JPH09188631A - Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】Ｆａｓリガンドの可溶化抑制剤を提供する。 【解決手段】化合物４で 代表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有
効成分とするＦａｓリガンドの可溶化抑制剤。 【効果】化合物４またはその薬学的に許容される塩を有
効成分とする薬剤は、可溶化Ｆａｓリガンドにより引き
起こされる肝炎、ＧＶＨＤ、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患等
の疾患の予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】ＦａｓはＴＮＦ（腫瘍壊死因
子）レセプターファミリーに属するＩ型膜貫通蛋白〔N.
Itoh他、Cell,66,233-243(1991)〕で、活性化リンパ球、
肝臓、肺、腸および皮膚などに発現されており〔F.Leit
hauser他、Lab.Invest.,69,415-429(1993)、S.Nagata,Ad
v.Immunol.,57,129-144(1994)〕アポトーシスによる細
胞死を引き起こすレセプターである。

【０００２】一方、Ｆａｓのリガンド（ＦａｓＬ）はＴ
ＮＦファミリーに属するII型膜貫通蛋白〔T.Suda他、Cel
l,75,1169-1178(1993)〕で活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞上に
発現されているが、これらの細胞より放出された可溶性
ＦａｓＬ（ｓＦａｓＬ）が上記Ｆａｓと結合した結果ア
ポトーシスが引き起こされ、これがＴ細胞による細胞障
害のメカニズムのひとつ〔M.Tanaka他、EMBO J.,14,1129
-1135(1995)〕である。

【０００３】そして、過度のＴ細胞の活性化の結果引き
起こされる過度のアポトーシスが劇症肝炎、移植片対宿
主反応（ＧＶＨＤ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）または自己免疫疾患等の病因に関与している。本発
明は、ＦａｓＬの可溶化を抑制しｓＦａｓＬの放出を抑
えることに基づくこれら疾患の予防及び／又は治療薬、
即ちＦａｓＬ可溶化抑制剤に関する。

【０００４】一方、ＦａｓＬの機能を研究したり、また
上記疾患の診断または研究においてｓＦａｓＬの生成を
阻害する化合物は試薬として重要な意義を有する。例え
ば、細胞上に発現しているＦａｓＬを定量しまたはその
機能を試験するにはｓＦａｓＬの生成を阻害する化合物
が試薬として重要である。本発明は、かかる診断または
研究において用いられるＦａｓＬ可溶化抑制試薬にも関
する。尚、本願明細書においては、特に記載のない限
り、これらＦａｓＬ可溶化抑制剤およびＦａｓＬ可溶化
抑制試薬を併せてＦａｓＬ可溶化抑制薬とする。

【０００５】

【従来の技術】マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭ
Ｐ）とは、結合組織マトリックスの代謝に関与する酵素
であるが、その酵素活性を阻害する作用を有する化合物
は既に多数知られており、例えば、以下のような化合物
が公知である。化合物１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−メチルアミド化合物２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ
−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミド化合物５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ］−２（Ｒ）
−イソブチル−３−メチルアミノメチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−イソプロピルフェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−エチルアミド化合物８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミド 以上化合物１〜８は国際公開公報ＷＯ９５／０４７１５
号参照。

【０００６】化合物２３．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メ
チルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物２４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物２５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−シクロヘキシルメチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−
メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物２６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド化合物２７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソプロピルサクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ
−メチルアミド 以上化合物２３〜２７は米国特許公報４７４３５８７号
参照。

【０００７】化合物２８．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプ
トファン−Ｎ−メチルアミド化合物２９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン
−Ｎ−（１（Ｓ）−フェニル）エチルアミド化合物３０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン
−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルアミド 以上化合物２８〜３０は国際公開公報ＷＯ９２／０９５
５６号参照。

【０００８】化合物３１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−３−メチルチオメチル−２−プロポキシメチルサ
クシニル］−Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミ
ド化合物３２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−メ
チル−２−プロポキシメチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メ
チルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−ア
セチルチオメチル−２−プロポキシメチルサクシニル］
−Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−メ
チル−２−プロピルチオサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メチル
チロシン−Ｎ−メチルアミド 以上化合物３１〜３４は国際公開公報ＷＯ９３／０９０
９０号参照。

【０００９】化合物３５．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−
モルホリノスルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［（２−モルホリノスルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［（２−モルホリノスルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（２−フェノキシエチル）サクシニル］
−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）アミド化合物３９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−ピリジル）プロピル）サクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）アミド化合物４０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
ロイシン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド化合物４１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
tert−ロイシン−アミド化合物４２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）サ
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プ
ロピル）サクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド 化合物４６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）サ
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−メチルチオバリン−Ｎ−メチルアミ
ド化合物４８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（４−スルホ
ンアミドフェニル）エチル］アミド 以上化合物３５〜４８は国際公開公報ＷＯ９３／２４４
４９号、同ＷＯ９５／０４０３３号又はＥＰ４８９５７
９号参照。

【００１０】化合物４９．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−tert−
ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−フタルイミドメチルサクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−サクシニルイミドメチルサク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシ
ン エチルエステル化合物５４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（４−フタルイミドブ
チル）サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシン エチルエ
ステル化合物５５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイ
シン−Ｎ−エチルアミド化合物５６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３−フタルイミドメチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−エチルアミド 以上化合物４９〜５６は欧州特許公開公報ＥＰ２３６８
７２号、同４９７１９２号または同５７５８４４号参
照。

【００１１】化合物５７．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニ
ルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物５８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルチオメチルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物５９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェ
ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド化合物６０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メルカプトメチルサク
シニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 化合物６１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルスルフィニル
メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド化合物６２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルスルフォニル
メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド化合物６３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルスルフ
ォニルメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物６４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルスルフ
ィニルメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物６５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物６６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物６７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−３−（２−チエニル）アラニン−Ｎ−
メチルアミド化合物６８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−２−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）グリシン−Ｎ−メチルアミド化合物６９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物７０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−メチルア
ミド化合物７１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物７２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物７３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（３−
（２−ピロリドン）プロピル）アミド化合物７４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）グルタミン酸
−Ｎ−メチルアミド化合物７５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシン−Ｎ−（２−ア
セトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−アミド化合物７６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシン−Ｎ−（２−アセトアミド−２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミド化合物７７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｏ−［（２−アセト
アミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）カ
ルボキサミドメチル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミ
ド化合物７８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｎ⁴ −（２−アセトアミド−２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−グルタミン−Ｎ−
メチルアミド 以上化合物５７〜７８は国際公開公報ＷＯ９４／２１６
２５号、同ＷＯ９４／２４１４０号又は英国公開公報Ｇ
Ｂ２２６８９３４号参照。

【００１２】化合物７９．４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］ア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ゾアゼピン−３−オン 化合物７９は特開平６−１４５１４８号参照。

【００１３】化合物８４．３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］ア
ミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物８５． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニ
ルチオメチル）サクシニル］アミノ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル 化合物８６． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｒ又はＳ）−フタル
イミドメチルサクシニル］アミノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物８７． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］アミノ−１−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 以上化合物８４〜８７は特開平７−１５７４７０号参
照。

【００１４】最近、ＦａｓＬと同じＴＮＦファミリー蛋
白に属するＴＮＦ−α(17kD)が、細胞表面に存在する前
駆体(26kD)からある種のメタロプロテアーゼにより切り
出されて生成することが明らかにされた〔K.M.Mohler
他、Nature,370,218-220(1994)〕。既に述べたＭＭＰ阻
害活性化合物がこのメタロプロテアーゼの作用を阻害す
ることから、ＴＮＦ−αにより媒介される疾患、例えば
炎症、急性感染症、ショック状態、移植片対宿主反応、
自己免疫疾患等の治療剤としての用途が出願されている
（ＷＯ９４／１０９９０）。

【００１５】ｓＦａｓＬは細胞表面に存在するＦａｓＬ
が酵素により切断され生成すると推定される（M.Sara
他、Eur.J.Immunol.,25,2303-2307(1995)）が，ＭＭＰ阻
害活性を有する化合物によるｓＦａｓＬの生成阻害はこ
れまでに報告がなく、その他ｓＦａｓＬの生成を阻害す
る方法は全く知られていない。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】ｓＦａｓＬの生成阻害
に基づく、肝炎、ＧＶＨＤ、ＡＩＤＳまたはある種の自
己免疫疾患等の予防及び／又は治療薬の提供、並びに、
ＦａｓＬに関する試験研究に有用な、ｓＦａｓＬの生成
を阻害する試薬の提供が本発明の目的である。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは公知のＭＭ
Ｐ阻害活性を有する化合物についてｓＦａｓＬ生成抑制
作用を検討した結果、これらの化合物が酵素によるＦａ
ｓＬの切断を阻害しｓＦａｓＬの生成を阻害することを
見出した。更に、本発明者らは新規なＭＭＰ阻害活性化
合物を合成し、これらが同様にｓＦａｓＬの生成を阻害
することを見出した。

【００１８】次いで、本発明者らは上記ＭＭＰ阻害活性
を有する化合物がＧＶＨＤの動物モデルにおいて優れた
予防または治療効果を示すことを確認して本発明を完成
した。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明のＦａｓＬ可溶化抑制剤の
有効成分はＭＭＰ阻害作用を有する化合物（薬学的に許
容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグも
含む）であり、例えば一般式（Ｉ）

【００２０】

【化５】 （式中、Ｑは下式（ＩＩ）〜（Ｖ）

【００２１】

【化６】 で表されるいずれかの原子団を示し；ＡはＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基、カルボキシル基、メルカプト基
またはホスホノ基を示し；Ｒ¹は水素原子、アミノ基、
水酸基、メルカプト基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜
Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、Ｃ_６〜Ｃ
_１２アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル）チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルカノイル）チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６
〜Ｃ_１２アリールチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ヘテ
ロサイクリルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル）スルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）基、ヘテロサイクリルスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルフォニル
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールスル
フォニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ヘテロサイクリル
スルフォニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²
が置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一も
しくは異なって、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示
し、あるいは隣接する窒素原子と共に飽和もしくは不飽
和の複素環を形成してもよい。）、またはアミノ基、水
酸基、メルカプト基およびカルボキシル基よりなる群か
ら任意に選ばれる官能基が置換していてもよい（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル）基（当該官能基は化学的に保護されてい
てもよい）を示し；Ｒ²は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール
基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、
ヘテロサイクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、シクロア
ルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
チオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキルスルフォニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール（Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル）チオ基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）チ
オ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し；Ｒ³はＣ_１〜Ｃ_６ア
ルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリ
ール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール
基、ヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリル（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）基、ビシクロアリール基、ビシクロアリー
ル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、シクロアルキル（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル）基、シクロアルキル基、グリコシルオキ
シ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基またはテトラヒドロナフチ
ルメチル基を示し；Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
基、〔ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル〕メチル基、〔トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル〕メチル基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）基、〔ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）〕メ
チル基、〔トリヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）〕メ
チル基、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、置換アミノ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル）基、カルバモイル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）基、置換カルバモイル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、
ジヒドロキシホスホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）ホスホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリ
ール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ピロリジノ（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）基、ピペリジノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
基、モルホリノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、グリコシル
オキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、−ＣＨ（Ｒ¹³）ＣＯ
ＯＲ¹⁴（式中Ｒ¹³はα−アミノ酸側鎖を、Ｒ¹⁴はＣ_１〜
Ｃ_６アルキル基を示す）、−ＣＨ（Ｒ¹³）ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ
¹⁶（式中Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は同一もしくは異なって、水素原子
またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す）、または水酸基、
アミノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよ
いＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、モルホリノスルホニルアミ
ノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
基を示し；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基
を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は隣接する窒素原子と共
に酸素または硫黄原子を含むことのある飽和もしくは不
飽和の環状アミンを形成してもよく；Ｒ⁶は水素原子、
水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、または（Ｃ_１〜Ｃ_６
アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し；Ｒ⁷は水
素原子、水酸基、またはメトキシ基を示し；ｎは５〜７
の整数を示す。）で表すことができる。

【００２２】Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、イソヘキシル基等を例示することができる。酸素
または硫黄原子を含むことのある飽和もしくは不飽和の
環状アミンとしてはピペリジン、モルホリン等を例示す
ることができる。

【００２３】−ＮＲ¹¹Ｒ¹²が置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一もしくは異なって、水素原子、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、あるいは隣接する窒素原
子と共に飽和もしくは不飽和の複素環を形成してもよ
い。）とは、モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基、ジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基（２つのＣ_１〜Ｃ_６ア
ルキル基は異なっていてもよい）の他、ベンゼン環が縮
合していてもよい、飽和もしくは不飽和の含窒素５員環
もしくは６員環が窒素原子の位置で置換したＣ_１〜Ｃ_６
アルキル基を意味し、例えば、メチルアミノメチル基、
ジメチルアミノメチル基、置換基を有することのあるピ
ロリジノメチル基、ピペラジノメチル基、ピペリジノメ
チル基、４−モルホリノメチル基、１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イルメチル基もしくはフ
タルイミドメチル基等を挙げることができる。

【００２４】ヘテロサイクリル基とは、窒素、酸素又は
硫黄原子を少なくとも１つ含有する飽和もしくは不飽和
の５員環もしくは６員環を意味し、フリル基、チエニル
基、モルホリノ基、ピリジニル基、イミダゾリジニル
基、ピリミジニル基またはピリダジニル基を意味する。
シクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基またはシクロヘプチル基を意味する。

【００２５】ビシクロアリール基とは、硫黄、窒素およ
び酸素より選ばれる１以上のヘテロ原子を含有すること
のある、芳香族特性を有する、縮合もしくは結合した二
環性基を意味し、縮合二環性基としてはナフチル基、イ
ンドリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イソキ
ノリニル基等を、結合二環性基としてはビフェニール
基、４−フェニルピリミジル基、３−フェニルピリジル
基等をそれぞれ例示することができる。Ｃ_６〜Ｃ_１２ア
リール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−
ナフチル基等を例示することができる。

【００２６】置換基は、特に明記しない限り塩素、臭
素、フッ素等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメ
チルアミノ基、メトキシ基、トリフルオロメチル基また
はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を意味し、前述のヘテロサイク
リル基、シクロアルキル基、ビシクロアリール基および
Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基はすべて置換基を有する場合を
含むものとする。一般式（Ｉ）で示される化合物には立
体異性体を有するものが存在するが、本願明細書におい
ては特に明記しない限り、可能な全ての立体異性体また
はこれらの混合物を含むものとする。

【００２７】具体的には以下のような化合物を例示する
ことができる。化合物１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−メチルアミド化合物２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ
−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物４ａ． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ］−２（Ｒ）
−イソブチル−３−メチルアミノメチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−イソプロピルフェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−エチルアミド化合物８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミド化合物９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシ
ン−Ｎ−メチルアミド化合物１０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−シ
クロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド

【００２８】化合物１１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−ナ
フチルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物１２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド 化合物１３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフ
チル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物１４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（２−ナフ
チル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物１５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２イル）メチルサクシニル］−Ｌ−
３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物１６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチル
アミド化合物１７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３
−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物１８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド化合物１９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ホモフェニルア
ラニン−Ｎ−メチルアミド化合物２０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフ
ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド

【００２９】化合物２１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−
（３−ベンゾチエニル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物２２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−フェニルチオメチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物２３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メチルチロ
シン−Ｎ−メチルアミド化合物２４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物２５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−シクロヘキシルメチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−
メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物２６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド化合物２７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソプロピルサクシニル］−Ｌ−チロシン−Ｎ
−メチルアミド化合物２８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン
−Ｎ−メチルアミド化合物２９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン
−Ｎ−（１（Ｓ）−フェニル）エチルアミド化合物３０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−トリプトファン
−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルアミド

【００３０】化合物３１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−３−メチルチオ−２−プロポキシメチルサクシニ
ル］−Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−メ
チル−２−プロポキシメチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メ
チルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−ア
セチルチオメチル−２−プロポキシメチルサクシニル］
−Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−メ
チル−２−プロピルチオサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メチル
チロシン−Ｎ−メチルアミド化合物３５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［（２−モルホリノ
スルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［（２−モルホリノスルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−
［（２−モルホリノスルホニルアミノ）エチル］アミド化合物３８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（２−フェノキシエチル）サクシニル］
−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニ
ルエチル）アミド化合物３９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−ピリジル）プロピル）サクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）アミド化合物４０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
ロイシン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド

【００３１】化合物４１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メチルフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）サ
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プ
ロピル）サクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド 化合物４６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）サ
クシニル］−Ｌ−tert−ロイシン−アミド化合物４７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）サク
シニル］−Ｌ−３−メチルチオバリン−Ｎ−メチルアミ
ド化合物４８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（４−スルホ
ンアミドフェニル）エチル］アミド化合物４９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−tert−ロイシン
−Ｎ−メチルアミド化合物５０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−フタルイミドメチルサクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド

【００３２】化合物５１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシ
ニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−サクシニルイミドメチルサク
シニル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物５３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシ
ン エチルエステル化合物５４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（４−フタルイミドブ
チル）サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシン エチルエ
ステル化合物５５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイ
シン−Ｎ−エチルアミド化合物５６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３−フタルイミドメチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−エチルアミド 化合物５７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルチオメ
チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド化合物５８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルチオメチルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物５９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェ
ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド化合物６０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メルカプトメチルサク
シニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド

【００３３】化合物６１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルスル
フィニルメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物６２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルスルフォニル
メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド化合物６３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルスルフ
ォニルメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物６４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルスルフ
ィニルメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド化合物６５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物６６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物６７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−３−（２−チエニル）アラニン−Ｎ−
メチルアミド化合物６８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｌ−２−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）グリシン−Ｎ−メチルアミド化合物６９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド化合物７０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−メチルア
ミド

