycarbonyl)--2-(2-methylpropyl)-propenoat opløses i ethanol og hydrogeneres ved 50°C under 2,64 kg/cin i nærværelse af 2,5 9 5%'s palladium-på-kul. Den resulterende blanding filtreres gennem "Celite" og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 3-(ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl) -propionsyre som en blanding af isomere i form af en tyk olie.
(c) N-[3-(Ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
En blanding af 17,4 g (0,087 mol) 3-(ethoxycarbonyl)- -2-(2-methylpropyl)-propionsyre, 28,7 ml (0,26 mol) N-methylmorpholin og 0,25 ml dimethylformamid opløses i 200 ml tør dichlor- methan^ og den resulterende blanding afkøles til 0°C. Til reaktionsblandingen sættes en opløsning af 7,6 ml (0,087 mol) 25 oxalylchlorid i 50 ml tør dichlormethan. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter og afkøles derefter til -70°C. Til reaktionsblandingen sættes 20,0 g (0,096 mol) O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid i 100 ml tør dichlormethan i løbet af 30 minutter. Den resulterende blanding får lov at opvarme til stuetemperatur og omrøres i 2,5 dage. Blandingen filtreres, og filtratet vaskes 2 gange med en mættet natrium-bicarbonatopløsning, hver gang med 200 ml, og 2 gange med fortyndet citronsyre, hver gang med 150 ml, og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Derefter fjernes opløs-35 ningsmidlet ved inddampning i vakuum til opnåelse af 0 13 DK 169029 B1 20,7 g N-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(2~methylpropyl)-propanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid som en blanding af isomere i form af et faststof.
5 (d) N-[3-Carboxy-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]-O-methyl--Ii-tyrosin-N-methylamid 4,7 g (0,012 mol) N-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(2--methylpropyl)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 10 suspenderes i 25 ml methanol indeholdende 12 ml af en 1 molær kaliumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres natten overj og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af en gummi. Gummien deles mellem 50 ml diethylether og 50 ml af en natriumbicarbonatopløsning. Den 15 vandige fase fraskilles, vaskes med 50 ml ethylether og pH-værdien indstilles på 2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Den vandige blanding ekstraheres 3 gange med dichlor-methan, hver gang med 100 ml, og ekstrakterne kombineres og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Opløsnings-2o midlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 3,3 g af en gummi. Gummien omkrystalliseres fra en blanding af dichlormethan og hexan til opnåelse af N-[3-carboxy-2-- (2-methylpropyl)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methyl-amid som et hvidt faststof, der er en blanding af 2 25 diastereomere med smp. 92-96°C.
Analyse for ci9H28N2°5'
Beregnet: C: 61,7%, H: 7,8%, N: 7,6%.
Fundet: C: 61,7%, H: 7,6%, N: 7,5%.
30 35 0 14 DK 169029 B1 (e) N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)--propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
Til 0,73 g (0,002 mol) N-[3-carboxy-2-(2-methylpropyl) -propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid opløst 5 i 10 ml tørt tetrahydrofuran sættes 0,24 g triethylamin og den resulterende blanding afkøles til 0°C. En opløsning af 0,26 g (0,0024 mol) ethylchlorformiat i 4 ml tørt tetrahydrofuran sættes til reaktionsblandingen, som derefter omrøres i 1/2 time ved 0°C og får derefter lov til at op-10 varme til stuetemperatur. 0,69 g (0,01 mol) hydroxylamin--hydrochlorid sættes til reaktionsblandingen. Den resulterende blanding afkøles til 0°C, og 1,1 g (0,012 mol) triethylamin i 2 ml tørt tetrahydrofuran tilsættes. Reaktionsblandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og 15 omrøres natten over. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum^ og det resulterende klæbrige faststof optages i 50 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes 2 gange med fortyndet citronsyre, hver gang med 4 ml, og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes 20 ved afdampning i vakuum til opnåelse af et råprodukt. Råproduktet renses ved chromatografi på normal-fase-siliciumoxid under eluering med dichlormethan:methanol:eddikesyre (43:6:1) til opnåelse af N-[3-(Ν'-hydroxycarboxamido)-2-(2--methylpropyl)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 25 som en blanding af diastereomere som et hvidt faststof med smp. 165-167°C.
Analyse for cigH29N305·)
Beregnet: C: 59,6%, H: 7,7%, N: 11,0%.
Fundet: C: 59,7%, H: 7,7%, N: 10,7%.
30
Med den almene formel 0CH3 “v· ¢) \\ Γ2 f f2 f
HOHNC - CH2 - CH - CNH - CH - CNHCH3 R el. S S
0 15 DK 169029 B1
Eksempel 2 N- [3- (N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl}--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 5 (a) N-(4-Methyl-2-oxopentanoyl)-O-methyl-L-tyrosin-N--methylamid 31,3 g (0,24 mol) 4-methyl-2-oxopentansyre opløses i 50 ml tør dichlormethan^ og den resulterende opløsning afkøles til 0°C. Til opløsningen sættes dråbevist 23,2 ml (0,265 mol) oxalylchlorid efterfulgt af 0,5 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding omrøres ved 0°C i 1 time og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 5 minutter og får derefter lov til at afkøle. 50,0 g (0,24 mol) O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid og 37,1 ml (0,265 mol) 15 triethylamin opløses i 120 ml dichlormethan^ og den resul-terende opløsning sættes dråbevist til den afkølede reaktionsblanding. Blandingen får lov til at opvarme til stuetemperatur og omrøres natten over. Blandingen hældes ud i 2o 50 ml vand^ og det organiske lag fjernes. Det vandige lag ekstraheres med 30 ml dichlormethan, de kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat^ og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 85,1 g af et råprodukt som et gult faststof. Råproduktet omkrystalliseres fra tertiær butylethylether til opnåelse 25 af 55,6 g N-(4-methyl-2-oxopentanoyl)-O-methyl-L-tyrosin-N-methy lamid. med smp. 152-158°C.
Analyse for C,-,Ηρ ΛΝ00^:
Beregnet: C: 63,4%, H: 7,6%, N: 8,7%.
30 Fundet: C: 63,2%, H: 7,6%, N: 8,8%.
35 16 DK 169029 B1 0
S
(b) E og Z N-[3-Benzyloxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)--propenoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 2,1 g (0,0188 mol) kalium-tert.-butoxid suspenderes i 50 ml tørt dimethylformamid. Til suspensionen sættes 5 4,6 g (0,0187 mol) benzyldimethylphosphonoethanoat ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1/2 time. 3,0 g (0,00913 mol) N-(4-methyl-2-oxo-pentanoyl)-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid sættes portionsvis til reaktionsblandingen i løbet af 10 minutter 10 til opnåelse af en rød opløsning. Den røde opløsning omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og hældes derefter ud i 500 ml vand. Den opnåede, resulterende blanding ekstraheres 2 gange med ethylacetat, hver gang med 100 ml, og ethylacetat-ekstrakten vaskes 2 gange med vand, hver gang med 25 ml, 15 med 25 ml af en saltopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 4,2 g af et råt, fast produkt. Råproduktet renses ved omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan til opnåelse af E og Z N-[3-(benzyl-20 oxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-propenoyl-O-methyl-L- -tyrosin-N-methylamid som et lysebrunt, krystallinsk faststof med smp. 167-169°C.
Analyse for C25H3oN2°5:
Beregnet: C: 68,5%, H: 6,9%, N: 6,4%.
