JP2501252B2 - 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規酢酸誘導体、その製造法、そ
の化合物を含む製薬調製剤、及びその化合物の製薬調製
剤の製造への利用に関する。

【０００２】本発明は特に次式 Ｈ₂Ｎ（ＮＨ）Ｃ−Ｘ−Ｙ−ＣＯ−Ｚ−ＣＨ（Ｑ¹）ＣＯＯＱ² （Ｉ） ［式中、Ｑ¹は水素、メチル又はフェニルであり、Ｑ²は
生理学的条件下で分裂することができる水素、フェニル
−低級アルキル、又は低級アルキルであり、Ｘは１,４
−フエニレン、４位のＣ原子を経て基Ｙに結合している
１，４−ピペリジニレン、又は２，５−又は３，６−ピ
リジレンであり、Ｙは次式 −（ＣＨ₂）_0-2−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ³）（ＣＨ₂）_1-3− （Ｙ¹） −ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ（Ｑ⁴）− （Ｙ²） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴）

【０００３】

【化５】

【０００４】

【化６】

【０００５】又は

【０００６】

【化７】

【０００７】の基であり、Ｑ³は水素、メチル、フェニ
ル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ
（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−Ｃ
ＯＯ−低級アルキルであり、Ｑ⁴は水素、メチル、又は
フェニルであり、Ｚは１,４−ピペラジニレン、１位の
Ｎ原子を経てＣＯ基に結合している１，４−ピペリジニ
レン基、又は式 −ＮＨＣＨ（Ｒ¹）− 又は −ＮＨＣＨ（ＣＯＲ²）− の基であり、Ｒ¹は水素、メチル、フェニル、又は−Ｃ
ＯＯ−低級アルキルであり、Ｒ²はアミノ基を経て結合
しているα−アミノカルボン酸、又はそのエステルある
いはアミドのラジカル、又は式−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ａｒ
−の基であるか、又は−ＣＯ−Ｒ²は任意にモノ−又は
ジ−低級−アルキル化カルバモイル基、又はピロリジノ
イルあるいはピペリジノイル基であり、Ａｒはフェニ
ル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ，
−ＣＯＯ低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ
₂，−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキ
ル）₂，ピロリジノイル、又はピペリジノイルにより置
換されたフェニルである］で表される酢酸誘導体、及び
その水和物又は溶媒和物、及び生理学的に有用なその塩
に関する。

【０００８】本発明に関する限り、ｔＢｕはｔ−ブチ
ル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、Ｚはベンジルオ
キシカルボニル、ＶａｌはＬ−バリル、ＰｈｅはＬ−フ
ェニルアラニル、ＳｅｒはＬ−セリル、Ｇｌｙはグリシ
ル、ＡｌａはＬ−アラニル、ＡｓｐはＬ−α−アスパル
チル、ＬｅｕはＬ−ロイシン、及びＴｙｒはＬ−チロシ
ンを示す。

【０００９】”低級”という表現は、１−６個、好まし
くは１−４個のＣ原子を含む基を示す。低級アルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及
びｎ−、ｓ−、又はｔ−ブチル基である。生理学的条件
下で分離可能な低級アルキル基の例は第１及び第２低級
アルキル基である。

【００１０】アミノ基を経て結合するα−アミノカルボ
ン酸ラジカルの例はＶａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、
Ｔｙｒ、及び対応する低級アルキル又はフェニル−低級
アルキルエステル、アミド、及びモノ−又はジ−低級ア
ルキル アミドである。

【００１１】式Ｉの化合物は溶媒和、特に水和させるこ
とができる。水和は製造過程で、又は最初無水である式
Ｉの化合物の吸湿性の結果として徐々に起こる。

【００１２】式Ｉの化合物の生理学的に有用な塩の例
は、生理学的に耐性の無機酸、例えば塩酸、硫酸、又は
リン酸との塩、あるいは有機酸、例えばメタンスルホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、コ
ハク酸、又はサリチル酸との塩である。式Ｉの化合物は
生理学的に耐性の塩基とも塩を形成することができる。
そのような塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウム、及びアルキルアンモニウム塩、例え
ばＮａ、Ｋ、Ｃａ、又はテトラメチルアンモニウム塩で
ある。式Ｉの化合物はアミジノ基を含み、従って双性イ
オンの形態で存在することができる。

【００１３】１個又はそれ以上の不整Ｃ原子を含む式Ｉ
の化合物はエナンチオマ−、ジアステレオマ−、又はそ
れらの混合物、例えばラセミ体として存在することがで
きる。

【００１４】式Ｉの化合物として好ましいものは、式 Ｈ₂Ｎ（ＨＮ）Ｃ−Ｘ−Ｙ^a−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ¹¹）ＣＨ₂ＣＯＯＱ²¹ Ｉ−Ａ ［式中、Ｘは１,４−フエニレン、又は４位のＣ原子を
経て基Ｙ^aに結合する１，４−ピペリジニレンであり、
Ｙ^aは次式 −（ＣＨ₂）_0-1−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ^a）（ＣＨ₂）_1-2− （Ｙ¹¹） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴） 又は

【００１５】

【化８】

【００１６】の基であり、Ｑ^aは水素、又はフェニルで
あり、Ｒ¹¹は水素、又は−ＣＯ−Ｒ²²であり、Ｒ²²はア
ミノ基を経て結合しているα−アミノカルボン酸、又は
そのエステルあるいはアミドのラジカルであり、Ｑ²¹は
生理学的条件下で分裂できる水素又は低級アルキルであ
る］で表される化合物である。

【００１７】式ＩにおいてＹは式Ｙ¹であることが好ま
しく、特に −ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_2-4−、 −ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂− が好ましい。

【００１８】式Ｉにおいて、Ｚは式−ＮＨＣＨ₂−、−
ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−、−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯＯ−イソブチル）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−
Ｖａｌ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｐｈｅ）−、−ＮＨＣ
Ｈ（ＣＯ−Ｔｙｒ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｏ
Ｃ₂Ｈ₅）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｌｅｕ−Ｏ−イソプロ
ピル）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−
ＯＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ
₄−ＣＯＯＨ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−
Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮ
Ｈ₂）−、又は−ＮＨＣＨ（ピロリジノイル）− の基
であることが好ましい。

【００１９】 特に好ましい式Ｉの化合物は以下である： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベンズアミド）ブチリ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−β−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ロイシン イ
ソプロピル エステル、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）バレリ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フエニル−Ｌ−ア
ラニン、 イソブチル Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）
バレリル］−Ｌ−α−アスパルテ−ト、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−セリン エチ
ル エステル、及び Ｎ−［Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−３−ピロリジニル］−カルボニル］−Ｌ−α−ア
スパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン。

【００２０】 さらに式Ｉの化合物の例として以下がある： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−アミジノ−４−ピペリジニルカ
ルボニル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］
−３−フエニル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノフェニルカルバモイ
ル）ブチリル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェニルカルバモイル）ア
セチル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−
ピペリジニル−カルボニル］−β−アラニン、 Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベンズアミド）ブチリル］−
β−アラニン、 Ｎ−［（ＤＬ）−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３
−フェニル−β−アラニル］−β−アラニン、 Ｎ，Ｎ’−［［（Ｓ）−（ｐ−アミジノベンズアミド）
エチレン］ジカルボニル］ジ−β−アラニン、 ２−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−４−Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−Ｌ−アスパラギン、 Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）バレリル］−
β−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［［１−［３−（１−アミジノ−４−ピペ
リジニル）プロピオニル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］−β−アラニン、 Ｎ−［［（Ｓ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２
−ピロリジニル］−アセチル］−β−アラニン、 （Ｓ）−３−［［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β
−アラニル］アミノ−３−［（ｐ−メトキシフェネチ
ル）カルバモイル］プロピオン酸、 Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３
−ピロリジニル］−カルボニル］−β−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−メチル−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルタミド、 Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェニル）アセチル］−β
−アラニル］−β−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［［［１−（ｐ−アミジノフェニル］−３
−ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニン ベンジ
ル エステル、 ラセミ−Ｎ−［［１−［（ｐ−アミジノフェニル）アセ
チル］−３−ピペリジニル］−カルボニル］−β−アラ
ニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１−アミジノ−４−ピペリジ
ニル）プロピオニル］−β−アラニル］−Ｌ−α−アス
パルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン、 （Ｓ）−β−［［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−３−メチル−β−アラニル］アミノ］−γ−オキ
ソ−１−ピロリジン酪酸、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−３−メチル−β−アラニン、 Ｎ−［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−フ
ェニル−β−アラニル］−β−アラニン、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−２−メチル−β−アラニン、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−２−フェニル−β−アラニン、 ｐ−［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベゾイル）−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−アミノ］エ
チル］安息香酸、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−３−フェニル−β−アラニン、 ［ｐ−［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベゾイル）
−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−アミノ］
エチル］−フェノキシ］酢酸、 １−[Ｎ−(ｐ−アミジノベンゾイル)−β−アラニル]−
４−ピペリジン酢酸、 ４−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−１−ピペリジン酢酸、及び Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリジル）カ
ルボニル］−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］
−３−フェニル−Ｌ−アラニン。

【００２１】上記化合物は本発明により、次式 Ｘ’−Ｙ−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ（Ｑ¹）−ＣＯＯ−Ｑ⁵ ＩＩ ［式中、Ｑ¹及びＹは上記に示した意味を有し、Ｘ’は
任意に保護されたアミジノ基により４−位が置換された
フェニル、又は４−ピペリジニルであり、Ｚ’及びＱ⁵
は上記でＺ及びＱ²に関して示されたと同義である］の
化合物から少なくとも１個の保護基を分裂させる、又は
ｂ）次式

【００２２】

【化９】

【００２３】のニトリルのニトリル基をアミジノ基に変
換し、必要な場合は式Ｉの化合物を生理学的に耐性の塩
に変換する、又は式Ｉの化合物の塩を遊離の酸又は塩基
に変換することにより得られる。

【００２４】式ＩＩの化合物の保護基の例は、エステル
基に含まれたベンジル、又はｔ−ブチルのような低級ア
ルキル基、例えばベンジル−ＯＣＯ−、又はｔ−Ｂｕ−
ＯＣＯ−；及びＺならびにＢｏｃなどのアミジノ保護基
である。保護アミジノ基の例は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｚ
−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｂｏｃ−及び−Ｃ（Ｎ−Ｂｏ
ｃ）−ＮＨ−Ｂｏｃである。

【００２５】エステル基はこれまでに周知の方法によ
り、例えばメタノ−ルなどの溶媒中におけるアルカリ金
属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を
用いた加水分解により分裂させることができる。ベンジ
ル エステルは、メタノ−ル、エタノ−ル、蟻酸、又は
酢酸などの溶媒中、約４０℃までの温度、好ましくは室
温にて、貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウム（Ｐｄ
／Ｃ）の存在下で水素化することにより分裂させること
ができる。この方法では、Ｚなどの基Ｘ’に存在するア
ミジノ保護基が同時に除去される。

【００２６】ｔ−ブチルなどのエステル基、又はＢｏｃ
などのアミジノ保護基は、例えば蟻酸又はトリフルオロ
酢酸などの酸を用いて、必要ならばジクロロメタン、な
どの溶媒中で４０℃までの温度、好ましくは室温で分裂
させることができる。

【００２７】式ＩＩの化合物は新規化合物であり、同様
に本発明の主題である。これらは、周知の化合物から出
発し、例えば以下に示すようなこれまでに周知の方法に
より製造することができる。

【００２８】従って第１段階で次式 Ｈ−Ｚ’−ＣＨ（Ｑ¹）ＣＯＯ−Ｑ²² ＩＶ のアミンを、次式 Ｒ⁵−ＮＨＣＨ（Ｑ³¹）（ＣＨ₂）_1-3−ＣＯＯＨ Ｖａ Ｒ⁵−ＮＨＣＨ₂ＣＨ（Ｑ⁴）−ＣＯＯＨ Ｖｂ

【００２９】

【化１０】

【００３０】

【化１１】

【００３１】

【化１２】

【００３２】又は

【００３３】

【化１３】

【００３４】［式中、Ｑ²²は分裂し易いアルキル基であ
り、Ｑ³¹は水素、メチル、フェニル、−ＣＯＯ−低級ア
ルキル、又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯ−低級アル
キルであり、Ｒ⁵はＺ又はＢｏｃなどのアミノ保護基で
あり、ｎ＝０及びｐ＝３、又はＮ＝２及びｐ＝１であ
る］の酸とカップリングさせ、ペプチドの化学よりこれ
までに周知の方法でアミド基を形成する。