【００３４】化合物７１．［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−３（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド化合物７２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−tert−ロイシン−Ｎ−メチルアミド化合物７３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−（３−
（２−ピロリドン）プロピル）アミド化合物７４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）グルタミン酸
−Ｎ−メチルアミド化合物７５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシン−Ｎ−（２−ア
セトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−アミド化合物７６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシン−Ｎ−（２−アセトアミド−２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミド化合物７７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｏ−［（２−アセト
アミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）カ
ルボキサミドメチル］−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミ
ド化合物７８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−プロペニル）サ
クシニル］−Ｎ⁴ −（２−アセトアミド−２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−グルタミン−Ｎ−
メチルアミド化合物７９． ４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］アミノ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−３−オン化合物８０． ４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサ
クシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン

【００３５】化合物８１．４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メ
チルサクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン化合物８２． ４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンゾアゼピン−３−オン化合物８３． ４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−フェニルチオメチル
サクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン化合物８４． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］アミノ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル化合物８５． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニ
ルチオメチル）サクシニル］アミノ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル 化合物８６． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｒ又はＳ）−フタル
イミドメチルサクシニル］アミノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル化合物８７． ３（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］アミノ−１−
メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物８８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグ
リシン−Ｎ−メチルアミド化合物８９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−
ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物９０． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−フェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド化合物９１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−フェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−フェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミド 本発明のＦａｓＬ可溶化抑制試薬は、ＭＭＰ阻害活性を
有する化合物であれば特に限定されないが、下式

【００３６】

【化７】 〔式中、Ｒ¹¹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、ＴＨＮ
は５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基若し
くは５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基を
示す。〕で表される化合物（ＶＩａ）またはその塩が好
適に使用される。

【００３７】具体例としては、以下の化合物を例示する
ことができる。 ・［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブ
チル−３（Ｒ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド ・［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブ
チル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド ・［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｓ）−イソブ
チル−３（Ｒ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド ・［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｓ）−イソブ
チル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド 中でも［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミドが特に好ましい。

【００３８】次に、ＭＭＰ阻害活性化合物の製造方法に
ついて説明する。 ＜製造方法１＞一般式（Ｉ）で示される化合物〔Ｑが原
子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキシアミノカル
ボニル基であり、Ｒ¹が水素原子、メチル基、Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキルアミノメチル基、モルホリノメチル基、ピペ
ラジノメチル基、ピペリジノメチル基または（１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル
基であり、Ｒ²がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ³が置
換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵が同一
または異なって水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である
化合物（例えば化合物１〜８）は、ＷＯ９５／０４７１
５号（鐘紡）の記載の方法またはそれに準じる方法によ
り製造できる。

【００３９】立体異性体を得るためには、ジアステレオ
マー混合物を分離精製する方法の他、特定の立体異性体
のみを選択的に製造する方法も可能であり、以下に化合
物４ａの場合を例として説明する。即ち、化合物４ａは
スキーム１に示す通り、Ａ法またはＢ法に従ってジアス
テレオマー混合物を分離することにより製造できる。

【００４０】

【化８】 〔式中、Ｂｚｌはベンジル基、ＷＳＣは１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩を示す。〕 Ａ法：化合物（４−１）（ＷＯ９５／０４７１５号参
照）を接触還元し、次いでベンジルオキシアミンとを縮
合させるとジアステレオマーａおよび同ｂの混合物を得
る。その主生成物であるジアステレオマーａ（４−２）
は例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ
と略記する。）等から結晶化させることにより単離可能
であり、続いてジアステレオマーａを接触還元すれば化
合物４ａを得ることができる。 Ｂ法：化合物（４−３）を接触還元するとジアステレオ
マーｃおよび同ｄの混合物を得るがその主生成物（ジア
ステレオマーｃ）が化合物４ａであり、例えば高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の手段により分離精
製することができる。一方、光学活性なカルボン酸誘導
体を用いて化合物４ａのみを選択的に製造することがで
きる。

【００４１】

【化９】 即ち、オキサゾリジノン誘導体(4a-1)〔Deciccoら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，４７８２−
４７８５〕を水酸化リチウムと過酸化水素水を用いる方
法で酸化的に分解して光学活性なカルボン酸体(4a-2)を
得る。

【００４２】次いで、水溶性カルボジイミド〔例えば、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩。以下、ＷＳＣと略記する。〕とＮ
−ヒドロキシベンズトリアゾール（以下、ＨＯＢｔと略
記する。）を用いてカルボン酸体(4a-2)とＬ−フェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミドとを縮合し化合物(4a-3)を
得る。続いて化合物(4a-3)のｔｅｒｔ−ブチル基をぎ酸
で酸分解後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンをＷＳＣ
とＨＯＢｔを用いて縮合して光学活性な化合物(4a-4)を
得る。最後に１０％パラジウム炭素を触媒として化合物
(4a-4)の水素化分解を行うと［４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサク
シニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド
（化合物４ａ）を得る。

【００４３】＜製造方法２＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基で、Ｒ¹が水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル基、フェニル基、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）基であり、Ｒ²が水素原子，Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
基、フェニル基、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、
シクロアルキル基、シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）基であり、Ｒ³がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、ベンジル
オキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ベンジル基、ベンジ
ルオキシベンジル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）ベンジ
ル基であり、Ｒ⁴がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ⁵が
水素原子である化合物（例えば化合物２３〜２７）は、
米国特許公報４７４３５８７号（サール）に記載の方法
またはそれに準じる方法により製造できる。

【００４４】＜製造方法３＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基であり、Ｒ¹、Ｒ²が同一または異
なって水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ³が
無置換または置換ビシクロアリールメチル基であり、Ｒ
⁴が水素原子、置換もしくは無置換Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキ
ル基またはＣ_６〜Ｃ_１２アリール基であり、Ｒ⁵が水素
原子であり、或いは−ＮＲ⁴Ｒ⁵がアミノ酸残基又はその
アミドであり、または環状アミン或いはヘテロ環状アミ
ンである化合物（例えば化合物２８〜３０）は、ＷＯ９
２／０９５５６（グライコメッド）に記載の方法または
それに準じる方法により製造できる。

【００４５】＜製造方法４＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基であり、Ｒ¹がメルカプト基、Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールチオ基
およびアシルチオ基からなる群より選択された置換基を
有していてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ²が
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフ
ィニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフォニル基、Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキルチオアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシア
ルキル基であり、Ｒ³がＣ_１〜Ｃ_６アルコキシベンジル
基であり、Ｒ⁴がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ⁵が水
素原子である化合物（例えば化合物３１〜３４）は、Ｗ
Ｏ９３／０９０９０（山之内）に記載の方法またはそれ
に準じる方法により製造できる。

【００４６】＜製造方法５＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基、ホスホノ基またはカルボキシル
基であり、Ｒ¹が水素原子、アルキル基、アルケニル
基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、ヘテロアラルキル基、ヘ
テロＣ_６〜Ｃ_１２アリールチオアルキル基であり、Ｒ²
が任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２
アリール基、アラルキル基であり、Ｒ³がアルキル基、
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル
基であり、Ｒ⁴がアルキル基、アルカノイル基、Ｃ_６〜
Ｃ_１２アリール基、アラルキル基、モルホリノスルホニ
ルアミノアルキル基、アルキルアミノスルホニルアミノ
アルキル基またはアミノスルホニルＣ_６〜Ｃ_１２アリー
ル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基であり、Ｒ⁵が水素原子で
ある化合物（例えば化合物３５〜４８）は、ＷＯ９３／
２４４４９、ＷＯ９５／０４０３３もしくはＥＰ４８９
５７９（セルテック）に記載の方法またはそれに準じる
方法により製造できる。

【００４７】＜製造方法６＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基であり、Ｒ¹が水素原子、アミノ
基、水酸基、メルカプト基，Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ
_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール（Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル）基、或いはアミノ、ヒドロキシ、メ
ルカプト又はカルボキシル基が保護されていてもよいア
ミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）基、メルカプト（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
基、カルボキシル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基であり、Ｒ
²がＣ_２〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ³がα−アミノ酸残
基であり、Ｒ⁴が水素原子，Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ア
ルコキシアルキル基、カルボキシルアルキル基、アルコ
キシカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニル
アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールアミノカルボニルア
ルキル基であり、Ｒ⁵が水素原子又はメチル基である化
合物（例えば化合物４９〜５６）は、ＥＰ２３６８７
２、ＥＰ４９７１９２、ＥＰ５７５８４４（ロッシュ）
に記載の方法またはそれに準ずる方法により製造でき
る。

【００４８】＜製造方法７＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基またはカルボキシル基であり、Ｒ
¹がＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールチオ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、
フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）チオＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基、ヘテロサイクリルチオＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ
_６〜Ｃ_１２アリール基、ハイドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキルスルフィニルアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリー
ルスルフィニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、フェニル（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル）スルフィニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
ヘテロサイクリルスルフィニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフォニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
基、（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールスルフォニル）Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル基、フェニルＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルフォニル
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ヘテロサイクリルスルフォニル
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ²が水素原子または、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基，Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基、フェ
ニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）基、シクロアルケニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）基であり、Ｒ³がアミノ酸側鎖又はそれ以外のＣ_１
〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、置換フェ
ニルメチル基、シクロアルキル基、グリコシルオキシＣ
_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｎ−グリコシルカルバモイルＣ_１
〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ⁴が水素原子または、任意
に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６〜
Ｃ_１２アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、または（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルコキシカルボニル）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｎ
−置換カルバモイルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ⁵
が水素原子、メチル基である化合物（例えば化合物５７
〜７８）は特表平４−５０２００８、ＷＯ９４−２１６
２５、ＷＯ９４−２４１４０もしくはＧＢ２２６８９３
４（ブリティッシュ・バイオ・テクノロジー）に記載の
方法またはそれに準じる方法により製造できる。

【００４９】＜製造方法８＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＶ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基であり、Ｒ¹が水素原子であり、
Ｒ²がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である化合物（例えば化合
物７９）は特開平６−１４５１４８号（鐘紡）に記載の
方法またはそれに準じる方法で製造できる。

【００５０】＜製造方法９＞一般式（Ｉ）で示される化
合物〔Ｑが原子団（ＩＩＩ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロ
キシアミノカルボニル基であり、Ｒ^１が水素原子、アミ
ノＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、フタルイミドＣ_１〜Ｃ_６アル
キル基、チエニルチオＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、フェニル
チオＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルカノイルチ
オＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、メルカプトＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル基であり、Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６
アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよ
いフェニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ^６が水素原
子、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基である化合
物（例えば化合物８４〜８７）は、特開平７−１５７４
７０（大塚製薬）に記載の方法またはそれに準じて製造
できる。

【００５１】＜製造方法１０＞一般式（Ｉ）で示される
化合物〔Ｑが原子団（Ｖ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロキ
シアミノカルボニル基、カルボキシル基であり、Ｒ^１が
水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ
基、アミノメチル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基
であり、Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、アラルキル
基である化合物は、ＷＯ９５−０４７５３５または文献
〔Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,Vol5,No
13,pp.1415-1420(1995)〕に記載の方法またはそれに準
じて製造できる。

【００５２】＜製造方法１１＞一般式（Ｉ）で示される
化合物〔Ｑが原子団（ＩＶ）〕のうち、ＡがＮ−ヒドロ
キシアミノカルボニル基であり、Ｒ¹がＣ_１〜Ｃ_６アル
キル基、ヘテロサイクルアルキル基または（Ｃ_６〜Ｃ
_１２アリールチオ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ²
がＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である化合物（例えば化合物８
０〜８３）は、以下に示す化合物８０〜８３の製造方法
またはこれに準じて製造可能である。

【００５３】

【化１０】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基、Ｍｏｒはモルホリノ基、
Ｔｉｑは１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル基、ＳＰｈはフェニルチオ基をそれぞれ表わす。） 化合物８０及び化合物８１は例えば以下に示す方法によ
り製造することができる。最初に化合物（ＶＩ）（特開
平６−１４５１４８号参照）と化合物（ＶＩＩ）（ＷＯ
９５／０４７１５参照）を縮合する。この縮合反応に
は、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略
記する。）、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中
で、ペプチド合成に用いられる通常の縮合剤、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略記す
る。）、ＷＳＣ等を用いることができ、ＨＯＢｔ等の添
加剤を用いるのが好ましい。反応は通常０℃〜室温で２
〜２４時間行う。反応に供する化合物のモル比は化合物
（ＶＩＩ）１モルに対して、通常、化合物（ＶＩ）０．
８〜１．５モル、縮合剤１．０〜１．５モル、添加剤
０．１〜１．５モルである。続いて、得られた縮合物を
特開平７−１０１９２５号に開示されたスキームに準じ
て、水素化分解した後ホルムアルデヒドと反応させて化
合物（ＶＩＩＩ）を得る。

【００５４】ベンジルエステル体（ＩＸ）は、α−メチ
レンカルボン酸誘導体（ＶＩＩＩ）と１〜５倍モルの臭
化ベンジルとをＤＭＦ等の極性溶媒中で１〜５倍モルの
無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カ
リウム等）の存在下、室温で２〜２４時間反応させるこ
とにより得られる。

【００５５】次に、化合物（ＩＸ）とモルホリン又は
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させ
て化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ）を得る。反応はＴ
ＨＦ等の溶媒中あるいは無溶媒で、化合物（ＩＸ）１モ
ルに対して等モルから３０倍モルのモルホリン又は１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して室温
〜１００℃で数時間から２４時間行うことが好ましい。
次いで化合物（Ｘａ）又は化合物（Ｘｂ）を水素化分解
することにより対応するカルボン酸誘導体とした後、Ｏ
−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合し化合物（ＸＩ
ａ）または化合物（ＸＩｂ）を得る。水素化分解は、通
常、メタノ−ル、エタノ−ル等の低級アルコ−ル又はこ
れらと１，４−ジオキサンとの混合溶媒中、必要ならば
水、塩酸、酢酸等を加え、パラジウム−炭素（以下Ｐｄ
−Ｃと略記する。）等の還元触媒の存在下、常圧又は加
圧の水素雰囲気下に室温〜６０℃で行う。この水素化分
解は水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アンモニウム等を用
い、Ｐｄ−Ｃ等の還元触媒の存在下に実施することもで
きる。

【００５６】化合物８０又は８１は上記の縮合により得
られた化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）を前述の条件で
水素化分解することにより得られる。化合物８２は例え
ば以下に示す方法により製造することができる。即ち、
まず最初に化合物（ＶＩＩＩ）の接触還元を行う。この
接触還元には前述した水素化分解の反応条件をそのまま
適用することができる。次いで化合物８０又は８１の製
造と同様にしてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合
し続いて水素化分解することにより化合物８２を得る。

【００５７】化合物８３は例えば以下の方法により製造
することができる。即ち、まず化合物（ＶＩＩＩ）をチ
オフェノ−ルと反応させることにより化合物（Ｘｄ）を
得る。反応は無溶媒で５倍モルから５０倍モルのチオフ
ェノールを使用して室温〜６０℃で一晩行うのが好まし
い。次いで化合物（Ｘｄ）を例えばＤＣＣ又はＷＳＣ等
の縮合剤を用いる方法によりヒドロキシルアミンと反応
させて化合物８３を得る。

【００５８】化合物８０〜８３の光学活性体を得るに
は、光学活性な化合物（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）を原料
として上記の反応を行い、中間体（Ｘａ）〜（Ｘｄ）若
しくは（ＸＩａ）〜（ＸＩｃ）又は最終化合物８０〜８
３の立体異性体混合物を結晶化又は種々のカラムクロマ
トグラフィー〔ＨＰＬＣ、調製用薄層クロマトグラフィ
ー等〕の手段を用いて分離する。下式（ＶＩ）

【００５９】

【化１１】 （式中、Ｒ³¹は水素原子、メチル基、ヘテロサイクリル
メチル基またはフェニルチオメチル基を示し、Ｒ³²はＣ
_１〜Ｃ_６アルキル基または（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ³³はシクロヘキシル基、
１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル
基、２−ナフチルメチル基、１−（５，６，７，８−テ
トラヒドロナフチル）メチル基、フェネチル基、置換ベ
ンジル基、３−ベンゾチエニル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基であり、Ｒ³⁴およびＲ³⁵は同一ま
たは異なって水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基を示
す。）で表される化合物（例えば化合物９〜２２、８８
〜９１）も先の一般式（Ｉ）で表される化合物に包含さ
れる。これらは新規化合物であり以下に示すスキーム４
もしくは同５またはそれに準じて製造可能である。

【００６０】＜製造方法１２＞化合物９〜２２は、例え
ば以下のスキーム４

【００６１】

【化１２】 〔式中、Ｒ⁴¹はシクロヘキシル基、フェニル基、１−ナ
フチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２
−ナフチルメチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチルメチル基（ＴＮＭ）、３−ベンゾチエニル
メチル基、フェネチル基、またはｐ−フルオロベンジル
基を示し、Ｒ⁴²は水素原子、メチル基、モルホリノメチ
ル基、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）メチル基（ＴＩＭ）、またはフェニルチオメ
チル基を示す。〕に従って製造できる。

【００６２】化合物９、１１、１３、１４、１９〜２１
はアミノ酸誘導体（ＸＩＩ）と３−ベンジルオキシアミ
ノカルボニル−２−（２−メチルプロピル）プロパン酸
（特開平６−１５４１４８号参照）とを縮合し、得られ
る化合物（ＸＩＶ）を水素化分解すれば製造できる。化
合物１０、１２、１５〜１８は、アミノ酸誘導体（ＸＩ
Ｉ）からα−メチレン誘導体（ＸＩＩＩ）を経由して化
合物（ＸＩＶ）へ導き、これを水素化分解すれば製造で
きる。いずれのルートにおいても、縮合反応、α−メチ
レン誘導体の合成および水素化分解の条件は先の化合物
８０〜８３の製造と同様である。化合物２２の場合は、
化合物８３の製造と同様にして、α−メチレン誘導体
（ＸＩＩＩ）にチオフェノールを反応させて得られるカ
ルボン酸誘導体をＮ−ヒドロキシルアミンと縮合して製
造できる。下式（ＶＩａ）