25 Fundet: C: 68,3%, H: 7,1%, N: 6,3%.
30 35 0 17 DK 169029 B1 (c) N-[3-Carboxy-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]-0-methyl--L-tyrosin-N-methylamid 1,7 g (0,0039 mol) E og Z N-[3-(benzyloxycarbonyl)--2-(2-methylpropyl)-propenoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methyl-5 amid hydrogeneres ved 50°C og 4,2 kg/cin i 5 timer i nærværelse af 50 ml methanol og 0,5 g 10%'s palladium-på-kul. Den resulterende blanding filtreres gennem "Celite" , og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af en diastereomer blanding af N-[3-carboxy-2-1Q -(2-methylpropyl)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methyl-amid, et farveløst, fast produkt på 1,4 g, som adskilles ved chromatografi på normal-fase-siliciumoxid til opnåelse af isomere- A og B med den almene formel OCH-,
15 I J
0
9 CH 9 CH_ O
II I 2 II I 2 II
20 HOC - CK2 - CH - CNH - CH -CNHCH, R el. S S 3 (d) N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl] -O-methyl-L-tyrosin-jM-methy lamid 25
Ved hjælp af fremgangsmaden ifølge eksempel 1(e) omdannes de adskilte isomere af N-[3-carboxy-2-(2-methyl-propyl)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid til de tilsvarende hydroxamsyrer til opnåelse af isomere A og B med den almene formel 30 0CH3 CH3 /*3 fil
S*/ U
35 il 1¾ f fH2 ,? HOHNC - CH - An 1 11 CH - CNH - CH - CNHCH- R el. S S 3 DK 169029 B1 0 18 i
Isomer A med smp. 190-195°C.
Analyse for C-^^gN^O,-·) 0,2H20:
Beregnet: C: 59,6%, H: 7,5%, N: 11,0%.
5 Fundet: C: 59,5%, H: 7,5%, N: 10,6%.
NMR (dg-DMSO) : 0,7-0,9 (6H, m, {fcH^CH) , 1,3 (IH, m, {CH^CH), 1,9-2,2 (3H, 2 x m, CH2CH) , 2,50 (3H, m, CHCH2CO+CH2CHCO), 2,6 (2H, m, ArCH2), 2,6 (3H, d, NHCH3), 10 3,7 (3H, s, OCH3), 4,3-4,4 (IH, m, ArCH2CH), 6,75-7,1 (4H, 2 x d, J = 8 Hz, aromatisk), 7,9 (IH, m, NHCH3), 8,05 (IH, d, CONHCH), 8,65 (IH, s, NHOH ^D^-ombytningJ·) , 10,4 (IH, s, NHOH 2O-ombytning).
15 Isomer B med smp. 179-182°C.
Analyse for C^gH2gN30g^0,9H20:
Beregnet: C: 57,7%, H: 7,9%, N: 10,6%.
Fundet: C: 57,6%, H: 7,8%, N: 10,4%.
20 NMR (dg-DMSO): 0,5-0,8 (6H, m, <fCH3}2CH), 1,1-1,25 (IH, m, {CH^CH), 1,9-2,2 (3H, 2 x m, CI^CH) , 2,5 (3H, m, CI^CHCO) , 2,60 (2H, m, ArCH2), 2,65 (3H, d, NHCH3), 3,70 (3H, s, OCH3), 4,3-4,4 (IH, m, ArCH2CH), 6,8 og 7,15 (4H, 2 x d, J = 8 Hz, aromatisk), 7,9 (IH, m, NHCH3), 8,35 (IH, d, CONHCH), 8,8 25 (IH, s, NHOH ^D20-ombytningj), 10,5 (IH, s, NHOH {b2O-ombytning!*) .
30 35 0 19 DK 169029 B1
Eksempel 3 N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-butanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 5 (a) Ethyl-2-(diethylphosphono)-propanoat 30.0 g ethyl-2-brompropanoat og 70,0 g triethyl-phosphit opvarmes natten over til 150°C under en luftkondensator. Den resulterende, rå blanding renses ved destillering og ethyl-2-(diethylphosphono)-propanoat op- 10 samles ved 66-68°C ved 0,3-0,5 mm Hg.
(b) E og Z Benzyl-3-(ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)--butenoat 23,9 g ethyl-2-(2-diethylphosphono)-propanoat 15 sættes til 250 ml tørt toluen indeholdende 80% natrium-hydrid i 3,0 g mineralolie ved stuetemperatur. Den resulterende blanding opvarmes til 50-60°C i 5 minutter og afkøles derefter til -30°C til -40°C. Til den afkølede blanding sættes 20 g benzyl-4-methyl-2-oxopentanoat. og 20 .
den resulterende blanding far lov til at opvarme til stuetemperatur i løbet af 1 time. Toluenopløsningen vaskes med 50 ml fortyndet citronsyre, 2 gange med vand, hver gang med 50 ml, og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat.
Toluenet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 25 E og Z benzyl-(3-ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-butenoat som en blanding af isomere i form af en olie.
(c) 3-(Ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-smørsyre 5.0 g E og Z benzyl-3-(ethoxycarbonyl)-2-(2- 30 2 -methylpropyl)-butenoat hydrogeneres ved 8,40 kg/cm ved 60°C i 50 ml methanol i nærværelse af 0,25 g 10%'s palladium- -på-kul i 48 timer. Den resulterende blanding filtreres gennem "Celite"^ og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 3-(ethoxycarbonyl)-2-(2-methyl-35 propyl)-smørsyre som en blanding af isomere i form af en tyk olie.
0 20 DK 169029 B1 (d) N-[3-(Ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-butanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
En blanding af 7,5 g (0,037 mol) 3-(ethoxycarbonyl)--2-(2-methylpropyl)-smørsyre og 70 ml dichlormethan 5 omrøres og afkøles til 0°C. Til blandingen sættes dråbevist en opløsning af 7,6 g (0,37 mol) N,N'-dicyclohexylcarbo-diimid i 20 ml dichlormethan^ og reaktionsblandingen får lov at opvarme til stuetemperatur. En opløsning af 7,7 g (0,037 mol) O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid i 45 ml dichlor-10 methan sættes til reaktionsblandingen, og den resulterende blanding omrøres natten over ved stuetemperatur. 100 ml af en mættet natriumbicarbonatopløsning sættes til reaktions-blandingen^ og den resulterende blanding omrøres i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen filtreres^ og det orga-15 niske lag udvindes og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af et klæbrigt, brunt faststof. Faststoffet renses ved chromatografi på normal-fase-siliciumoxid under eluering med 20% hexan i ethylacetat til opnåelse 20 af N-[3-(ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)-butanoyl]-0--methyl-L-tyrosin-N-methylamid som en blanding af 4 diastereomere.
(e) N- [3-Carboxy-2- (2-methylpropyl) -butanoyl] -Q:-methyl- 25 -L-tyrosin-N-methylamid 2,0 g (0,0051 mol) N-[3-ethoxycarbonyl)-2-(2-methylpropylj-butanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid hydrolyseres ved tilsætning af 30 ml methanol indeholdende 6 ml (0,006 mol) 0,1 molær natriumhydroxidopløsning. Opløs-30 ningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum^ og den resulterende gummi vaskes 2 gange med diethylether, hver gang med 25 ml. Gummien syrnes med en 0,1 molær saltsyreopløsning og blandingen ekstraheres 2 gange med dichlormethan, hver gang med 50 ml. De kombinerede ekstrakter tørres over 35 vandfrit natriumsulfat^ og opløsningsmidlet fjernes ved 0 21 DK 169029 B1 afdampning i vakuum til opnåelse af 1,9 g (0,0052 mol) N-[3-carboxy-2-(2-methylpropyl)-butanoyl]-O-methyl-L- -tyrosin-N-methylamid som en blanding af isomere som et hvidligt faststof.