【００３５】ＩＶとＶａ，Ｖｂ，又はＶＩのカップリン
グは、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、−１０
℃から室温にて、アルゴン雰囲気下、Ｏ−ベンゾトリア
ゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＢＴＵ）
の存在下で行う。ＩＶとＶｃ，Ｖｄ，又はＶｅのカップ
リングは例えば、最初にＴＨＦ中でクロロジメトキシト
リアジン及びＮ−メチルモルホリンを用いて酸Ｖｃ，Ｖ
ｄ，又はＶｅを活性化し、その後生成物をアミンＩＶの
ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びＮ−メチルモルホリン
と反応させることにより行う。

【００３６】そのようにして得た反応生成物から、例え
ばＺ又はＢｏｃなどのアミノ保護基Ｒ⁵を上記のよう
に、接触水素化反応により、又はトリフルオロ酢酸を用
いて選択的に除去することができる。

【００３７】この方法で、例えばＩＶ及びＶａから出発
して得た式 Ｈ₂ＮＣＨ（Ｑ³¹）（ＣＨ₂）_1-3−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ（Ｑ¹）ＣＯＯ−Ｑ²² ＶＩＩＩ のアミンをその後、ＩＶとＶａのカップリングに関して
上記で述べたようにして４−シアノ安息香酸又は４−シ
アノフェニル酢酸とカップリングさせ、例えば式ＩＩＩ
のひとつであるニトリルを得ることができる。

【００３８】この方法により得たニトリル、又はＩＶと
ＶＩのカップリングにより得たニトリルは、例えばピリ
ジン中における硫化水素及びトリエチルアミンとの反応
によりチオアミドを得、アセトン中でヨウ化メチルを用
いてメチル化し、続いてメタノ−ル中で酢酸アンモニウ
ムと反応させることにより、Ｘ’が遊離のアミジノ基を
含む化合物ＩＩに変換することができる。ニトリルＩＩ
Ｉは同様にして対応する式Ｉの化合物に変換することが
できる。

【００３９】上記式ＶＩＩＩのアミンも、例えば１−ア
ミジノ−４−ピペリジンカルボン酸、ｐ−アミジノフェ
ナセチル クロリド、又はｐ−アミジノベンゾイル ク
ロリドと反応させ、Ｘ’が１−アミジノ−４−ピペリジ
ニル、又はｐ−アミジノフェニルであるＩＩの化合物と
することができる。

【００４０】式ＶＩＩＩのアミン、又は式ＩＶの化合物
と酸から出発して得られる式Ｖａ−Ｖｅのアミンはさら
にメチレン クロリド／重炭酸ナトリウム水溶液中でｐ
−アミジノベンゾイル クロリドと反応させ、続いて炭
酸ナトリウムの存在下でベンジルクロロホルメ−ト、又
はジ−ｔ−ブチル ジカ−ボネ−トと反応させ、Ｘ’が
Ｚ又はＢｏｃで保護されたｐ−アミジノフェニル基であ
る式ＩＩの化合物とすることができる。

【００４１】式ＩＶ−ＶＩの化合物は周知であるか、又
は周知の化合物と類似の方法で、あるいは以下の実施例
に記載されていると類似の方法で製造することができ
る。

【００４２】このようにニトリルＶＩは、例えばアミン
ＩＶと酸Ｖのカップリングと類似の方法で、式ＮＣＣ₆
Ｈ₄（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂の適したアミンを式ＨＯＯＣ（Ｃ
Ｈ₂） _p−ＣＯＯＱ²²の適した酸とカップリングさせ、続
いてエステル基Ｑ²²を除去することにより製造すること
ができる。

【００４３】Ｘ’が保護アミジノ基により４−位が置換
された４−ピペリジニルである式ＩＩの化合物の製造の
ためには、最初に次式

【００４４】

【化１４】

【００４５】の化合物を、ｔ−ブタノ−ル及び水酸化ナ
トリウム溶液中で例えばＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアと反応させ、
次式

【００４６】

【化１５】

【００４７】の化合物を得、これを例えば次式 Ｈ₂ＮＣＨ（Ｑ³¹）（ＣＨ₂）_1-3−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ ＸＩａ Ｈ₂ＮＣＨ₂（Ｑ⁴）ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ ＸＩｂ

【００４８】

【化１６】

【００４９】

【化１７】

【００５０】又は

【００５１】

【化１８】

【００５２】［式中、Ｑ³¹は水素、メチル、フェニル、
−ＣＯＯ−低級アルキル、又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−
ＣＯＯ−低級アルキルである］の化合物とカップリング
させることができる。

【００５３】Ｘ’がフェニル、又は保護アミジノ基によ
り４−位が置換された４−ピペリジニルである式ＩＩの
化合物はさらに、式Ｘ’−Ｙ−ＣＯＯＨの酸と上式ＩＶ
のアミンとのカップリングによっても製造することがで
きる。

【００５４】式Ｉの化合物、その溶媒和物、及びその塩
は、フィブリノ−ゲン、フィブロネクチン、及びＷｉｌ
ｌｅｂｒａｎｄ因子の、血小板のフィブリノ−ゲン受容
体（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合、及びこ
れらならびに他の粘着性タンパク質、例えばビトロネク
チン、コラ−ゲン及びラミニンの、種類の異なる細胞の
表面にある対応する受容体への結合の両方を阻害する。
このように該化合物は細胞間、及び細胞−マトリックス
間相互作用に影響を与える。これらは特に血小板血栓の
形成を妨げ、血栓症、脳梗塞、心筋梗塞、炎症及び動脈
硬化症などの病気の抑制又は予防に使用することができ
る。これらの化合物は又、腫瘍細胞にも効果を持ち、そ
の転移形成を阻害する。従ってこれらは抗腫瘍剤として
も使用することができる。さらにこれらは傷の治癒を促
進する。

【００５５】フィブリノ−ゲン受容体、糖タンパク質Ｉ
Ｉｂ／ＩＩＩａ上でのフィブリノ−ゲン形成の阻害は以
下のようにして検出することができる：糖タンパク質Ｉ
Ｉｂ／ＩＩＩａを、ヒトの血小板のトリトンＸ−１００
抽出物から得、レクチン アフィニティ−クロマトグラ
フィ−（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ １５１，１９８５，１６９−１７７）、及びＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒアフィニティ−カラム上のク
ロマトグラフィ−（Ｓｃｉｅｎｃｅ２３１，１９８６，
１５５９−６２）により精製する。このようにして得た
受容体タンパク質を微量滴定板に固定する。固定化受容
体へのフィブリノ−ゲンの特異的結合はＥＬＩＳＡ
系（”ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏ
ｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ”）を用いて決定する。以下に
示すＩＣ₅₀値は、固定化受容体へのフィブリノ−ゲンの
結合を５０％阻害するのに必要な試験物質の濃度に対応
する。

【００５６】

【表１】 ─────────────────────────────────── 生成物の実施例番号： １ ２ ３ ４ ─────────────────────────────────── ＩＣ₅₀（ｍＭ） ０．０００３ ０．１３ ０．０４５ ０．０３５ ─────────────────────────────────── ─────────────────────────────────── ５ ６ ７ ８ ９ １０ ─────────────────────────────────── ０．０１ ０．０１ ０．０２７ ０．１０ ０．００５ ０．０２２ ─────────────────────────────────── ─────────────────────────────────── １１ １８ ２５ ２８ ３１ ─────────────────────────────────── ０．００２５ ０．０１０ ０．００６７ ０．００５ ０．０１２８ ─────────────────────────────────── ─────────────── ３８ ３９ ─────────────── ０．００３６ ０．００１２ ─────────────── 最初に述べたとうり、本発明は同様に式Ｉの化合物、そ
の溶媒和物又はその塩を含む薬剤に関するものであり、
及びさらにその種の薬剤の製造法において１種類かそれ
以上の該化合物及び必要なら１種類かそれ以上の治療上
有用な物質を薬剤投与形態にすることを特徴とする方法
にも関する。薬剤は腸内投与、例えば錠剤、フィルム錠
剤、被覆錠剤、硬質及び軟質ゼラチン カプセル、溶
液、乳液又は分散液の形態の経口的投与、あるいは座薬
の形態の又はスプレ−としての直腸内投与が可能であ
る。しかし、例えば注射液の形態で又は注入液として腸
管外に投与することも可能である。

【００５７】錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チン カプセルの製造のために、活性化合物は製薬上不
活性な無機又は有機賦形剤と混合することができる。例
えばラクト−ス、とうもろこし粉、又はそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠
剤及び硬質ゼラチン カプセルのためのこの種の賦形剤
として使用することができる。軟質ゼラチン カプセル
のための賦形剤としては、例えば植物油、ワックス、脂
肪、半固体及び液体ポリオ−ルが適している；しかし軟
質ゼラチン カプセルの場合、活性化合物の性質によっ
ては賦形剤が全く必要でない。溶液の製造のための賦形
剤としては、例えば水、ポリオ−ル、スクロ−ス、転化
糖及びグルコ−スが適しており、注射液には、例えばシ
ロップ、水、アルコ−ル、ポリオ−ル、グリセロ−ル及
び植物油が適しており、座薬には、例えば天然又は硬化
油、ワックス、脂肪、ならびに半固体又は液体ポリオ−
ルが適している。製薬調剤はさらに防腐剤、可溶化剤、
湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、調味料、浸透圧を変
えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤も含むこ
とができる。

【００５８】上述の病気の抑制又は予防のために、活性
化合物の投与量は広い範囲内で変えることができ、当然
それぞれの場合のそれぞれの状況に合わせなければなら
ない。一般に大人への経口的投薬の場合、１日に約０．
１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５−４ｍｇ／ｋ
ｇの投与量が適しているが、その方が適当であると証明
されれば該上限を越える投薬も可能である。

【００５９】

【実施例１】１０ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇ
のＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−
アラニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル
エステル ヨウ化水素塩の懸濁液に１５ｍｌのトリフル
オロ酢酸を加える。室温にて３時間後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエ−テルを用いて結晶化する。メタノ−ル
メエチル アセテ−トから再結晶した後、融点が２１６
−２２０℃（分解）のＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノ
ベンゾイル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンのトリフルオロ酢酸
塩３２ｇを得る。

【００６０】出発物質は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）８３４ｇのＨＢＴＵ及び０．２４ｍｌのＮ−メチル
モルホリンを、アルゴン雰囲気下、０℃にて４４６ｍｇ
のＺ−β−Ａｌａ−ＯＨ、及び７８５ｍｇのＨ−Ａｓｐ
（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕ（Ｚ−Ａｓｐ（Ｏ
−ｔＢｕ）−ＯＨとＨ−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕを縮合さ
せ、水添分解をすることにより得る）の溶液に加える。
５時間後混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／５％Ｎ
ａＨＣＯ₃に分配する。有機相を水及び１ＭのＫＨＳＯ₄
で洗う。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留
物を酢酸エチル／ジイソプロピルエ−テルから再結晶
し、５９２ｍｇのＺ−β−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢ
ｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕを得、融点は１３８−１３９
℃であった。

【００６１】ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃの存在下におけるエタ
ノ−ル中の前駆体（５５０ｍｇ）の接触水素化反応を行
い、酢酸エチル／メタノ−ル ４：１→１：１ を用い
たシリカゲルクロマトグラフィ−の後、４１７ｍｇのＨ
−β−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ
Ｂｕ、ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【００６２】ｃ）３５０ｍｇのｂ）による生成物と１２
５ｍｇの４−シアノ安息香酸を、実施例１ａ）に記載の
方法でカップリングさせ、酢酸エチルを用いたシリカゲ
ル クロマトグラフィ−の後、２９３ｍｇのＮ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−シアノ
ベンゾイル）−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−３−
フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステル、融点
７４−７６℃、を単離する。

【００６３】ｄ）１５：１のピリジン／トリエチルアミ
ン中の２７０ｍｇの前駆体の溶液を硫化水素で飽和させ
る。２４時間後溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル／５
％ＮａＨＣＯ₃に分配する。有機抽出物を水及び１Ｍの
硫酸水素カリウム溶液で洗い、乾燥し、濃縮する。残留
物を酢酸エチルを用いたシリカゲル クロマトグラフィ
−にかけ、ヘキサンから再結晶した後、２３０ｍｇのＮ
−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［ｐ
−チオカルバモイルベンゾイル］−β−アラニル］−Ｌ
−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチ
ル エステル、融点１０１−１０３℃、を得る。

【００６４】ｅ）１５ｍｌのアセトン中の２００ｍｇの
前駆体の溶液に２ｍｌのヨウ化メチルを加える。沸騰温
度にて３時間後、混合物を室温まで冷却し、ジエチル
エ−テルを加えて生成物を沈澱させる。２２６ｍｇのＮ
−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［ｐ
−［１−メチルチオ）ホルムイミドイル］ベンゾイル］
−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニンｔ−ブチルエステル ヨウ化水素塩、融点１
３９−１４０℃、を得る。