【００６３】

【化１３】 〔式中、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し、ＴＨＮは
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基若しく
は５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基を示
す。〕で示される化合物も、先の一般式（ＶＩ）に包含
される新規化合物である。化合物（ＶＩａ）は、先のス
キーム４に準じて製造可能であるが、スキーム４−１

【００６４】

【化１４】 〔式中、ＮＡＰは１−ナフチル基または２−ナフチル基
を示し、Ｒ¹¹およびＢｚｌは前記に同じ。〕に従って、
製造することもできる。

【００６５】即ち、ナフチル誘導体（ＶＩｂ）を酢酸
中、１０％パラジウム炭素、白金等の還元触媒の存在
下、常圧または加圧の水素雰囲気下に室温〜６０℃で５
〜２４時間撹拌することにより化合物（ＶＩａ）を製造
できる。

【００６６】＜製造方法１３＞化合物８８〜９１は例え
ば以下のスキーム５に従って製造できる。

【００６７】

【化１５】 （式中、Ｒ⁵¹は２−フェニルエチル基または３−フェニ
ルプロピル基、Ｒ⁵²はフェニル基または１−ナフチルメ
チル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基をそれぞれ示
す。） 即ち、ＤＣＣまたはＷＳＣ等の縮合剤を用いて光学活性
なカルボン酸誘導体（ＸＶ）とＬ−フェニルグリシン−
Ｎ−メチルアミドまたはＬ−３−（１−ナフチル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミドとを縮合させ（化合物８０〜８
３の合成方法と同様）化合物（ＸＶＩ）とする。

【００６８】次に化合物（ＸＶＩ）のｔｅｒｔ−ブチル
エステルをトリフルオロ酢酸等を用いて酸分解しカルボ
ン酸体（ＸＶＩＩ）を得る。次いで混合酸無水物を調製
後ヒドロキシルアミンと反応させて化合物８８〜９１を
得る。混合酸無水物は、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒に
化合物（ＸＶＩＩ）を溶解しトリエチルアミンまたはＮ
−メチルモルホリン等の三級アミンを当量添加した後、
好ましくは−２０〜５℃でエチルクロロホルメート等の
クロロ炭酸エステル又は塩化ピバロイル等の酸クロリド
を通常１．０〜１．２当量加えて調製する。尚、反応に
供した光学活性なカルボン酸（ＸＶ）は例えばスキーム
６に示す方法により得ることができる。

【００６９】

【化１６】 〔式中、Ｏｘｚ（Ｓ）は４−（Ｓ）−ベンジル−オキサ
ゾリジノンを示す。ｔ−Ｂｕ、Ｒ⁵¹は前記に同じ。〕 即ち、ＴＨＦ等の無水非プロトン性溶媒に４−（Ｓ）−
ベンジル−オキサゾリジノンを溶解しｎ−ブチルリチウ
ム等の強塩基を作用させた後酸クロリド（ＸＶＩＩＩ）
を加えて反応させ、化合物（ＸＩＸ）を得る。次いで、
同様にｎ−ブチルリチウム等の強塩基を作用させた後ブ
ロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させて化合物
（ＸＸ）を得る。

【００７０】次に、水酸化リチウム等のアルカリ存在下
で３０％過酸化水素水を用いて酸化的にオキサゾリジノ
ン環を分解し光学活性なカルボン酸（ＸＶ）を得る。

【００７１】一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物も
これまで説明した方法に準じて製造することが可能であ
る。

【００７２】本発明のＦａｓＬ可溶化抑制剤は、過度な
Ｔ細胞の活性化に起因する疾病、例えば劇症肝炎等の肝
炎、ＧＶＨＤ、ＡＩＤＳまたは自己免疫性疾患等の予防
または治療を目的として、一般式（Ｉ）で表される化合
物（以下、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物及
びプロドラッグを含む）を常法に従って、経口又は非経
口でヒトに投与する。経口投与の剤形としては、錠剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤の
他、シロップ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。

【００７３】かかる製剤は常法によって製造可能であ
り、錠剤、顆粒剤、散剤又は細粒剤は、例えば前記一般
式（Ｉ）で表される化合物と、乳糖、でんぷん、結晶セ
ルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、タルク等の通常用いられる医薬添加物
とを混合して製造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤又
は散剤を適宜カプセルに充填して製造される。

【００７４】又、シロップ剤は、例えば前記一般式
（Ｉ）で表される化合物を白糖、カルボキシセルロース
等を含む水溶液に溶解又は懸濁して製造され、軟カプセ
ル剤は、例えば前記一般式（Ｉ）で表される化合物を、
植物油、油性エマルジョン、グリコール等の脂質賦形剤
に溶解又は懸濁し、軟カプセルに充填して製造される。
非経口投与の剤形としては、注射剤の他、坐薬、膣坐薬
等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示される。

【００７５】これら製剤は常法によって製造可能であ
り、例えば注射剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を滅菌水に溶解又は懸濁し、これにマンニト
ール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビット、グリ
セロール、キシリトール、フルクトース、マルトース等
の等張化剤を加え、要すれば更に亜硫酸ナトリウム、ア
ルブミン等の安定化剤およびベンジルアルコール等の防
腐剤を加えて無菌的にアンプル又はバイヤルに封入する
ことによって製造される。

【００７６】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
薬学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別若
しくは体重又は症状等によって異なるが、塩、溶媒等を
除いた一般式（Ｉ）で示される化合物に換算して、０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇが適量であり、これを１日１回又
は２〜４回に分けて経口または非経口的に投与する。

【００７７】

【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、優れたＦａｓＬ可溶化抑制
作用を有する他、ＧＶＨＤの動物モデルを用いた試験に
おいても優れた予防または治療効果を示した。

【００７８】また、一般式（Ｉ）で表される化合物また
はその薬学的に許容される塩は低毒性である。例えば、
化合物４ａをマウスに経口投与（３０００ｍｇ／ｋｇ体
重）したが死亡例は認められなかった。従って一般式
（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩は、可溶化されたＦａｓＬとＦａｓとの結合により引
き起こされるアポトーシスが関与しているとされる疾
患、例えば劇症肝炎、ＧＶＨＤ、ＡＩＤＳまたは自己免
疫性疾患等の予防または治療に有用である。また一般式
（Ｉ）で表される化合物またはその塩は優れたＦａｓＬ
可溶化抑制作用を有するので、ＦａｓＬに係る試験研究
の試薬としても有用である。

【００７９】以下、試験例により一般式（Ｉ）で表され
る化合物のＦａｓＬ可溶化抑制作用を説明する。 ＜試験例１＞ＦａｓＬ可溶化抑制作用の試験 （１）供試化合物供試化合物Ａ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−Ｏ−メチルチロ
シン−Ｎ−メチルアミド（化合物２３）供試化合物Ｂ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−フェニルチオメチルサ
クシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド
（化合物５８）供試化合物Ｃ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−Ｏ−メチルチロシン−Ｎ−メチルアミド（化合物２
４）供試化合物Ｄ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（２−チエニルチオメ
チル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物５７）供試化合物Ｅ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４
ａ）供試化合物Ｆ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−ナフチルグ
リシン−Ｎ−メチルアミド（化合物１１／参考例２の化
合物）供試化合物Ｇ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−（３−フェニルプロピル）サクシニル］−Ｌ−
３−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−［２−（４−スルホ
ンアミドフェニル）エチル］アミド（化合物４８）供試化合物Ｈ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１８／実施例５の化
合物）供試化合物Ｉ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３
−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（化合
物１７／参考例９の化合物） （２）試験方法 ｈＦａｓＬ／ＢＨＫ−２１（ヒトＦａｓＬの遺伝子をＢ
ＨＫ−２１にトランスフェクトした細胞）３×１０⁵個
を、ウシ胎仔血清を１０％含むＲＰＭＩ １６４０培地
１ｍｌに懸濁し２４ウエル培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ
３０４７、ベクトンディッキンソン社製）中で、ウシ胎
仔血清を１０％含むＲＰＭＩ １６４０培地で最終濃度
５，２．５，１．２５および０．６２５μＭに調製した
供試化合物とともに、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で２
４時間培養し、培養上清を得た。次に、得られた培養上
清中のｓＦａｓＬ濃度を以下に示すサンドイッチＥＬＩ
ＳＡ法により定量した。

【００８０】抗ＦａｓＬ抗体（ＮＯＫ３）（参考例１６
参照）を０．０５Ｍ炭酸ナトリウム−炭酸水素ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ９．６）で１０μｇ／ｍｌの濃度に調製
し、５０μｌずつ９６ウエルのマイクロプレート（Ｉｍ
ｍｕｌｏｎ２、ダイナテック社製）の各ウエルに分注
し、４℃で一晩静置し、抗ＦａｓＬ抗体（ＮＯＫ３）を
固相化した。各ウエルをｐＨ７．４のリン酸緩衝化生理
食塩水（以下、ＰＢＳと略す）にＴｗｅｅｎ−２０（ポ
リオキシエチレンソルビタンモノラウレート）を０．０
５％含有する洗浄液（以下、Ｔ−ＰＢＳと略す）３００
μｌで２回洗浄した後、ウシ血清アルブミン（以下、Ｂ
ＳＡと略す、和光純薬社製）を０．５％含有するＰＢＳ
（ｐＨ７．４）３００μｌを加えて３７℃で２時間静置
し、その上清を除去した。

【００８１】次に、サンプルである培養上清５０μｌを
加えて室温で１時間反応させ、Ｔ−ＰＢＳ（ｐＨ７．
４）３００μｌで２回で洗浄した。

【００８２】次に、ビオチン標識抗ＦａｓＬ抗体（ＮＯ
Ｋ１）（参考例１８参照）を、ＢＳＡを１％含有するＰ
ＢＳ（ｐＨ７．４）で５μｇ／ｍｌの濃度に調製し、そ
の５０μｌを加えて、室温で１時間反応させ、Ｔ−ＰＢ
Ｓ（ｐＨ７．４）３００μｌで２回で洗浄した。

【００８３】次に、ストレプトアビジン・ペルオキシダ
ーゼ（アマーシャム社製）を、ＢＳＡを１％含有するＰ
ＢＳ（ｐＨ７．４）で１０００倍に希釈し、この５０μ
ｌを加えて、室温で３０分間反応させ、Ｔ−ＰＢＳ（ｐ
Ｈ７．４）３００μｌ で２回で洗浄した。

【００８４】次に、過酸化水素とｏ−フェニレンジアミ
ンとを含有する（前者の濃度０．０１５ｗ／ｖ％、後者
の濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）０．１５Ｍクエン酸リン酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ５．０）を、各ウエルに１００μ
ｌを加えて、室温で１０分間反応させた。次に、２Ｎ硫
酸を各ウエルに５０μｌ加えて反応を停止させ、４９０
ｎｍにおける吸光度を、ソフトマックス（モレキュラー
デバイス社製）を用いて測定した。

【００８５】別途、サンプルとして培養上清の代わりに
濃度既知のｓＦａｓＬ溶液を用いて同様に吸光度を測定
し、４−ロジスティックパラメーター解析により検量線
を描いて、培養上清中のｓＦａｓＬ濃度（Ｘ）を算出し
た。供試化合物を入れなかった場合の培養上清中のｓＦ
ａｓＬ濃度（Ａ）を対照とし、被検化合物（５μＭ）を
入れた場合の培養上清中のｓＦａｓＬ濃度（Ｘ）から、
下式

【００８６】

【数１】 ｓＦａｓＬ分泌抑制率（％）＝（１−Ｘ／Ａ）×１００ により５μＭにおけるｓＦａｓＬ分泌抑制率（％）を算
出した。

【００８７】次いで、７０％以上の抑制効果を示した供
試化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＧについては同様にして
２．５、１．２５および０．６２５μＭにおけるｓＦａ
ｓＬ分泌抑制率（％）を測定し、プロビット法によりＩ
Ｃ_５０（μＭ）を算出した。 （３）試験結果 ５μＭにおけるｓＦａｓＬ分泌抑制率（％）を表１に示
した。

【００８８】

【表１】 また、供試化合物Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧについてのＩＣ₅₀
（μＭ）を表２に示した。

【００８９】

【表２】 ＜試験例２＞マウスＧＶＨＤの回復試験 （１）供試化合物供試化合物Ｅ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４
ａ） （２）試験方法 ＣＢＦ１マウス（ＢＡＬＢ／ｃとＣ５７ＢＬ／６のＦ１
マウス）にＣ５７ＢＬ／６マウスの脾細胞５×１０⁷個
を移入し、その一週間後に再度Ｃ５７ＢＬ／６マウスの
脾細胞５×１０⁷個を移入することによりＧＶＨＤを誘
導した。

【００９０】供試化合物を０．５％ＣＭＣ溶液に懸濁
（０．５％ＣＭＣ溶液１ｍｌに対して供試化合物１０ｍ
ｇの割合）し、供試化合物２ｍｇ／マウス／日を最初の
脾細胞の移入時より連日２週間、上記ＧＶＨＤ誘導マウ
スに皮下投与して供試化合物投与群とし、供試化合物を
投与しないＧＶＨＤ誘導マウス（薬物非投与群）および
ＧＶＨＤ非誘導マウス（無処置群）と比較した。

【００９１】マウスの体重（ｇ）を最初の脾細胞の移入
１週間後より６週目まで、全ＩｇＥ量（ｎｇ／ｍｌ）を
最初の脾細胞の移入１週間後より９週目までそれぞれ１
週間毎に測定し、その経日変化によりＧＶＨＤの重症度
を評価した。 （３）試験結果 最初の脾細胞移入より７日目以降のマウスの体重変化を
図１に、全ＩｇＥの変化を図２にそれぞれ示した。誘導
されたＧＶＨＤによる体重減少および全ＩｇＥの増加を
供試化合物Ｅは明らかに抑制した。 ＜試験例３＞マウスＧＶＨＤの致死抑制試験 （１）供試化合物供試化合物Ｅ ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４
ａ） （２）試験方法 移入する脾細胞数を１×１０⁸個とすること以外は試験
例２と同様にしてＣＢＦ１マウスにＧＶＨＤを誘導し、
供試化合物投与群を薬物非投与群および無処置群と比較
した。

【００９２】最初の脾細胞移入後より３週間マウスの死
亡を観察し供試化合物の効果を評価した。 （３）試験結果 最初の脾細胞移入より後のマウスの生存率を図３に示し
た。図から明らかなように、薬物非投与群のマウスが全
例死亡した後も供試化合物投与群は生存率９０％を示し
た。

【００９３】

【実施例】以下に参考例、実施例を挙げて本発明を更に
詳細に説明する。 参考例１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メ
チルアミド（化合物９）の製造 （１）Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミ
ド：フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド１．１５ｇ
（特開平７−１０１９２５に記載の方法により製造し
た）をエタノール５０ｍｌに溶解し、塩化ロジウム３．
０ｇを加え３０℃２時間撹拌した。次いで水素化ほう素
ナトリウム２．５ｇのエタノール（１００ｍｌ）溶液を
３５分かけて滴下し、更に４時間撹拌した。反応終了
後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣
を１規定塩酸水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。
水層を炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮
を行い、Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミ
ド７００ｍｇを油状物として得た。

【００９４】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロ
ヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド：Ｌ−シクロヘキ
シルグリシン−Ｎ−メチルアミド４４４ｍｇおよび［４
−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルコハク酸７３０ｍｇ（特開平７−１０１９２５に記載
の方法により製造した）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、氷
冷下ＷＳＣ７５０ｍｇ加え、室温で一晩撹拌した。析出
した結晶をろ取し［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキ
シルグリシン−Ｎ−メチルアミド７２５ｍｇを無色固体
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ: 0.79(3H,d,J=6.2Hz), 0.84
(3H,d,J=6.2Hz), 0.85-1.20(6H,m), 1.32-1.72(8H,m),
1.97(1H,dd,J=7.0Hz,14.4Hz), 2.15(1H,dd,J=7.4Hz,14.
4Hz), 2.55(3H,d,J=4.5Hz), 2.75-2.85(1H,m), 4.05(1
H,t,J=8.3Hz), 4.72(1H,d,J=10.9Hz), 4.77(1H,d,J=10.
9Hz), 7.37(5H,s), 7.74-7.85(2H,m), 10.99(1H,s).

【００９５】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド：［４−（Ｎ−ベンジル
オキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド４００
ｍｇにメタノール４０ｍｌおよび１０％Ｐｄ−Ｃ４０ｍ
ｇを加え水素雰囲気下に撹拌した。反応終了後触媒を除
き、ろ液を減圧濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル・ア
セトン・エタノ−ルの混合溶媒から再結晶を行ない［４
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサ
クシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチル
アミド１６０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ: 0.79(3H,d,J=6.2Hz), 0.83
(3H,d,J=6.2Hz), 0.80-1.23(6H,m), 1.33-1.72(8H,m),
1.99(1H,dd,J=7.7Hz,14.3Hz), 2.14(1H,dd,J=6.7Hz,14.
3Hz), 2.55(3H,d,J=4.5Hz), 2.70-2.82(1H,m), 4.03(1
H,t,J=8.1Hz), 7.73-7.83(2H,m), 8.71(1H,s), 10.37(1
H,s). 元素分析（Ｃ_１７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）： 計算値（％） Ｃ，５９．８０；Ｈ，９．１５；Ｎ，１
２．３１ 実測値（％） Ｃ，５９．１２；Ｈ，９．１２；Ｎ，１
２．１５

【００９６】参考例２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−２−ナフチルグリシン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物１１）の製造 （１）２（Ｓ）−［（２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェ
ニルエチル）アミノ］−２−（２−ナフチル）エタンニ
トリル：２−ナフトアルデヒド６．２６ｇを水１５０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下亜硫酸水素ナトリウム４．２ｇおよ
びシアン化カリウム２．７ｇを加え、次いで（Ｒ）−２
−アミノ−２−フェニルエタノ−ル５．０ｇのメタノ−
ル溶液を加え室温で２時間撹拌した後、１時間還流し
た。反応液を冷却した後、クロロホルムで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮を行ない得られ
た残渣をシリカゲルカラムで精製し２（Ｓ）−［（２−
ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−２
−（２−ナフチル）エタンニトリル３．６ｇを結晶とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ: 2.0(1H, broad s), 2.6 (1H,
broad s), 3.8-4.0 (2H,m), 4.2-4.5 (1H,m), 4.6(1H,
s), 7.2-8.1(12H,m).