5 (f) N-[3—(N1-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)--butanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
En blanding af 1,5 g (0,0041 mol) isomere af N-[3-carboxy-2-(2-methylpropyl)-butanoyl]-O-methyl-L- 10 -tyrosin-N-methylamid, 0,09 g (0,0061 mol) O-benzylhydrox-ylamin og 1,17 g (0,0061 mol) N-ethyl-N'-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid-hydrochlorid omrøres natten over i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af en gul gummi, som deles mellem 50 ml dichlormethan og 50 ml af en fortyndet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes med 25 ml fortyndet citronsyre og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af en blanding af 4 20 diastereomere af O-benzylhydroxamsyren i form af en gummi Blandingen opløses i 20 ml ethanol med 15 ml cyclohexan og 150 mg 10%'s palladium-på-kul, og den resulterende blanding opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter. Blandingen fil-^ treres gennem "Celite'y og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 4 diastereomere af N-[3-- (N* -hydroxycarboxamido) -2- (2-methylpropyl) -butanoyl] -0--methyl-L-tyrosin-N-methylamid som et hvidligt stof med formlen 30 °CH3 CH3X yCH3 Λ CH \yj
0 CH, CH, O CH, O
35 II I 3 I 2 II I 2 « HOHNC - CH - CH - CNH - CH - CNHCH,
R el. S R el. S S J
0 22 DK 169029 B1
Blandingen af isomere adskilles ved 2 operationer af søjlechromatografi på normal-fase-siliciumoxid under eluering af den første søjle med 5%'s methanol i ethylacetat og den anden søjle med dichlormethanrmethanol:eddikesyre:- 5 hexan (20:5:1,5:20).
De 4 isomere benævnes isomere A, B, C og D til beskrivelse af rækkefølgen af eluering fra søjlen.
Isomer A med smp. 158-162°C.
10
Analyse for C20H31N3°5:
Beregnet: C: 58,4%, H: 8,1%, N: 10,2%.
Fundet: C: 58,4%, H: 7,6%, N: 10,2%.
15 NMR (dg-DMSO) ; 0,53-0,71 (6H, m, (CH^CH) , 0,73 (IH, m, CCH3J2CH), 0,82 (2H, m, CHCH2CH), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz, CH3CH), 2,15 (IH, m, CH^H) , 2,31 (IH, m, CH^HCH) , 2,55 (2H, m,
ArCH2), 2,65 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH^), 3,71 (3H, s, OCH^, 4,30 (IH, m,
ArCH^CH), 6,80 og 7,12 (4H, 2 d, J = 8 Hz, aromatisk), 7,51 (IH, m, NHCH3), 20 8,36 (HI, d, J = 8 Hz, CONHCH) , 8,84 (lH,-s, NHOH^O-ombytning}), 10,68 (IH, s, NHOH^O-ombytningJ).
Isomer B med smp. 168-174°C. I
Analyse for C20H31N3°5 : I
25 Beregnet: 394^2342, fundet: nøjagtig masse: 394^2359. I
NMR (dg-DMSO) : 0,72-0,90 (7H, m, {CH^CH) , 1,05 (2H, m, I
CHCH2CH), 1,45 (3H, m, CH3CH), 2,15 (IH, m, CH3CH), I
2,44 (IH, m, CH3CHCH), 2,58 (2H, m, ArCH2), 2,64 (3H, d, I
30 J = 4 Hz, NHCH3) , 3,71 (3H, s, OCH-j) , 4,26 (IH, m, ArC^CH) , I
6,82 og 7,16 (4H, 2 d, J = 7 Hz, aromatisk), 7,25 (IH, m, I
NHCH3), 8,26 (IH, d, J = 7 Hz, CONHCH), 8,83 (IH, s, NHOH I
{^O-ombytning^) , 10,64 (IH, s, NHOH ^D^-ombytningJ) . J
35 I
DK 169029 B1 0 23
Isomer C med smp. 179-184°C.
Analyse for C2oH31N3^5 ^+1):
Beregnet: 394^2342, fundet, nøjagtig masse: 394^2359.
5 NMR (dg-DMSO): 0,64-0,92 (9H, m, {CH3j2CHCH2), 1,30 (3H, m, CH3CH), 2,20-2,40 (2H, m, CH3CH og CH3CHCH), 2,45 (2H, m, ArCH2), 2,55 (3H, d, J = 4 Hz, NHCH0), 3,68 (3H, s, OCH3), 4,45 (IH, m, ArCH2CH), 6,80 og 7,16 (4H, 2 d, J = 7 Hz, 10 aromatisk), 7,72 (IH, m, NHCH3), 8,18 (IH, d, J = 7 Hz, CONHCH3), 8,72 (IH, s, NHOH{b20-ombytningj), 10,37 (IH, s, NH0H|p20-ombytningj’) .
Isomer D med smp. 215-220°C.
15 Analyse for C20H31N3°5:
Beregnet: C: 61,0%, H: 7,9%, N: 10,7%.
Fundet: C: 60,7%, H: 7,9%, N: 10,4%.
NMR (dg_DMS0): 0,52-0,70 (7H, m, {cH3J2CH), 0,72 (2H, m, 20 CHCH2CH), 0,90 (3H, d, J = 6 Hz, CH3CH), 2,08 (IH, m, CH3CH), 2,40 (IH, m, CH3CHCH), 2,50-2,90 (2H, m, ArCH2), 2,60 (3H, d, J = 4 Hz, NHCH3), 3,70 (3H, s, 0CH3), 4,45 (IH, m, ArCH2CH), 6,80 og 7,17 (4H, 2 d, J = 7 Hz, aromatisk), 7,90 (IH, m, NHCH3), 8,28 (IH, d, J = 8 Hz, CONHCH),
25 8,75 (IH, s, NHOH {D20-ombytning3), 10,46 (IH, s, NHOH
^D20-ombytningj).
Eksempel 4-6
De følgende forbindelser fremstilles i overens-30 stemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 under anvendelse af egnede udgangsmaterialer.
35 24 DK 169029 B1 0
Eksempel 4 N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-3-phenyl-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel 5 OCH, Ϊ /ch3 rii ^ Γ i 10 o CH, 0 CH, 0
II T I II I II
HOHNC - CH - CH - CNH - CH - CNHCH-j R el. S E el. S S
Isomer A med smp. 196-200°C.
15 Analyse for C2gH33N30gj0,2H20:
Beregnet: C: 65,4%, H: 7,3%, N: 9,1%.
Fundet: C: 65,5%, H: 7,3%, N: 9,1%.
Isomer B med smp. 179-182°C.
20
Analyse for 025Η33Ν305^ 0,5H2O:
Beregnet: C: 64,6%, H: 7,4%, N: 9,1%.
Fundet: C: 65,0%, H: 7,4%, N: 8,7%.
25 Eksempel 5 N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-methylpropanoyl]-O-methyl-L--tyrosin-N-methylamid med den almene formel OCH, 6
O CH O CH_ O
II I 3 II I 2 II
HOHNC - CH - CH - CNH - CH - CNHCH, R el. S S 3 med smp. 184°C. Analyse for cxgH24N305 :
Beregnet: 338,1716, fundet, nøjagtig masse: 338,1723.
35 DK 169029 B1 0 25
Eksempel 6 N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-propanoyl]-O-methyl-L-tyrosin- -N-methylamid med den almene formel 5 0CH- Φ
10 0 0 CH„ O
II II I II
HOHNC - CH - CH„ - CNH - CH - CNHCH,
Δ ί g J
med smp. 213°C. Analyse for ci5H22N3°5 :
Beregnet: 324,1559, fundet, nøjagtig masse: 324,1559.