【００６５】ｆ）１０ｍｌのメタノ−ル中の１６０ｍｇ
の前駆体の溶液に３２ｍｇの酢酸アンモニウムを加え
る。反応混合物を４時間沸騰温度に保つ。室温に冷却
後、溶液を濾過し、濃縮し、ジエチル エ−テルで処理
する。沈澱生成物を濾過し、乾燥する。１３５ｍｇのＮ
−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラ
ニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エス
テルのヨウ化水素塩、融点１６２−１６３℃を得る。

【００６６】

【実施例２】６０ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（１−アミジ
ノ−４−ピペリジニルカルボニル）−β−アラニル］−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３
−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステルか
ら、実施例１に記載のとうりにメチレン クロリド中で
トリフルオロ酢酸で処理し、メタノ−ル／ジエチル エ
−テルから結晶化することにより、２６ｍｇのＮ−［Ｎ
−［Ｎ−（１−アミジノ−４−ピペリジニルカルボニ
ル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−
フエニル−Ｌ−アラニン トリフルオロアセテ−ト
（２：３）、融点１２７−１３０℃、を得る。

【００６７】出発物質は以下のようにして製造する： ８６ｍｇの１−アミジノ−４−ピペリジン−カルボン酸
（Ｂｅｌｇ．Ｐａｔ．893,282, ＮｉｐｐｏｎＣｈｅｍ
ｉｐｈａｒ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を、実施例１ａ）に記載
の方法で５８ｍｇのピリジニウム ヒドロクロリドの存
在下、ジオキサン中で、１１９ｍｇのＨ−β−Ａｌａ−
Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕ（実施例１
ｂ）とカップリングさせ、メチレン クロリド／メタノ
−ル １：１を用いたシリカゲル クロマトグラフィ−
の後、７１ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（１−アミジノ−４
−ピペリジニルカルボニル）−β−アラニル］−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フ
ェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステル、ＭＳ：
６１７（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【００６８】

【実施例３】５０ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジ
ノフェニルアセチル）−β−アラニル］−３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステルのヨウ化水素塩
を、実施例１に記載のとうりにトリフルオロ酢酸で処理
し、３６ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニ
ルカルボニル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチ
ル］−３−フエニル−Ｌ−アラニン トリフルオロアセ
テ−ト、融点２１８−２２０℃、を得る（ジエチル エ
−テルより）。

【００６９】出発物質は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）１４２ｍｇの４−シアノフェニル酢酸を、実施例１
ａ）に記載の方法で３７１ｍｇのＨ−β−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕ（実施例１ｂ）
とカップリングさせ、酢酸エチル／メタノ−ルを用いた
シリカゲル クロマトグラフィ−の後、２５０ｍｇのＮ
−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−シアノフェニルアセチル）−β−
アラニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エス
テル、融点９３−９４℃、を得る。 ｂ）２３０ｍｇの前駆体を実施例１ｄ）に記載のように
して硫化し、酢酸エチルを用いたシリカゲル クロマト
グラフィ−の後、１６０ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−
チオカルバモイルフェニルアセチル）−β−アラニル］
−３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル］−３−
フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステル、Ｍ
Ｓ：６０７（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【００７０】ｃ）１２０ｍｇの前駆体を実施例１ｅ）と
類似の方法でメチル化し、結晶化することにより、Ｎ−
［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−メチルチオホルムイミドイル）フェ
ニル）アセチル］−β−アラニル］−３−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニン ｔ−ブチル エステル ヨウ化水素塩、融点１０
３−１０４℃（アセトン／ジエチル エ−テル）を得
る。

【００７１】ｄ）９０ｍｇの前駆体を実施例１ｆ）に記
載のようにして酢酸アンモニウムと反応させ、６２ｍｇ
のＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）
−β−アラニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル
エステルのヨウ化水素塩、融点１５２℃（メタノ−ル
／ジエチルエ−テル）、を得る。

【００７２】

【実施例４】５５ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジ
ノフェニルカルバモイル）ブチリル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン ｔ−ブチル エステルのヨウ化水素塩を、
実施例１に記載のとうりにトリフルオロ酢酸で処理し、
エタノ−ル／ジエチル エ−テルから結晶化し、３１ｍ
ｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノフェニルカルバモ
イル）ブチリル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フエ
ニル−Ｌ−アラニン トリフルオロアセテ−ト（５：
４）、融点１５９−１６１℃、を得る。

【００７３】出発物質は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）１．１８ｇの４−アミノベンゾニトリルを、実施例
１ａ）に記載の方法で１．２５ｍｌのモノメチル グル
タレ−トとカップリングさせ、エチルアセテ−トから再
結晶した後、１．８３ｇのメチル ４−［（ｐ−シアノ
フェニル）カルバモイル］−ブチレ−ト、融点１２６−
１２７℃、を得る。

【００７４】ｂ）１０ｍｌのメタノ−ル中の１ｇの前駆
体の溶液に６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え
る。７時間後反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を１Ｎ塩酸を用いて中性化する。生じ
る沈澱を濾過し、水で洗い、乾燥する。５７５ｍｇの４
−［（ｐ−シアノフェニル）カルバモイル］酪酸、融点
２００−２０１℃を得る。

【００７５】ｃ）４６４ｍｇの前駆体を実施例１ａ）と
同様にして８６３ｍｇのＨ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｐ
ｈｅ−Ｏ−ｔＢｕとカップリングさせ、酢酸エチルを用
いたシリカゲル クロマトグラフィ−にかけ、続いてヘ
キサン中で撹拌することにより７０１ｍｇのＮ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ｐ−シアノ
フェニルカルバモイル）ブチリル］−Ｌ−アラニル］−
３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステル、
融点６４−６６℃を得る。

【００７６】ｄ）実施例１ｄ）と類似の方法で、３５０
ｍｇの前駆体を硫化水素と反応させ、酢酸エチルから再
結晶した後、３０４ｍｇのＮ−［３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−［４−（ｐ−チオカルバモイルフェニ
ル）ブチリル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−
アラニン ｔ−ブチル エステル、融点１７８−１７９
℃を得る。

【００７７】ｅ）実施例１ｅ）と類似の方法で１５０ｍ
ｇの前駆体をメチル化し、ジエチルエ−テルを用いて結
晶化した後、１７５ｍｇのＮ−［３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−［４−［［ｐ−（１−（メチルチオ）
ホルムイミドイル］フェニル］カルバモイル］ブチリ
ル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ
−ブチル エステル ヨウ化水素塩（１：１）、融点１
２７−１２８℃を得る。

【００７８】ｆ）９０ｍｇの前駆体から、実施例１ｆ）
と類似の方法で６０ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミ
ジノフェニルカルバモイル）ブチリル］−３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニン ｔ−ブチル エステルのヨウ化水素塩、
融点１３０−１３２℃を得る。

【００７９】

【実施例５】１００ｍｇのＮ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノ
フェネチルカルバモイル）アセチル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン ｔ−ブチル エステル ヨウ化水素塩を実
施例１に記載のようにしてトリフルオロ酢酸と反応さ
せ、ジエチル エ−テルを用いて結晶化した後、６９ｍ
ｇのＮ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェネチルカルバモイ
ル）アセチル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニン トリフルオロ酢酸塩、融点１４１−
１４３℃を得る。

【００８０】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）８７６ｍｇのｐ−シアノヒドロケイ皮酸（Ｐｈａｒ
ｍａｚｉｅ ２８，１９７３，７２４）から、周知の反
応法により（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５
１，１９７１，４８）３７０ｍｇのｐ−（２−アミノエ
チル）ベンゾニトリル、ＭＳ：１４７（Ｍ＋Ｈ）⁺を得
る。

【００８１】ｂ）１０ｍｌのＴＨＦ中の７３１ｍｇのｐ
−（２−アミノエチル）ベンゾニトリル及び０．３９ｍ
ｌのトリエチルアミンの溶液に−１０℃にて、５ｍｌの
ＴＨＦ中の０．５９ｍｌのメチル マロニル クロリド
の溶液を滴下する。その後混合物を室温まで暖め、氷−
水に注ぎ、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２に調節する。ＴＨＦ
を蒸発させ、水性抽出物を酢酸エチルで抽出する。乾燥
濃縮後、３８０ｍｇのメチル （ｐ−シアノフェネチ
ル）マロナメ−ト、融点１２５℃、を得る。

【００８２】ｃ）実施例４ｂ）と類似の方法で、ｂ）の
生成物７５０ｍｇを加水分解し、３６５ｍｇのＮ−（ｐ
−シアノフェネチル）マロナミン酸、融点１３７−１３
９℃を得る。

【００８３】ｄ）実施例１ａ）と類似の方法で、３００
ｍｇの前駆体を５０７ｍｇのＨ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）
−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔＢｕとカップリングさせ、酢酸エチル
を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の後、３５２ｍ
ｇのＮ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（ｐ−シアノフェネチルカルバモイル）アセチル］−
Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブ
チル エステル、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【００８４】ｅ）実施例１ｄ），ｅ），及びｆ）と類似
して、ｄ）の生成物を用いて同様の反応を行い、ジイソ
プロピル エ−テルを用いた結晶化の後、１５２ｍｇの
Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェネチルカルバモイル）
アセチル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ｔ−ブチルエ
ステル ヨウ化水素塩、融点９１−９３℃（分解）、を
得る。

【００８５】

【実施例６】２００ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）ブチリル］−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル
エステル ヨウ化水素塩につき実施例１と類似の方法
を行い、エタノ−ル／ジエチル エ−テルから再結晶の
後、１１９ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベン
ズアミド）ブチリル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
バリンのトリフルオロ酢酸塩、融点１７４℃（分解）、
を得る。

【００８６】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）実施例１ａ）に述べたとうり、７８３ｍｇのＺ−４
−アミノ酪酸を１ｇのＨ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｖａ
ｌ−Ｏ−ｔＢｕ（Ｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＨとＨ
−Ｖａｌ−Ｏ−ｔＢｕの縮合、及び接触水素化反応によ
り得る）とカップリングさせ、酢酸エチルを用いたシリ
カゲル クロマトグラフィ−、及びヘキサンを用いた結
晶化の後、１．１７ｇのＮ−［Ｎ−［４−［１−（ベン
ジルオキシ）ホルムアミド］ブチルアミド］−３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−バリン
ｔ−ブチル エステル、融点６４−６５℃、を得る。

【００８７】ｂ）実施例１ｂ）と類似の方法で１．１ｇ
の前駆体を接触水素化し、１ｇのＮ−［Ｎ−（４−アミ
ノブチリル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステル、融点
９９−１００℃、を得る。

【００８８】ｃ）０℃にて２時間後、８５９ｍｇのｂ）
の生成物の溶液を、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中
の３２４ｍｇの４−シアノ安息香酸、３５２ｍｇの２−
クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ン、及び０．２４ｍｌのＮ−メチルモルホリンの溶液に
加える。混合物を室温に暖め、実施例１ｄ）と同様に仕
上げた後、酢酸エチルを用いたシリカゲル クロマトグ
ラフィ−にかけ、７７２ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−
シアノベンズアミド）ブチリル］−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチ
ル エステル、ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【００８９】ｄ）７６０ｍｇのｃ）の生成物を実施例１
ｄ），ｅ），及びｆ）に記載と同様の順序で反応させる
と、ジイソプロピル エ−テルを用いた結晶化の後、４
４４ｍｇのＮ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）ブチリル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アラニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステル ヨ
ウ化水素塩を得る。

【００９０】

【実施例７】１．０９ｇのラセミ−Ｎ−１−［［［ｐ−
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミジノ］ベンゾ
イル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニ
ンベンジル エステル及び０．２５ｇのＰｄ／Ｃを２０
ｍｌの酢酸中、水素雰囲気下で撹拌する。触媒を濾過
し、濾液を蒸発させる。残留物を水中に取り上げ、溶液
を蒸発させる。沈澱をメタノ−ルに懸濁させ、アンモニ
アを用いてｐＨを８に調節し、撹拌し、吸引濾過し、メ
タノ−ルで洗い乾燥する。５３０ｍｇのラセミ−Ｎ−
［［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−ピペリジニ
ル］カルボニル］−β−アラニンを水和物の形態（２：
１）で得る、融点＞２６５℃、ＭＳ：３４７（９６，Ｍ
＋Ｈ）。

【００９１】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）ＴＨＦ中のラセミ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓｉｃａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７，１９７９，７
６３）をクロロジメトキシトリアジン、及びＮ−メチル
モルホリンを用いて活性化し、β−アラニン ベンジル
エステル ｐ−トルエンスルホネ−ト（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１７，１９５２，１５６４）、及びＮ−メチ
ルモルホリンとカップリングさせ、ラセミ−Ｎ−［［１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジニル］カ
ルボニル］−β−アラニン ベンジル エステル、融点
５７−５９℃、を得る。

【００９２】ｂ）トリフルオロ酢酸を用いて分裂させる
ことにより、それからラセミ−（３−ピペリジニルカル
ボニル）−β−アラニン ベンジル エステルのトリフ
ルオロ酢酸塩を得る。