【００９７】（２）Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−
フェニルエチル］−Ｌ−（２−ナフチル）グリシン メ
チルエステル：２（Ｓ）−［（２−ヒドロキシ−１
（Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−２−（２−ナフチ
ル）エタンニトリル３．５ｇに濃塩酸４５ｍｌを加え１
００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、クロロ
ホルム・メタノ−ル（１０／１）の混媒で抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次
いで減圧濃縮し得られたオイルを、メタノール５０ｍｌ
に溶解しこれを、−７５℃に冷却したメタノール５０ｍ
ｌに塩化チオニル４．７ｇを滴下した溶液に加え、撹拌
しながら徐々に室温まで戻し、更に１時間還流した。次
いで約２／３量の溶媒を減圧下留去した後、飽和重そう
水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行ない得られた残
渣をシリカゲルカラム（溶媒：酢酸エチル・ｎ−ヘキサ
ン）で精製しＮ−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニ
ルエチル］−Ｌ−（２−ナフチル）グリシン メチルエ
ステル３．３８ｇを油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ: 2.7(2H,s), 3.6-4.1(2H,m),
3.7(3H,s), 4.5(1H,s),7.2-8.0(12H,m).

【００９８】（３）Ｌ−（２−ナフチル）グリシン：Ｎ
−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチル］−Ｌ
−（２−ナフチル）グリシン メチルエステル３．３ｇ
をクロロホルム・メタノ−ル（５０ｍｌ／１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、−５〜０℃で四酢酸鉛５．３ｇをす
こしづつ加え、６分間撹拌した後、飽和重そう水６０ｍ
ｌを加えた。分液後、水層をクロロホルムで抽出し、先
の有機層と合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮を行ない得られた残渣に６Ｎ塩酸を加え、室温で
一晩撹拌し、その後６０℃で２時間、１１０℃で２時間
撹拌した。反応液を冷却した後、エ−テルで洗浄し、炭
酸水素ナトリウムで中和した。析出した結晶をろ取し、
Ｌ−（２−ナフチル）グリシン１．６ｇを得た。

【００９９】（４）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−（２−ナフチル）グリシン−Ｎ−メチルアミド：Ｌ−
（２−ナフチル）グリシン１．６ｇを０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム１００ｍｌおよびジオキサン２０ｍｌに溶解
し、氷冷下炭酸ナトリウム３．３７ｇおよびベンジルオ
キシカルボニルクロライド１．６３ｇを加え４時間撹拌
した。反応液をエ−テルで洗浄した後、クロロホルムを
加え撹拌しながら混合物のｐＨを濃塩酸で１とし、有機
層を分取した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮を行ない得られた油状物をテトラヒドロフラン１
００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．１ｇを加え
た。これを０℃に冷却した後、クロル炭酸エチル１．１
６ｇを加え、１時間撹拌した後、メチルアミンメタノー
ル溶液を加え３．５時間撹拌した。反応終了後、クロロ
ホルムを加え、１Ｎ塩酸水溶液、水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。次いで減圧濃縮を行ないＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−（２−ナフチル）グリ
シン−Ｎ−メチルアミド１．７８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:2.6(3H,d,J=4.8Hz),5.0(2H,
s),5.3(1H,d,J=8Hz),7.2-8.3(12H,m).

【０１００】（５）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−ナ
フチルグリシン−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−（２−ナフチル）グリシン−Ｎ−メ
チルアミド５００ｍｇをメタノ−ル中、水素雰囲気下、
１０％Ｐｄ−Ｃを用い水素化分解して得られたＬ−（２
−ナフチル）グリシン−Ｎ−メチルアミドを、参考例１
（２）と同様に反応を行い［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２
−ナフチルグリシン−Ｎ−メチルアミド３０８ｍｇを結
晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆ ) δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz), 0.89
(3H,d,J=6.3Hz), 1.03-1.16(1H,m), 1.4-1.58(2H,m),
1.99(1H,dd,J=6.7Hz,14.5Hz), 2.15(1H,dd,J=7.6Hz,14.
5Hz), 2.60(3H,d,J=4.5Hz), 2.90-3.01(1H,m),4.62-4.7
0(2H,m), 5.56(1H,d,J=7.8Hz), 7.43-7.56(3H,m), 7.8
2-7.90(4H,m), 8.18-8.23(1H,m), 8.57(1H,d,J=7.8Hz),
10.97(1H,s).

【０１０１】（６）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−ナフチル
グリシン−Ｎ−メチルアミド：この結晶２５０ｍｇを参
考例１（３）と同様に反応を行い、［４−（Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ
−２−ナフチルグリシン−Ｎ−メチルアミド１４３ｍｇ
を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz), 0.88(3
H,d,J=6.3Hz), 1.04-1.16(1H,m), 1.4-1.58(2H,m), 1.9
8(1H,dd,J=7.4Hz,14.5Hz), 2.15(1H,dd,J=7.0Hz,14.5H
z), 2.59(3H,d,J=4.5Hz), 2.87-2.98(1H,m), 5.54(1H,
d,J=7.7Hz), 7.46-7.57(3H,m), 7.82-7.92(4H,m), 8.17
-8.25(1H,m), 8.56(1H,d,J=7.7Hz), 8.73(1H,bs), 10.3
7(1H,s). 元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として）： 計算値（％） Ｃ，６５．４４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１
０．９０ 実測値（％） Ｃ，６５．２８；Ｈ，７．０６；Ｎ，１
０．７３

【０１０２】参考例３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘ
キシルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物１２）の製
造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ
−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド：２−ベ
ンジルオキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルボニル−５−
メチルヘキサン酸ベンジルエステル（特開平７−１０１
９２５参照）１．７６ｇとシクロヘキシルグリシン−Ｎ
−メチルアミド（上記参考例１（１）参照）６８４ｍｇ
を用い、特開平７−１０１９２５に記載の方法に従い製
造を行い［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド
１２６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.73(3H,d,J=6.4Hz), 0.79(3
H,d,J=6.4Hz),0.8-1.8(14H,m), 1.96(1H,dd,J=2.6Hz,1
1.8Hz), 2.0-2.10(2H,m), 2.27-2.68(5H,m), 2.54(3H,
d,J=4.5Hz), 3.40-3.53(4H,m), 4.06(1H,t,J=8.3Hz),
4.77(1H,d,J=11.4Hz), 4.82(1H,d,J=11.4Hz), 7.32-7.4
5(5H,m), 7.72-7.79(1H,m), 8.06(1H,d,J=8.4Hz), 11.0
4(1H,s).

【０１０３】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミ
ド：次いで、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド
９５ｍｇを同様に水素化分解し、［４−（Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメ
チルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−
メチルアミド６５ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.75(3H,d,J=6.4Hz), 0.79
(3H,d,J=6.4Hz),0.85-1.8(14H,m), 1.93(1H,dd,J=2.5z,
11.9z), 2.0-2.10(2H,m), 2.30-2.69(5H,m), 2.52(3H,
d,J=4.5Hz), 3.43-3.56(4H,m), 4.06(1H,t,J=8.3Hz),
7.72-7.78(1H,m),8.03(1H,d,J=8.5Hz), 8.80(1H,s), 1
0.39(1H,s). 元素分析（Ｃ_２２Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_５・Ｈ_２Ｏとして）： 計算値（％） Ｃ，５７．６２；Ｈ，９．２３；Ｎ，
１２．２２ 実測値（％） Ｃ，５７．７４；Ｈ，９．１５；Ｎ，
１２．１８

【０１０４】参考例４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物１３）の製造 （１）Ｂｏｃ−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ
−メチルアミド：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−（１−ナフチ
ル）アラニン（Synthetech社、Oregon, USA）２ｇをテ
トラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０．７７ｇを加え、氷冷撹拌下クロル炭酸エチル０．８
２６ｇを加え５分間撹拌した。次いでメチルアミンの４
０％メタノール溶液２ｍｌを滴下し、更に３時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸、
飽和重そう水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧濃縮を行いＢｏｃ−Ｌ−３−（１−ナ
フチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド１．６７ｇを無色
結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.25 (9H,s), 2.58 (3H,d),
3.11 (1H,dd), 3.51 (1H,dd), 4.2-4.3(1H,m), 6.98(1
H,d), 7.91(1H,d), 7.4-8.2(7H,m).

【０１０５】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−
（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：Ｂｏｃ
−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミ
ド０．８ｇに９５％トリフルオロ酢酸水１０ｍｌを加
え、３０分間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去
し、クロロホルムを加え、飽和重そう水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮を行い得られ
た油状物をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルコハク酸６
７０ｍｇ，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）５５２ｍｇ加
え、室温で６．５時間撹拌した。反応液にクロロホルム
を加え、１Ｎ塩酸、飽和重そう水、水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮を行ない、［４−
（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ
−メチルアミド６８０ｍｇを無色結晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.72(3H,d,J=6.3Hz), 0.77(3
H,d,J=6.3Hz), 0.90-1.02(1H,m), 1.20-1.38(2H,m), 1.
91(1H,dd,J=7.1Hz,14.4Hz), 2.07(1H,dd,J=7.5Hz,14.4H
z), 2.55(3H,d,J=4.5Hz), 2.6-2.7(1H,m), 3.27(1H,dd,
J=8.7Hz,13.9Hz), 3.53(1H,dd,J=5.5Hz,13.9Hz), 4.48-
4.58(1H,m), 4.76(2H,s), 7.32-7.42(7H,m), 7.48-7.59
(2H,m), 7.76(1H,d,J=7.6Hz), 7.83-7.92(2H,m), 8.12
-8.25(2H,m), 11.03(1H,s).

【０１０６】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナ
フチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：上記（２）の結
晶２５０ｍｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ７０ｍｇを加え、水素雰囲気下で撹拌した。触媒
をろ別した後減圧濃縮し得られた残渣をＨＰＬＣで分離
精製し、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１００ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.71(3H,d,J=6.4Hz), 0.75(3
H,d,J=6.4Hz), 0.92-1.03(1H,m), 1.15-1.38(2H,m), 1.
91(1H,dd,J=7.1Hz,14.3Hz), 2.08(1H,dd,J=7.6Hz,14.3H
z), 2.50-2.60(1H,m), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 3.25(1H,d
d,J=9.2Hz,13.9Hz), 3.58(1H,dd,J=5.0Hz,13.9Hz), 4.4
5-4.56(1H,m), 7.32-7.42(2H,m), 7.48-7.60(2H,m), 7.
77(1H,d,J=6.8Hz), 7.91(1H,d,J=7.9Hz), 7.93-8.0(1H,
m), 8.16(1H,d,J=8.2Hz), 8.21(1H,d,J=8.2Hz), 8.80(1
H,bs), 10.44(1H,s). 元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４として）： 計算値（％） Ｃ，６６．１４；Ｈ，７．３２；Ｎ，１
０．５２ 実測値（％） Ｃ，６６．０５；Ｈ，７．３４；Ｎ，１
０．５７

【０１０７】参考例５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物１９）の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ホモフェニルアラニン
−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモフェニルア
ラニン（Synthetech社、 Oregon, USA）１．０ｇを用
い、参考例４と同様に反応を行い［４−（Ｎ−ベンジル
オキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド２８３ｍ
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.83(3H,d,J=6.5Hz), 0.88
(3H,d,J=6.5Hz), 1.01-1.15(1H,m), 1.40-1.55(2H,m),
1.75-2.0(2H,m), 2.04(1H,dd,J=6.4Hz,14.6Hz), 2.24(1
H,dd,J=8.2Hz,14.6Hz), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 2.43-2.6
8(2H,m), 2.70-2.83(1H,m), 4.12-4.22(1H,m), 4.75(2
H,s), 7.12-7.28(5H,m), 7.35(5H,s), 7.70-7.77(1H,
m), 8.08(1H,d,J=8.1Hz), 11.06(1H,s).

【０１０８】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ホモフェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド：上記（１）の化合物２２
０ｍｇを水素化分解し、ＨＰＬＣで精製して［４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド８
７ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.82(3H,d,J=6.2Hz), 0.87
(3H,d,J=6.2Hz), 1.02-1.16(1H,m), 1.40-1.57(2H,m),
1.75-2.0(2H,m), 2.04(1H,dd,J=6.9Hz,14.5Hz), 2.24(1
H,dd,J=7.7Hz,14.5Hz), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 2.42-2.6
8(2H,m), 2.68-2.80(1H,m), 4.07-4.17(1H,m), 7.13-7.
30(5H,m), 7.73-7.81(1H,m), 8.06(1H,d,J=8.0Hz), 8.7
6(1H,s), 10.44(1H,s).

【０１０９】参考例６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニン−
Ｎ−メチルアミド（化合物２０）の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニル
アラニン−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｐ−フ
ルオロフェニルアラニン（Synthetech社、 Oregon, US
A）８００ｍｇを用い、参考例４と同様に反応を行い
［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニ
ン−Ｎ−メチルアミド４３４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.72(3H,d,J=6.3Hz), 0.78(3
H,d,J=6.3Hz), 0.88-1.00(1H,m), 1.15-1.35(2H,m), 1.
90(1H,dd,J=7.5Hz,14.4Hz), 2.04(1H,dd,J=7.2Hz,14.4H
z), 2.54-2.68(1H,m), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 2.80(1H,d
d,J=9.8Hz,13.7Hz), 2.99(1H,dd,J=5.0Hz,13.7Hz), 4.3
4-4.43(1H,m), 4.75(2H,s), 7.00-7.10(2H,m), 7.19-7.
27(2H,m), 7.37(5H,s), 7.84-7.91(1H,m), 8.07(1H,d,J
=8.3Hz),11.01(1H,s).

【０１１０】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｐ−フルオロ
フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド：上記（１）の化
合物３５０ｍｇを水素化分解し、生成物をエタノールと
ジエチルエーテルの混合溶媒から再結晶して［４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニン−Ｎ−メチル
アミド６４ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.71(3H,d,J=6.4Hz), 0.77
(3H,d,J=6.4Hz), 0.90-1.00(1H,m), 1.12-1.35(2H,m),
1.91(1H,dd,J=7.5Hz,14.3Hz), 2.04(1H,dd,J=7.2Hz,14.
3Hz), 2.5-2.65(1H,m), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 2.80(1
H,dd,J=10Hz,13.7Hz), 3.02(1H,dd,J=4.9Hz,13.7Hz),
4.32-4.42(1H,m), 7.02-7.10(2H,m), 7.19-7.27(2H,m),
7.89-7.96(1H,m), 8.04(1H,d,J=8.4Hz), 8.78(1H,d,J=
1.5Hz), 10.42(1H,d,J=1.5Hz).

【０１１１】参考例７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル）メチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフ
チル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１５）塩酸
塩の製造 （１）［４−ベンジルオキシ−３−メチレン−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）
アラニン−Ｎ−メチルアミド：４−ベンジルオキシ−３
−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチルコ
ハク酸（特開平７−１０１９２５参照）とＬ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（参考例４参
照）をＷＳＣおよびＨＯＢｔを用いて縮合し得られた
［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−
ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド４．６ｇ及びぎ
酸アンモニウム２．４ｇをエタノ−ル１２０ｍｌに懸濁
し１０％Ｐｄ−Ｃ０．５ｇを加え、室温で６．５時間撹
拌した。次いで触媒をろ別した後，ピペリジン０．７ｇ
を加え室温で１５分撹拌した後、３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（３．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。そ
の後更に１時間還流した後、溶媒を減圧下留去し得られ
た残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液で抽出
した。次いで水層に濃塩酸を加えｐＨ＝１にし、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮を行ない［４−ヒドロキシ−３−メ
チレン−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−
（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（１．３
４ｇ）を油状物として得た。次いで、この油状物をＤＭ
Ｆ５０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇ及
びベンジルブロマイド２．１ｇを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液にクロロホルムを加え水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮を行ない得られ
た残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製し［４−ベンジルオキシ−３−メチレン
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−
ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド０．９４ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.76(3H,d,J=6.4Hz), 0.79
(3H,d,J=6.4Hz), 1.2-1.4(2H,m), 1.5-1.58(1H,m), 2.5
3(3H,d,J=4.5Hz), 3.15-3.25(1H,m), 3.34-3.45(1H,m),
3.48-3.54(1H,m), 4.5-4.6(1H,m), 5.13(1H,d,J=12.6H
z), 5.18(1H,d,J=12.6Hz), 5.43(1H,s), 6.02(1H,s),
7.2-7.4(7H,m), 7.46-7.58(2H,m), 7.74(1H,d,J=7.5H
z), 7.77-7.84(1H,m), 7.89(1H,d,J=7.8Hz), 8.13(1H,J
=8.3Hz), 8.18(1H,d,J=8.3Hz).