Eksempel 7 N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propenoyl]-20 -O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid (a) E og Z N-[3-Carboxy-2-(2-methylpropyl)-propenoyl]-0--methyl-L-tyrosin-N-methylamid 3,0 g E og Z N-[3-benzyloxycarbonyl)-2-(2-methyl-25 propyl)-propenoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer i 60 ml ethanol og 30 ml cyclohexan i· nærværelse af 0,75 g 10%'s palladium-på-kul.
Den resulterende blanding filtreres gennem "Celite"^ og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til op-30 nåelse af en gummi. Denne gummi krystalliseres fra methanol/-vand til opnåelse af E og Z N-[3-carboxy-2-(2-methylpropyl)--propenoyl]-0-methy1-L-tyrosin-N-methylamid.
35 26 DK 169029 B1 0 (b) N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propenoyl--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 0,2 g (0,00055 mol) E og Z N-[3-carboxy-2-(2--methylpropyl)-propenoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
O
opløses i en blanding af 3 ml vand og 5 ml dimethylformamid. 0,137 g (0,00083 mol) O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid sættes til blandingen. Til den resulterende blanding sættes 0,164 g (0,00083 mol) N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-10 -carbodiimid-hydrochloridj og blandingens pH-værdi indstilles på 4,5 ved tilsætning af en 2 molær natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og ekstra-heres 3 gange med ethylacetat, hver gang med 25 ml. De kombinerede ethylacetatekstrakter vaskes med 25 ml fortyndet 15 citronsyre, 2 gange med en mættet natriumbicarbonatopløsning, hver gang med 15 ml, og med 25 ml af en saltopløsning og tørres derefter over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af 0,22 g af et hvidt faststof. Faststoffet opvarmes under tilbage-2Q svaling i 30 minutter i en blanding af 8 ml ethanol, 4 ml cyclohexan og 200 mg 10%'s palladium-på-kul. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite1^ og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af et farveløst faststof. Faststoffet renses ved omvendtfasechromatografi 25 under eleuring med 60% methanol i vand til opnåelse af N-[3-(Ν'-hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propenoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid med smp. 183-187°c.
Analyse for
Beregnet: C: 60,5%, H: 7,2%, N: 11,1%.
30 Fundet: C: 60,9%, H: 7,6%, N: 10,8%, med den almene formel 35 DK 169029 B1 0 27 OCH_
=. A
ch3^ /CH3
o ' V
o CH O CH- o
II I 2 II I 2 II
HOHNC - CH = C - CNH - CH - CNHCH, S 3 10 Eksempel 8-17 .
De følgende forbindelser fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 2 under anvendelse af egnede udgangsmaterialer.
15 Eksempel 8 N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]--L-alanin-N-methylamid med den almene formel CH, CH, 20 V / 3 0 XCH O CH, 0
II I II I 3 II
HOHN - C - CH2 - CH - C - NH - CH - C - NHCH3
Isomer A med smp. 186-187°C.
25
Analyse for ^' ^2^1
Beregnet: C:· 52,0%, H: 8,5%, N: 15,2%.
Fundet: C: 52,2%, H: 8,2%, N: 15,0%.
30 Isomer B med smp. 181-182°C.
Analyse for ci2H23N3°4 * 0,1^0:
Beregnet: C: 52,4%, H: 8,5%, N: 15,3%.
Fundet: C: 52,5%, H: 8,5%, N: 15,3%.
35 28 DK 169029 B1 0
Eksempel 9 N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]- -L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel 5
OH
6 CH_ CH-\3 / 3 |
10 o CH O CH. O
II I II I 2 II
HOHNC - CH2 -CH-C-NH-C-C- NHCH3
Isomer A - analyse for C^gH^NgOj-: 15 Beregnet: C: 59,2%, H: 7,4%, N: 11,5%.
Fundet: C: 59,3%, H: 7,7%, N: 10,6%.
20 NMR (d6-DMSO): 0T74 (6H,m,[CHg]2CH), 0;90-l,06 (IH/ m, [CH3]2CH), 1,19-1,43 (2H, m, CHCH2CH), 25 1,94-2,24 (2H, m, COCH2CH), 2?59 (3H, d, J = 6Hz, NHCH3), 2,60-3,02 (3H, m, CH2CH og. CH2Ar), 4;29 (IH, m, NHCH[CH2]CO), 6,61 og 6}99 (4H, AA1 BB1-system, = 8 Hz, Ar), 7,88 (IH, m, CONHCH), 30 8700 (IH, d, J=7Hz, NHCH3), 8,80 (IH, s, NHOH), 9,15 (IH, s, ArOH), 10,44 (IH, s, NHOH).
35 DK 169029 B1 0 29
Isomer B - analyse for cigH27N3°5 · 0,251^0:
Beregnet: C: 58,4%, H: 7,5%, N: 11,3%.
Fundet: C: 58,6%, H: 7,4%, N: 10,9%.
5 NMR (dg-DMSO): 0,62 og 0,73 (hver især 3H, hver især d, J = 5 Hz, [CH3]2CH), 0,75-0,87 (2H, m, CHCHjCH), 2,20 (IH, m, [CH3]2CH), 1,91-2,24 (2H, m, COCH2CH), 2,45-2,60 (2H, m, CiLjAr) , 2,63 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH3) , 3,12 (IH, 10 m, CH2CH[CH2]CO), 4,28 (IH, m, NHCH[CH2]CO), 6,61 og 7,01 (4H, AA1 BB -system, J^B = 8 Hz, Ar), 7,91 (IH, d, J = 5 Hz, CONHCH), 8,30 (IH, d, J = 7 Hz, NHCH3). 8,79 (IH, s, NHOH), 9,16 (IH, s, ArOH), 10,55 (IH, s, NHOH).
15
Eksempel 10 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-propanoyl]--O-benzyl-L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel
f ' c„2 "O
/CH3 ^jj
CH
i T
25 O CH n CHn O
II I II I 2 |l HOHNC - CH^ -CH-C-NH-CH-C - NHCH, A 3
Isomer A - analyse for C25H33N3°5> 0,6H2O: 30
Beregnet: C: 64,4%, H: 7,4%, N: 9,0%.
Fundet: C: 64,5%, H: 7,2%, N: 8,4%, R.p = 0,26 ved tyndtlagschromatografi på normal-fase--siliciumoxid i 9:1 dichlormethan:methanol.
35 30 DK 169029 B1 0
Isomer B - analyse for C2i-H33N303 · O, 3H20:
Beregnet: C: 65,1%, H: 7,3%, N: 9,1%.
Fundet: C: 65,1%, H‘. 7,2%, N: 8,8%.
5 NMR (dg-DMSO): 0,63 og 0,73 (hver især 3H, hver især s, [CH3]2CH), 0,78-0,90 (2H, m, CHCI^CH) , 2,24 (IH, m, [CH3]2CH), 1,94-2,28 (2H, m, COCH2C), 2,64 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH3), 2,45-2,60 (2H, m, CH2C6H4), 3,11 (IH, m, CH2CH-10 [CH2]C0), 4,38 (IH, m, NHCH [CH2]CO), 5,08 (2H, s, CH2CgH5), 6,92 og 7,19 (4H, AA1 BB1-system, JAB = 8 Hz, CgH4), 7,32-7,48 (5H, m, CgH5), 7,98 (IH, d, J = 4 Hz, CONHCH), 8,39 (H, d, J = 8 Hz, NHCH3), 8,86 (IH, m, NHOH), 10,60 (IH, s, NHOH).