【００９３】ｃ）これをメチレン クロリド／重炭酸ナ
トリウム水溶液中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド
と反応させ、続いて炭酸ナトリウムの存在下でベンジル
クロロホルメ−トと反応させ、ラセミ−Ｎ−１−
［［［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミ
ジノ］ベンゾイル］−３−ピペリジニル］カルボニル］
−β−アラニン ベンジル エステル、ＭＳ：５７１
（１０，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【００９４】

【実施例８】１０ｍｌの酢酸中の５１２ｍｇのＮ−［４
−［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミジ
ノ］−ベンズアミド］ブチリル］−β−アラニン ベン
ジルエステル、及び１７０ｍｇのＰｄ／Ｃを水素雰囲気
下で撹拌する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残留
物を水中に溶解し、溶液を蒸発させる。残留物を水に懸
濁させ、アンモニアを用いてｐＨを７に調節し、吸引濾
過し、水で洗い乾燥する。２３９ｍｇのＮ−［４−（ｐ
−アミジノベンズアミド）ブチリル］−β−アラニン、
融点＞２５０℃、ＭＳ：３２１（１２，Ｍ＋Ｈ）、を得
る。

【００９５】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）ＴＨＦ中の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
酪酸をクロロジメトキシトリアジン、及びＮ−メチルモ
ルホリンを用いて活性化し、Ｎ−メチルモルホリンの存
在下でβ−アラニン ベンジル エステル ｐ−トルエ
ンスルホネ−トと反応させ、Ｎ−［４−（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）ブチリル］−β−アラニン ベンジ
ル エステル、融点５４−５５℃、を得る。

【００９６】ｂ）トリフルオロ酢酸中でこれからＮ−
（４−アミノブチリル）−β−アラニンベンジル エス
テルのトリフルオロ酢酸塩を得る。

【００９７】ｃ）後者をメチレン クロリド／水／炭酸
水素ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド
と反応させ、その後炭酸ナトリウムの存在下でベンジル
クロロホルメ−トと反応させ、Ｎ−［４−［ｐ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ］−ベンズイ
ミド］ブチリル］−β−アラニン ベンジル エステ
ル、融点１７３−１８３℃、を得る。

【００９８】

【実施例９】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−［ｐ
−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ］ベン
ゾイル］−β−アラニル］−β−アラニン ベンジル
エステルから、Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−β−アラニル］−β−アラニン、融点＞２５０℃，Ｍ
Ｓ：３０７（６，Ｍ＋Ｈ）、を水和物（２：１）の形態
で得る。

【００９９】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン、
及びβ−アラニン ベンジル エステルを上記実施例と
類似の方法でカップリングさせ、Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−β−アラニル］−β−アラニン ベ
ンジル エステル、融点８４−８５℃、を得る。

【０１００】ｂ）トリフルオロ酢酸中でそれから、（β
−アラニル）−β−アラニン ベンジル エステルのト
リフルオロ酢酸塩を得る。

【０１０１】ｃ）これをｐ−アミジノベンゾイル クロ
リド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、
Ｎ−［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミジノ］ベンゾイル］−β−アラニル］−β−アラニ
ン ベンジル エステル、融点１６５−１６６℃、を得
る。

【０１０２】

【実施例１０】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［（Ｄ
Ｌ）−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミジノ］ベンゾイル］−３−フェニル−β−アラニ
ル］−β−アラニン ベンジル エステルから、Ｎ−
［（ＤＬ）−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−フ
ェニル−β−アラニル］−β−アラニン、融点＞２５０
℃，ＭＳ：３８３（６２，Ｍ＋Ｈ）、を水和物（３：
１）の形態で得る。

【０１０３】出発素材は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）ＤＬ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェ
ニル−β−アラニン、及びβ−アラニン ベンジル エ
ステルを上記実施例と類似の方法でカップリングさせ、
Ｎ−［（ＤＬ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−フェニル−β−アラニル］−β−アラニン ベンジル
エステル、融点１４３−１４４℃、を得る。

【０１０４】ｂ）トリフルオロ酢酸中でそれから、
［（ＤＬ）−３−フェニル−β−アラニル］−β−アラ
ニン ベンジル エステルのトリフルオロ酢酸塩を得
る。

【０１０５】ｃ）これをｐ−アミジノベンゾイル クロ
リド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、
Ｎ−［（ＤＬ）−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミジノ］ベンゾイル］−３−フェニル−β
−アラニル］−β−アラニンベンジル エステル、融点
１８７−１８９℃、を得る。

【０１０６】

【実施例１１】４４３ｍｇのＮ−［３−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［ｐ−［Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］バ
レリル］−Ｌ−アラニル］−３−フエニル−Ｌ−アラニ
ン ベンジル エステル、及び１１１ｍｇのＰｄ／Ｃを
９ｍｌの酢酸中、水素雰囲気下で３時間半撹拌する。溶
液を濾過し、蒸発させ、残留物を水に溶解し、溶液を再
び蒸発させる。残留物を水中で撹拌し、吸引濾過し、乾
燥する。２４６ｍｇのＮ−［Ｎ−［５−（ｐ−アミジノ
ベンズアミド）バレリル］−Ｌ−α−アスパルチル］−
３−フエニル−Ｌ−アラニン、融点２４１℃を水和物
（１：２）として得る。

【０１０７】融点が１６９−１７１℃の出発エステルは
以下のようにして製造することができる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン酸 ４−ベンジル エステルを３−フェニル−Ｌ−ア
ラニン ベンジル エステルとカップリングさせ、Ｎ−
［３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フエニル
−Ｌ−アラニン ベンジル エステル、融点９３−９４
℃、を得る。

【０１０８】ｂ）これをトリフルオロ酢酸を用いて脱保
護し、５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレリン
酸とカップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］−Ｎ−［５−（１−ｔ−ブトキシホル
ムアミド）−バレリル］−Ｌ−アラニル］−３−フエニ
ル−Ｌ−アラニン ベンジル エステル、融点１１９．
５−１２０．５℃、を得る。

【０１０９】ｃ）後者から、トリフルオロ酢酸中でｔ−
ブトキシカルボニル保護基を除去し、メチレン クロリ
ド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル
クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トを用い
て出発物質に変換する。

【０１１０】

【実施例１２】実施例１１と類似の方法で、水と共に蒸
発させ、メタノ−ルと共に撹拌した後、Ｎ，Ｎ’−
［［（Ｓ）−（ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミジノ］ベンズアミド］エチレン］ジカルボニ
ル］−ジ−β−アラニン ジベンジル ジエステルから
Ｎ，Ｎ’−［［（Ｓ）−（ｐ−アミジノベンズアミド）
エチレン］ジカルボニル］ジ−β−アラニン、融点＞２
５０℃、を得る。

【０１１１】融点が１７１−１７２℃の出発エステルは
以下のようにして得ることができる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン酸を２当量のβ−アラニン ベンジル エステルとカ
ップリングさせ、Ｎ，Ｎ’−［［（Ｓ）−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）エチレン］ジカルボニル］ジ−β
−アラニン ジベンジル エステル、融点１０９−１１
０℃、を得る。

【０１１２】ｂ）トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブトキ
シカルボニル基を分裂させた後、生成物をメチレン ク
ロリド／重炭酸ナトリウム水溶液中でｐ−アミジノベン
ゾイルクロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと
反応させ、出発エステルを得る。

【０１１３】

【実施例１３】実施例１１と同様の方法で、Ｎ−
［（Ｓ）−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）−カ
ルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−３−［（ベンジル
オキシ）カルボニル］−β−アラニル］−β−アラニン
ベンジル エステルから、２−Ｎ−（ｐ−アミジノベ
ンゾイル）−４−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｌ−
アスパラギン、融点２１２℃（分解）、を得る。

【０１１４】出発エステルは以下のようにして得る。

【０１１５】ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギン酸 １−ベンジル エステルをβ−アラ
ニン ベンジル エステルとカップリングさせ、３−
［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］エチル］カ
ルバモイル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニン ベンジル エステル、融点７７−７８℃、を
得る。

【０１１６】ｂ）トリフルオロ酢酸中でｔ−ブトキシカ
ルボニル保護基を分裂させた後、生成物をメチレン ク
ロリド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾ
イルクロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反
応させ、出発エステル、融点１２２−１２３℃、を得
る。

【０１１７】

【実施例１４】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［５−
［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジ
ノ］ベンズアミド］バレリル］−β−アラニン ベンジ
ル エステルから、Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）バレリル］−β−アラニン、融点＞２８０℃、を
得る。

【０１１８】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる。

【０１１９】ａ）５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）バレリン酸をβ−アラニン ベンジル エステルと
カツプリングさせ、Ｎ−［５−（１−ｔ−ブトキシホル
ムアミド）バレリル］−β−アラニン ベンジル エス
テル、融点６９−７０℃、を得る。

【０１２０】ｂ）トリフルオロ酢酸中で、これらからＮ
−（５−アミノバレリル）−β−アラニン ベンジル
エステルを得る。

【０１２１】ｃ）これを重炭酸ナトリウムの存在下、メ
チレン クロリド／水中でｐ−アミジノベンゾイル ク
ロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応さ
せ、出発エステル、融点１６１−１６１．５℃、を得
る。

【０１２２】

【実施例１５】１４．１ｍｌの蟻酸中で７０４ｍｇのラ
セミ−Ｎ−［［１−［３−［１−［（Ｅ／Ｚ））−Ｎ，
Ｎ’−ビス（ｔ−ベンジル エステル、及び１７６ｍｇ
のＰｄ／Ｃを水素雰囲気下で１８時間撹拌する。触媒を
濾過し、１：１の蟻酸／水で洗う。濾液を蒸発させ、残
留物を水に溶解し、溶液を再度蒸発させる。残留物をエ
タノ−ル／メタノ−ルを用いて、シリカゲル クロマト
グリフィ−にかけ、２５４ｍｇのラセミ−Ｎ−［［１−
［３−（１−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオニ
ル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニ
ン、ＭＳ：３８２（１００，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１２３】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる。

【０１２４】ａ）ｔ−ブタノ−ル及び２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液中で４−ピペリジノプロピオン酸をＮ，Ｎ’−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ
ウレアと反応させ、３−［１−［（Ｅ／Ｚ）−Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］−４−ピ
ペリジニル］−プロピオン酸を得る。

【０１２５】ｂ）これをラセミ−Ｎ−（３−ピペリジニ
ルカルボニル）−β−アラニン ベンジル エステルと
カツプリングさせ、出発エステル、ＭＳ：６７２（１
２，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１２６】

【実施例１６】２．５ｍｌの酢酸中で１１５ｍｇのＮ−
［［（Ｓ）−１−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−２−ピロリジニ
ル］アセチル］−β−アラニン、及び５０ｍｇのＰｄ／
Ｃを水素雰囲気下で４時間撹拌する。触媒を濾過し、溶
液を蒸発させる。残留物を水に溶解し、溶液を再度蒸発
させ、メタノ−ルを用いて、シリカゲル クロマトグリ
フィ−にかける。４６ｍｇのＮ−［［（Ｓ）−１−（ｐ
−アミジノベンゾイル）−２−ピロリジニル］アセチ
ル］−β−アラニン、融点＞２５０℃、を得る。

【０１２７】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる： ａ）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
２−ピロリジノ酢酸をβ−アラニン ｔ−ブチル エス
テルとカップリングさせ、Ｎ−［［（Ｓ）−１−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−２−ピロリジニル］アセ
チル］−β−アラニン ｔ−ブチル エステル、ＭＳ：
３９１（６９，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１２８】ｂ）酢酸中の水素化によりそれからＮ−
［（２−ピロリジニル）アセチル］−β−アラニン ｔ
−ブチル エステルの酢酸塩を得る。

【０１２９】ｃ）これをメチレン クロリド／水中、重
炭酸ナトリウムの存在下でｐ−アミジノベンゾイル ク
ロリドと反応させ、続いてベンジル クロロホルメ−ト
と反応させ、Ｎ−［［（Ｓ）−１−［ｐ−［Ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−
２−ピロリジニル］アセチル］−β−アラニン ｔ−ブ
チル エステル、融点１２７−１２８℃、を得る。

【０１３０】ｄ）蟻酸中で、出発エステル、ＭＳ：４８
１（１００，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１３１】

【実施例１７】６ｍｌの蟻酸中で３００ｍｇのベンジル
−（Ｓ）−３−［［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミジノ］ベンゾイル］−β−アラニル］ア
ミノ］−３−［（ｐ−メトキシフェネチル）カルボニ
ル］プロピオネ−ト、及び７５ｍｇのＰｄ／Ｃを水素雰
囲気下で４時間半撹拌する。触媒を濾過し、濾液を蒸発
させ、残留物を水に取り上げ、溶液を再度蒸発させる。
結晶物質を水に懸濁させ、アンモニアと共に撹拌してｐ
Ｈを８に調節し、吸引濾過する。１５１ｍｇの（Ｓ）−
３−［［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］アミノ−３−［［（ｐ−メトキシフェネチル）カル
ボニル］−プロピオン酸、融点２１７℃、を水和物
（１：１）として得る。