【０１１２】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ
−２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）サクシニル］
−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミ
ド：［４−ベンジルオキシ−３−メチレン−２（Ｒ）−
イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド０．５ｇ及び１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン０．４１１ｇを６０℃で１
時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィ
−で精製し、［４−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−イソブ
チル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イルメチル）サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナ
フチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド０．４４５ｇを結
晶として得た。次いでこの結晶をメタノール３０ｍｌに
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを加え、水素雰囲気
下で撹拌してベンジル基を除去した。触媒をろ別した
後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をＤＭＦ２５ｍｌに
溶解し、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１
２２ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル９０ｍｇ、トリ
エチルアミン７７ｍｇを加え、次いで氷冷下、ＷＳＣ１
２７ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホ
ルム８０ｍｌを加え、水、飽和重そう水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮を行な
い［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イルメチル）サクシニル］−Ｌ−３−（１−
ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド２８０ｍｇを無
色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.74(3H,d,J=6.4Hz), 0.83
(3H,d,J=6.4Hz), 1.3-1.5(3H,m), 2.0-2.1(1H,m), 2.2-
2.3(1H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.54(3H,d,J=4.5Hz), 2.
6-2.65(2H,m), 2.8-3.1(3H,m), 3.2-3.5(3H,m), 4.6-4.
7(3H,m), 6.9-7.1(3H,m), 7.15-7.3(5H,m), 7.4-7.6(5
H,m), 7.7-7.9(3H,m), 7.95(1H,s), 8.23(1H,d,J=8.3H
z), 8.37(1H,d,J=9Hz), 10.93(1H.s)

【０１１３】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）メチルサクシニル］−
Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド
塩酸塩：［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ−２（Ｒ）
−イソブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イルメチル）サクシニル］−Ｌ−３−
（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド２５０ｍ
ｇをメタノ−ル１５ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１０
０ｍｇを加え、水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ別
後、減圧濃縮を行ない得られた残渣をシリカゲルカラム
（溶媒 クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１）で精製
し得られた油状物をメタノ−ル・酢酸エチル（１：２）
の混合溶媒６ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液
０．１ｍｌを加え、更にこれにエ−テルを加え結晶化さ
せた。析出した結晶をろ取し［４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチルサクシ
ニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチ
ルアミド塩酸塩５２ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.76(3H,d,J=6.4Hz), 0.79
(3H,d,J=6.4Hz), 0.9-1.05(1H,m), 1.2-1.8(4H,m), 2.5
0(3H,d,J=4.7Hz), 2.5-3.3(8H,m), 3.8-4.1(1H,broad),
4.1-4.3(1H,m), 4.65(1H,dd,J=8.0Hz,8.1Hz), 6.8-8.0
(10H,m), 8.28(1H,d,J=8.3Hz), 8.62(1H,broad), 9.09
(1H, broad), 10.43(1H,broad), 10.89(1H,broad).

【０１１４】参考例８［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１
６）塩酸塩の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ
−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：
参考例７の（１）で得られた［４−ベンジルオキシ−３
−メチレン−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−
３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド０．
５ｇ及びモルホリン２ｍｌを塩化メチレン４ｍｌに溶解
し、参考例７（２）と同様に反応を行ない［４−（Ｎ−
ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−
モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチ
ル）アラニン−Ｎ−メチルアミド２８５ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.72(3H,d,J=6.4Hz), 0.81
(3H,d,J=6.4Hz), 0.8-0.9(1H,m), 1.2-1.35(3H,m), 1.7
8(2H,broad), 2.1-2.35(6H,m), 2.57(3H,d,J=4.5Hz),
3.3-3.45(8H,m), 4.6-4.8(3H,m), 7.3-7.6(9H,m), 7.78
(2H,d,J=7.5Hz),7.92(1H,dd,J=9.2Hz,1.4Hz), 8.22(1H,
d,J=8.1Hz),8.35(1H,d,J=8.2Hz), 10.93(1H,broad).

【０１１５】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチル
アミド塩酸塩：次いで参考例７（３）と同様に反応を行
い［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ−３
−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド２６０
ｍｇから［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］−Ｌ−
３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド塩酸
塩１４３ｍｇを無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.74(3H,d,J=6.4Hz), 0.78
(3H,d,J=6.4Hz), 0.9-1.0(1H,m), 1.2-1.5(2H,m), 2.5-
2.8(4H,m), 2.55(3H,d,J=4.4Hz), 3.0-3.4(4H,m), 3.6-
3.9(4H,m), 4.6-4.7(1H,m), 7.4-7.6(4H,m), 7.9-8.0(1
H,m), 7.93(1Hz,d,8Hz), 7.97(1H,d,J=4.6Hz), 8.28(1
H,d,J=8.1Hz), 8.56(1H,d,J=8.2Hz), 9.03(1H,broad),
10.40(1H,broad),10.85(1H,s).

【０１１６】参考例９［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチ
ル）アラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物１７）の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：参考例７
（１）で得られた［４−ベンジルオキシ−３−メチレン
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−
ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド０．５ｇをメタ
ノール３０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを
加え、水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ別後、減圧濃
縮を行ない得られた残渣をＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、Ｏ
−ベンジルオキシアミン塩酸塩２４６ｍｇ、トリエチル
アミン１５６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１８
０ｍｇ及びＷＳＣ２５６ｍｇを加え室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム
に溶解し、水、飽和重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。ついで減圧濃縮を行い［４−（Ｎ
−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３
−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミド３２９ｍｇを無色結晶として得
た。

【０１１７】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−
３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：
［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフ
チル）アラニン−Ｎ−メチルアミド３２８ｍｇをメタノ
ール３０ｍｌに懸濁し、１０％Ｐｄ−Ｃ６０ｍｇを加
え、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｍ²）で撹拌した。触媒を
ろ別後、減圧濃縮を行ない得られた残渣を高速液体クロ
マトグラフィ−（ＨＰＬＣ、カラム：Inertsil PREP-OD
S(20×250mm)、移動相：０．１％ＴＦＡ水：アセトニト
リル＝６：４）で分離精製を行ない［４−（Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサク
シニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メ
チルアミド７４ｍｇを無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.39(3H,d,J=6.7Hz), 0.73
(3H,d,J=6.4),0.81(3H,d,J=6.4Hz), 0.8-0.9(1H,m), 1.
2-1.45(2H,m), 1.85-2.0(1H,m), 2.3-2.5(1H,m), 2.57
(3H,d,J=4.5Hz), 3.2-3.6(2H,m), 4.6-4.75(1H,m), 7.3
-7.65(4H,m), 7.7-7.8(2H,m), 7.9(1H,d,J=7.9Hz), 8.2
2(1H,d,J=8.8Hz), 8.34(1H, d,8.4Hz), 8.7(1H, broa
d), 10.35(1H,s).

【０１１８】参考例１０［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−フェニルチオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物２２）の製造 ［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチレ
ンサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルア
ミド７００ｍｇ（特開平７−１０１９２５に記載の方法
により製造した。）にチオフェノ−ル５ｍｌを加え、ア
ルゴン雰囲気下６０℃で３日間撹拌した。次いで反応液
にエ−テル・ヘキサン（６０ｍｌ／２０ｍｌ）を加え析
出した固体をろ取し、エ−テル・酢酸エチルで洗浄し
［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３−フェニ
ルチオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−メチルアミド３８０ｍｇを得た。次ぎに、この固体を
ＤＭＦ５ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ル１４５ｍｇ及びＷＳＣ１８０ｍｇを加え氷冷下２時
間撹拌した。この反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩８
２ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン１２０ｍｇをＤＭＦ３ｍ
ｌに溶解した溶液を加え室温で一晩撹拌した。反応液に
酢酸エチル４０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い得られた
残渣をイソプロピルアルコ−ルから再結晶し［４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−フ
ェニルチオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン
−Ｎ−メチルアミド８４ｍｇを無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.80(3H,d,J=6.4Hz), 0.85
(3H,d,J=6.4Hz), 0.88-1.00(1H,m), 1.32-1.53(2H,m),
2.26-2.37(1H,m), 2.53-2.61(1H,m), 2.57(3H,d,J=4.5H
z), 2.72-2.83(1H,m), 2.93-3.93(1H,m), 5.53(1H,d,J=
8.2Hz), 6.92-6.97(2H,m), 7.09-7.32(6H,m), 7.43-7.4
9(2H,m), 8.12-8.18(1H,m), 8.91(1H,s),8.95(1H,d,J=
8.2Hz),10.58(1H,s).

【０１１９】参考例１１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエニル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミド（化合物２１）の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエ
ニル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−
３−（３−ベンゾチエニル）アラニン（Synthetech社、
Oregon, USA ）１．０ｇを用い、参考例４．と同様に反
応を行い［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（３−ベン
ゾチエニル）アラニン−Ｎ−メチルアミド３５０ｍｇを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：0.72(3H,d,J=6.2Hz), 0.79
(3H,d,J=6.2Hz), 0.9-1.0(1H,m), 1.30-1.40(2H,m), 1.
93(1H,dd,J=7.2Hz,14.4Hz), 2.08(1H,dd,J=7.3Hz,14.4H
z), 2.57(3H,d,J=4.5Hz), 2.6-2.7(1H,m), 3.11(1H,dd,
J=9.0Hz,14.7Hz), 3.23(1H,dd,J=5.1Hz, 14.7Hz), 4.5-
4.6(1H,m), 4.75(2H,s), 7.3-7.5(8H,m), 7.6-8.0(3H,
m), 8.18(1H,d,J=8.1Hz), 11.02(1H,s).

【０１２０】（２）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−（３−ベ
ンゾチエニル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：上記
（１）の化合物３００ｍｇを水素化分解し，生成物を酢
酸エチルとメタノールの混合溶媒から再結晶して［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサク
シニル］−Ｌ−３−（３−ベンゾチエニル）アラニン−
Ｎ−メチルアミド８５ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ： 0.71(3H,d,J=6.2Hz), 0.7
7(3H,d,J=6.2Hz), 0.9-1.0(1H,m), 1.20-1.40(2H,m),
1.92(1H,dd,J=7.2Hz,14.4Hz), 2.05(1H,dd,J=7.3Hz,14.
4Hz), 2.54(3H,d,J=5.2Hz), 2.55-2.7(1H,m), 3.11(1H,
dd,J=9.3Hz,14.7Hz), 3.26(1H,dd,J=4.8Hz, 14.7Hz),
4.54-4.6(1H,m), 7.3-7.5(3H,m), 7.6-8.0(3H,m), 8.16
(1H,d,J=8.1Hz), 8.77(1H,d,J=1.6Hz), 10.44(1H,d,J=
1.5Hz)． 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓとして） 計算値（％） Ｃ，５９．２４；Ｈ，６．７１；Ｎ，１
０．３６ 実測値（％） Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．８１；Ｎ，１
０．３４

【０１２１】参考例１２４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニル］アミ
ノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−３−オン（化合物８０）の製造 （１）４（Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−３−ベンジル
オキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンゾアゼピン−３−オン：化合物（ＶＩＩ）の光学活性
体１１．２５ｇ、化合物（ＶＩ）の塩酸塩６．０ｇ、Ｈ
ＯＢｔ３．８ｇ、ＤＭＦ５０ｍｌ及びトリエチルアミン
３．９ｍｌの混合物に氷冷下に、ＷＳＣ６．５ｇを加え
一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチル５００ｍｌに溶解し、希塩酸、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後減圧下に濃縮して１６．０ｇの標記化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.76(3H,d),0.83(3H,d),0.97-
1.10(1H,m),1.42-1.53(1H,m),1.56-1.70(1H,m),2.86(1
H,dd),2.97(1H,dd),3.13(1H,dt),3.72(1H,d),3.89(1H,d
d),4.74(1H,dd),5.00-5.10(1H,m),5.10-5.23(4H,m),7.0
0-7.40(14H,m),8.18-8.26(2H,m).

【０１２２】（２）４（Ｓ）−［４−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチレンサクシニル］アミノ
−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾア
ゼピン−３−オン［化合物（ＶＩＩＩ）の光学活性
体］：上記（１）の化合物１６ｇ、ギ酸アンモニウム
９．５ｇおよびエタノール３００ｍｌの混合物に１０％
Ｐｄ−Ｃ３ｇと１，４−ジオキサン１０ｍｌの混合物を
加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過する事
により触媒を除去し、ピペリジン２．５ｇおよび３７％
ホルムアルデヒド液１６ｍｌを加え室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を更に１．５時間加熱還流した後、減圧
下に濃縮乾固し、残渣に１０％クエン酸溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を１０％炭酸カリ
ウム水溶液で抽出し、さらに希塩酸を用いて水層のｐＨ
を４に調製した後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃縮
し、残渣にエーテルを加えて結晶化し、５．１８ｇの標
記化合物を得た。 融点：１３９℃〜１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ: 0.85(3H,d),0.89(3H,d),1.33
-1.43(1H,m),1.45-1.60(1H,m),1.63-1.74(1H,m),2.85(1
H,dd),3.11(1H,dd),3.58(1H,dd),3.92(1H,dd),4.80(1H,
dd),5.02-5.12(1H,m),5.79(1H,s),6.20(1H,s),7.10-7.2
3(4H,m),7.85(1H,d),8.27-8.34(1H,m),12.5(1H,bs).

【０１２３】（３）４（Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−
２（Ｒ）−イソブチル−３−メチレンサクシニル］アミ
ノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾ
アゼピン−３−オン［化合物（ＩＸ）の光学活性体］：
化合物（ＶＩＩＩ）の光学活性体３．０ｇ、炭酸水素ナ
トリウム１．１ｇ、臭化ベンジル３．０ｇ及びＤＭＦ２
０ｍｌの混合物を室温で一夜撹拌し、反応混合物を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、
希塩酸で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製し、標記化合物２．０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃)δ:0.89(3H,d),0.92(3H,d),1.5(2
H,m),1.63(1H,m),2.79(1H,dd),3.32(1H,dd),3.60(1H,
t),3.97(1H,dd),4.88(1H,dd),5.22(1H,m),5.23(2H,s),
5.91(1H,s),6.46(1H,s),6.50(1H,t),7.06(1H,m),7.20(9
H,m).

【０１２４】（４）４（Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−
２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチルサクシニ
ル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンゾアゼピン−３−オン［化合物（Ｘａ）］：化合
物（ＩＸ）０．６７ｇおよびモルホリン２ｍｌの混合物
を５０〜６０℃で１７時間撹拌した後減圧下に濃縮し
た。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し
０．５３ｇの標記化合物を２種の異性体の混合物として
得た。これらの立体異性体は以下のＨＰＬＣ分析におい
て保持時間が１６分及び１９分でそれぞれ溶出され、そ
のピーク面積比は約１：２であった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：YMC-Pack ODS-A A-312 (4.6×150mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝７：
３ 流量： １ｍｌ／ｍｉｎ 得られた立体異性体混合物は以下の物性を示した。 融点：７５〜７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.8-0.9(6H,m),1.0(1H,m),1.2
-1.5(1H,m),1.7(1H,m),2.2(1H,m),2.3(1H,m),2.3-2.4(1
H,m),2.5(2H,m),2.6(1H,m),2.7(1H,m),2.9(1H,m),3.0(1
H,m),3.4(1H,m),3.5-3.6(4H,m),3.9(1H,dd),4.9(1H,d
d),5.2(2H,m),5.3(1H,m),6.3-6.6(1H,m),7.2(1H,m),7.5
(10H,m).

【０１２５】（５）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノ
メチルサクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン［化合物
（ＸＩａ）の光学活性体］：上記（４）で得られた立体
異性体混合物０．５ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ０．１ｇおよび
メタノール２０ｍｌの混合物を水素雰囲気下に２時間撹
拌した後触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣
にＤＭＦ１０ｍｌ、ＨＯＢｔ０．２ｇ、トリエチルアミ
ン０．１２ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・
塩酸塩０．１９ｇを加え氷冷し、ＷＳＣ０．２８ｇを加
えた後、室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮し残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し飽和重曹水
で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して化合物（ＸＩａ）を２種の立体異性体混合物とし
て得た。これらの立体異性体は以下のＨＰＬＣ分析にお
いて保持時間が２４分及び２８分で溶出され、そのピー
ク面積は約１：２（それぞれジアステレオマーｅ及び同
ｆとする。）であった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：Inertsil PREP-ODS (6.0×250mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝７：
３ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ これら立体異性体混合物を少量のメタノールとエーテル
の混合溶媒から結晶化して優先的に析出する結晶を濾取
し、ジアステレオマーｆ０．２２ｇを得た。 融点：２０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.77(3H,d),0.84(3H,d),0.9(1
H,m),1.45(2H,m),2.1(3H,m),2.4(2H,m),2.6(1H,q),3.0
(2H,m),3.4(4H,m),3.9(1H,dd),4.7(1H,dd),4.81(2H,q),
5.1(1H,m),7.2(4H,m),7.4(5H,m),8.2(2H,m),11.05(1H,
s).

【０１２６】（６）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−モルホリノメチ
ルサクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン［化合物８０］ 上記（５）で得られたジアステレオマーｆ０．２ｇ、１
０％Ｐｄ−Ｃ０．１ｇおよびメタノール２０ｍｌの混合
物を水素雰囲気下に２時間撹拌した後、触媒を除去し、
減圧下に濃縮した。残渣をエーテルから結晶化して標記
化合物０．１４ｇを得た。 融点：１９０〜１９１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.78(3H,d),0.84(3H,d),0.94
(1H,t),1.44(2H,m),2.0(1H,m),2.1(2H,m),2.4(3H,m),2.
5(1H,m),2.6(1H,m),3.0(2H,m),3.5(4H,m),3.9(1H,dd),
4.7(1H,dd),5.1(1H,m),7.2(4H,m),8.2(2H,m),8.79(1H,
s),10.41(1H,s).