15
Eksempel 11 N- [- (N1 -Hydroxycarboxamido) -2- (2-methylpropyl) -propanoyl] - -L-phenylanalin-N-methylamid med den almene formel 2°
=¾ /"· O
\ O ch9 o ch o
II I 2 II I 2 II
25 hohnc - CH2 - ch - c - nh - ch - c - nhch3
Isomer A med smp. 157-166°C.
Analyse for C^g H27N3°4: 30 Beregnet: C: 61,9%, Η: 7,8%, N: 12,0%.
Fundet: C: 61,8%, H: 7,8%, N: 11,5%.
35 0 31 DK 169029 B1 NMR (dg-DMSO): 0,71 (3H, d, J= = 6 Hz, [CH^CH), 0,76 (3H, d, J - 6 Hz, [CH-^CH), 0,92 (IH, m, [CH^CH), 1,26 (2H, m, CHCH2CH), 1,95 (2H, m, COCH2CH), 2,50-2,85 (IH, m, CH2CH[CH2]CO), 2,57 (3H, d, J = 5,5 Hz, NHCH3), 5 2,76-3,08 (2H, m, CHAr), 4,37 (IH, m, NHCH(CH2C0), 7,21 (5H, m, Ar), 7,92 (IH, d, J = 4,5 Hz, CONHCH), 8,07 (IH, d, J = 8 Hz, CONHCH3), 8,79 (IH, s, CONHOH), 10,42 (IH, s, NHOH).
10 Isomer B med smp. 150-152°C.
Analyse for C3gH2gN3°4 (M+l):
Beregnet: 350,20798, fundet, nøjagtig masse: 350,20857.
Eksempel 12 15 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-(2-butyl)-propanoyl]-O-methyl--L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel OCH? Γ. <* O «fV3 p f2 p HOHNH -C - CH2 - CH - C - NH - CH - C - NHCH3 25
Isomer A med smp. 195-196°C.
Analyse for ci9H3qN305 : 30 Beregnet: 380^2185, fundet, nøjagtig masse: 380^2124.
NMR (d4-methanol): 0,86 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,0-1,5 (6H, m, 3 x CH2), 2,0-2,4 (2H, m, CH2CH), 2,5-2,7 (IH, m, CH2CH), 2,8-3,2 (2H, m, -CH2ArOMe), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,46 (IH, m, CHCH0 Ar) , 6,84 (2H, d, J = 7 Hz, ArH), 7,14 35 - 2 2H, d, J = 7 Hz, ArH).
Isomer B med smp. 164-165°C.
Analyse for (M+l): 32 DK 169029 B1 0
Beregnet: 380,2185, fundet, nøjagtig masse: 380,2150.
5
Eksempel 13 N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-benzylpropanoyl)-0-methyl--Ii-tyrosin-N-methy lamid med den almene formel 10 OCH, 9 φ
O CHL O CHn O
15 II I 2 II I 2 II
HOHNC - CH2 - CH — C - NH - CH — C - NHCH^
Isomer A med smp. 172-173°C (sønderdeling).
Analyse for C22H27N3°5*®'2H20: 20
Beregnet: C: 63,4%, H: 6,6%, N: 10,1%.
Fundet: C: 63,4%, H: 6,6%, N: 10,1%.
NMR (dg-DMSO): 1,8-2,2 (2H, m, CH2CH), 1,52 (3H, d, J = 4 Hz, CH3NH), 1,6-3,0 (5H, m, CH^Ar, CH2Ph, CHCO), 25 3,70 (3H, s,, 0CH3), 4,28 (IH, m, CHCH2Ar), 6,84-7,24 (4H, hver især d, J = 7 Hz, CgH^), 7,04 (5H, m, CgH,-), 7,40 (IH, m,· NHCH3) , 8,10 (IH, d, J = 7 Hz, CONHCH) , 8,80 (IH, s, CONHOH), 10,44 (IH, s, NHOH).
30 Isomer B^ smp. 154-155°C (sønderdeling).
Analyse for C22H2^N30,- * 0,2^0:
Beregnet: C: 63,4%, H: 6,6%, N: 10,1%.
Fundet: C: 63,3%, H: 6,6%, N: 10,1%.
Analyse for C22H2gH3C>3:
Beregnet: 414,2029, fundet, nøjagtig masse: 414,1960.
35 DK 169029 B1 0 33
Eksempel 14 N-[3-(N*-Hydroxycarboxamido)-2-2-phenethyl-[propanoyl]- -O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel 5 OCH- 9 φ ,0 1° T2’2 1° Γ2 1° HOHNC - CH - CH — C - NH - CH — C - NHCH-, ^ 3
Isomer A med smp. 200-202°C.
Analyse for C23H2gN302.0,41^0: 15
Beregnet: C: 63,5%, H: 6,9%, N: 9,7%.
Fundet: C: 63,4%, H: 6,8%, N: 9,6%.
Isomer B med smp. 215-216°C.
20 Analyse for C23H29N3°5:
Beregnet: C: 64,6%, H: 6,8%, N: 9,8%.
Fundet: C: 64,5%, H: 6,8%, N: 9,8%.
Eksempel 15 25 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-methylcyclohexyl-propanoyl]- -O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel °CH3 * 9 9 0 CH 0 CH0 0
II I 2 11 I 2 II
HOHNCCH« - CH — C - NH - CH — C - NHCH., ^ 3 35
Isomer A med snip. 174-176°C.
Analyse for C22H33N3°5'0'2H20: 34 DK 169029 B1 0
Beregnet: C: 62,5%, H: 8,0%, N: 9,9%.
Fundet: C: 62ι.6%, H: 8,0%, N: 9,9%.
5
Isomer B med smp. 168-170°C.
Analyse for €22^33^^5 ’ ®
Beregnet: C: 62,5%, H: 8,0%, N: 9,9%.
.jQ Fundet: C: 62,5%, H: 7,8%, N; 10,0%.
Eksempel 16 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-(3-ethylbutyl)-propanoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 15 med den almene formel 0CH3 CH-.CH- CH^CK^ γη y y
20 o CH_ O CH_ O
- II I 2 II I 2 II
HOHN - C - CH2 - CH — C - NH - CH — C - NHCH^
Isomer A med smp. 186-187°C.
Analyse for Co1H__N_0r: 25 21 33 3 5
Beregnet: C: 61,9%, H: 8j2%, N: 10,3%.
Fundet: C:· 61,9%, H: 8,1%, N: 10,3%.
Analyse for ^21^32^3^5 (M+l) :
Beregnet: 408,2498, fundet, nøjagtig masse: 408,24955.
30
Isomer B med smp. 188-190°C.
Analyse for C2iH33N3°5:
Beregnet: C: 61,9%, H: 8,2%, N: 10,3%.
Fundet: C: 61,6%, H: 8,1%, N: 10,2%.
35 DK 169029 B1 0 35
Eksempel 17 N-[3-(N1-Hydroxycarboxamido)-2-methylcyclopentyl-propanoyl]--O-metyl-L-tyrosin-N-methylamid med den almene formel 5 OCR., s' f"· s r· i HOHN - C - CH2 - CH — C - NH - CH — C - NHCH3
Isomer A med smp. 172-174°C.
15 Analyse for C2iH3iN3°5:
Beregnet: C: 61,9%, H: 7,7%, N: 10,3%.
Fundet: C: 61,8%, H: 7,7%, N: 10,2%.
Isomer B med smp. 165-166°C.
20
Analyse for C2iH3iN3°5'. 0 r 7^0:
Beregnet: C: 60,3%, H: 7,8%, N: 10,1%.
Fundet: C: 60,3%, H: 7,5%, N: 10,0%.