【０１３２】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる： ａ）β−アラニン ベンジル エステルをメチレン ク
ロリド／水／重炭酸ナトリウム中で、ｐ−アミジノベン
ゾイル クロリドと反応させ、続いてジ−ｔ−ブチル
ジカ−ボネ−ト及び炭酸ナトリウムと反応させ、Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベ
ンゾイル］−β−アラニン ベンジル エステル、融点
１２７−１２８℃、を得る。

【０１３３】ｂ）接触水素化反応によりそれからＮ−
［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベ
ンゾイル］−β−アラニン、ＭＳ：３３６（２１，Ｍ＋
Ｈ）、を得る。

【０１３４】ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アス
パラギン酸４−ベンジルエステルを２−（４−メトキシ
フエニル）エチルアミンとカップリングさせ、ｔ−ブチ
ル−［（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−１−［（ｐ−メトキシフェネチル）カルバモイル］エ
チル］カルバメ−ト、融点１０３−１０４℃、を得る。

【０１３５】ｄ）これから、トリフルオロ酢酸中で３−
［（ｐ−メトキシフェネチル）カルバモイル］−β−ア
ラニン ベンジル エステルのトリフルオロ酢酸塩を得
る。

【０１３６】ｅ）後者をｂ）に記載の生成物とカップリ
ングさせ、出発エステル、融点１５０℃（分解）、を得
る。

【０１３７】

【実施例１８】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［３−
［（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベ
ンゾイル］−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロ
イシン イソプロピルエステルから、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−
（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］−Ｌ−α
−アスパルチル］−Ｌ−ロイシン イソプロピル エス
テル、融点２３４℃（分解）、を水和物として（１：
１．３）得る。

【０１３８】出発エステルは以下の方法で得ることがで
きる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン
を、ピリジン中でジシクロヘキシルカルボジイミド、ｐ
−トルエンスルホン酸及びイソプロパノ−ルを用いてＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン イソプ
ロピル エステルに変換する。

【０１３９】ｂ）トリフルオロ酢酸中でそれから、Ｌ−
ロイシン イソプロピルエステルのトリフルオロ酢酸塩
を得る。

【０１４０】ｃ）これをＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン酸４−ベンジルエステルとカッ
プリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−Ｌ−ロイシンイソプロピル エステル、ＭＳ：４
７９（２５，Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１４１】ｄ）それからｔ−ブトキシカルボニル保護
基を分裂させ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−
アラニンとカップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ロイシ
ン イソプロピル エステル、融点１０３−１０４℃を
得る。

【０１４２】ｅ）これから、トリフルオロ酢酸中でｔ−
ブトキシカルボニル保護基を除去し、メチレン クロリ
ド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル
クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トを用い
て出発エステル、融点１７６−１７７℃、に変換する。

【０１４３】

【実施例１９】実施例８と類似の方法で、Ｎ−
［［（Ｒ）−１−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−３−ピロリジニ
ル］カルボニル］−β−アラニン ベンジル エステル
から、Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−３−ピロリジニル］カルボニル］−β−アラニン
を水和物（４：３）として得る、融点２５０℃、［α］
_D＝−４．１３^o（１Ｎ ＨＣｌ，ｃ＝０．４６％）。

【０１４４】出発エステルは以下の方法で製造すること
ができる： ａ）エタノ−ル中で（Ｒ）−１−［（Ｒ）−α−メチル
ベンジル］−３−ピロリジノメタノ−ル、ジ−ｔ−ブチ
ル ジカ−ボネ−ト、及びＰｄ／Ｃを、水素雰囲気下で
２０時間撹拌する。（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）
−１−ピロリジノカルボン酸 ｔ−ブチル、融点３５
℃、［α］_D＝＋１９．５^o（メタノ−ル、ｃ＝１．
０）、を得る。

【０１４５】ｂ）これからＤＭＦ中でピリジニウム ジ
クロメ−トを用いて（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−ピロリジノカルボン酸、融点１３５−１３
８℃、［α］_D＝−１５^o（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）、を
得る。

【０１４６】ｃ）これをβ−アラニン ベンジル エス
テルとカップリングさせ、Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］カルボニ
ル］−β−アラニン ベンジル エステル、融点８３−
８４℃、［α］_D＝−３．４^o（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）
を得る。

【０１４７】ｄ）これから、トリフルオロ酢酸中でＮ−
［［（Ｒ）−３−ピロリジニル］カルボニル］−β−ア
ラニン ベンジル エステルのトリフルオロ酢酸塩を得
る。

【０１４８】ｅ）これをメチレン クロリド／水／重炭
酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド、
続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、出発エ
ステル、［α］_D＝＋２．２^o（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．
５）、を得る。

【０１４９】

【実施例２０】実施例１６と類似の方法で、ベンジル
（Ｓ）−３−［［Ｄ／Ｌ−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−２−
メチル−β−アラニル］アミノ］スクシナメ−トから、
Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−メチル−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルタミド（２：１ エ
ピマ−）、融点２８０℃、を得る。

【０１５０】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる： ａ）ベンジル （Ｓ）−３−（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）スクシナメ−トをトリフルオロ酢酸を用いて脱
保護し、ＤＬ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
メチル−β−アラニンとカップリングさせる。ｔ−ブチ
ル ［（ＲＳ）−２−［［（Ｓ）−２−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−１−カルバモイルエチル］カルバ
モイル］プロピル］カルバメ−ト、融点１３５−１３６
℃、を得る。

【０１５１】ｂ）トリフルオロ酢酸中でｔ−ブトキシカ
ルボニル保護基を分裂した後、生成物をメチレン クロ
リド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイ
ル クロリドとカップリングさせ、最後にベンジル ク
ロロホルメ−トと反応させ、出発エステル（２：１エピ
マ−）、融点１７８．５−１７９．５℃、を得る。

【０１５２】

【実施例２１】５４８ｍｇのＮ−［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］フェニル］アセ
チル］−β−アラニル］−β−アラニン ベンジルエス
テルを１１ｍｌの蟻酸中に１８時間保つ。１３７ｍｇの
Ｐｄ／Ｃを加えた後、混合物を撹拌する。触媒を濾過
し、濾液を蒸発させる。残留物を水に溶解し、溶液を再
度蒸発させる。残留物を水に懸濁させ、アンモニアを用
いてｐＨを８に調節し、吸引濾過し、乾燥する。２９０
ｍｇのＮ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフエニル）アセチ
ル］−β−アラニル］−β−アラニンを水和物（１：
１）として得る、融点２８６℃（分解）。

【０１５３】出発素材、融点２６２℃（分解）、はＤＭ
Ｆ／トリエチルアミン中のＮ−（β−アラニル）−β−
アラニン ベンジル エステルとｐ−アミジノフェニル
アセチル クロリドとの反応、及びそれに続くジ−ｔ−
ブチル ジカ−ボネ−トとの反応により得る。

【０１５４】

【実施例２２】５３５ｍｇのラセミ−Ｎ−［［１−［ｐ
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］フエニ
ルアセチル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−
アラニン ベンジル エステルを１１ｍｌの蟻酸中に１
９時間保つ。溶媒を蒸発させ、残留物を水と共に蒸発さ
せ、アセトニトリルから再結晶する。３４０ｍｇのラセ
ミ−Ｎ−［［［１−（ｐ−アミジノフェニル）アセチ
ル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニン
ベンジル エステル 蟻酸塩（１：１）、融点９７−
９８℃、を得る。

【０１５５】出発エステル、ＭＳ：５５１（９，Ｍ＋
Ｈ）、はＤＭＦ／トリエチルアミン中におけるラセミ−
Ｎ−［（３−ピペリジニル）カルボニル］−β−アラニ
ン ベンジル エステルとｐ−アミジノフェニル−アセ
チル クロリドとのカップリング、及びそれに続くジ−
ｔ−ブチル ジカ−ボネ−トとの反応により得る。

【０１５６】

【実施例２３】５３５ｍｇのラセミ−Ｎ−［［１−［ｐ
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］フエニ
ルアセチル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−
アラニン ベンジル エステルを１１ｍｌの蟻酸中に１
９時間保ち、混合物を１３４ｍｇのＰｄ／Ｃで処理し、
水素雰囲気下で４時間撹拌する。溶液を濾過し蒸発さ
せ、残留物を水に溶解し、溶液を再度蒸発させる。生成
物をアセトニトリル中で撹拌し、吸引濾過し乾燥する。
２７２ｍｇのラセミ−Ｎ−［［１−［（ｐ−アミジノフ
ェニル）アセチル］−３−ピペリジニル］カルボニル］
−β−アラニン、ＭＳ：３６１（４１，Ｍ＋Ｈ）、を得
る。

【０１５７】

【実施例２４】１１２７ｍｇのＮ−［３−［（ベンジル
オキシ）カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−［３−［１−［（Ｅ
又はＺ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミジノ］−４−ピペリジニル］プロピオニル］−β−
アラニル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラ
ニン ベンジル エステルを２２．５ｍｌの蟻酸中に２
１時間保つ。２８２ｍｇのＰｄ／Ｃを加えた後、混合物
を水素雰囲気下で５時間撹拌する。溶液を濾過し、蒸発
させ、残留物を水に溶解し、溶液を再度蒸発させる。残
留物を水中で撹拌し、吸引濾過し乾燥する。５４３ｍｇ
のＮ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１−アミジノ−４−ピペリ
ジニル）プロピオニル］−β−アラニル］−Ｌ−α−ア
スパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン、融点２４
６℃（分解）、を得る。

【０１５８】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンを
Ｎ−［３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ア
ラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン ベンジル エ
ステルとカップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−３−フエニ
ル−Ｌ−アラニン ベンジル エステル、融点１２４−
１２５℃、を得る。

【０１５９】ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル保護基を分裂
させた後、生成物を３−［１−［Ｎ，Ｎ’−ビス−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］−４−ピペリジニ
ル］プロピオン酸とカップリングさせ、出発エステル、
１：１酢酸エチル溶媒和物、融点１００℃（分解）、を
得る。

【０１６０】

【実施例２５】２５ｍｌの酢酸中で１．３ｇの３−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［５−［ｐ−
［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベ
ンズアミド］バレリル］−Ｌ−アラニン イソブチル
エステル、及び３２５ｍｇのＰｄ／Ｃを水素雰囲気下で
５時間半撹拌する。溶液を濾過し、蒸発させ、残留物を
連続的に水、メタノ−ル、及びエタノ−ルと共に蒸発さ
せる。生成物をアセトニトリル中でアンモニアを用いて
ｐＨ８に調節し、撹拌し、吸引濾過する。５９６ｍｇの
イソブチル Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）
バレリル］−Ｌ−α−アスパルテ−トを水和物として得
る、融点１６２−１６６℃。

【０１６１】融点が１２７．５−１２９．５℃の出発エ
ステルは以下のようにして製造することができる： ａ）ベンジル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
α−アスパルテ−トを、ピリジン中でジシクロヘキシル
カルボジイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、及びイソブ
チル アルコ−ルを用いて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニン イソブチル エステル、ＭＳ：３２３（８，
Ｍ−Ｃ₄Ｈ₈）に変換する。

【０１６２】ｂ）トリフルオロ酢酸中でｔ−ブトキシカ
ルボニル基を分裂させた後、生成物を５−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）バレリン酸とカップリングさせ、
３−［（ベンジルオキシ）−カルボニル］−Ｎ−［５−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレリル］−Ｌ−ア
ラニン イソブチル エステル、融点６４−６６℃、を
得る。

【０１６３】ｃ）これをトリフルオロ酢酸を用いて脱保
護してからメチレン クロリド／水／重炭酸ナトリウム
中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド、続いてベンジ
ル クロロホルメ−トと反応させ、出発エステルを得
る。

【０１６４】

【実施例２６】１１ｍｌの酢酸中の５６２ｍｇのベンジ
ル （Ｓ）−β−［［ＤＬ−Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−３
−メチル−β−アラニル］アミノ］−γ−オキソ−１−
ピロリジノブチレ−ト、及び１４０ｍｇのＰｄ／Ｃを、
水素雰囲気下で２時間撹拌する。濾過した溶液を蒸発さ
せ、残留物を連続的に水、メタノ−ル、エタノ−ルと共
に蒸発させる。残留物を最終的にエタノ−ル中でアンモ
ニアを用いてｐＨ８に調節し、撹拌し、吸引濾過する。
２８９ｍｇの（Ｓ）−β−［［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジ
ノベンゾイル）−３−メチル−β−アラニル］アミノ］
−γ−オキソ−１−ピロリジノ酪酸を水和物（２：３）
として得る、融点２２２−２２４℃。