【０１２７】参考例１３４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）メチルサクシニル］アミノ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼ
ピン−３−オン（化合物８１）の製造 （１）４（Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）メチルサクシニル］アミノ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−３−オン［化合物（Ｘｂ）］：モルホリンを１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンに換える以外は参考
例１２（４）と同様にして４（Ｓ）−［３−ベンジルオ
キシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチレン
サクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン０．６２ｇより標
記化合物０．５６ｇを得た。このものは以下のＨＰＬＣ
分析において保持時間が８．８分及び１０．１分でそれ
ぞれ溶出（ピーク面積比は約４：１）される２種の立体
異性体の混合物であった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：YMC-Pack ODS-A A-312 (4.6×150mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝３：
２ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ この立体異性体混合物は以下の物性を示した。 融点：６５〜７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:0.8-0.9(6H,m),0.9-1.0(1H,m),
1.5(1H,m),1.7(1H.m),2.5-3.0(9H,m),3.1(1H,m),3.4(1
H,m),3.5(1H,m),3.7(1H,m),3.9(1H,dd),4.8(1H,dd),5.1
(2H,m),5.2(1H,m),6.6-7.5(15H,m).

【０１２８】（２）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル
サクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン［化合物（ＸＩ
ｂ）の光学活性体］：上記（１）で得られた立体異性体
混合物０．５０ｇを参考例１２（５）と同様に処理して
化合物（ＸＩｂ）０．４４ｇを２種の立体異性体の混合
物として得た。これらの立体異性体は以下のＨＰＬＣ分
析において保持時間が１０．６分及び１２．６分で溶出
され、そのピーク面積は約４：１（それぞれジアステレ
オマーｇ及び同ｈとする。）であった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：Inertsil PREP-ODS (6.0×250mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝３：
２ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ これら立体異性体混合物を少量のメタノールとエーテル
の混合溶媒から結晶化して優先的に析出する結晶を濾取
し、ジアステレオマーｇ０．３ｇを得た。 融点：１６５〜１６６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.77(3H,d),0.85(3H,d),0.93
(1H,m),1.45(2H,m),2.3(1H,m),2.5-2.6(2H,m),2.7(4H,
m),2.8(1H,m),3.0(2H,m),3.4(1H,d),3.6(1H,d),3.9(1H,
dd),4.72(1H,m),4.73(2H,s),5.06(1H,m),7.1(13H,m),8.
1(2H,m),11.06(1H,s).

【０１２９】（３）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−（１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチルサク
シニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンゾアゼピン−３−オン（化合物８１）：上記
（２）で得られた光学活性体（ジアステレオマーｇ）
０．３ｇを参考例１２（６）と同様に処理し化合物８１
の光学活性体０．１２ｇを得た。 融点：１６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.79(3H,d),0.85(3H,d),0.97
(1H,t),1.5(2H,m),2.29(1H,d),2.5(2H,m),2.7(4H,m),2.
8(1H,m),3.0(2H,m),3.37(1H,d),3.62(1H,d),3.9(1H,d
d),4.7(1H,dd),5.07(1H,m),7.0(8H,m),8.1(2H,m),8.7(1
H,d),10.4(1H,s).

【０１３０】参考例１４４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−メチルサクシニル］アミノ−１，
２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−３−オン（化合物８２）の製造 （１）４（Ｓ）−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブ
チル−３−メチルサクシニル］アミノ−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン
［化合物（Ｘｃ）の光学活性体］：化合物（ＶＩＩＩ）
の光学活性体（参考例１２（２）参照）０．４ｇをメタ
ノ−ル１０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを
加え、水素雰囲気下室温で約３時間撹拌し接触還元を行
った。次いで、触媒を濾別した後、溶媒を留去すること
により４（Ｓ）−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブ
チル−３−メチルサクシニル］アミノ−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン
（立体異性体混合物）を得た。これらの立体異性体は以
下のＨＰＬＣ分析において保持時間が約６．３分及び約
７．３分でそれぞれ溶出され（それぞれジアステレオマ
−ｉ及び同ｊと呼ぶ。）そのピーク面積比は約５：１で
あった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：YMC-Pack ODS-A A-312 (6.0×150 mm） 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝３：
２ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物（Ｖｃ）の光学
活性体（ジアステレオマ−ｉ）２３０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.81(3H,d),0.88(3H,d),0.93-
1.07(1H,m),1.07(3H,d),1.43-1.60(2H,m),2.30-2.43(1
H,m),2.53-2.63(1H,m),2.96(1H,dd),3.11(1H,dd),3.95
(1H,dd),4.75(1H,dd),5.06-5.16(1H,m),7.10-7.25(4H,
m),8.18-8.28(2H,m),12.2(1H,bs).

【０１３１】（２）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサク
シニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンゾアゼピン−３−オン［化合物（ＸＩｃ）の
光学活性体］：上記（１）で得られた光学活性体（ジア
ステレオマーｉ）２００ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、
Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン・塩酸塩１２５ｍｇ、４
−メチルモルホリン８０ｍｇ、ＷＳＣ１６０ｍｇ及びＨ
ＯＢｔ１１０ｍｇを順次加え終夜室温で攪拌した。反応
液を希塩酸に注ぎ酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した
後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除
去した後溶媒を留去することにより化合物（ＸＩｃ）の
光学活性体１８０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.77(3H,d),0.85(3H,d),0.85-
0.95(1H,m),0.96(3H,d),1.34-1.53(2H,m),2.10-2.20(1
H,m),2.46-2.60(1H,m),2.94(1H,dd),3.09(1H,dd),3.95
(1H,dd),4.74(1H,dd),4.79(2H,s),5.05-5.15(1H,m),7.1
0-7.25(4H,m),7.28-7.42(5H,m),8.15-8.27(2H,m),11.08
(1H,s).

【０１３２】（３）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニ
ル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２
−ベンゾアゼピン−３−オン（化合物８２）：上記
（２）で得られた化合物（ＸＩｃ）の光学活性体１７０
ｍｇをメタノール１０ｍｌとＴＨＦ５ｍｌの混合溶媒に
溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ７０ｍｇを加え水素雰囲気下接
触還元を行った。次いで、触媒を濾別し、溶媒を留去し
て得られる残渣をエタノ−ルより再結晶し化合物８２の
光学活性体１４ｍｇを得た。 融点：２１５〜２１７℃ マススペクトル（ＳＩＭＳ）：３６２（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ：３３８０，３２８８，１６４
０．¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.78(3H,d),0.85(3H,d),0.85-
0.95(1H,m),0.97(3H,d),1.38-1.57(2H,m),2.12-2.24(1
H,m),2.45-2.60(1H,m),3.00(1H,dd),3.09(1H,dd),3.95
(1H,dd),4.75(1H,dd),5.06-5.16(1H,m),7.10-7.25(4H,
m),8.15-8.23(2H,m),8.76(1H,d),10.47(1H,d).

【０１３３】参考例１５４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチル−３−フェニルチオメチルサクシニル］ア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ゾアゼピン−３−オン（化合物８３）の製造 （１）４（Ｓ）−［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブ
チル−３−フェニルチオメチルサクシニル］アミノ−
１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼ
ピン−３−オン［化合物（Ｘｄ）の光学活性体］：化合
物（ＶＩＩＩ）の光学活性体〔参考例１２（２）〕０．
４０ｇにチオフェノ−ル５ｍｌを加え、遮光して６０℃
で終夜反応した。エ−テル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒
を加えて生じた白色固体を濾取し、下記条件のＨＰＬＣ
にて分析すると保持時間９．０分に溶出する立体異性体
が主生成物であった。 ＜ＨＰＬＣ条件＞ カラム：YMC-Pack ODS-A A-312 (6.0×150 mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝１：
１ 流量：１ｍｌ／分 保持時間：９．０分 分取用ＨＰＬＣを用いて上記立体異性体を単離精製し、
化合物（Ｘｄ）の光学活性体０．１２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-D₆) δ: 0.80(3H,d),0.86(3H,d),0.9
2-1.03(1H,m),1.42-1.63(2H,m),2.58-2.77(2H,m),2.95-
3.19(4H,m),3.98(1H,dd),4.74(1H,dd),5.02-5.12(1H,
m),7.09-7.33(9H,m),8.24(1H,t),8.44(1H,d),12.6(1H,b
s).

【０１３４】（２）４（Ｓ）−［４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−フェニルチオメ
チルサクシニル］アミノ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン（化合物８
３）：上記（１）で得た光学活性体０．１１ｇをＤＭＦ
３ｍｌに溶解し、ＨＯＢｔ４５ｍｇ、ＷＳＣ５５ｍｇを
加え、氷冷下１．５時間攪拌した。ヒドロキシルアミン
塩酸塩２５ｍｇと４−メチルモルホリン３７ｍｇを加え
終夜室温で攪拌した。反応後酢酸エチル５０ｍｌを加
え、２Ｎ塩酸次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別して溶媒を減
圧留去し、得られる残渣を分取用ＨＰＬＣを用いて分離
精製して標記化合物を４８ｍｇ得た。 ＜分取ＨＰＬＣ条件＞ カラム：Inertsil PREP-ODS (20.0×250 mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝１：
１ 流量：１０ｍｌ／分 得られた化合物８３の光学活性体は以下の物性を示し
た。 融点：１９０℃付近で分解 マススペクトル（ＳＩＭＳ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３８０，１６９０，１６６
４，１６４６．¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.80(3H,d),0.86(3H,d),0.90-
1.02(1H,m),1.40-1.57(2H,m),2.40-2.50(1H,m),2.60-2.
70(1H,m),2.95-3.15(4H,m),3.90-4.03(1H,m),4.69-4.79
(1H,m),5.01-5.11(1H,m),7.04-7.32(9H,m),8.22(1H,t),
8.41(1H,d),10.64(1H,s).

【０１３５】参考例１６マウス抗ヒトＦａｓＬ抗体の作製 マウスリンフォーマＬ５１７８ＹにヒトＦａｓＬｃＤＮ
Ａを導入した ｈＦａｓＬ／Ｌ５１７８Ｙを免疫原と
し、４週齢の雌性ＭＲＬｌｐｒ／ｌｐｒマウス（クレ
ア）に１×１０⁷個を１０日ごとに４回、腹腔内投与し
た。最終免疫の３日後にマウスを屠殺し、無菌的に脾臓
を摘出した。摘出脾臓をＲＰＭＩ １６４０培地中にて
ハサミで細切した後、メッシュを通して単細胞懸濁液と
し、ＲＰＭＩ１６４０培地で３回洗浄し、抗体産生脾細
胞のＲＰＭＩ １６４０培地懸濁液を調製した。これと
マウス骨髄腫細胞Ｐ３Ｕ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９
７）とを混合し、ポリエチレングリコール１０００およ
びジメチルスルホキシドを含有するＲＰＭＩ １６４０
培地（それぞれの含有率、４２．５ｗ／ｖ％および１５
ｖ／ｖ％）０．５ｍｌを穏やかに撹拌しながら１分間で
滴下した。

【０１３６】次に、ＲＰＭＩ １６４０培地３０ｍｌを
穏やかに撹拌しながら５分間かけて滴下することにより
細胞融合処理を行った。

【０１３７】次に、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して上清を除去し、融合処理細胞の混合物を得た。

【０１３８】この混合物を、ＨＡＴ培地（１００μＭヒ
ポキサンチン、０．４μＭアミノプテリンおよび１６μ
Ｍチミジンとウシ胎仔血清を１０％含むＲＰＭＩ １６
４０培地）に懸濁し、９６ウエルのマイクロプレート
（Ｆａｌｃｏｎ３０７２、ベクトンディッキンソン社
製）に０．２ｍｌ／ウエルの割合で分注し、５％ＣＯ_２
雰囲気下、３７℃で培養した。培養１１日目の培養上清
を参考例１７で述べる細胞傷害活性試験により試験し、
ハイブリドーマのスクリーニングを行った。

【０１３９】その結果、細胞傷害活性を強く中和した抗
体を産生したハイブリドーマを限界希釈法によりクロー
ニングし、ＮＯＫ−１（ＩｇＧ１，κ）およびＮＯＫ−
３（ＩｇＭ，κ）を得た。ＮＯＫ−１の精製は、マウス
腹水をｐｒｏｔｅｉｎ Ｇアフィニティークロマトグラ
フィーにより行った。ＮＯＫ−３の精製は、マウス腹水
を硫安塩析法およびゲル濾過により行った。

【０１４０】参考例１７細胞傷害活性試験 マウスリンフォーマＷＲ１９ＬにヒトＦａｓｃＤＮＡを
導入した ｈＦａｓ／ＷＲ１９Ｌ １×１０⁴個に、上
記参考例１６で得られた培養上清１００μｌを加え、５
％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で１６時間培養した。次に、
ａｌａｍａｒＢｌｕｅＴＭ（アラマーバイオサイエンス
社製）を１０μｌを加え、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃
でさらに４時間培養した。次に、その上清中の還元され
たａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅの５９０ｎｍでの蛍光を５４
４ｎｍの励起波長で、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｆｌｕｏｒｏ
ｓｋａｎ（ラボラトリーシステムズ社製）により測定し
た。

【０１４１】参考例１８ビオチン標識抗ＦａｓＬ抗体（ＮＯＫ１）の調製 ０．１Ｍ炭酸水素ナトリウムで参考例１６の抗ＦａｓＬ
抗体（ＮＯＫ−１）を１ｍｇ／ｍｌの濃度で２ｍｌ調製
し、これを０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム１０００ｍｌに
対し、４℃で１時間透析した。透析後のＮＯＫ−１溶液
に、ジメチルスルホキシドで１ｍｇ／ｍｌに調製したＮ
−ヒドロキシサクシミドビオチン（ピアース社製）１０
０μｌを添加し、室温で３時間撹拌した。撹拌後の溶液
をＰＢＳに対し４℃で１時間の透析を３回行い、標記ビ
オチン標識抗体を得た。

【０１４２】参考例１９［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−
３−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−
メチルアミド（化合物４）の製造 （１）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（ＲＳ）−メチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルグリシ
ン−Ｎ−メチルアミド：［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
イソブチル−３−メチレンサクシニル］ −Ｌ−フェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド１１．１ｇを７００ｍｌ
のエタノールに溶解し１０％Ｐｄ−Ｃ１．０ｇを加え、
水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を
減圧下に濃縮乾固して［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イ
ソブチル−３（ＲＳ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（３位の不斉炭素に基
づく２種のジアステレオマーの混合物）１１ｇを得た。
この固体は以下のＨＰＬＣ分析において保持時間が約
８．１分及び約９．５分で溶出する２種の立体異性体
（それぞれジアステレオマーａ′及びｂ′とする）の混
合物であった。

【０１４３】 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＧＬサイエンス社 Inertsil Prep-ODS (6×250mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水：アセトニトリル＝６：４ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 分析の目的のために微量のジアステレオマー混合物を上
記条件のＨＰＬＣにて分離したところ各ジアステレオマ
ーは以下のＮＭＲスペクトラムを示した。

【０１４４】ジアステレオマーａ′¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.8(3H,J=6.5Hz),0.87(6H,d,
J=6.6Hz),0.9-1.1(1H,m),1.3-1.6(2H,m),2.2-2.4(1H,
m),2.57(3H,d,J=4.6Hz),2.6-2.8(1H,m),5.47(1H,d,J=8.
0Hz),7.2-7.45(5H,m),8.12(1H,d,J=4.6Hz),8.73(1H,d,J
=8.0Hz),12.16(1H,bs). ジアステレオマーｂ′¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.82(3H,d,J=6.5Hz),0.86(3
H,d,J=6.4Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.0-1.15(1H,m),1.4
5-1.6(2H,m),2.57(3H,d,J=4.6Hz),2.5-2.6(1H,m),2.7-
2.85(1H,m),5.39(1H,d,J=7.8Hz),7.2-7.4(5H,m),8.12(1
H,d,J=4.6Hz),8.50(1H,d,J=7.8Hz),12.18(1H,bs).

【０１４５】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］
−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（ジアス
テレオマーａ）：上記（１）で得られた化合物１１ｇを
ＤＭＦ１５Ｏｍｌと塩化メチレン２００ｍｌの混合物に
溶解し、氷冷下にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・塩
酸塩８．０ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール５．５
ｇ、およびトリエチルアミン５．１ｇを加えた後、ＷＳ
Ｃ７．８ｇを加え室温で一夜撹拌した。反応液中に析出
した固体をろ取し、希塩酸ついで、少量のメタノールで
洗浄し、［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルグリシン−Ｎ−メチルアミドの光学異性体の一方
７．７ｇを得た。反応液中には、以下のＨＰＬＣ分析に
おいて保持時間８．２分および９．６分で溶出する二つ
の立体異性体（それぞれジアステレオマーａ、および同
ｂとよぶ）が観察されたが、上記操作で得られた化合物
はこの内の一方（ジアステレオマーａ）であった。

【０１４６】 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＧＬサイエンス社 Inertsil Prep-ODS (6×250mm) 移動相：０．１％ＴＦＡ水：アセトニトリル＝５：５ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 融点 ２５６〜２５７℃（ｄｅｃ．）^１ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.76(3H,d,J=2.1Hz),0.78(3
H,d,J=2.5Hz),0.84(3H,d,J=6.4Hz),0.9(1H,m),1.3(2H,
m),2.1(1H,m),2.56(3H,d,J=4.5Hz),2.66(1H,m),4.77(2
H,s),5.46(1H,d,J=8.0Hz),7.23-7.42(10H,m),8.07(1H,d
d,J=4.6Hz),8.74(1H,d,J=8.0Hz),11.04(1H,s). 元素分析（Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として）： 計算値（％）Ｃ，６８．３１；Ｈ，７．５７；Ｎ，９．
５６． 実測値（％）Ｃ，６８．０８；Ｈ，７．４９；Ｎ，９．
５１．

【０１４７】（３）［４−（ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４）：上記
（２）で得られたジアステレオマーａ７．７ｇをＤＭＦ
５００ｍｌに懸濁し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．７ｇを加え、
水素雰囲気下に４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾
液を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して
［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−
３−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−
メチルアミド（化合物４）５．２ｇを得た。

【０１４８】融点 ２１７〜２１９℃ ［α］_Ｄ ＝ ＋１３６°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ） 元素分析（Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として） 計算値（％）Ｃ，６１．８７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１
２．０３． 実測値（％）Ｃ，６１．７０；Ｈ，７．７９；Ｎ，１
１．９７．

【０１４９】参考例２０［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリ
シン−Ｎ−メチルアミド（化合物４ａ）の製造 （１）４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（Ｓ）−メチルコハク酸：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサク
シニル）−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン
０．９８ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷
冷下に３０％過酸化水素水１．１ｍｌおよび水酸化リチ
ウム一水和物０．１５ｇを水１０ｍｌに溶解したものを
加え氷冷下に１３時間さらに室温で４時間撹拌した。反
応混合物に亜硝酸ナトリウム１．１ｇを加え３０分間撹
拌した後、減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残渣
に水１０ｍｌを加え、クロロホルムで洗浄した。水層を
希塩酸でｐＨ４に調製し酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出
した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して無色
油状の４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル
−３（Ｓ）−メチルコハク酸０．４５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ: 0.90(3H,d,J=6.5Hz), 0.91(3H,
d,J=6.5Hz), 1.16(3H,d,J=6.9Hz), 1.2(1H,m), 1.4(9H,
s), 1.6(2H,m), 2.57(1H,m), 2.7(1H,m).

【０１５０】（２）［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチ
ルアミド（特開平７−１０１９５２号参照）０．７ｇ、
メタノール３０ｍｌおよび１０％Ｐｄ−Ｃ０．３ｇの混
合物を水素圧４ｋｇ／ｃｍ²で１．５時間撹拌した。反
応混合物から触媒をろ別した後、減圧下に濃縮し残渣を
塩化メチレン２０ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０
ｍｌの混合物に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルコハク酸０．４
５ｇおよび、ＨＯＢｔ０．２６ｇを加え、氷冷下にＷＳ
Ｃ０．４２ｇを加え３０分間撹拌した後、室温でさらに
一夜撹拌した。析出した固体を濾取し、エ−テルで洗浄
して無色固体の［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−
イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド０．３ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:0.87(3H,d,J=6.6Hz), 0.88(3H,
d,J=6.9Hz), 0.91(3H,d,J=6.5Hz), 1.1(1H,m), 1.42(9
H,s), 1.5(1H,m), 1.7(1H,m), 2.4(1H,m), 2.5(1H,m),
2.80(3H,d,J=4.9Hz), 5.40(1H,d,J=6.5Hz), 5.71(1H,d,
J=5.0Hz), 7.18(1H,d,J=6.5Hz), 7.3(5H,m).

【０１５１】（３）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシ
ニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド：
［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３
（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−
Ｎ−メチルアミド０．３ｇをぎ酸５ｍｌに溶解し室温で
２時間４０分撹拌した。減圧下にぎ酸を留去し、残渣を
塩化メチレン１０ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０
ｍｌの混合物に溶解し、氷冷下にＯ−ベンジルヒドロキ
シアミン塩酸塩０．２４ｇ、トリエチルアミン０．１５
ｇおよびＷＳＣ０．１７ｇを加え３０分間攪拌し、さら
に室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水ついでエ
ーテルで洗浄し、無色固体の［４−（Ｎ−ベンジルオキ
シアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチル
サクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミ
ド０．１８ｇを得た。この化合物の物性値は参考例１９
（２）のジアステレオマーａと一致した。

【０１５２】（４）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］
−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド：［４−
（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル
−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシ
ン−Ｎ−メチルアミド０．１７ｇ、メタノール５０ｍｌ
および１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇを４Ｋｇ／ｃｍ²の水素
圧下に室温で２時間撹拌した。反応混合物から触媒をろ
別し、減圧下に濃縮した後、残渣をメタノールから再結
晶し無色固体の［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物４
ａ）５０ｍｇを得た。

【０１５３】この化合物４ａの物性値は参考例１９
（３）の化合物４と一致した。

【０１５４】参考例２１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリ
シン−Ｎ−メチルアミド（化合物１０）の製造 （１）［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカル
ボニル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シク
ロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド：Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチル
アミド３．０ｇ（特開平７−１０１９２５記載の方法に
より製造した。）にメタノール５０ｍｌ、１０％Ｐｄ−
Ｃ３００ｍｇを加え水素雰囲気下１時間撹拌した。次い
で触媒を除去して得られる濾液に５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３
１．０ｇを加え４． ２ｋｇ／ｃｍ^２の水素雰囲気下接
触還元を行った。触媒を濾別後メタノールを留去して得
られる残査をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、２−ベンジルオ
キシカルボニル−３（Ｒ）−ヒドロキシカルボニル−５
−メチルヘキサン酸ベンジルエステル４．４ｇ、ＷＳＣ
２．１ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５ｇを加
え室温で一晩撹拌した。反応液に希ＨＣｌ水を加えた後
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重層水、飽和
食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸
マグネシウムを除去後溶媒を留去して得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）で精製する事により［４−ベンジルオキ
シ−３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−
メチルアミド３．０ｇを得た。

【０１５５】^１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:0.75-0.85(6H,m),
0.8-1.9(14H,m),2.7-2.8(3H,m),2.9-3.1(1H,m),3.80(1
H,d),4.1-4.2(1H,m),5.0-5.2(4H,m),6.1-6.2(1H,m),6.5
-6.6(1H,d),7.2-7.4(10H,m).

【０１５６】（２）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソ
ブチル−３−メチレンサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド：［４−ベンジルオキシ
−３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メ
チルアミド３．０ｇ、ギ酸アンモニウム１．７ｇ、及び
エタノール３０ｍｌの混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ０．５ｇ
を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過する事
により触媒を除去し、ピペリジン０．５７ｇ及び３７％
ホルムアルデヒド液２．５ｍｌを加え室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を更に１時間加熱還流した後、減圧下に
濃縮乾固し、残査に１０％クエン酸溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。得られた有機層を炭酸カリウム水溶液
で抽出し、更に希塩酸を用いて水層のｐＨを４に調製し
た後、再び酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムを除去後溶媒を留去する事により［４−ヒド
ロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチレンサクシニ
ル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド
１．４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃+DMSO-d₆)δ:0.86(3H,d,J=6.2Hz),0.
90(3H,d,J=6.2Hz),0.8-1.8(14H,m),2.70(3H,d,J=4.6H
z),3.5-3.7(1H,m),4.18(1H,t,J=7.4Hz),5.76(1H,s),6.2
9(1H,s),7.25(1H,bs),7.66(1H,bs).

【０１５７】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−
シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミド：［４−ヒ
ドロキシ−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチレンサクシ
ニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチルアミ
ド１．４ｇにメタノール３０ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ０．
３ｇを加え水素雰囲気下１．５時間撹拌した。触媒を濾
別後溶媒を留去して得られる残渣をＤＭＦ３０ｍｌに溶
解し０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．７９
ｇ、トリエチルアミン０．５０ｇ、ＷＳＣ０．９５ｇ、
ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６６ｇを加え室温で
一晩撹拌し、析出する固体を濾取し［４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチル
サクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−メチ
ルアミドを１．１ｇを得た。この固体にメタノール３０
ｍｌ、ＴＨＦ３０ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ０．２ｇを加え
水素雰囲気下２時間撹拌した。触媒を濾別後溶媒を留去
して得られる残査をメタノールから再結晶して［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３
−メチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−
Ｎ−メチルアミド０．１２ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:0.75(3H,d,J=6.4Hz),0.81(3H,
d,J=6.4Hz),0.91(3H,d,J=6.8Hz),0.7-1.8(14H,m),2.0-
2.2(1H,m),2.4-2.6(1H,m),2.55(3H,d,J=4.5Hz),4.03(1
H,t,J=8.4Hz),7.6-7.7(1H,m),8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.76
(1H,s),10.45(1H,s).

【０１５８】参考例２２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−フェニル
エチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物８８）の製造 （１）３−フェニルブタノイル−４（Ｓ）−ベンジル−
２−オキサゾリジノン：４−フェニル酪酸５．０ｇに塩
化チオニル１５ｍｌを加え１時間加熱還流した。塩化チ
オニルを留去して得られる残査をテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶解して酸クロリド溶液を調製した。４（Ｓ）
−ベンジル−２−オキサゾリジノン５．０ｇをテトラヒ
ドロフラン５０ｍｌに溶解し−７８℃に冷却してｎ−ブ
チルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）１８ｍｌ
を滴下した。３０分後に前記酸クロリド溶液を加え−７
８℃で３０分間撹拌した後、室温で４５分間撹拌した。
反応後希塩酸を加えて酸性にした後酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留
去して得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精製
して標記化合物７．４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.96-2.10(2H,m),2.67-2.80(3H,
m),2.87-3.09(2H,m),3.27(1H,dd,J=3.3,13.3Hz),4.10-
4.20(2H,m),4.59-4.68(1H,m),7.13-7.36(10H,m).

【０１５９】（２）３−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−４−フェニルブタノイル］−４（Ｓ）−
ベンジル−２−オキサゾリジノン：ジイソプロピルアミ
ン１．７ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し−７
８℃でｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６
Ｍ）１０ｍｌを滴下した。次いで３−フェニルブタノイ
ル−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン５．０
ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し４０分間
撹拌した後ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル４．０ｇを加
え終夜撹拌しながら室温まで戻した。反応混合物に希塩
酸を加えて酸性にした後酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：３）で分離精製して標記化合物４．０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.43(9H,s),1.70-1.90(1H,m),
1.97-2.12(1H,m),2.53(1H,dd,J=4.5,16.6Hz),2.62-2.77
(3H,m),2.87(1H,dd,J=10.3,16.6Hz),3.32(1H,dd,J=3.2,
13.4Hz),4.03-4.18(2H,m),4.20-4.33(1H,m),4.48-4.59
(1H,m),7.1-7.4(10H,m).

【０１６０】（３）４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルエチルコハク酸：３−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル−４−フェニルブタノイル］−４（Ｓ）
−ベンジル−２−オキサゾリジノン４．０ｇにテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌ、水３０ｍｌを加えて氷冷下に３
０％過酸化水素水４．５ｍｌ、水酸化リチウム一水和物
６５０ｍｇを水３０ｍｌに溶かした溶液を加え、１．５
時間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム２．７ｇ
を加え３０分間撹拌した後、テトラヒドロフランを留去
して得られた水層をクロロホルムで洗浄した。水層を希
塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を留去する事により標記化合物２．５
ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.43(9H,s),1.8-1.9(1H,m),1.9
-2.1(1H,m),2.44(1H,dd,J=5.2,16.3Hz),2.6-2.8(3H,m),
2.8-2.9(1H,m),7.1-7.3(5H,m).

【０１６１】（４）［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フ
ェニルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−メチルアミド：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド８６０ｍｇ（特開
平７−１０１９２５号に記載の方法により製造した。）
にメタノール２０ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ３００ｍｇを加
え水素雰囲気下に１時間撹拌した。触媒を除去し溶媒を
留去して得られる残査にＤＭＦ１０ｍｌ、４−ｔ−ブト
キシ−２（Ｒ）−フェニルエチルコハク酸８００ｍｇ、
ＷＳＣ５５０ｍｇ、ＨＯＢｔ３９０ｍｇを加え終夜室温
で撹拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸カリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：１）で分離精製して標記化合物０．８４
ｇを得た。

【０１６２】¹Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) δ:1.32(9H,s),1.6-
1.8(1H,m),1.9-2.1(1H,m),2.33(1H,dd,J=4.8,16.4Hz),
2.5-2.8(4H,m),2.81(3H,d,J=4.9Hz),5.43(1H,d,J=6.9H
z),5.8-5.9(1H,m),7.0-7.4(11H,m).

【０１６３】（５）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−
メチルアミド：［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニ
ルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メ
チルアミド０．８４ｇに９０％トリフルオロ酢酸水３ｍ
ｌを加え氷冷下１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を留
去し、残査をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を留去する事により標記化合物０．５８ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ:1.58-1.85(2H,m),2.30(1H,dd,
J=5.5,16.4Hz),2.44-2.70(6H,m),2.83-2.97(1H,m),5.43
(1H,d,J=7.7Hz),7.10-7.44(10H,m),8.14-8.23(1H,m),8.
47(1H,d,J=7.8Hz),12.0(1H,bs).

【０１６４】（６）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニル
グリシン−Ｎ−メチルアミド：［４−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグ
リシン−Ｎ−メチルアミド０．５８ｇ、Ｎ−メチルモル
ホリン１９５ｍｇにテトラヒドロフラン５ｍｌを加えた
後、クロロ炭酸エチルエステル２１０ｍｇを−１０℃で
加え１５分間撹拌した。次いでヒドロキシルアミン塩酸
塩３３０ｍｇとＮ−メチルモルホリン４８０ｍｇを混合
したＤＭＦ３ｍｌ懸濁液を加え１．５時間撹拌した。室
温に戻し希塩酸を加え酸性にした後酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を留去して得られた残査を分取ＨＰ
ＬＣにて精製する事により［４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−フ
ェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド１３７ｍｇを得た。 融点：１９１℃〜１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6) δ:1.55-1.80(2H,m),2.06(1H,d
d,J=7.5,14.4Hz),2.23(1H,dd,J=7.0,14.4Hz),2.40-2.70
(5H,m),2.82-2.98(1H,m),5.41(1H,d,J=7.7Hz),7.10-7.5
0(10H,m),8.12-8.22(1H,m),8.49(1H,d,J=7.7Hz),8.73(1
H,s),10.40(1H,s). 元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４・０．７Ｈ_２Ｏとし
て） 計算値（％）Ｃ，６３．６８；Ｈ，６．７２；Ｎ，１
０．６１ 実測値（％）Ｃ，６３．８２；Ｈ，６．６３；Ｎ，１
０．７２

【０１６５】参考例２３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−フェニル
エチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニ
ン−Ｎ−メチルアミド（化合物８９）の製造 （１）［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルエチル
サクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ
−メチルアミド；Ｂｏｃ−Ｌ−３−（１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド１．１ｇ（参考例４に従い製
造した。）に９０％トリフルオロ酢酸水１０ｍｌを氷冷
下で加え４０分間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を
留去して得られる残査にクロロホルムを加え、炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ１０ｍｌ、４−ｔ
−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルエチルコハク酸８００
ｍｇ、ＷＳＣ５５０ｍｇ、ＨＯＢｔ３９０ｍｇを加え終
夜室温で撹拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性に
した後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸カリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）で分離精製して標記化合物１．０ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃)δ:1.43(9H,s),1.60-1.80(1H,m),
1.86-2.02(1H,m),2.36-2.70(5H,m),2.57(3H,d,J=4.9H
z),3.37(1H,dd,J=9.2,13.7Hz),3.70(1H,dd,J=5.9,13.7H
z),4.60-4.72(1H,m),5.22-5.33(1H,m),6.54(1H,d,J=7.5
Hz),7.08-7.40(7H,m),7.47-7.55(1H,m),7.56-7.63(1H,
m),7.75(1H,d,J=7.7Hz),7.85(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,J
=8.1Hz).

【０１６６】（２）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルエチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）ア
ラニン−Ｎ−メチルアミド：参考例２２（５）と同様に
反応を行い［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルエ
チルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン
−Ｎ−メチルアミド１．０ｇから標記化合物０．７２ｇ
を得た。

【０１６７】¹Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ:1.55-1.75(2H,
m),2.44(1H,dd,J=6.4,16.1Hz),2.35-2.60(6H,m),2.60-
2.75(1H,m),3.23-3.40(1H,m),3.46(1H,dd,J=6.1,13.9H
z),4.53-4.67(1H,m),7.05-7.20(3H,m),7.20-7.30(2H,
m),7.30-7.40(2H,m),7.46-7.62(2H,m),7.72-7.82(2H,
m),7.87-7.94(1H,m),8.18-8.30(2H,m),12.16(1H,s).

【０１６８】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：参考例２２
（６）と同様の方法により［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−フェニルエチルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチ
ル）アラニン−Ｎ−メチルアミド０．４０ｇから反応を
行った後、エタノールとエーテルの混合溶媒より結晶化
させて標記化合物４０ｍｇを無色結晶として得た。 融点：２１２℃〜２１４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ:1.45-1.72(2H,m),1.99(1H,dd,
J=7.7,14.6Hz),2.13(1H,dd,J=7.0,14.6Hz),2.25-2.40(2
H,m),2.40-2.65(1H,m),2.58(3H,d,J=4.5Hz),3.20-3.40
(1H,m),3.57(1H,dd,J=5.2,14.0Hz),4.50-4.65(1H,m),7.
00-7.40(7H,m),7.45-7.62(2H,m),7.70-7.80(1H,m),7.91
(1H,d,J=7.0Hz),7.95-8.03(1H,m),8.23(2H,d,J=8.1Hz),
8.79(1H,s),10.44(1H,s).

【０１６９】参考例２４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−フェニル
プロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミド（化合物９０）の製造 （１）３−フェニルペンタノイル−４（Ｓ）−ベンジル
−２−オキサゾリジノン：５−フェニルペンタン酸３．
９ｇに塩化チオニル１５ｍｌを加え１時間加熱還流し
た。塩化チオニルを留去して得られる残査をテトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解して酸クロリド溶液を調製し
た。４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン３．９
ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し−７８℃に冷
却してｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．６
Ｍ）１４ｍｌを滴下した。１０分後に前記酸クロリド溶
液を加え−７８℃で２５分間撹拌した後、室温で３０分
間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸カリウム
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）で分離精製し標記化合物４．７ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.80-2.00(4H,m),2.75-2.95(3H,
m),3.00-3.20(2H,m),3.41(1H,dd,J=3.3,13.3Hz),4.25-
4.35(2H,m),4.75-4.85(1H,m),7.20-7.50(10H,m).

【０１７０】（２）３−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−５−フェニルペンタノイル］−４（Ｓ）
−ベンジル−２−オキサゾリジノン：ジイソプロピルア
ミン１．５ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し−
７８℃でｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１．
６Ｍ）９．３ｍｌを滴下した。次いで３−フェニルペン
タノイル−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン
４．７ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下し４
０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル３．
５ｇを加え終夜撹拌しながら室温まで戻した。反応終了
後希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）で分離精製し標記化合物３．３ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.41(9H,s),1.20-1.80(4H,m),2.
40-2.87(5H,m),3.34(1H,dd,J=3.0,13.5Hz),4.00-4.27(3
H,m),4.58-4.70(1H,m),7.10-7.40(10H,m).

【０１７１】（３）４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルプロピルコハク酸：３−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−５−フェニルペンタノイル］−４
（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン３．３ｇにテ
トラヒドロフラン７５ｍｌ、水２５ｍｌを加えて氷冷下
３０％過酸化水素水３．６ｍｌ、水酸化リチウム一水和
物５２０ｍｇの水溶液３０ｍｌを加え、１．５時間撹拌
した。亜硝酸ナトリウム２．５ｇを加え３０分間撹拌し
た後、テトラヒドロフランを留去して得られた水層をク
ロロホルムで洗浄した。水層を希塩酸を用いて酸性にし
た後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥した。硫酸マグネ
シウムを除去後溶媒を留去する事により標記化合物１．
６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.41(9H,s),1.50-1.80(4H,m),2.
36(1H,d,J=5.2,16.4Hz),2.55-2.68(3H,m),2.75-2.90(1
H,m),7.10-7.30(5H,m).

【０１７２】（４）［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フ
ェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチ
ル）アラニン−Ｎ−メチルアミド；Ｂｏｃ−Ｌ−３−
（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド９５０ｍ
ｇに９０％トリフルオロ酢酸水１０ｍｌを氷冷下で加え
４０分間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去しク
ロロホルムを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後
溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ１０ｍｌ、４−ｔ
−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピルコハク酸７０
０ｍｇ、ＷＳＣ４６０ｍｇ、ＨＯＢｔ３２５ｍｇを加え
室温で終夜撹拌した。希塩酸を加えて酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸カリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１）で分離精製し標記化合物５１０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.42(9H,s),1.50-1.70(4H,m),2.
32-2.66(5H,m),2.52(3H,d,J=4.8Hz),3.35(1H,dd,J=9.1,
13.7Hz),3.69(1H,dd,J=5.8,13.7Hz),4.58-4.70(1H,m),
5.20-5.30(1H,m),6.51(1H,d,J=7.5Hz),7.10-7.40(7H,
m),7.47-7.63(2H,m),7.75(1H,d,J=7.5Hz),7.86(1H,d,J=
8.0Hz),8.32(1H,d,J=8.4Hz).

【０１７３】（５）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルプロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）
アラニン−Ｎ−メチルアミド：参考例２２（５）と同様
に反応を行い［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニル
プロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラ
ニン−Ｎ−メチルアミド５１０ｍｇから標記化合物４０
０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ:1.20-1.52(4H,m),2.17(1H,dd,
J=6.4,16.2Hz),2.36(1H,dd,J=7.9,16.2Hz),2.40-2.60(5
H,m),2.60-2.70(1H,m),3.20-3.60(2H,m),4.48-4.62(1H,
m),7.08-7.20(3H,m),7.20-7.30(2H,m),7.30-7.42(2H,
m),7.46-7.62(2H,m),7.67-7.81(2H,m),7.87-7.92(1H,
m),8.17-8.28(2H,m).

【０１７４】（６）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−フェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−３−
（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド：参考例
２２（６）と同様の方法により［４−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−フェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−３−（１
−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド４００ｍｇか
ら反応を行った後、イソプロピルアルコールから再結晶
して標記化合物１８３ｍｇを無色結晶として得た。 融点；１９３℃〜１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:1.20-1.45(4H,m),1.95(1H,d
d,J=7.3,14.5Hz),2.12(1H,dd,J=7.0,14.5Hz),2.30-2.60
(6H,m),3.25(1H,dd,J=9.1,14.0Hz),3.57(1H,dd,J=4.3,1
4.0Hz),4.42-4.58(1H,m),7.04-7.30(5H,m),7.30-7.40(2
H,m),7.45-7.62(2H,m),7.70-7.80(1H,m),7.80-8.00(2H,
m),8.10-8.30(2H,m),8.79(1H,s),10.43(1H,s). 元素分析（Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４として）： 計算値（％）Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．
１０ 実測値（％）Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．８６；Ｎ，９．
１０

【０１７５】参考例２５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−フェニル
プロピルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メ
チルアミド（化合物９１）の製造 （１）［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルア
ミド：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグ
リシン−Ｎ−メチルアミド１．０６ｇにメタノール３０
ｍｌ、１０％Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇを加え水素雰囲気下で
撹拌した。３時間後Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して
得られる残査にＤＭＦ７ｍｌ、４−ｔ−ブトキシ−２
（Ｒ）−フェニルプロピルコハク酸８７０ｍｇ、ＷＳＣ
５８０ｍｇ、ＨＯＢｔ４１０ｍｇを加え終夜室温で撹拌
した。反応混合物に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、炭酸カリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を留去して得られる残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１）で分離精製し標記化合物０．８３ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ:1.31(9H,s),1.40-1.52(1H,m),1.
55-1.80(3H,m),2.29(1H,dd,J=4.9,16.5Hz),2.50(1H,dd,
J=9.1,16.5Hz),2.53-2.70(3H,m),2.78(3H,d,J=4.9Hz),
5.41(1H,d,J=6.9Hz),5.90-6.00(1H,m),7.02-7.38(11H,
m).

【０１７６】（２）［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルプロピルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ
−メチルアミド：参考例２２（５）と同様に反応を行い
［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピルサク
シニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド
０．８３ｇから標記化合物０．５６ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ:1.32-1.62(4H,m),2.22(1H,d
d,J=5.8,16.4Hz),2.43(1H,dd,J=8.7,16.4Hz),2.45-2.70
(2H,m),2.57(3H,d,J=4.5Hz),2.80-2.92(1H,m),5.41(1H,
d,J=7.6Hz),7.12-7.42(10H,m),8.12-8.20(1H,m),8.48(1
H,d,J=8.3Hz),12.04(1H,s).

【０１７７】（３）［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−フェニルプロピルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド：参考例２２（６）と同
様の方法により［４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニル
プロピルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メ
チルアミド０．５６ｇから反応を行った後、イソプロピ
ルアルコールから再結晶をして標記化合物０．１２ｇを
無色結晶として得た。 融点；１７６℃〜１７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ:1.30-1.60(4H,m),1.99(1H,d
d,J=7.2,14.5Hz),2.17(1H,dd,J=7.1,14.5Hz),2.45-2.65
(2H,m),2.56(3H,d,J=4.4Hz),2.80-2.93(1H,m),5.39(1H,
d,J=7.8Hz),7.10-7.43(10H,m),8.08-8.20(1H,m),8.46(1
H,d,J=7.8Hz),8.71(1H,s),10.36(1H,s). 元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４として）； 計算値（％） Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．８５；Ｎ，１
０．５７ 実測値（％） Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．９９；Ｎ，１
０．５４

【０１７８】実施例１錠剤の製造 以下の通り、［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド１００ｍｇを含有する
錠剤を得る。 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。

【０１７９】実施例２顆粒剤の製造 以下の通り、［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルグリシン−Ｎ−メチルアミド２００ｍｇを含有する
顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い顆粒剤を得
る。

【０１８０】実施例３カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に［４−（ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシ
ニル］−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド１０
０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。

【０１８１】実施例４注射剤の製造 ［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−
３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン
−Ｎ−メチルアミド０．５重量部およびソルビット５重
量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解し、１００重
量部とし、この水溶液をメンブランフィルターで濾過す
る。濾液を窒素置換したアンプルに５ｇずつ充填し、溶
閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理して１アンプル中に
［４−（ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−
３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリシン
−Ｎ−メチルアミド２５ｍｇを含有する注射剤を得る。

【０１８２】実施例５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（化合物１８）の製造 参考例９（１）で得られた［４−（Ｎ−ベンジルオキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサクシニ
ル］−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチル
アミド３５０ｍｇを酢酸２０ｍｌに懸濁し、１０％Ｐｄ
−Ｃ１００ｍｇを加え、水素雰囲気下（３ｋｇ／ｍ
^２ ）で撹拌した。触媒をろ別後、減圧濃縮を行ない得
られた残渣を高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ、
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＰＲＥＰ−ＯＤＳ（２０×
２５０ｍｍ）、移動相：０．１％ＴＦＡ水：アセトニト
リル＝６：４）で分離精製を行ない［４−（Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３−メチルサク
シニル］−Ｌ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチルアミド１０３ｍｇ
を無色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆) δ:0.59(3H,d,J=6.7Hz), 0.74(3
H,d,J=6.4Hz), 0.80(3H,d,J=6.4Hz), 0.8-0.9(1H,m),
1.2-1.45(2H,m), 1.6-1.85(4H,m), 1.95-2.1(1H, m),
2.3-2.5(1H,m),2.54(3H,d,J=4.6Hz), 2.6-2.95(6H,m),
4.45-4.6(1H,m),6.8-7.05(3H, m), 7.67(1H,q,J=4.6H
z), 8.25(1H,d,J=8.6Hz), 8.72(1H,s), 10.39(1H,s).

【図面の簡単な説明】

【図１】ａ１：試験例２における無処置群マウスの体重
を示す。 ｂ１：試験例２における供試化合物投与群マウスの体重
を示す。 ｃ１：試験例２における薬物非投与群マウスの体重を示
す。

【図２】ａ２：試験例２における無処置群マウスの全Ｉ
ｇＥ量を示す。 ｂ２：試験例２における供試化合物投与群マウスの全Ｉ
ｇＥ量を示す。 ｃ２：試験例２における薬物非投与群マウスの全ＩｇＥ
量を示す。

【図３】ａ３：試験例３における無処置群マウスの生存
率を示す。 ｂ３：試験例３における供試化合物投与群マウスの生存
率を示す。 ｃ３：試験例３における薬物非投与群マウスの生存率を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 31/40 31/405 31/405 31/44 31/44 31/47 31/47 31/535 ＡＢＣ 31/535 ＡＢＣ 31/55 31/55 38/00 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ Ｃ０７Ｄ 207/27 209/20 209/20 213/56 209/48 215/38 213/56 217/04 215/38 223/16 Ｂ 217/04 295/18 Ｚ 223/16 Ａ 295/18 333/24 333/34 333/24 401/12 ２２３ 333/34 Ａ６１Ｋ 37/02 401/12 ２２３ Ｃ０７Ｄ 209/48 (72)発明者 山本 実 大阪市都島区都島南通２丁目12番２−707 号 (72)発明者 江端 智彦 大阪市城東区諏訪４丁目２番25−103号 (72)発明者 大本 弘志 大阪市都島区友渕町１丁目３番23−504号 (72)発明者 池田 昇司 神戸市東灘区西岡本１丁目６番８−402号 (72)発明者 吉野 公一郎 大阪府吹田市古江台１丁目24番５号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活
   性化合物を有効成分とするＦａｓリガンド可溶化抑制
   剤。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｑは下式（ＩＩ）〜（Ｖ） 【化２】 で示されるいずれかの原子団を示し；ＡはＮ−ヒドロキ
   シアミノカルボニル基、カルボキシル基、メルカプト基
   またはホスホノ基を示し；Ｒ¹は水素原子、アミノ基、
   水酸基、メルカプト基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１
   〜Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜
   Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、（Ｃ_６〜
   Ｃ_１２アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_６
   アルキル）チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ
   _６アルカノイル）チオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６
   〜Ｃ_１２アリールチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ヘテ
   ロサイクリルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル）スルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル）基、ヘテロサイクリルスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ
   _６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルフォニル
   （Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールスル
   フォニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ヘテロサイクリル
   スルフォニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²
   が置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一も
   しくは異なって、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示
   し、あるいは隣接する窒素原子と共に飽和もしくは不飽
   和の複素環を形成してもよい。）、またはアミノ基、水
   酸基、メルカプト基およびカルボキシル基よりなる群か
   ら任意に選ばれる官能基が置換していてもよい（Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル）基（当該官能基は化学的に保護されてい
   てもよい）を示し；Ｒ²は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール
   基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、
   ヘテロサイクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、シクロア
   ルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
   チオ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１〜Ｃ
   _６アルキルスルフォニル基、（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）
   Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）チ
   オ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキ
   シ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し；Ｒ³はＣ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリ
   ール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール
   基、ヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリル（Ｃ_１〜Ｃ
   _６アルキル）基、ビシクロアリール基、ビシクロアリー
   ル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、シクロアルキル（Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル）基、シクロアルキル基、グリコシルオキ
   シ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、またはテトラヒドロナフ
   チルメチル基を示し；Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   基、〔ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキ
   ル〕メチル基、〔トリ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル〕メチル基、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル）基、〔ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）〕メ
   チル基、〔トリヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）〕メ
   チル基、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、置換アミノ
   （Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル）基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル）基、カルバモイル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル）基、置換カルバモイル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、
   ジヒドロキシホスホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ジ
   （Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）ホスホニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
   ルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリ
   ール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ピロリジノ（Ｃ_１〜Ｃ
   _６アルキル）基、ピペリジノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   基、モルホリノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、グリコシル
   オキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、−ＣＨ(Ｒ¹³)ＣＯＯ
   Ｒ¹⁴（式中Ｒ¹³はα−アミノ酸側鎖を、Ｒ¹⁴はＣ_１〜Ｃ
   _６アルキル基を示す）、−ＣＨ(Ｒ¹³)ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ
   ¹⁶（式中Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は同一もしくは異なって、水素原子
   またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す）、または水酸基、
   アミノ基もしくはカルボキシル基で置換されていてもよ
   いＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、モルホリノスルホニルアミ
   ノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
   アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基、ジ
   （Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノスルホニルアミノ（Ｃ_１
   〜Ｃ_６アルキル）基もしくはアミノスルホニルＣ_６〜Ｃ
   _１２アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）基を示し；Ｒ⁵は
   水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、あるいは
   Ｒ^４およびＲ^５は隣接する窒素原子と共に酸素または硫
   黄原子を含むことのある飽和もしくは不飽和の環状アミ
   ンを形成してもよく；Ｒ⁶は水素原子、水酸基、Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルコキシ基、または（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）Ｃ
   _１〜Ｃ_６アルコキシ基を示し；Ｒ⁷は水素原子、水酸
   基、またはメトキシ基を示し；ｎは５〜７の整数を示
   す。）で表される化合物またはその薬学的に許容される
   塩を有効成分とするＦａｓリガンド可溶化抑制剤。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）において、ＡがＮ−ヒドロ
   キシアミノカルボニル基である化合物またはその薬学的
   に許容される塩を有効成分とする請求項２のＦａｓリガ
   ンド可溶化抑制剤。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）においてＱが原子団（Ｉ
   Ｉ）であり；Ｒ¹が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、フ
   ェニルチオＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、または−ＮＲ ¹¹Ｒ¹²
   が置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（Ｒ¹¹、Ｒ¹²は同一も
   しくは異なって、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を示
   し、あるいは隣接する窒素原子と共に飽和もしくは不飽
   和の複素環を形成してもよい。）を示し、；Ｒ²が（Ｃ₁
   〜Ｃ₆）アルキル基または（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）Ｃ
   _１〜Ｃ_６アルキル基を示し；Ｒ³がシクロヘキシル基、
   Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール基、（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）Ｃ
   _１〜Ｃ_６アルキル基、ベンゾチエニル基またはテトラヒ
   ドロナフチルメチル基を示し；Ｒ⁴およびＲ⁵が同一もし
   くは異なって水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはアミ
   ノスルホニル（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）Ｃ_１〜Ｃ_６アル
   キル基である化合物またはその薬学的に許容される塩を
   有効成分とする請求項３のＦａｓリガンド可溶化抑制
   剤。
5. 【請求項５】 過度なＴ細胞の活性化に起因する疾病の
   予防または治療を目的とする請求項１〜４のいずれかに
   記載のＦａｓリガンド可溶化抑制剤。
6. 【請求項６】 肝炎の予防または治療を目的とする請求
   項１〜４のいずれかに記載のＦａｓリガンド可溶化抑制
   剤。
7. 【請求項７】 移植片対宿主反応（ＧＶＨＤ）の予防ま
   たは治療を目的とする請求項１〜４のいずれかに記載の
   Ｆａｓリガンド可溶化抑制剤。
8. 【請求項８】 自己免疫疾患の予防または治療を目的と
   する請求項１〜４のいずれかに記載のＦａｓリガンド可
   溶化抑制剤。
9. 【請求項９】 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予
   防または治療を目的とする請求項１〜４のいずれかに記
   載のＦａｓリガンド可溶化抑制剤。
10. 【請求項１０】Ｆａｓリガンドの試験または研究を目的
    とする、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性化合
    物を有効成分とするＦａｓリガンド可溶化抑制試薬。
11. 【請求項１１】下式（ＶＩａ） 【化３】 〔式中、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し、ＴＨＮは
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基若しく
    は５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基を示
    す。〕で表される化合物またはその塩を有効成分とす
    る、請求項１０のＦａｓリガンド可溶化抑制試薬。
12. 【請求項１２】下式（ＶＩａ） 【化４】 〔式中、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し、ＴＨＮは
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基若しく
    は５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基を示
    す。〕で表される化合物またはその塩。