25 Eksempel 18 og 19
De følgende forbindelser fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 3 under anvendelse af egnede udgangsmaterialer.
30 35 DK 169029 B1_ o 36
Eksempel 18 N-[3- (Ν' -Hydroxycarboxamido) -2- (2-methylpropyl) -heptanoyl] --O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 5 med den almene formel 0CH_ . , Φ ii ‘Γ2’3 ί Γ2ί' HOHN - C - CH - CH - c..- NH - CH — C - NHCH^ fz
CH
15 / \ CH3 CH3
Fremstillet som en blanding af 4 isomere.
20 Analyse for C^H^N^Oi-· 0,21^0:
Beregnet: C: 62,9%, H: 8,6%, N: 9,6%.
Fundet: C: 62,9%, H: 8,6%, N: 9,4%.
Eksempel 19 25 N- [3- (N1 -Hydroxycarboxamido) -2- (2-methylpropyl) -butanoyl] --L-alanin-N-methylamid med den almene formel CH- .CH- n?/ 3
30 9H
o CH- o CH- o
Il I 2 II I 3 II
HOHN - G - CH - CH — C - NH - CH - C - NHCH3 ch3 35
Isomer A med smp. 166-170°C.
Analyse for ® 0 37 DK 169029 B1
Beregnet: C: 52,0%, H: 8,9%, N: 14,0%.
5 Fundet: C: 52,1%, H: 8,4%, N: 13,8%.
Isomer B med smp. 230°C.
Analyse for C12H25N3^4*®
Beregnet: C: 53,3%, H: 8,8%, N: 14,3%.
10 Fundet: C: 53,2%, H: 8,6%, N: 14,0%.
Eksempel 20 2 3 N-[3-(Ν'-Hydroxycarboxamido)-2-(2-methylpropyl)-& ’ ~ -butenoylJ-O-methy1-L-tyrosin-N-methylamid 15 (a) E og Z N- [3- (Ethyloxycarbonyl) -2- (2-methylpropyl) '3--butenoy1]-0-methy1-L-tyrosin-N-methylamid 1,78 g (0,016 mol) kalium-tert.-butoxid suspenderes i 50 ml tørt dimethylformamid. Til suspensionen sættes 20 3,8 g (0,016 mol) ethyl-2-(diethylphosphono)-propanoat ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1/2 time. 1,28 g (0,004 mol) N-(4-methyl-2-oxo-pentanoyl)-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid sættes portionsvis til reaktionsblandingen i løbet af 10 minutter til opnåelse 25 af en rød opløsning. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og hældes derefter ud i 500 ml vand. Den opnåede, resulterende blanding ekstraheres 2 gange med ethylacetat, hver gang med 100 ml, og produktet genopløses i 100 ml vand^ og den alkaliske, vandige opløsning ekstraheres 2 gange on med ether, hver gang med 100 ml. pH-Værdien af den vandige opløsning indstilles på 4 ved tilsætning af 0,1 N saltsyre, og genekstraheres derefter 4 gange med dichlormethan, hver gang med 100 ml. Dichlormethanekstrakterne tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum 35 til opnåelse af 0,9 g (0,0023 mol) E og Z N-[3-carboxy-2- 2 3 -(2-methylpropyl-^ ' -butenoyl]-0-methy 1-L-tyrosin-N--methylamid.
0 38 DK 169029 B1 (b) N“ [3- (Ν' -Hydroxycarboxamido) -2- (2-methylpropyl) '3--butenoyl]-0-mety1-L-tyrosin-N-methylamid 0,6 g (0,0015 mol) E og Z N-[3-carboxy-2-(2-methyl-propyl) ' ^-butenoyl]-O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid 5 opløses i 10 ml tetrahydrofuran. 0,36 g (0,0025 mol) O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid tilsættes efterfulgt af N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid. Blandingens pH-værdi indstilles på 4,5 ved tilsætning af en 2 molær natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 10 1 time ved stuetemperatur og ekstraheres 3 gange med ethyl- acetat, hver gang med 25 ml. De kombinerede ethylacetat-ekstrakter vaskes 2 gange med vand, hver gang med 25 ml, og med 25 ml af en saltopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ethylacetatet fjernes ved afdampning i 15 vakuum til opnåelse af et råt, fast produkt. Dette faststof renses ved chromatografi på normal-fase-siliciumoxid til opnåelse af 1,.2 g (0,003 mol) rent E og Z N- [3 - (ethyloxy- 2 3 carbonyl)-2-(2-methylpropyl)' -butenoyl]-O-methyl-L--tyrosin-N-methylamid.
20 2 3 (c) E og Z N-[3-Carboxy-2-(2-methylpropyl)-Δ ' -butenoyl]--O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid
Denne blanding af isomere af 1,2 g (0,003 mol) N-[3-ethyloxycarbonyl)-2-(2-methylpropyl)^-butenoyl]-25 -O-methyl-L-tyrosin-N-methylamid opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer i en blanding af 40 ml 0,1 N kaliumhydroxid og 80 ml methanol. Opløsningsmidlerne fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af et råt produkt. 0,48 g (0,0025 mol) (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid 30 opløses i 2 ml vand. Blandingens pH-værdi indstilles på 4,5 ved tilsætning af triethylamin. Blandingen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud i 50 ml vandj og den resulterende opløsning ekstraheres 3 gange med ethylacetat, hver gang med 50 ml. De kombinerede ethyl-35 acetatekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs- o 39 DK 169029 B1 ningsmidlet fjernes ved afdampning i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som et hvidligt faststof. Faststoffet renses ved chromatografi på normal-fase-siliciumoxid til 5 opnåelse af 0,35 g rent produkt som et hvidt faststof. Faststoffet opvarmes under tilbagesvaling i 1/2 time i en blanding af 20 ml ethanol, 10 ml cyclohexan og 200 mg 10%'s palladium-på-kul. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite"^ og opløsningsmidlerne fjernes ved afdampning 1Q i vakuum til opnåelse af et hvidt faststof. Faststoffet renses ved triturering med 10 ml ethylacetat efterfulgt af filtrering og tørring til opnåelse af 0,15 g (c) som en enkelt isomer med smp. 120-129°C.
Analyse for C2o^29N305.^0: 15 Beregnet: C: 58,71, H; 7,6%, N: 10,3%.
Fundet: C: 58,6%, H: 7,6%, N: 10,3%, med den almene formel °CH3 /CH3 u
CH
i I
O CH« O CH- O
II I 2 II I 2 II
HOHNC - C =C — C-NH-CH — C - NHCH_
25 I
CH3 30 35 o 40 DK 169029 B1
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser inhiberende virkning overfor collagenase.
Dette bestemmes ved hjælp af fremgangsmåden ifølge Cawston &
Barrett (Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979), hvor en 1 mmolær 5 — opløsning af den inhibitor, der skal afprøves, eller fortyndinger deraf inkuberes ved 37°C i 16 timer med naturligt forekommende collagen og collagenase (pufferet med tris- 14 -HCl-CaC^, pH-værdi 7,6). Collagenet er acetyl- C-collagen.
Prøverne centrifugeres for at bundfælde ufordøjet collagen^ og en portion af den radioaktive, ovenstående væske fjernes til afprøvning på en scintillationstæller som en måling af hydrolysen. Collagenaseaktiviteten i nærværelse af en 1 mmolær inhibitor eller en fortynding deraf sammenlignes
med aktiviteten af en kontrol uden inhibitor, og resultaterne 15 J
noteres som den inhibitorkoncentration, der giver en 50%'s inhibering af collagenasen. Tabel I viser aktiviteten af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.