【０１６５】出発エステルは以下の方法により製造する
ことができる： ａ）ベンジル （Ｓ）−β−（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）−γ−オキソ−１−ピロリジノブチレ−トをト
リフルオロ酢酸を用いて脱保護し、（ＲＳ）−３−（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）酪酸とカップリングさ
せ、ベンジル （Ｓ）−β−［（ＲＳ）−３−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）−ブチルアミド］−γ−オキ
ソ−１−ピロリジノブチレ−ト、融点１０４−１０５
℃、を得る。

【０１６６】ｂ）これから、トリフルオロ酢酸中でｔ−
ブトキシカルボニル基を分裂させ、メチレン クロリド
／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル
クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応さ
せることにより出発エステル、ＭＳ：６４２（１００，
Ｍ＋Ｈ）、を得る。

【０１６７】

【実施例２７】実施例８と類似の方法で、ＤＬ−Ｎ−
［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミジノ］ベンゾイル］−β−アラニル］−３−メチル
−βアラニン ベンジル エステルから、ＤＬ−Ｎ−
［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］−
３−メチル−β−アラニンを水和物（３：１）、融点２
９１℃（分解）、として得る。

【０１６８】融点が１７９−１８０℃の出発エステルは
以下のようにして製造することができる： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンを
ＤＬ−３−アミノ酪酸ベンジル エステルとカップリン
グさせ、ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−β−アラニル］−３−メチル−β−アラニン ベンジ
ル エステル、融点７０−７２℃、を得る。

【０１６９】ｂ）それから、トリフルオロ酢酸を用い
て、ＤＬ−Ｎ−（β−アラニル）−３−メチル−β−ア
ラニン ベンジル エステルを得る。

【０１７０】ｃ）これを、メチレン クロリド／水／重
炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリ
ド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、出
発エステルを得る。

【０１７１】

【実施例２８】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［３−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベ
ンゾイル］−β−アラニル］−Ｌ−セリン エチル エ
ステルから、Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−
セリン エチル エステルを水和物（２：７）、融点２
０１−２０３℃、として得る。

【０１７２】融点が１７７−１７９℃の出発エステルは
以下のようにして製造することができる： ａ）ベンジル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
α−アスパルテ−トをＬ−セリン エチル エステルと
カップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−セリン エチル エステル、融点９６−
９７℃、を得る。

【０１７３】ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル基の分裂の
後、生成物をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−ア
ラニンとカップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−セリン
エチル エステル、融点１３２−１３４℃、を得る。

【０１７４】ｃ）これをトリフルオロ酢酸中で脱保護
し、メチレン クロリド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ
−アミジノベンゾイル クロリド、最後にベンジルクロ
ロホルメ−トと反応させ、出発エステルを得る。

【０１７５】

【実施例２９】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［ｐ−［ＤＬ−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミジノ］ベンゾイル］−２−フェニル−β−アラニ
ル］−β−アラニン ベンジル エステルから、Ｎ−
［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−フェニ
ル−β−アラニル］−β−アラニンを水和物（４：
１）、融点２７６℃、として得る。

【０１７６】融点が１７３−１７４℃の出発エステルは
以下のようにして製造する： ａ）ｔ−ブタノ−ル及び水酸化ナトリウム溶液中でＤＬ
−２−フェニル−β−アラニンをジ−ｔ−ブチル ジカ
−ボネ−トと反応させ、ＤＬ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−フェニル−β−アラニン、融点１４７−
１４８℃、を得る。

【０１７７】ｂ）これをβ−アラニン ベンジル エス
テルとカップリングさせ、Ｎ−［ＤＬ−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−フェニル−β−アラニル］−β
−アラニン ベンジル エステル、融点１１５−１１６
℃、を得る。

【０１７８】ｃ）保護基の分裂後、生成物をメチレン
クロリド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベン
ゾイル クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−ト
と反応させ、出発エステルを得る。

【０１７９】

【実施例３０】実施例８と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニル］−ＤＬ−２−メチル
−β−アラニン ベンジル エステルから、ＤＬ−Ｎ−
［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］−
２−メチル−β−アラニンを水和物（３：１）、融点＞
３００℃、として得る。

【０１８０】融点が１５９−１６０℃の出発エステルは
以下のようにして得る： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンを
［ＤＬ−２−メチル−β−アラニン ベンジル エステ
ルとカップリングさせ、ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−β−アラニル］−２−メチル−β−ア
ラニン ベンジルエステル、ＭＳ：３６５（４７，Ｍ＋
Ｈ）、を得る。

【０１８１】ｂ）保護基の分裂後、生成物をメチレン
クロリド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベン
ゾイル クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−ト
と反応させ、出発エステルを得る。

【０１８２】

【実施例３１】実施例１１と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［［（Ｒ）−１−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−３−ピロリジニ
ル］−カルボニル］−３−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−アラニル］−３−フエニル−Ｌ−アラニン
ベンジル エステルを、水と共に蒸発させ、エタノ−
ル中で撹拌した後、Ｎ−［Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−
アミジノベンゾイル）−３−ピロリジニル］カルボニ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニン 酢酸塩（２：１）を水和物（３：２）、融点２
１５℃、として得る。出発エステルは以下のようにして
得る： ａ）（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピ
ロリジノカルボン酸をＮ−［３−［（ベンジルオキシ）
カルボニル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニン ベンジル エステルとカップリングさせ、Ｎ−
［Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ピロリジニル］カルボニル］−３−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニン ベンジル エステル、融点８４−８５
℃、を得る。

【０１８３】ｂ）トリフルオロ酢酸中でｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去した後、生成物をメチレン クロリド
／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル
クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応さ
せ、出発エステル、融点１４４−１４５℃、を得る。

【０１８４】

【実施例３２】実施例７と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニル］−ＤＬ−２−フェニ
ル−β−アラニン ベンジル エステルから、ＤＬ−Ｎ
−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］
−２−フエニル−β−アラニンを水和物（１：１）、融
点２４３−２４５℃、として得る。

【０１８５】出発エステルは以下のようにして得る： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニル−
β−アラニンをアセトン中で、ベンジル ブロミド、及
び炭酸カリウムと共に１７時間、還流温度に加熱する。
ＤＬ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニル
−β−アラニンベンジル エステル、融点５８−５９
℃、を得る。

【０１８６】ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル基の分裂後、
生成物をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニ
ンとカップリングさせ、ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−β−アラニル］−２−フェニル−β−
アラニン ベンジル エステル、融点８４．５−８６
℃、を得る。

【０１８７】ｃ）これをトリフルオロ酢酸中でＤＬ−Ｎ
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］
−２−フェニル−β−アラニン ベンジル エステルの
トリフルオロ酢酸塩に変換する。

【０１８８】ｄ）後者をメチレン クロリド／水／重炭
酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド、
続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、出発エ
ステル、融点１６５−１６６℃、を得る。

【０１８９】

【実施例３３】実施例１１と類似の方法で、ベンジル
ｐ−［２−［［３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−Ｎ−［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミジノ］−ベンゾイル］−β−アラニル］−Ｌ
−アラニル］アミノ］エチル］ベンゾエ−トから、ｐ−
［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β
−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ］エチ
ル］−安息香酸を水和物（３：７）、融点１９４−１９
６℃（メタノ−ル／水）、として得る。

【０１９０】融点が１６２−１６３℃の出発エステルは
以下のようにして製造する： ａ）ｐ−（２−クロロエチル）ベンゾイル クロリド
を、メチレン クロリド中でベンジル アルコ−ル、及
びピリジンを用いてベンジル ｐ−（２−アジドエチ
ル）ベンゾエ−ト、ＭＳ：２７４（８，Ｍ）、に変換す
る。

【０１９１】ｂ）これから、ＤＭＳＯ中でナトリウム
アジドを用いてベンジルｐ−（２−アジドエチル）ベン
ゾエ−ト、ＭＳ：２８１（２，Ｍ）、を得る。

【０１９２】ｃ）これをピリジン中でトリフェニルホス
フィン、続いて濃アンモニアと反応させ、ベンジル ｐ
−（２−アミノエチル）−ベンゾエ−ト、ＭＳ：２２６
（１６，Ｍ−ＣＨ₂ＮＨ）、を得る。

【０１９３】ｄ）これをベンジル Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−α−アスパルテ−トとカップリング
させることにより、ベンジル ｐ−［２−［［３−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ］エチル］ベン
ゾエ−ト、融点９９−１００℃、を得る。

【０１９４】ｅ）これをトリフルオロ酢酸中で脱保護
し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンと
カップリングさせ、ｐ−［２−［［３−［（ベンジルオ
キシ）−カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］アミノ］エ
チル］ベンゾエ−ト、融点１３８−１３９℃、を得る。

【０１９５】ｆ）トリフルオロ酢酸中でｔ−ブトキシカ
ルボニル基を分裂させた後、生成物をメチレン クロリ
ド／水／重炭酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル
クロリド、続いてベンジル クロロホルメ−トと反応
させ、出発エステルを得る。

【０１９６】

【実施例３４】実施例７と類似の方法で、ＤＬ−Ｎ−
［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミジノ］ベンゾイル］−β−アラニル］−３−フェニ
ル−β−アラニン ベンジル エステルから、［ＤＬ−
Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル
−３−フェニル−β−アラニンを水和物（３：１）、融
点２２０℃（分解）、として得る。

【０１９７】融点が２０８℃の出発エステルは以下のよ
うにして得る： ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンを
ＤＬ−３−フェニル−β−アラニン ベンジル エステ
ルと反応させ、ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−β−アラニル］−３−フェニル−β−アラニン
ベンジル エステル、融点１２４．５−１２６℃、を
得る。

【０１９８】ｂ）それからトリフルオロ酢酸中でＤＬ−
Ｎ−（β−アラニル）−３−フェニル−β−アラニン
ベンジル エステルのトリフルオロ酢酸塩を得る。

【０１９９】ｃ）これをメチレン クロリド／水／重炭
酸ナトリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド、
続いてベンジル クロロホルメ−トと反応させ、出発エ
ステルを得る。

【０２００】

【実施例３５】実施例１１と類似の方法で、ベンジル
（Ｓ）−３−［［Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］アミジノ］ベンゾイル］−β−アラニ
ル］アミノ］−Ｎ−［ｐ−［［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］メトキシ］フェネチル］スクシナメ−トから、
［ｐ−［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］アミ
ノ］エチル］フェノキシ］酢酸を水和物（２：７）、融
点２１０−２１３℃、として得る。

【０２０１】融点が１７２−１７４℃の出発エステルは
以下のようにして製造することができる。

【０２０２】ａ）ｔ−ブチル ［２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］カルバメ−ト、ベンジル ブロモア
セテ−ト、及び炭酸カリウムをアセトン中で加熱する。
ｔ−ブチル ［ｐ−［［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］メトキシ］フェネチル］カルバメ−ト、ＭＳ：３８
５，０．５，Ｍ）、を得る。

【０２０３】ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル保護基を分裂
後、生成物をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アスパ
ラギン酸−４−ベンジル エステルとカップリングさ
せ、ベンジル （Ｓ）−Ｎ−［ｐ−［［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］メトキシ］フェネチル］−３−［１−
ｔ−ブトキシホルムアミド］スクシナメ−ト、融点１７
８．５−１８０．５℃、を得る。

【０２０４】ｃ）これをトリフルオロ酢酸中で脱保護
し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンと
カップリングさせ、ｔ−ブチル ［２−［［（Ｓ）−２
−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−［［ｐ−
［［（ベンジルオキシ）カルボニル］メトキシ］フェネ
チル］カルバモイル］エチル］カルバモイル］エチル］
カルバメ−ト、融点１２３−１２４℃、を得る。

【０２０５】ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル保護基を分裂
させた後、生成物をメチレン クロリド／水／重炭酸ナ
トリウム中でｐ−アミジノベンゾイル クロリド、続い
てベンジル クロロホルメ−トと反応させ、出発エステ
ルを得る。

【０２０６】

【実施例３６】ａ）１５ｍｌのピリジン中の２８０ｍｇ
の１−［Ｎ−（ｐ−シアノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−４−ピペリジノ酢酸、及び１ｍｌのトリエチルア
ミンの溶液に硫化水素を飽和させる。３６時間後、溶液
を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水に懸濁させる。不
溶物質の濾過乾燥後、２５５，ｇの１−［Ｎ−［ｐ−
（チオカルバモイル）ベンゾイル］−β−アラニル］−
４−ピペリジノ酢酸を得る。

【０２０７】ｂ）１５ｍｌのアセトン中の１５０ｍｇの
前駆体の溶液を１ｍｌのヨウ化メチルと共に沸騰温度に
て３時間加熱する。溶液を室温に冷却後、１３０ｍｇの
１−［Ｎ−［ｐ−［１−（メチルチオ）−ホルムイミド
イル］ベンゾイル］−β−アラニル］−４−ピペリジノ
酢酸 ヨウ化水素塩（１：１）、融点２０６−２０７
℃、が沈澱する。