20 25 30 35 DK 169029 B1 0 41
Tabel I
Collagenase-inhibering IC5Q (μΜ) human rheumatoid 5 Eksempel nr. (isomer)_synovial collagenase 1 0,1 2(A) 0,02 2(B) 4,0 3(A) 0,4 10 3(B) 20,0 3(C) 0,02 3(D) 0,3 4(A) 0,6 4(B) 1,0 15 5 100-1000 6 >1000 7 0,7 8(A) 0,15 9(A) 0,037 20 9 (B) 0,52 11(A) 0,02 11(B) 4,0 12(A) 0,03 12(B) 1,0 25 13(A) 5,0 13(B) >100 18(A) 0,2 18(B) >100 19(A) 100 30 19(B) 0,3 20 1,0 35

Claims (20)

0 DK 169029 B1
1. I I I HOHN-C-CH2 -CH-C-NH-CH-C-NHCH3 15
24. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen OCH-
1- Forbindelse, kendetegnet ved, at den har formel (I)
0. R2 0 5 11 11 i II 1 HOHN - C - A - CNH - CH - CNHR (I) a hvor R1 er C1-C6-alkyl,
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 3 4 ved, at A er en -(CHR -CHR )-gruppe. b c
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet 2 ved, at R er (C,-Cg-alkoxy)-benzyl. nc
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 2 4 3 ved, at R er 4-methoxybenzyl, R er C^-C^-alkyl, og R er hydrogen, C^-C^-alkyl, phenyl eller phenyl-(C^-Cg-alkyl).
5. Forbindelse ifølge krav 4, kende tegnet 1 3 ved, at R er methyl, og R er hydrogen eller methyl. 30
6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet 4 ved, at R er 2-methylpropyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at <fet chirale center a har S-stereokemi.
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet 35 3 ved, at R er hydrogen. DK 169029 B1 0
9. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum: NMR (dg-DMSO) : 0,7-0,9 (6H, m, {CH^CH) , 1,3 (IH, m, (CH^CH) , 1,9-2,2 (3H, 2xm, CH^CH) , 2,50 (3H, m, CHCH2CO+CH2CHCO), 2,6 (2H, m, ArCH2), 2,6 (3H, d, NHCH3), 3,7 (3H, s, OCH3), 4,3-4,4 (IH, m, ArCH2CH), 6,75-7,1 (4H, 2xd, J = 8 Hz, aromatisk), 7,9 (IH, m, NHCH3), 8,05 (IH, d, CONHCH), 8,65 (IH, s, NHOH;£ D20-ombytning^), 10,4 (IH, s, NHOh{d2O-ombytning^).
10. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet 3 ved, at R er methyl.
10 R2 er C^-Cg-alkyl, benzyl, hydroxybenzyl, benzyloxybenzyl, (Ci-Cg-alkoxy)-benzyl eller benzyloxy-(C^-Cg-alkyl), a er et chiralt center med valgfri R- eller S-stereo-kemi, 3 4 3 4 A er en -(CHR -CHR )-gruppe eller en -(CR =CR )-gruppe, b c 15 hvor b og c er chirale centre med valgfri R- eller S-stereo-kemi, r er hydrogen, C,-C,-alkyl, phenyl 4. h eller phenyl-(C^-Cg-alkyl), og R er hydrogen, C^-Cg-alkyl, phenyl-(C^-Cg-alkyl), cycloalkyl eller cycloalkyl-(C^-Cg--alkyl). 20
11. Forbindelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum: NMR (dg-DMSO) : 0,64-0,92 (9Η, m, «(CH^CHCI^) , 1,30 (3H, m, CH3CH), 2,20-2,40 (2H, m, CH3CH og CH3CHCH), 2.45 (2H, m, ArCH2), 2,55 (3H, d, J = 4 Hz, NHCH3), 3,68 (3H, s, OCH3), 4,45 (IH, m, ArCH2CH), 6,80 og 7,16 (4H, 2 d, J = 7 Hz, aromatisk), 7,72 (IH, m, NHCH3), 8,18 (IH, d, J = 7 HZ, CONHCH,), 8,72 (IH, s, NHOh{doO- 20. j u Z -ombytning^), 10,37 (1Η, s, NHOH^D2O-ombytningj) .
12. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet 4 ved, at R er butyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, kendetegnet 3 ved, at R er hydrogen. 25
14. Forbindelse ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum: NMR (d4-methanol): 0,86 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,0-1,5 (6H, m, 3 x CH2), 2,0-2,4 (2H, m, CH2CH), 2,5-2,7 (IH, m, CBLCH), 2,8-3,2 (2H, m, -CH,ArOMe), 3,76 (3H, s, OCEL·), 30 2 — —Z J 4.46 (IH, m, CHCH2Ar), 6,84 (2H, d, J = 7 Hz, ArH), 7,14 (2H, d, J = 7 Hz, ArH).
15 NMR (dg-DMSO): 0,62 og 0,73 (hver 3H, hver d, J = 5 Hz, [CH3]2CH), 0,75-0,87 (2H, m, CHCH2CH), 2,20 (IH, m, [CH3]2CH), 1,91-2,24 (2H, m, COCH^CH), 2,45-2,60 (2H, m, CIJ2Ar) , 2,63 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH3) , 3,12 (IH, m, CH2CH[CH2]CO), 4,28 (IH, m, NHCH[CH2]CO), 6,61 og 7,01 20 (4H, AA1 BB1-system, JAB = 8 Hz, Ar), 7,91 (IH, d, J = 5 Hz, CONHCH) , 8,30 (IH, d, J = 7 Hz, N2.CH3) , g,79 (IH, s, NHOH), 9,16 (IH, s, ArOH), 10,55 (IH, s, NHOH).
15. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet 2 ved, at R er hydroxybenzyl. 35 0 DK 169029 B1
16. Forbindelse ifølge krav 15, kendetegnet 13 4 ved, at R er methyl, R er hydrogen, og R er 2-methyl- propyl.
17. Forbindelse ifølge krav 16, kende-5 tegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum: NMR (dg-DMSO) : 0,74 (6H, m, [CH^CH), 0,90-1,06 (IH, m, [CH3]2CH), 1,19-1,43 (2H, m, CHCH2CH), 1,94-2,24 (2H, m, COCH„CH), 2,59 (3H, d, J = 6 Hz, NHCH-), 2,60-3,02 (3H, —λ —j m, CH2CH og CH2Ar), 4,29 (IH, m, NHCH[CH2]CO), 6,61 og -10 6,99 (4H, AA1 BB1-system, J^B = 8 Hz, Ar), 7,88 (IH, m, CONHNH), 8,00 (IH, d, J = 7 Hz, NHCH3), 8,80 (IH, s, NHOH), 9,15 (IH, s, ArOH), 10,44 (IH, s, NHOH).