【０２０８】ｃ）１０ｍｌのメタノ−ル中の１００ｍｇ
の１−［Ｎ−［ｐ−［１−（メチルチオ）−ホルムイミ
ドイル］ベンゾイル］−β−アラニル］−４−ピペリジ
ノ酢酸、及び３０ｍｇの酢酸アンモニウムを、３時間沸
騰温度に保つ。室温に冷却後、溶液を濾過し、濃縮し、
ジエチル エ−テルで処理する。析出する油を、溶媒の
デカンテ−ション後、水／メタノ−ル（１０：１）を用
いてシリカゲル ＲＰ１８のクロマトグラフィ−にかけ
る。２４ｍｇの１−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−β−アラニル］−４−ピペリジノ酢酸 ヨウ化水素塩
（１０：１）、融点２０６℃、を得る。

【０２０９】出発ニトリルは以下のようにして得る： ａ）４．９６ｇの４−シアノベンゾイル クロリド、及
び２．６７ｇのβ−アラニンを４５０ｍｌの重炭酸ナト
リウム溶液（２％）中で４時間、室温にて撹拌し、混合
物を濃硫酸を用いて酸性化する（ｐＨ６）。溶液を蒸発
させ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥し、
蒸発させ、残留物を得、それからジイソプロピル エ−
テルを用いて４．６９ｇのＮ−（ｐ−シアノベンゾイ
ル）−β−アラニン、融点１５５−１５７℃、を得る。

【０２１０】ｂ）６３５ｍｇのＮ−（ｐ−シアノベンゾ
イル）−β−アラニンを５４０ｍｇの４−ピペリジノ酢
酸とカップリングさせ、ＴＨＦ／水（８５：１５）を用
いてシリカゲル ＲＰ １８のクロマトグラフィ−にか
けると３００ｍｇの１−［Ｎ−（ｐ−シアノベンゾイ
ル）−β−アラニル］−４−ピペリジノ酢酸、ＭＳ：３
４４（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【０２１１】

【実施例３７】４００ｍｇのｔ−ブチル ４−［Ｎ−
（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］−１−ピ
ペラジノ酢酸を１５ｍｌのメチレン クロリド及び１５
ｍｌのトリフルオロ酢酸中で撹拌する。溶液を蒸発さ
せ、残留物を５ｍｌのエタノ−ル中に懸濁させ、不溶物
質を濾過する。濾液を酢酸エチルで処理し、沈澱を吸引
濾過し、乾燥する。粗生成物を、水を用いたシリカゲル
ＲＰ １８のクロマトグラフィ−にかけ、３８ｍｇの
４−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−１−ピペラジノ酢酸 トリフルオロ酢酸塩（５：
８）、融点１５７−１５８℃、を得る。

【０２１２】出発物質は以下のようにして製造すること
ができる： ａ）２．２３ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−
アラニンを２．５８ｇのピペラジンとカップリングさせ
る。蒸発残留物をＴＨＦに懸濁させ、不溶物質を濾過
し、濾液を蒸発させる。残留物を水／メタノ−ル（２−
５％）を用いてシリカゲル ＲＰ １８のクロマトグラ
フィ−にかけ、２．５１ｇのベンジル ［２−（４−ピ
ペラジニルカルボニル）エチル］カルバメ−ト、ＭＳ：
２９１（Ｍ⁺・）、を得る。

【０２１３】ｂ）６００ｍｇの前駆体、０．３ｍｌのｔ
−ブチル ブロモアセテ−ト、及び２５ｍｇの硫酸水素
テトラブチルアンモニウムを１０ｍｌのトルエン中に溶
解し、濃度５０％の水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌと共
に１時間撹拌する。有機相を水で洗い、蒸発させる。残
留物を、酢酸エチル／メタノ−ル（９：１）を用いてシ
リカゲル クロマトグラフィ−にかけ、４８０ｍｇのｔ
−ブチル ４−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−β−アラニル］−１−ピペラジノアセテ−ト、Ｍ
Ｓ：４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【０２１４】ｃ）前駆体をエタノ−ル中、２００ｍｇの
Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間水素化する。触媒を濾過し、
濾液を蒸発させる。２９０ｍｇのｔ−ブチル ４−β−
アラニル−１−ピペラジノアセテ−ト、ＭＳ：２７１
（Ｍ⁺）、を得る。

【０２１５】ｄ）前駆体及び３４１ｍｇのｐ−アミジノ
ベンゾイル クロリドを２０ｍｌのメチレン クロリ
ド、及び１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム中で撹拌す
る。有機相を分離し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル中
に懸濁させる。結晶を吸引濾過し、乾燥し、４００ｍｇ
のｔ−ブチル ４−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−β−アラニル］−１−ピペラジノアセテ−ト、ＭＳ：
４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【０２１６】

【実施例３８】実施例３７と類似の方法で、１．６ｇの
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステルを脱保護す
る。粗生成物を水／ＴＨＦ（９５：５）を用いたシリカ
ゲル ＲＰ １８のクロマトグラフィ−にかける。８６
７ｍｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）
−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリ
ン トリフルオロ酢酸塩、融点１６２−１６３℃、を得
る。

【０２１７】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる。

【０２１８】ａ）ｔ−ブチル Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−α−アスパルテ−ト、及びＬ−バリン ｔ
−ブチル エステル 塩酸塩をカップリングさせ、Ｎ−
［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−バリン
ｔ−ブチル エステル、融点７５℃（分解）、を得る。 ｂ）これを実施例３７ｃと類似の方法で脱保護する。Ｎ
−［３−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−
Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステル、融点７１℃、を得
る。

【０２１９】ｃ）２．８ｇの前駆体を１．７８ｇのＮ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニンとカ
ップリングさせ、粗生成物を酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィ−にかける。２．２４ｇのＮ−
［Ｎ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−β−
アラニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステル、融点１
２６℃、を得る。

【０２２０】ｄ）２．２ｇの前駆体を実施例３７ｃ）と
類似の方法で脱保護し、１．６１ｇのＮ−［Ｎ−β−ア
ラニル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−Ｌ−バリン ｔ−ブチル エステルを得る。

【０２２１】ｅ）１ｇのｐ−アミジノベンゾイル クロ
リドと１．６１ｇの前駆体を３７ｄの方法に従って反応
させ、１．６２ｇの出発エステルを得る。

【０２２２】

【実施例３９】実施例３７に類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３
−（ｐ−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニン ｔ−
ブチル エステルを脱保護する。生成物をエタノ−ル中
に懸濁させ、不溶物質を濾過し、濾液をエ−テルで処理
する。沈澱を吸引濾過し、２０ｍｌのイソプロパノ−ル
／エタノ−ル（１：１）で洗い、８０１ｍｇのＮ−［Ｎ
−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニル］
−Ｌ−α−アスパルチル］−３−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｌ−アラニン トリフルオロ酢酸塩（２：
５）、融点２０２−２０４℃、を得る。

【０２２３】出発エステルは以下のようにして製造する
ことができる： ａ）Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カル
ボニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニン、及び３−（ｐ−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−ア
ラニン ｔ−ブチル エステルをカップリングさせ、Ｎ
−［Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カル
ボニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニル］−３−（ｐ−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラ
ニン ｔ−ブチル エステルを得、５ｍｌのピペリジン
と反応溶液を蒸発させる。残留物をメタノ−ル中に懸濁
させ、不溶物質を濾過する。濾液を蒸発させ、酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル クロマトグラフィ−にかける。
２ｇの３−（ｔ−ブトキシフェニル）−Ｎ−［３−（ｐ
−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ア
ラニン ｔ−ブチル エステルを得る。

【０２２４】ｃ）前駆体を０．９６ｇのＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−アラニンとカップリングさせ、粗
生成物を酢酸エチルを用いてシリカゲル クロマトグラ
フィ−にかける。２．２３ｇのＮ−［Ｎ−［Ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−β−アラニル］−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−
（ｐ−ｔ−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニン ｔ−ブ
チル エステル、ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【０２２５】ｄ）２．１ｇの前駆体を実施例３７ｃ）と
同様にして脱保護し、１．６７ｇのＮ−［Ｎ−β−アラ
ニル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−（ｐ−ｔ−ブトキシフエニル）−Ｌ−アラニ
ン ｔ−ブチル エステル、ＭＳ：５３６（Ｍ＋
Ｈ）⁺、を得る。

【０２２６】ｅ）実施例３７ｄ）と同様にして１．５ｇ
の前駆体を０．６ｇのｐ−アミジノベンゾイル クロリ
ドとカップリングさせ、１．６ｇの出発エステル、Ｍ
Ｓ：６８２（Ｍ＋Ｈ）⁺、を得る。

【０２２７】

【実施例４０】実施例２４と類似の方法で、Ｎ−［Ｎ−
［Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリジル）カルボニル］
−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェ
ニル−Ｌ−アラニン、融点２２２−２２３℃（分解）、
を対応するエステルから得る。出発エステルは以下のよ
うにして製造することができる： ａ）Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−
［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］−
Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンベンジル
エステルを脱保護し、５−シアノ−２−ピリジンカル
ボン酸とカップリングさせ、Ｎ−［３−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−Ｎ−［Ｎ−［（５−シアノ−２−
ピリジル）カルボニル］−β−アラニル］−Ｌ−アラニ
ル］−３−フエニル−Ｌ−アラニン ベンジル エステ
ル、融点１５７−１５８℃、を得る。

【０２２８】ｂ）前駆体を実施例３６ａ）と同様にし
て、Ｎ−［３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ
−［Ｎ−［［５−（チオカルバモイル）−２−ピリジ
ル］カルボニル］−β−アラニル］−Ｌ−アラニル］−
３−フエニル−Ｌ−アラニン ベンジル エステル、融
点１３１−１３２℃、に変換する。

【０２２９】ｃ）前駆体を実施例３６ｂ）及びｃ）と同
様にして、Ｎ−［３−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−Ｎ−［Ｎ−［［５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミジノ］−２−ピリジル］カルボニル］−β−
アラニル］−Ｌ−アラニル］−３−フエニル−Ｌ−アラ
ニン ベンジル エステル、ＭＳ：７７９（１１，Ｍ＋
Ｈ）、を得る。

【０２３０】

【実施例Ａ】式Ｉの化合物はこれまでに周知の方法で、
以下の組成の錠剤を製造するための活性化合物として使
用することができる：

【０２３１】

【表２】 一錠当たり 活性化合物 ２００ｍｇ 微結晶セルロ−ス １５５ｍｇ とうもろこし粉 ２５ｍｇ タルク ２５ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス ２０ｍｇ ４２５ｍｇ

【０２３２】

【実施例Ｂ】式Ｉの化合物はこれまでに周知の方法で、
以下の組成のカプセルを製造するための活性化合物とし
て使用することができる：

【０２３３】

【表３】 １カプセル当たり 活性化合物 １００．０ｍｇ とうもろこし粉 ２０．０ｍｇ ラクト−ス ９５．０ｍｇ タルク ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ２２０．０ｍｇ 本発明の主たる特徴及び態様は以下のとうりである。

【０２３４】１．次式 Ｈ₂Ｎ（ＮＨ）Ｃ−Ｘ−Ｙ−ＣＯ−Ｚ−ＣＨ（Ｑ¹）ＣＯＯＱ² （Ｉ） ［式中、Ｑ¹は水素、メチル又はフェニルであり、Ｑ²は
生理学的条件で分裂することができる水素、フェニル−
低級アルキル、又は低級アルキルであり、Ｘは１,４−
フエニレン、４位のＣ原子を経て基Ｙに結合している
１，４−ピペリジニレン、又は２，５−又は３，６−ピ
リジレンであり、Ｙは次式 −（ＣＨ₂）_0-2−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ³）（ＣＨ₂）_1-3− （Ｙ¹） −ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ（Ｑ⁴）− （Ｙ²） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴）

【０２３５】

【化１９】

【０２３６】

【化２０】

【０２３７】又は

【０２３８】

【化２１】

【０２３９】の基であり、Ｑ³は水素、メチル、フェニ
ル、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ
（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−Ｃ
ＯＯ−低級アルキルであり、Ｑ⁴は水素、メチル、又は
フェニルであり、Ｚは１,４−ピペラジニレン、１位の
Ｎ原子を経てＣＯ基に結合している１，４−ピペリジニ
レン基、又は式 −ＮＨＣＨ（Ｒ¹）− 又は −ＮＨＣＨ（ＣＯＲ²）− の基であり、Ｒ¹は水素、メチル、フェニル、又は−Ｃ
ＯＯ−低級アルキルであり、Ｒ²はアミノ基を経て結合
しているα−アミノカルボン酸、又はそのエステルある
いはアミドのラジカル、又は式−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ａｒ
−の基であるか、又は−ＣＯ−Ｒ²は任意にモノ−又は
ジ−低級−アルキル化カルバモイル基、又はピロリジノ
イルあるいはピペリジノイル基であり、Ａｒはフェニ
ル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ，
−ＣＯＯ低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯＨ，
−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ
₂，−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキ
ル）₂，ピロリジノイル、又はピペリジノイルにより置
換されたフェニルである］で表される酢酸誘導体、及び
その水和物又は溶媒和物、及び生理学的に有用なその
塩。

【０２４０】２．第１項に記載の化合物において、次式 Ｈ₂Ｎ（ＨＮ）Ｃ−Ｘ−Ｙ^a−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ¹¹）ＣＨ₂ＣＯＯＱ²¹ Ｉ−Ａ ［式中、Ｘは１,４−ピペラジニレン、又は４位のＣ原
子を経て基Ｙ^aに結合する１，４−ピペリジニレンであ
り、Ｙ^aは次式 −（ＣＨ₂）_0-1−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ^a）（ＣＨ₂）_1-2− （Ｙ¹¹） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴） 又は

【０２４１】

【化２２】

【０２４２】の基であり、Ｑ^aは水素、又はフェニルで
あり、Ｒ¹¹は水素、又は−ＣＯ−Ｒ²²であり、Ｒ²²はア
ミノ基を経て結合しているα−アミノカルボン酸、又は
そのエステルあるいはアミドのラジカルであり、Ｑ²¹は
生理学的条件下で分裂できる水素又は低級アルキルであ
る］で表される化合物、及びその水和物又は溶媒和物、
及び生理学的に有用なその塩。

【０２４３】３．第１項に記載の化合物において、Ｘ，
Ｚ，Ｑ¹及びＱ²が第１項の記載の意味を有し、Ｙが式Ｙ
¹の基、特に次式 −ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_2-4−、 −ＣＨ₂ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂
−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂− のひとつであること
を特徴とする化合物。４．第１項に記載の化合物におい
て、Ｘ，Ｚ，Ｑ¹及びＱ²が第１項の記載の意味を有し、
Ｚが式−ＮＨＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＮＨ
ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＯ−イソブチル）
−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｖａｌ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ
−Ｐｈｅ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｔｙｒ）−、−ＮＨ
ＣＨ（ＣＯ−Ｓｅｒ−ＯＣ₂Ｈ₅）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯ
−Ｌｅｕ−Ｏ−イソプロピル）−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮ
ＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ（Ｃ
ＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ）−、−ＮＨＣＨ
（ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ）
−、−ＮＨＣＨ（ＣＯＮＨ₂）−、又は−ＮＨＣＨ（ピ
ロリジノイル）− の基であることを特徴とする化合
物。

【０２４４】５．以下から成る群より選んだ第２項に記
載の化合物： Ｎ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベンズアミド）ブチリ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−β−アラニン、及び特に、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン。

【０２４５】６．以下から成る群より選んだ第２項に記
載の化合物： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−アミジノ−４−ピペリジニルカ
ルボニル）−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］
−３−フエニル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［４−（ｐ−アミジノフェニルカルバモイ
ル）ブチリル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェニルカルバモイル）ア
セチル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−
ピペリジニル−カルボニル］−β−アラニン、 Ｎ−［４−（ｐ−アミジノベンズアミド）ブチリル］−
β−アラニン、及び Ｎ−［（ＤＬ）−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３
−フェニル−β−アラニル］−β−アラニン。

【０２４６】７．以下から成る群より選んだ第１項に記
載の化合物： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスバルチル］−Ｌ−ロイシン イ
ソプロピル エステル、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）バレリ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フエニル−Ｌ−ア
ラニン、 イソブチル Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）
バレリル］−Ｌ−α−アスパルテ−ト、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−セリン エチ
ル エステル、及び Ｎ−［Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−３−ピロリジニル］−カルボニル］−Ｌ−α−ア
スパルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン。

【０２４７】８．以下から成る群より選んだ第１項に記
載の化合物： Ｎ，Ｎ’−［［（Ｓ）−（ｐ−アミジノベンズアミド）
エチレン］ジカルボニル］ジ−β−アラニン、 ２−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−４−Ｎ−（２−
カルボキシエチル）−Ｌ−アスパラギン、 Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミド）バレリル］−
β−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［［１−［３−（１−アミジノ−４−ピペ
リジニル）プロピオニル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］−β−アラニン、 Ｎ−［［（Ｓ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２
−ピロリジニル］−アセチル］−β−アラニン、 （Ｓ）−３−［［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β
−アラニル］アミノ−３−［（ｐ−メトキシフェネチ
ル）カルバモイル］プロピオン酸、 Ｎ−［［（Ｒ）−１−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３
−ピロリジニル］−カルボニル］−β−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−メチル−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルタミド、 Ｎ−［Ｎ−［（ｐ−アミジノフェニル）アセチル］−β
−アラニル］−β−アラニン、 ラセミ−Ｎ−［［［１−（ｐ−アミジノフェニル］−３
−ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニン ベンジ
ル エステル、 ラセミ−Ｎ−［［１−［（ｐ−アミジノフェニル）アセ
チル］−３−ピペリジニル］−カルボニル］−β−アラ
ニン、 Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［３−（１−アミジノ−４−ピペリジ
ニル）プロピオニル］−β−アラニル］−Ｌ−α−アス
パルチル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン、 （Ｓ）−β−［［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）−３−メチル−β−アラニル］アミノ］−γ−オキ
ソ−１−ピロリジン酪酸、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−３−メチル−β−アラニン、 Ｎ−［ＤＬ−Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−２−フ
ェニル−β−アラニル］−β−アラニン、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−２−メチル−β−アラニン、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−２−フェニル−β−アラニン、 ｐ−［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベゾイル）−
β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−アミノ］エ
チル］安息香酸、 ＤＬ−Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−ア
ラニル］−３−フェニル−β−アラニン、 ［ｐ−［２−［［Ｎ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベゾイル）
−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］−アミノ］
エチル］−フェノキシ］酢酸、 １−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−４−ピペリジン酢酸、 ４−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−β−アラニ
ル］−１−ピペリジン酢酸、及び Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（５−アミジノ−２−ピリジル）カ
ルボニル］−β−アラニル］−Ｌ−α−アスパルチル］
−３−フェニル−Ｌ−アラニン。

【０２４８】９．次式 Ｘ’−Ｙ−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ（Ｑ¹）−ＣＯＯ−Ｑ² ＩＩ’ ［式中、Ｘ’は４−位が任意に保護されたアミジノ基で
置換されたフェニル、又は４−ピペリジニルであり、
Ｙ，Ｚ，Ｑ¹及びＱ²は第１項に記載と同義である］で表
され、分子が少なくとも１個の分裂し易いエステル基又
は保護アミジノ基を含む酢酸誘導体。

【０２４９】１０．製薬活性化合物として利用するため
の、第１−８項に記載のひとつに記載の化合物。

【０２５０】１１．第１項に記載の化合物の製造法にお
いて、 ａ）次式 Ｘ’−Ｙ−ＣＯ−Ｚ’−ＣＨ（Ｑ¹）−ＣＯＯ−Ｑ⁵ ＩＩ ［式中、Ｑ¹及びＹは第１項に示した意味を有し、Ｘ’
は任意に保護されたアミジノ基により４−位が置換され
たフェニル、又は４−ピペリジニルであり、Ｚ’及びＱ
⁵は第１項でＺ及びＱ²に関して示されたと同義である］
の化合物から少なくとも１個の保護基を除去する、又は
ｂ）次式

【０２５１】

【化２３】

【０２５２】のニトリルのニトリル基をアミジノ基に変
換し、必要な場合は式Ｉの化合物を生理学的に耐性の塩
に変換する、又は式Ｉの化合物の塩を遊離の酸又は塩基
に変換することを特徴とする方法。

【０２５３】１２．特に、粘着性蛋白質の血小板への結
合、及び又細胞間粘着による血小板の凝集によって起こ
る病気の治療又は予防のための製薬調製剤において、活
性化合物として第１又は２項に記載の化合物を含むこと
を特徴とする調製剤。

【０２５４】１３．第１又は２項に記載の化合物の、粘
着性蛋白質の血小板への結合、及び又細胞間粘着による
血小板の凝集によって起こる病気の治療又は予防のた
め、特に血小板トロンビ、血栓症、脳梗塞症、心筋梗
塞、炎症、又は動脈硬化症の治療又は予防のため、ある
いは抗腫瘍剤又は傷の治療剤としての薬剤の製造におけ
る利用。

【０２５５】１４．第１−８項に記載の化合物におい
て、第１１項に記載の方法、又はそれと明らかに化学的
に同等の方法により製造したすべての化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ (72)発明者 マルセル・ミユラー スイス・シーエイチ−4402フレンケンド ルフ・クベレンベーク10 (72)発明者 アルノルト・トルツエチアク ドイツ連邦共和国デイ−7860シヨプフハ イム・タールストラツセ54 (72)発明者 トマス・ウエラー スイス・シーエイチ−4058バーゼル・リ ーエンリング71

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 Ｈ₂Ｎ（ＮＨ）Ｃ−Ｘ−Ｙ−ＣＯ−Ｚ−ＣＨ（Ｑ¹）ＣＯＯＱ² （Ｉ） ［式中、Ｑ¹は水素、メチル又はフェニルであり、Ｑ²は
   生理学的条件で分裂することができる水素、フェニル−
   低級アルキル、又は低級アルキルであり、Ｘは４位のＣ
   原子を経て基Ｙに結合している１，４−フェニレン、
   １，４−ピペリジニレン、又は２，５−あるいは３，６
   −ピリジレンであり、Ｙは次式 −（ＣＨ₂）_0-2−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ³）（ＣＨ₂）_1-3− （Ｙ¹） −ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ（Ｑ⁴）− （Ｙ²） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴） 【化１】 【化２】 又は 【化３】 の基であり、Ｑ³は水素、メチル、フェニル、−ＣＯＯ
   Ｈ，−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−
   ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯ−低級ア
   ルキルであり、Ｑ⁴は水素、メチル、又はフェニルであ
   り、Ｚは１,４−ピペラジニレン、１位のＮ原子を経て
   ＣＯ基に結合している１，４−ピペリジニレン基、又は
   式 −ＮＨＣＨ（Ｒ¹）− あるいは −ＮＨＣＨ（ＣＯＲ²）− の基であり、Ｒ¹は水素、メチル、フェニル、又は−Ｃ
   ＯＯ−低級アルキルであり、Ｒ²はアミノ基を経て結合
   しているα−アミノカルボン酸、又はそのエステルある
   いはアミドのラジカル、又は式−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−Ａｒ
   −の基であるか、又は−ＣＯ−Ｒ²は任意にモノ−又は
   ジ−低級−アルキル化カルバモイル基、又はピロリジノ
   イルあるいはピペリジノイル基であり、Ａｒはフェニ
   ル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ，
   −ＣＯＯ低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯＨ，
   −Ｏ（ＣＨ₂）_1-4−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ
   ₂，−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキ
   ル）₂，ピロリジノイル、又はピペリジノイルにより置
   換されたフェニルである］で表される酢酸誘導体、及び
   その水和物又は溶媒和物、及び生理学的に有用なその
   塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物において、次式 Ｈ₂Ｎ（ＨＮ）Ｃ−Ｘ−Ｙ^a−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ¹¹）ＣＨ₂ＣＯＯＱ²¹ Ｉ−Ａ ［式中、Ｘは１,４−フエニレン、又は４位のＣ原子を
   経て基Ｙ^aに結合する１，４−ピペリジニレンであり、
   Ｙ^aは次式 −（ＣＨ₂）_0-1−ＣＯＮＨＣＨ（Ｑ^a）（ＣＨ₂）_1-2− （Ｙ¹¹） −（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₂− （Ｙ³） −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃− （Ｙ⁴） 又は 【化４】 の基であり、Ｑ^aは水素、又はフェニルであり、Ｒ¹¹は
   水素、又は−ＣＯ−Ｒ²²であり、Ｒ²²はアミノ基を経て
   結合しているα−アミノカルボン酸、又はそのエステル
   あるいはアミドのラジカルであり、Ｑ²¹は生理学的条件
   下で分裂できる水素又は低級アルキルである］で表され
   る化合物、及びその水和物又は溶媒和物、及び生理学的
   に有用なその塩。
3. 【請求項３】 有効成分として請求項１又は２に記載の
   化合物を含んでなる粘着性蛋白質の血小板への結合、及
   び又細胞間粘着による血小板の凝集によって起こる病気
   の治療又は予防のための医薬製剤。
4. 【請求項４】 前記の病気が血小板血栓、血栓症、脳梗
   塞症、心筋梗塞、炎症、又は動脈硬化症、あるいは腫瘍
   又は創傷である請求項３記載の医薬製剤。