18. Forbindelse ifølge krav 16, kendetegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum:
19. Forbindelse ifølge krav 2, kende- 2 tegnet ved, at R er benzyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, k e n d e - 13 4 tegnet ved, at R er methyl, R er hydrogen, og R er 2-methylpropyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, kendetegnet ved, at den har følgende NMR-spektrum:
30 NMR (dg-DMSO) : 0,71 (3H, d, J = 6 Hz, [CH^CH), 0,76 (3H, d, J = 6 Hz, [CH3]2CH), 0,92 (IH, m, [CH^CH), 1,26 (2H, m, CHCH2CH), 1,95 (2H, m, COCH2CH), 2,50-2,85 (IH, m, CH2CH[CH2]CO), 2,57 (3H, d, J = 5,5 Hz, NHCH3), 2,76-3,08 (2H, m, CH.2Ar) , 4,37 (IH, m, NHCH.(CH2)CO) , 35 7,21 (5H, m, Ar), 7,92 (IH, d, J = 4,5 Hz, CONHCH), 8,07 (IH, d, J = 8 Hz, CONHCH3), 8,79 (IH, s, CONHOH), 10,42 (IH, s, NHOH). DK 169029 Bl. 0
22. Farmaceutisk præparat til fremme af en anti--arthritisk effekt, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
23. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen OCHL· 9 9
0 CHo O CHo 0
20. J 9 9 O CHo O CH, 0 II I II II H0HN-C-CH2 -CH-C-NH-CH-C-NHCH3 25 30 35
DK427686A 1985-09-10 1986-09-08 Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf DK169029B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/774,491 US4599361A (en) 1985-09-10 1985-09-10 Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US77449185 1985-09-10
US88013086 1986-07-07
US06/880,130 US4743587A (en) 1985-09-10 1986-07-07 Hydroxamic acid based collagenase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK427686D0 DK427686D0 (da) 1986-09-08
DK427686A DK427686A (da) 1987-03-11
DK169029B1 true DK169029B1 (da) 1994-08-01

Family

ID=27118893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK427686A DK169029B1 (da) 1985-09-10 1986-09-08 Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4743587A (da)
EP (1) EP0214639B1 (da)
JP (1) JPH0764800B2 (da)
CA (1) CA1329397C (da)
DE (1) DE3671891D1 (da)
DK (1) DK169029B1 (da)
FI (1) FI84472C (da)
GR (1) GR862286B (da)
IE (1) IE58770B1 (da)
IL (1) IL79971A (da)
NO (1) NO164092C (da)
NZ (1) NZ217491A (da)
PH (1) PH24182A (da)
PT (1) PT83328B (da)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166212A (en) * 1985-12-06 1992-11-24 Ciba-Geigy Corporation Certain n-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4939299A (en) * 1986-12-04 1990-07-03 Monsanto Company Succinyl dihydroxamic acids
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
US5686422A (en) * 1987-03-17 1997-11-11 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
JP2573006B2 (ja) * 1987-12-17 1997-01-16 富士薬品工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
AU652744B2 (en) * 1990-01-25 1994-09-08 Children's Medical Center Corporation Method and compositions for inhibiting angiogenesis
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5268384A (en) * 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5889058A (en) * 1990-12-03 1999-03-30 Celltech Limited Peptidyl derivatives
DK0489579T3 (da) * 1990-12-03 1995-06-12 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivater
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5530161A (en) * 1991-07-08 1996-06-25 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9220845D0 (en) * 1992-10-03 1992-11-18 British Bio Technology Vasoactive peptide inhibition
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5403824A (en) * 1993-03-19 1995-04-04 The Procter & Gamble Company Methods for the treatment of osteoporosis
EP0712838B1 (en) * 1993-08-09 1998-11-04 Kanebo Ltd. Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
ATE181055T1 (de) * 1994-05-28 1999-06-15 British Biotech Pharm Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy- aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease- inhibitoren
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5831004A (en) 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
GB9601041D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6169075B1 (en) * 1996-09-10 2001-01-02 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic agents
EP0911319A1 (en) * 1997-09-01 1999-04-28 Roche Diagnostics GmbH Malonic acid based matrix metalloproteinase inhibitors
GB9804504D0 (en) * 1998-03-03 1998-04-29 Leo Pharm Prod Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
PL365444A1 (en) 2000-03-21 2005-01-10 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AR030196A1 (es) * 2000-03-21 2003-08-13 Procter & Gamble Compuesto que contiene cadena lateral carbociclica, composicion farmaceutica que lo contiene y uso de dicho compuesto para la fabricacion de un medicamento
WO2001070693A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
WO2001070269A1 (fr) * 2000-03-24 2001-09-27 Akzo Nobel N.V. Inhibiteurs de la croissance des keratinocytes et derives d'acide hydroxamique
US7524938B2 (en) 2003-04-04 2009-04-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
GB0722484D0 (en) * 2007-11-15 2007-12-27 Ucl Business Plc Solid compositions
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
EP2594557B1 (en) 2009-05-28 2016-08-10 Novartis AG Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
CA2787311C (en) 2010-01-27 2017-08-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies that inhibit metalloproteins
WO2012056455A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of generating antibodies to metalloenzymes
EA026989B1 (ru) 2013-02-14 2017-06-30 Новартис Аг Производные замещенной бисфенилбутановой кислоты в качестве ингибиторов nep с улучшенной in vivo эффективностью
CN105073762B (zh) 2013-02-14 2017-03-08 诺华股份有限公司 作为nep(中性内肽酶)抑制剂的取代的联苯丁酰膦酸衍生物
IL264768A (en) 2019-02-10 2020-08-31 Sagi Irit ANTI-MATRIX METALLOPROTEINASE 7 (MMP-7) inhibitory antibody and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH438351A (de) * 1959-09-25 1967-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Wuchsstoffe
US3471476A (en) * 1964-05-18 1969-10-07 Tino Gaeumann Trihydroxamic acids
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
US4028401A (en) * 1976-07-01 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. (Substituted)ureidoacetohydroxamic acids
NZ201010A (en) * 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
US4419365A (en) * 1981-12-21 1983-12-06 Ciba-Geigy Corporation Method of treating Alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
FI84472C (fi) 1991-12-10
IE862404L (en) 1987-03-10
IL79971A (en) 1990-11-05
PT83328A (pt) 1986-10-01
EP0214639A3 (en) 1988-02-17
FI84472B (fi) 1991-08-30
JPH0764800B2 (ja) 1995-07-12
CA1329397C (en) 1994-05-10
GR862286B (en) 1987-01-12
IL79971A0 (en) 1986-12-31
FI863607A (fi) 1987-03-11
AU6240886A (en) 1987-03-12
DK427686A (da) 1987-03-11
JPS62103052A (ja) 1987-05-13
PH24182A (en) 1990-03-22
NO164092C (no) 1990-08-29
NO863581L (no) 1987-03-11
NZ217491A (en) 1989-10-27
FI863607A0 (fi) 1986-09-08
DE3671891D1 (de) 1990-07-19
NO863581D0 (no) 1986-09-08
IE58770B1 (en) 1993-11-03
DK427686D0 (da) 1986-09-08
NO164092B (no) 1990-05-21
AU588362B2 (en) 1989-09-14
PT83328B (pt) 1988-07-29
EP0214639A2 (en) 1987-03-18
EP0214639B1 (en) 1990-06-13
US4743587A (en) 1988-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169029B1 (da) Collagenaseinhibitorderivater baseret på hydroxamsyre, og farmaceutisk præparat deraf
US4599361A (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0726903B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JPS62230757A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
KR20000015785A (ko) 페닐설폰아미드 유도체
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
EP0066956B1 (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US5109000A (en) Thiol carboxylic acid derivatives and their use as collagenase inhibitor
EP0520573A1 (en) Cyclic imide derivatives
US5646121A (en) Pseudopeptides with antiviral activity
US4504492A (en) Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof
AU8660491A (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US5096917A (en) Substituted indoles
GB2077719A (en) (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same
EP0712838B1 (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
US6335360B1 (en) Tripeptidyl peptidase inhibitors
EP0093805A1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4342781A (en) Diphenylpropenamides as SRS-A antagonists
DK154975B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 3-pyrrolidinylaminocarbonyl(eller thiocarbonyl)oxanilsyrer, estere eller metalsalte deraf
AU581929B2 (en) Antihypertensive agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of the agents and compositions
JPH09188631A (ja) Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬
JPH09165365A (ja) スルホンアミド誘導体
JPH04244070A (ja) アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired