PT96983B - Processo para a preparacao de derivados de acido acetico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acido acetico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a novos derivados do ácido acético, a processos pera a sua preparação, composições fermsuticas que contêm estes compostos e a aplicação dos mesmos para a produção de preparações farmacêuticas.
A presente invenção refere-se em particular a derivados do ácido acético de férmula gerâl re»
H2N(NH)C-X-Y-G0-2-CH(Q1)C00Q2 (I) na qual
QT representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenil-alquilo inferior ou alquilo inferior que se pode se parar em condições fèsiolégicas, λ representa um grupo ou 3,ó-piridileno, 1,4-fenileno ou l,4~piperidinileno ligado via ãtomo de carbo no na posição 4- a um grupo representado pelo símbolo Y, reprnm® um grupo HHtOCK0-(i-),
-NKCO(CH2)3- (Y^),
II
ou
-f
(Y?) ou um grupo de férmu-(CH,,)n o -GOKHCH δ U-4
-GO ΥΗΟΗρ CH (CH.)lw^ (Y^) ou
(*!>, em que -,Q^ representa um /tomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fenilo, -COOH, -COO - alquilo inferior, CONH (cH2)2 -COOH ou -G0-ÍH(CHg)2 -GOO-alquilo inferior e representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo, e representa um grupo 1^-piperazinileno ou 1,4-piperidini leno ligado via átomo de azoto na posição 1 ao grupo CQ, ou um grupo de fórmula geral -CHCH (R^) ou -HHGH (COR^)- em que R^ representa un. atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fenilo ou -COO-alquilo inferior; e representa o radical de um acido o( -aminocarbo xílico ligado via grupo amino ou um seu éster ou amida ou -CQ-EL· representa, eventualmente, um grupo mono- ou di-alquil (inferior)-carbamoilo, pirro lidinoilo ou piperidinoílo,ou um grupo de fórmula geral -HHCH.CH.~Ar na qual Ar representa um grupo
S s fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior,
-COOfí, -COO-alcuilo inferior, -OCCK^) QÍCHgalquilo inferior, -COEH^ lo inferior, -CON (alquilo inferior)^, l-^GOOfí, , -GOEH-elquipirrolidinoflo ou piperidinoílo;
e aos seus hidratos ou produtos de solvatsçao e aos seus sais utilizáveis sob o ponto de vista fisiológico.
No contexto da presente invenção, tEu representa o gru t-butilo, Boc representa t-butoxicarbonilo, 2 representa benziloxicarbonilo, Vai representa L-valilo, fhê representa L-fenilalanilo, Ser representa L-serilo, Cly representa glicilo, Ala representa L-alanilo, Asp representa L-o(-8Spartilo, Leu representa L-leucina e Tyr representa L-ti rosina.
A expressão inferior” significa grupos com 1 a 6, de preferencial a *+ átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e n-, s- ou t-butilo. Exemplos de grupos alquilo inferior que podem ser separados sob condições fisiológicas são os grupos alquilo inferior, primários e secundários.
Exemplos de radicais de ácidos o( -aminocarboxílicos li gados straves do gru^o amino são Vai, phe, Ser, Leu, i’yr e os seus correspondentes esteres de alquilo inferior ou de fenil-alquilo inferior, amidas ou mono- ou di-amidas de alquilo inferior.
Os compostos de fórmula geral I podem formar pro dutos de solvataçêo, em particular hidratos. A hidratação yode ter lugar no decurso do processo de preparação ou ocorrer gradualmente como uma consequência das propriedades higroscó picas de um composto de fórmula geral I inicialmente anidro.
Exemplos de sais que se utilizam sob o ponto de vista fisiológico dos compostos de fórmula geral I, são os sais com ácidos minerais aceitáveis do ponto de vista fisiológico, tais como o ãcido clorídrico, o ácido sulfurico ou o ãcido fosfórico ou com ácidos orgânicos, tais como o ácido metanossul fónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ãcido succinio ou ácido salicílico. Os compos_ tos de fórmula geral I podem ainda formar sais com bases fisio logicamente compatíveis. Exemplos destes sais são: os que se formam com os metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, os sais de amónio e os sais de alquilamónio, tais como os sais de sódio, potássio e cálcio ou de tetrametilamónio. Os compostos de fórmula geral I contêm um grupo amidino e podem, portanto, apresentar-se sob a forma de iões complexos.
Os compostos de fórmula geral I, que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem apresentar-se sob a forma misturas, por são aqueles de
I-A
1,4-piperidinileno ligado via o átomo de carbono na posição 4 ao de enantiomeros, como diastereoisómeros ou suas exemplo como racematos.
Compostos de fórmula geral I preferidos fórmula geral I-A
H2N(HN) C-X-Ya-CONHCH(R1:L) CH2COOQ21, na qual
X representa um grupo 1,4-fenileno ou grupo representado pelo símbolo Ya,
YQ representa um grupo -(CH^j^NHCOCH^ (ϊ3}
-nhco(ch2)3-
(ϊ51) ou um grupo de formula geral
- (Uí2) o_1-COxIHCH () (Cif') (Yu) na qual u representa um átomo ue hidrogénio ou um fj grupo fenilo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -C0-R22 na qual representa o radi eal de um ^cido ©<-aminocarboxílico ligado vis o grupo amino ou de um seu éster nu amida, e q21 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que se t-ode separar em condições fisiológicas .
Na fórmula geral I, Y representa, de preferência, um grupo de fór-muls geral Yp em especial
-C0nH(CH2)2j+-,
-CH-COnHÍCÍU;,·-, £Í &
—CORnCÍI )CIi2—,
-C0NHCH(C0jHCH2GH2C00H)CH2-,
-C0NHCE(Gd0H)CH2ou
-Ci)NHGK(CH3--4
Na formula geral I, Z representa, de preferência, um grupo de fórmula geral -NHCH2-, -NHúHCCH^)-, -InCHCC^H^-,
-dHCH(GOO-isobutilo)-, -nHCIi(CO-Val)-, -duGH(GO-mhe)-,
-NHCH(Cϋ-Tyr·)-, -I<HGR(GO~Ser~OCoHK)-, -EHGE(C0-Leu-0-isopropi& J io)-, -::HGH(co:;HCH2cn2-G6^-ocH3)-,
-GHCH(G0:!HCfí2CE2-C6H^-GJOH)-, -nHCR (CudlICH^G^-G^H^-OC^COOH)COUHr,)- ou -ΠΗΟΗ(pirrolidinoílo)-.
São particularmente preferidos os compostos de fórmula geral I) seguintes:
Π-Z N-Z a-(t>-srriáinobenso£l)--alanil Z-^-s.spartil J -3-fenil-L-slanina,
N-Zd-Z ^-(P-smidinobenzamidoJbutiril Z-L-íó--aspartil Z-L-valina, íí-Z N-(p-amidinobenzoíl)-p -slanil J-β -alanina, ístsr isopropílico de E-ZH-ZE-Cp-amidinobenzoíl)-^-alanil Z-l-pf-aspartil Z-L-leucina, d-Zd-Z íí-(p-amidinobenzoíl)-β -alanil Z-l- Of-aspartil Z-L-valina,
N-ZN-ZK-(p-amidinoben£OÍl)-y3 -alanil Z-L-£^-aSpsrtil Z-3-(p-hidroxifenil)-L-alanina, d-ZΠ-Z5-(p-amidinoòenramido)valeril Z-L-of-sspartil Ζ-3-fenil-L-slanina, isobutil :-/ 5-(p-amidinoben28mida)vFlerii Z-L-aspar tato, íster etílico de d-Zd-Zd-Cp-amicinorenroíl)-^ -alanil Z-L-o(-aspartil Z-L-serina. e
R-Zd-Z Z (S)-l-(p-amidinobenroíl)-3-pirrolidinil Z-carbonil Z-L-cC-sspartil Ζ-3-fenil-L-alanina.
Outros exemples de compostos de fórmula geral I são os seguintes:
Ζ'
N-ZN-ZN-^-amidino-^-piperidinilcarbonil)-β -alanil 7-L-OÍ-a sparti3-3-fanil-L-alanina,
N-ZN-ZN-(p-amidinofenilacetil)-^ -alanil Z-L-íX-as partiÍj~3-fenil--L-alanina,
N-ZN-Z 4—(p-amidinofenilcarbamoíl)bntil Z-L- X-aspartil y“3-fsnil“L“alanina,
N-fK-Z (p-amidinofenilcarbamoíl)acetil Z-h-X-aspar til Ζ-3-fenil-L-alanina, rac-N-Z l-(p-amidinobenzo£l)-3-piperidinil-carbonilZ --alanina
N-Z 4— (p-amidinobenzamido)butiril J- β -alanina,
N-Z (DL)-N-(p-amidinobenzoíl)-3-fenil- β -alanil £-β -alanina,
N,N-Z Z (S)-(p-amidinobenzamido)etileno Zdicarbonil £di-β-alanina,
2-N-(p-amidinobenzoíl)-1+-N-(2-carboxietil)-L-asparagina,
N-Z 5“(p“affiidinobenzamído)valeril β -alanina, rac-N-Z Zl-Z 3-(l~amidino-!+“Piperidinil)propionil Z-3-piperidinil Zearbonil J- β-alanina,
N-Z Z(S)-l-(p-amidinobenzoíl)-2-pirrolidinil Z-acetil Ζ-β -alanina, ácido (S)-3~ZZN-(p-amidinobenzoíl)-^-alaniljamino-3TZ£p-metoxifenetil)carbamo£l Zpropionico
N-Z Z (R)-l-(p-amidinobenzòíl)-3-PirrolidinilZ-carbonil Ζ-β -alanina,
N-Z N-(p«aríiidinobenzo£l)-2-metil--alanil Z-L-<X-as partamida,
Ν-[Ν-[(p-amidinofenil)acetil]--alanil]--alanina,
Éster benzílico de rac-N-[[[1-(p-amidinofenil)acetil] -3-piperidinil] -carbonil] - -alanina, rac-N-[[1-[(p-amidinofenil)acetil]-3-piperidinil]-carbonil]--alanina,
Ν- [Ν- [N- [3- (l-amidino-4-piperidinil)propionil] -^-alanil]-L-^i-aspartil]-3-fenil-L-alanina,
Ácido (S) - - [ [DL-N- (p-amidinobenzoíl) -3-metil- -alanil]amino]- -oxo-l-pirrolidinobutirico,
DL-N-[N-(p-amidinobenzoíl)- -alanil]-3-metil--alanina,
N-[DL-N-(p-amidinobenzoíl)-2-fenil- -alanil]--alanina,
DL-N-[N-(p-amidinobenzoíl)- -alanil]-2-metil--alanina,
DL-N-[N-(p-amidinobenzoil)- -alanil]-2-fenil--alanina,
Ácido p-[2-[[Ν-[N-(p-amidinobenzoíl)- ^-alanil]-L-^Á-aspartil]-amino]etil]benzóico,
Ácido DL-N-[N-(p-amidinobenzoíl)--alanil]-3-fenil- jS -alanina,
Ácido [p- [2- [ [Ν- [N- (p-amidinobenzoíl) - -alanil] -L-^t-aspartil]amino]etil]fenoxi]acético,
Ácido 1-[N-(p-amidinobenzoíl) - jâ -alanil]-4-piperidinoacético,
Ãcido 4-[N-(p-amidinobenzoíl)--alanil]-1-piperizinoacético e
Ν-[Ν-[N-[(5-amidino-2-piridil)carbonil]- -alanil]-L-^i.-aspartil] - 3-fenil-L-alanina.
Os compostos citados anteriormente podem obter-se, de acordo com a presente invenção, por cisão de pelo menos um grupo de protecção de um composto de fórmula geral II r-Y-co-r-cHíçp-coo-Q^ n s-;nã qual
Y e Q-j_ têm os significados definidos antes,
X’ representa um grupo fenilo ou 4-piperidinilo substituído na posição *+ e, eventualmente, por um grupo anidro, eventualmente protegido $ e
Z e têm os significados como definidos antes para Z e Q2 ou
b) por conversão do grupo nitrilo num grupo amidino num gru po nitrilo de fórmula geral III,
III e, se apropriado, converter-se o composto de formula geral I num seu sal fisiologicamente compatível ou converter-se um composto de fórmula geral I num ácido ou numa base livre corres pondente.
Exemplos de grupos protectores dos compostos de fórmula geral II são os grupos benzilo ou alquilo inferior tais como t-butilo contidos em grupos e'ster, bensil-OCO ou t-Bu-OCOj e grupos protectores amidino tais como os grupos repre sentados por Z e Boc.
Exemplos de grupos de protecção amidino são os grupos de fórmula geral -C(NH)NH-Z, -C(NH)NH-Boc e
-C(N-Boc)-NH-Boc.
/10
X
6'
Podem separar-se os grupos éster de um modo conhecido, por exemplo, por hidrólise utilizando-se uma base, tal como o hidróxido de um metal alcalino, por exemplo, o hidróxido de sódio num dissolvente como o metanol. Os ésteres benzílicos podem separar-se por hidrogenação na presença de um metal nobre como catalisador . tal como o paládio sobre carvão num dissolvente, tal como o metanol, etanol, ácido fórmico ou áci do acético a uma temperatura até cerca de 4o°G, de preferência à temperatura ambiente. Neste processo, os grupos de pro tecção amidino presentes no grupo representado pelo símbolo X', tal como o 2 é eliminado simultâneamente, grupos ésteies tais como o grupo t-butilo ou grupos protectores amidino, tais como o Boc, podem separar-se, por exemplo, utilizando-se um ácido designadamente o ácido fórmi Cornou o ácido trifluoroacético, se apropriado num dissolvente, como o diclorometano, a uma temperatura até 4-0°C, de preferência à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral II são novos e deste mo do constituem um objectivo da presente invenção. Sstes podem preparar-se a partir de compostos conhecidos por métodos convencionais, como, por exemplo se descrevem em seguida.
Assim, na primeira fase uma amina de fórmula geral IV, B-ZíeBH(Q1)C00-Q22 (IV) é ligada com um ácido de fórmula geral,
R^-NHCH(Q3l)(CH2)1_3-C00H
Va ou
c.
R^-NHGH^CHÍQ^j-COOH Vb
(CH2)n-NHCO(CH2) -COOH
VI em que q22 representa um grupo facilmente removível) representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, fenilo, alquilo inferior-COO- ou um grupo alquilo inferior -C0NH(CH2)2~C00-;
Rjj representa um grupo protector amino tal como 2 ou Boc ;
n representa 0 e ρ o número 3, ou n representa 2 e p representa 1, com a formação de um grupo amino por meio de métodos conhecidos na química dos péptidos.
Deste modo, a ligação de amina de fórmula geral IV com um grupo de fórmula geral Va, % ou νϊ pode realizar-se, «
/ ff
V por exemplo, em tetrahidrofurano, a uma temperatura entre -10°C e a temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, na presença de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν’,N‘-tetrametilurónio. A ligação da amina de fórmula geral IV com um grupo de fórmula geral Vc, Vd ou Ve efectuou-se, por exemplo, activando-se inicialmente o ácido de fórmula geral Vc, Vd ou Ve em tetrahidrofurano com clorodimetoxitriazina e N-metilmorfolina e fazendo-se em seguida reagir o produto com o p-toluenossulfonato da amina de fórmula geral IV e com N-metilmorfolina.
A partir do produto reaccional obtido deste modo, pode remover-se selectivamente em seguida um grupo protector amino representado por , por exemplo Z ou Boc, como descrito anteriormente, por hidrogenação catalítica ou por acção do ácido trifluoroacético.
Uma amina de fórmula geral VIII h2nch(q31) (ch2)1_3-go-z'-ch(q1)coo-q22 VIII obtido deste modo, por exemplo a partir de uma amina de fórmula geral IV e de um grupo de fórmula geral Va, pode em seguida ligar-se com ácido 4-cianobenzóico ou com ácido 4-cianofenilacêtico para se obter um nitrilo, por exemplo um nitrilo de fórmula geral III, como descrito anteriormente, para a ligação de um composto de fórmula geral IV com um grupo de fórmula geral Va.
nitrilo obtido deste modo ou o nitrilo obtido por ligação entre um composto de fórmula geral IV e o composto de fórmula geral VI pode converter-se num composto de fórmula ge i
z tf ral II na qual X' contém um grupo amidino livref por exemplo mediante reacção com sulfureto de hidrogénio e trietilamina em piridina para se obter a tioamida, metilação com iodeto de metilo em acetona e subsequente reacção com acetato de amónio em metanol. 0 nitrilo de formula geral III pode converter-se ana logamente ao composto correspondente de formula geral I.
Uma amina de fórmula geral VIII, citada anteriormente, também se pode fazer reagir, por exemplo, com ácido 1-amidino-4~piperidinocarboxílico, cloreto de p-amidinofenilacetllo ou com cloreto de p-amidinobenzoílo para se obter um composto de formula geral II, na qual X' representa um grupo 1-amidino-Λ-piperidinil ou p-amidinofenil.
Uma amina de fórmula geral VIII ou uma amina derivada das fórmulas Va a Ve , obtida inicialmente a partir de um com posto de fórmula geral IV e de um ácido, pode em seguida fazer-se reagir com cloreto de metileno/solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo ou com dicarbonato de di-t-butilo na presença de carbonato de sódio para se obter um composto de fórmula geral II na qual X’ representa um gru po p-amidinofenilo, 2 ou Boc protegido.
Os compostos de fórmulas.,gerãis de IV a VI sao conhecidos ou podem preparar-se analogamente a compostos conhecidos ou como descrito nos exemplos seguintes.
Assim, um nitrilo de fórmula geral VI pode preparar-se por ligaçfoode uma amina apropriada de fórmula geral com um ácido apropriado de fórmula geral HOOCCCH^)p“C00Q22» po^exemplo, analogamente à ligação de una amina de fórmula geral IV eom um ácido de fórmula geral V, seguida de remoção do grupo éster representado pelo símbolo Q22·
Para preparar compostos de fórmula geral Π na qual X' representa um grupo b-piperidinilo substituído na posição h por um grupo amidino protegido, pode primeiramente fazer-se re agir um composto de fórmula K.
Por exemplo com -bis(t-butoxicarbonil)-S-metilisotioureia, em butanol e solução de hidróxido de sódio para se obter um composto de fórmula X,
e posteriormente ligar-se, por exemplo com um composto de fór mula geral Xla ou Xlb
H2NCH(Q31)(CH2)>3-C0NHCH2GH2C00CH2C6H5 H2NCH2CH( ) C0NHCH2CH2C9QCH2CóH5
Xla
Xlb ou com um composto de fórmula
XIc
Xld ou , 15 z
V(S)
HN—- GH2C0NHCH2CH2C00C6H5
Xle em que representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, fenilo, alquilo infe rio r-CO0«(óíi alquilo inferior-conh(ch2)2-coo-.
Hm composto de formula geral II na qual X' represen ta um grupo fenilo ou ^-piperidinilo, substituído na posição M· por nm grupo amidino protegido pode preparar-se adicíonslmen te por ligação de um ácido de fórmula geral Χ'-Ϊ-COOH com uma amina de fórmula geral IV.
Os compostos de fórmula geral I, os seus produtos de solvatação e os seus sais inibem a ligação do fibrinogónio, fibronectina e do factor de Willebrand ao receptor do fibrinogenio das plaquetas sanguíneas (glicoproteínas Ilb/IIIa e as ligações correspondentes·e de outras proteínas aderentes tais como a vitronectrina, colagónio e laminina aos receptores correspondentes na superfície de diferentes tipos de células .
Os compostos citados influenciam entretanto as interac ções célula-célula e célula-matriz. Estes impedem em particular a formação dos trombos formados por plaquetas sanguíneas e podem ser utilizados para controlar ou prevenir doenças como a trombose, o enfarte cerebral, o enfarte do miocardio, a inflamação e a arteriosclerose. Estes compostos têm também efei to sobre células tumorais dado que inibem a formação das suas metástases. Podem ainda ser utilizadas como agentes antitumorais. Podem também acelerar a cicatrização de feridas.
A inibição da formação do fibrinogénio sobre os receptores do fibrinogénio, a glicoproteína Ilb/IIIa pode detectar-se do seguinte modo: Obteve-se glicoproteína Ilb/IIIa a partir de extractos de Triton X-100 de plaquetas sanguíneas humanas purificadas por cromatografia de afinidade com lectina (Analytieal Biochemistry 151, 169-177, 1985) e cromatografia numa coluna de afinidade Arg-Gly-Asp-Ser (Science 231, 1559-62, 1986) .
receptor da proteína obtido deste modo liga-se a placas microtituladoras. A ligação específica do fibrinogénio com o receptor imobilizado é determinada com o auxílio de um sistema ELISA (ensaio de imunoabsorção ligada a enzima). Em seguida citam-se os valores da CI^q correspondentes â concentração da substância testada necessária para inibir a ligação do fibrinogénio ao receptor imobilizado em 50Z.
Qua1Z
ς-c
Produto de
Exemplo 1 £67 ci50 (mM} 0,0003 0,13 o,o45 0,035 0,01 0,01 0,027
Produto de
Exemplo
9 10 11 18 25 28 31 38 39
CI^Q (mM)
0,10 0,005 0,022 0,0025 0,010 0,0067 0,005 0,0128 0,0036 0,0012
Como mencionado no início a presente invenção refere-se igualmente a medicamentos contendo um composto de formula geral I um- seu produto de solvatação ou um seu sal e ainda a uai proces. so para a preparação de medicamentos deste tipo que é caracteri zado pelo facto de um ou mais dos referidos compõstos ou se se desejar uma ou mais das substâncias com aplicação terapêutica serem transformados numa forma de administração farmacêutica. Os medicamentos podem ser administrados por via entérica, por exemplo oralmente sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e de gelatina dura, soluções, emulsões ou suspensões, ou por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios' ousób.a forma(dempuLyefizadór7(spray):.'Cobtudó', a administração pode ser realizada por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis ou soluções para infusão.
ia
ς\
Para preparar comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas,de gelatina dura, o composto activo pode, ser misturado com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. for exemplo, a lacto se, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais podem utilizar-se como excipientes para este tipo de comprimidos, comprimidos revestido^ ou· r cápsulas de gelatina dura. Os óleos vegetais, as ceras, as gorduras sólidas ou semi-sólidas e os polióis líquidos, por exemplo são excipientes apropriados para as cápsulas de gelatina mole; dependendo da natureza do composto activo, contudo, pode não ser necessária a presença do excipiente para as cápsulas de gelatina mole. Por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose são excipientes apro priados, como excipientes para a preparação>de soluções e de xaropes, a água, os álcois, os polióis, o glicerol e os óleos vegetais, por exemplo, são apropriados para soluções infectáveis, e as ceras, os óleos solidificados ou óleos naturais , as gorduras, os polióis semi-sólidos ou líquidos são apropriados para, supositórios . Estas preparações farmacêuticas podem ain da conter agentes conservantes, agentes soluhilizantes, agentes estabilizantes,agenteshumidifiicãntes, agentes emulsifiicantes, agentes apaladantes, agentes coranteszagentes aromatizantes^sqis pàíámçxlifica^aprêssão.Qsráõtica, agentes tampão, §.gentss de revestimento e agentes antioxidantes.
Para controlo ou prevenção das doenças mencionadas anteriormente, a dose de composto activo pode variar dentro de grandes limites e e natural ser ajustada, âs situações indivi19 .¾ duais de cadá caso. Em geral, a administração oral de uma dose encontra-se entre cerca de 0,1 e 20 mg/kg, de preferência, entre cerca de 0,5 e 4· mg/kg e por dia, para adultos, sendo ainda possível, contudo, exceder o limite superior exactamente indicado se isto se demonstrar adequado.
Exemplo 1
Adicionaram-se 15 ml de ácido trifluoroacetico com uma suspensão de 100 mg do iodidrato do éster t-butílico de N-Z*N-/N-(p-amidinobenzoíl)-y$ -alanil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-ala nil 7-3-fenil-L-alanina , em 10 ml de _ diclorome- ... tano. Após 3 horas ã temperatura ambiente, evaporaram-se os dissolventes e cristalizou-se o resíduo utilizando eter dietí lico. Após recristalização com metanol/acetato de etilo, obti veram-se 32 mg do trifluoroacetato de N-Z N-ZN-(p-amidinobenzoíl)-^3 -alanil Z-L-^f-aspartil -/-3-fenil-L-alanina. RF,216°-220°C (com decomposição).
material inicial pode ser preparado do seguinte modo;
a) Sob atmosfera de árgon e à temperatura de 0°C adiciona ram-se 834- mg de HBTU e 0,24- ml de N-metilmorfolina a uma solução de 446 mg de Z-p-kla.-QH e 785 mg de H-Asp(0-tBu)rEhê-0-tBu (obtidos por condensação de 2-Asp-0-tBu)-0H com H-Phe-0-tBu seguida de hidrólise). Após 5 horas, concentrou-se a mistura e distribuiu-se o resíduo entre seetato de etilo/carbonato de hidrogénio e sódio a 5 M· Lavou-se a fase orgânica eôm' água e com hidrogeno-sulfato de potássio IX. Secaram-se os extractos orgânicos, filtraram-se e concentraram-se.
Recristslizou-se ο resíduo com acetato de etilo/éter diisop^® pílico, obtendo-se 592 mg de Z-{} -Ala-Asp(Q-tBu)-Phe-O-tBu,
P. F. 138 - 139°C.
b) Por hidrogenação catalítica do precursor, 55θ mg em etanol na presença de paládio sobre carvão a 10 X, obtiveram-se 417 mg de H-yJ-Ala-Asp(O-tBu)-Phe-Q-tBu, 3. M: 464 (M+H)+, apés cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de eti lo/metanol a 4:1 —> 1:1.
c) Por ligação de 350 mg do produto proveniente da alínea b) com 125 mg de ácido 4-cianobenzéico, de um modo descrito no Exemplo la), obtiveram-se 293 mg do éster t-butílico Ν-/ 3-(t-butoxicarbonil)-N-ZN-(p-cianobenzoíl)-^ -alanil J7-!-alanil_/-3-fenil-L-alanine, P. F. 74 - 76°C isolado por croma tografia em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo.
d) Uma solução de 270 mg do precursor em piridina/trietil amina 15 : 1 foi saturada com sulfato de hidrogénio. Removeu-se 0 dissolvente apés 24 horas e distribuiu-se o resíduo em acetato de etilo/carbonato de hidrogénio e sédio a 9 Lavaram-se os extractos orgânicos com água e com uma solução de hidrogenossulfato de potássio, secaram-se e concentraram-se . Apés cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando-se acetato de etilo seguida de recristalização com hexano, obtiveram-se 230 mg do éster t-butílico de N-Z3-(t-butoxicarboniD-N-ZN-/'p-tiocarbamoílbenzoíl £- -alanil 7-L-alanil^-3-fenil-L-alanina. P. F. 101 - 103°C.
e) Adicionaram-se 2 ml de iodeto de metilo a uma solução de 200 mg de precursor em 15 ml de acetona. Apos um período de 3 horas â temperatura de ebulição, deixou-se repousar a mistura â temperatura ambiente e precipitou-se o produto por adição de éter dietílico. Obtiveram-se 226 mg de iodidrato do éster t-butílico de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[N-[p-[l-(metiltio)-formimidoíl]benzoil]--alanil]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, P. F. 139 - 140°C.
f) Adicionaram-se 32 mg de acetato de amónio a uma solução de 160 mg do precursor em 10 ml de metanol. Manteve-se a mistura reaccional â temperatura de ebulição num período de 4 horas. Após arrefecimento â temperatura ambiente filtrou-se a solução, concentrou-se e tratou-se com éter dietílico. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se. Obtiveram-se 135 mg do éster t-butílico de N-[N-[N-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil]-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, P. F. 162 - 163°C.
Exemplo 2
Mediante tratamento com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, como descrito no Exemplo 1 e após cristalização com metanol/éter dietílico. Obtiveram-se 26 mg do trifluoroacetato de N-[N-[N-(l-amidino-4-piperidinilcarbonil)- -alanil]-L-^£-aspartil]-3-fenil-L-alanina, (2 : 3), P. F. 127 - 130°C, a partir de 60 mg do éster t-butílico de N-[N-[N-(1-amidino-4-piperidinilcarbonil)- -alanil]-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-fenil-L-alanina.
Preparou-se o material inicial como segue: ligaram-se
mg.; de ácido l-amidino-4-piperidinocarboxílico (Belg. Pat. 893, 282; Nippon Chemipharmaco Ltd.) com 119 mg de ϊί-β-Alã-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu (Exemplo lb) em dioxano na presença de 58 mg de cloridrato de piridínio do mesmo modo que se descreveu no Exemplo la) obtendo-se .71 mg do éster t-butíllco de N-ZN-Z N-(l-amidino-4-piperidinilcarbonil)- ^-alanil Z-3-(t-butoxicarbonil)~L-alan.il Ζ-3-fenil-L-alanilo, Ε. M: 617/ (M+H)+, apos cromatografia em gel de sílica utilizandoese cloreto de metileno/metanol a 1 : 1.
Exemplo 3
Mediante tratamento com ácido trifluoroacético como descrito no Exemplo 1, e a partir de 50 mg de iodidrato do éster t-butílico de N-ZN-Z N-(p-amidinofenilaeetil)-^-alanilZ-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil-3-fenil-L-slanina obtiveram-se 36 mg do trifluoroacetato de N-ZN-ZN-(p-amidinofenilacetil)- -alanil -aspartil _7-3-fenil-L-alanina, P.F. 2l8-220°C (com éter dietílico).
material inicial pode preparar-se como segue:
a) Por ligação de 142 mg de ãcido 4-cianofenilacético com 371 mg de H--Ala-Asp(0-tBu)-Phe-0~tBU (Exemplo lb) de um modo descrito no Exemplo 1 a) e apos cromatografia em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo/metanol, obtiveram-se
240 mg do éster t-butílico de N-ZN-Z N-(p-cianofenilacetil)-β -alanil Ζ-3-t-butoxicarbonil-L-alanil Ζ-3-fenil-L-alanina,
P. F. 93 - 94°C.
b) A tionação de 230 mg do precursor, como descrito no
Exemplo Id), forneceu ÍÓO mg do éster t-butílico de N-/ ll-£ N-
c) A metilaçao de 120 mg do precursor, analogamente ao descrito no Exemplo 1 e), forneceu 100 mg de iodidrato do éster t-butílico de N-/'N-/N-(p-metiltioformámidoílfenil)acetilJ^ - /3-alanil ,Ζ-3-t-butoxicarbonil-L-alanil-fenil-L-alanina,
P. F. 3£$~1ΰ4·°Ο após cristalização com acetona/éter dietílico., d) A reacção de 90 mg do precursor com acetato de amónio, como descrito no Exemplo lf), forneceu 62 mg de iodidrato do éster t-butílico de Ν-Ζ'Ν-/'N-(p-amidinofenilaeetil)-/? -alanil/r -3-t-butoxiearbonil-L-alanil y-3-fenil-L-alanina,
P. F. 152°C (metanol/éter dietílico).
Exemplo 4Mediante tratamento de 55 ng de iodidrato do éster t-butílico de K-/'N-/'Lt-(p-SBiidinofenilc&rbamoíl)butirily’-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil J7-3-fenil-L-alanina, com ácido trifluoroacético, como descritanx»Exemplo 1. Obtiveram-se 31mg do trifluoroacetató de N-^N-^^-Cp-amidinofenilcarbamoíDbutiri^-L-o(-aspartil y-3-fenil-L-alanina (5 : Μ, P. F. 159~l6l°C, após cristalização com etanol/éter dietílico.
Pode preparar-se o material inicial do seguinte modo:
a) Por ligação de l,lS g de ^-aminobenzonitrilo, comoljêf.
mlide glutarato de monometilo , como descrito no Exemplo la), obtiveram-se 1,83 g de K-f (p-cianofenWcaFtoaBoál^-buti-rato
ζ.
de metilo. P. F. 126 - 127°C, após recristalização com acetato de etilo.
b) Adicionaram-se 6 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN a uma solução de 1 g do precursor em 10 ml de metanol. Após 7 horas concentrou-se a mistura reaccional e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e em seguida neutralizou-se o extracto com ácido clorídrico IN. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Obtiveram-se 575 mg de ácido 4-[(p-cianofenil)carbamoiljbutírico,
P. F. 200 - 201°C.
c) Por ligação de 464 mg do precursor com 863 mg de
Η-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu, como descrito no Exemplo 1 a), obtiveram-se 701 mg do.éster t-butílico de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[4-(p-cianofenilcarbamoíl)butiril]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, P. F. 64 - 66°C, após cromatografia em gel de sílica, utilizando-se acetato de etilo e subsequente agitação em hexano.
d) A reacção de 350 mg do precursor com sulfureto de hidrogénio analogamente ao descrito no Exemplo ld), forneceu 304 mg do éster t-butilico de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[4-(p-tiocarbamoílfenil)-butiril]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina,
P. F. 178 - 179°C, após recristalização com acetato de etilo.
e) A metilação de 150 mg do precursor analogamente ao des_ crito no Exemplo le) forneceti 175 mg do éster t-butílico de N-[3-(t-butoxicarbonil)-N-[4-[ρ- (T-(mètiltio)formimidoíl]-fenil]-carbamoil]-butiril]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, sob a forma do iodidrato (1 : 1), P. F. 127 - 128°C, após cristalização, utilizando-se êter dietílico.
f) Obtiveram-se 60 mg do iodidrato do éster t-butílico de
N-ZN-Z4~(p-amidinofenilcarbamoíl)-butiril -/-3-(t-butoxicar bonil)-L-alanil J7-3-fenil-L-alanina, Ρ. 130 - 132°C, a partir de 90 mg do precursor pelo métod®'&ná-logè'-â©: descrito hb Eíêmplo If).
Exemplo 5
A reacção de 100 mg do iodidrato do éster t-butílico de Ν-Ζ’Ν-/' (p-amidinofenetílcarbamoíl)-acetil _7-3-(t-butoxicarb©nil)-L-alanil_7-3-fenil-L-alanina com ácido trifluoroacético, como descrito no Exemplo 1, forneceu 69 mg do trif luoroacetato de N-ZH-zf (p-amidinofenetilcarbamoíl)acetil £-L-cZ-aspartil y-3-fenil-L-alanina, P. F. 14-1 - 14-3°C, apos cristalização com éter dietílico.
Pode preparar-se o material inicial como segue;
a) Obtiveram-se 37° mg de p-(2-aminoetil)benzonitrilo,
EM: 14-7 (M+H) , a partir de 876 mg de ácido p-ciano-hidroeiramico (Pharmazie 28, 1973> 724-) mediante uma sequência reaccional conhecida (Organic Synthesis 51? 4-8, 1971)·
b) Uma solução de 0,59 ml de cloreto de àalôftíl metilo em 5 ml de THF , foi adicionada, gota a gota, à. temperatura de -10°C, a uma solução de 731 mg de p-(2-aminoetil)benzonitrilo · e 1,39 ml de trietilamina em 10 ml de THF . Em seguida deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e deitou-se em água arrefecida com gelo corrigindo-se o pH para o valor de 2 com ácido clorídrico IN. Evaporou-se o tetrahidrofurano e extrairam-se os extractos aquosos com acetato de etilo. Apos secagem e concentração, obtiveram-se 380 mg de (p-ciano26 fenetil)malonamato de metilo, Ρ. F. 125°C.
c) Analogamente ao descrito no Exemplo M-b), a hidrólise de 750 mg do produto obtido na alínea b), fornece# 3^5 mg de ácido N-(p-cianofenetil)-malónico, P. F. 137 - 139°C.
d) Analogamente ao descrito no Exemplo la), por ligação de 300 mg do precursor com 507 mg de H-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu, após cromatografia em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo, obtiveram-se 352 mg de éster t-butílico de N-/3-(t-bu toxicarbonil)-N~/~(p-cianofenetilcarbamoil)acetil ^Z-L-alaníl£-3-fenil-L-alanina, EMs 607 (M+H)+.
e) Analogamente ao descrito nos Exemplos id), e) e f) utilizando-se a mesma sequência reaccional e a partir de 380 mg do produto obtido na alínea d), obtiveram-se 152 mg do iodidrato do éster t-butílico de N-zfN-/' (amidinofenetilcarba moíl)acetil J?-3-(t-butoxicarb.onil)-L-alaniiy~3-fenil-L-alani na, P. F. 91 - 93°C (com decomposição), após cristalização : ·, com eter diisopropílico.
Exemplo 6
Obtiveram-se 119 mg de trifluoroacetato de Ν-ΑΝ-/”4·-(p-amidinobenzamido)butiril £-L- ^-aspartil _7-L-valina,
P. F. 174OC (com decomposição), por um método análogo ao descrito no Exemplo 1 e a partir de 200 mg de iodidrato do éster’ t-butílico de 4-(p-amidinobenzamido)butiril _7-3-(t-bu toxicarbonil)-L-alanil_7-L-valina, após recristalização com etanol/éter dietílico.
,£Ζ t/
Pode preparar-se o material inicial do seguinte modo:
a) Por ligação de 7θ3 mg de ácido Ζ-4-aminobutírico com 1 g de H-Asp(O-tBu)-Val-O-tBu (obtido por condensação de Z-Asp(0-tBu)-0H com H-Val-O-tBu seguida de hidrólise) como descrito no Exemplo la), após cromatografia em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo e a cristalização em hexano, obtiveram-se 1,17 g de éster t-butílico de N-/'!!-/'4-zfl-(benziloxi)formamido JMyutiramido >7-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil_7-L-va.lina, P. F. 64 - Ó5°C.
b) A hidrogenólise de 1,1 g do precursor, analogamente ao descrito no Exemplo lb), forneceu 1 g do éster t-butílico de N—aminobutiril)-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil_7-L-valina, P. F. 99 - 1QQ°C
c) Uma solução de 859 mg do produto obtido na alínea b) foi adicionada, após 2 horas à temperatura de 0°C, a uma solução de 324· mg de ácido 4-cianobenzóico, 35-2 mg de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina e 0,24 ml de N-metilmorfolina em 10 ml de dimetilformamida. Deixou-se retomar a mistura à tem peratura ambiente e obtiveram-se 772 mg do éster t-butílico de Ν-Ζ'Ν-/' 4-(p-cianobenzamida)butiril „7-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil _7-L-VFlina ,em<559 (M+H) , após transformação de acordo com o método descrito no Exemplo ld) e de cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo.
d) Submetendo-se 7^0 mg do produto proveniente da alínea
c) a uma sequência reaccional como descrito nos Exemplos ld),
e) e f), obtêm-se 444 mg de iodidrato do éster t-butílico de / £8 ^-(p-amidinobenzamidojbutiril _/-3-(t-butoxiearbonil)-L-alanil-L-valina, P. F. 105 - 107° C (com decomposição), após cristalização com éter diisopropílico.
Exemplo 7
Sob atmosfera de hidrogénio submeteram-se à agitação 1,09 g de éster benzílico de rac-N-1- //•/p-Z-t;- (benzil oxicarbonil)amidino ./benzoil /-3-piperidiàii ^carbonil J7~^-alanina e 0,25 g de paládio sobre carvão em 20 ml de ácido acético. Retirou-se o catalizador por filtração e evaporou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo com água e evaporou-se a solução. Suspendeu-se o precipitado em metanol, corrigiu-se o pH para 8 com amoníaco e agitou-se, deppis do que se fil trou sob sucção lavando-se com metanol e secando-se. Obtiveram-se 53θ m§ de rac-N-/Z'l-(p-amidinobenzoíl)-3-piperidinil^/carbonil }- β-alanina sob a forma de hidrato a (2 : 1),
P. F. superior a 265°C, SM: 3^7 (98, M+H).
material inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) 0 ácido rac-N-(t-butoxiearbonil)piperidino-3-carboxílico ... (Can. 3. Physiol. Pharmacol. 57, 763, 1979 em tetrahidrofurano, activado com clorodimetoxitriazina e N-metilmorfolina, e em seguida ligado com p-toluenossulfonato do éster benzílico de β -alanina (J. Org. Chem. 17, 1584-, 1952) ® N-metilmorfolina, forneceu o éster benzílico de rac-M-/'/'l-(t-butoxicarbonil)-3-piperidinil y-ca.rbonil - alanina, P. F. 57 - 59°C.
b) Por cisão com ácido trifluoroacético, obtém-se o trifluo roacetato do éster benzílico de rac.-(3-piperidinilcarbonil)-j3 -alanina.
c) Este fez-se reagir com cloreto de metileno/solução de carbonato de hidrogénio e sódio com cloreto de p-aminobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo na presença de carbonato de sódio, obtendo-se o éster benzílico de rac.-N-l-[[[p-[N-(benziloxicarbonil)-amidino]benzoil]-3-piperidinil]-carbonil]-β-alanina, EM: 571 (10, M+H).
Exemplo 8
Agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio 512 mg de éster benzílico de N-[4-[p-[N-(benziloxicarbonil)amidino]benzamido]butiril]-p-alanina com 170 mg de paládio sobre carvão em 10 ml de ácido acético. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em água e evaporou-se a solução. Suspendeu-se o resíduo em água, corrigiu-se o pH para 7 com amoníaco, filtrou-se sob sucção, lavou-se com água e secou-se. Obtiveram-se 239 mg de N-[4-(p-amidinobenzamido)butiril]--alanina,
P. F. superior a 250°C, EM: 321, (12, M+H).
material inicial pode preparar-se do seguinte modo:
a) Activou-se ãcido 4-(t-butoxicarbonilamino)-butírico em tetrabidrofurano com clorodimetoxitriazina e N-metilmorfolina e fez-se reagir com o p-toluenossulfonato do éster benzílico de -alanina na presença de N-metilmorfolina para se obter o éster benzílico de N-[4-(l-t-butoxiformamido)butiril]-p-alanina, P. F. 54 - 55°C.
b) A partir deste em ácido trifIuoroacético, obteve-se o / as trifluoroacetato do éster benzílico de N-(h-aminobutiril)-p-alanina.
c) Fez-se reagir este último, em cloreto de metileno/ /água/carbonato de hidrogénio e sédio, com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo na pre sença de carbonato de sédio, para se obter o éster benzílico de Ν-Ζ'Λ-/' p-/ N-(benziloxicarbonil)amino ^-benzamido J^butirilj·^-alanina, P. F. 173 - 183°C.
Exemplo 9
Analogamente ao Exemplo 8, obteve-se N-/*N-(p-amidi nobenzoíl)-y#-alanil £-β -alanina, P. F. y 25O°C, EMí 307 (6, M+H), sob a forma do hidrato ae(2 ; 1) partindo-se do és ter benzílico de TI-/ N-fe-£N-(benziloxicarbonil) amidino Zbenzoíl £- y^-alani -alanina.
Pode preparar-se o material inicial do seguinte modo;
a) Ligãram-se N-(t-butoxicarbonil)-y0-alanina e o éster ben zílico β -alanina de um modo análogo so descrito anteriormente nos Exemplos para se obter o éster benzílico de N-/N-(t-butoxicarbonil)-^-alanil £-β-alanina, P. F. 8h - 85°C.
b) Obteve-se o trifluoroacetato a partir do éster benzi lico de (β-alanil)-^-alanina em ácido trifluoroacético.
c) Fez-se reagir este com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com < cloroformato de benzilo para se obter o éster benzílico de N-£N-/“p-/N-(benziloxicarbonil) amidino Jbenzoíl -alaniljy?-alanina, P. F. 165 - 166°C.
(J
Exemplo 10
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 8, obteve-se sob a forma de hidrato, N-Z(DL)“$-(p-amidinobenzoíl )-3~fenil- j) -alanil 7--alanina a (3 :1), ?. F. 250°C, EM; 383 (6â, M+H), partindo-se do éster benzílico de N-Z” (DD-N-Z* p-/N-(ben ziloxicarbonil)amidino _Z-benzdíl/-3-fenil--alanil -alanina.
Pode preparar-se o material inicial como segue:
a) Ligaram-se DL-N-(t-butoxicarbonil )-3-fenil-p -alanina e éster benzílico de β -alanina, por um método análogo ao descri to nos Exemplos anteriores, para se obter o éster benzílico de N'-/' (DL)-N~(t-butoxicarbonil)-3-fenil-y2-alanil β -alanina, p. F. 14-3 - l4-4°C.
b) Obteve-se 0 trifluoroacetato do éster benzílico de £ (DL)-3-fenil~y# -alanil zy -alanina a partir deste em ácido trifluoroacético.
c) Fez-se reagir este com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo, obtendo-se 0 éster benzi lico de N-Z (DLÍ-N-Z^P-Z^N-CbenziloxicarbonílJamidino^/benzoíl,/· -3-fenil--alanil-yj-alanina, P. F. 187 - 189°C.
Exemplo 11
Agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio por um período de três horas e 3θ minutos, 4-4-3 mg do éster benzílico de N-Z”3-Z* (benziloxi)carbonil 5-7 ρ-Ζ’Ν-Ζ' (benziloxi)carbonil Zamidino 7-benzamido 7valeril y-L-alanil ^/-3-fenil-L-ala Xi- .
nina e 111 mg de paládio sobre carvão em 9 ml de ácido acético, Filtrou-se a solução e evaporou-se, dissolvendo-se o resíduo em água e evaporando-se de novo a solução. Agitou-se o resíduo com água, filtrou-se sob sucção e secou-se. Obtiveram-se 246 mg de N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)-valeril]-L-^t-aspartil]-3-fenil-L-alanina, P. F. 241°C, sob a forma de hidrato a (1 : 2).
Pode preparar-se como segue o éster inicial, P. F.
169 - 171°C:
a) Ligaram-se o éster 4-benzílico do ácido N-(t-butoxi carbonil)-L-aspãrtico com o éster benzílico de 3-fenil-L-alanina para se obter o éster benzílico de N-[3-[(benziloxi) -carbonil]-N-(t-butoxicarbonil)-L-alanil]-3-fenil-L-alanina,
P. F. 93 - 94°C.
b) Desprotegeu-se este éster utilizando-se ácido trifluoroacético e ligando-se com ácido 5-(1-t-butoxiformamido) valérico para se obter o éster benzílico de N-[3-[(benziloxi) -carbonil]-N-[5-(l-t-butoxiformamido)valeril]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, P. F. 119,5 - 120,5°C.
c) Este último foi desprovido do grupo de protecção t-butoxicarbonilo com ácido trifluoroacético, convertendo-se em seguida no material inicial, em cloreto de metileno/água/ /carbonato de hidrogénio e sódio por acção do cloreto de p-amidinobenzoílo e subsequente adição de cloroformato de benzilo.
Exemplo 12
Analogamente ao método descrito no Exemplo 11, obteve-se N,N’-[[(S)-(p-amidinobenzamido)etileno]dicarbonil]33
β.
// di-^ -alanina, Ρ. F. > 25O°C, a partir do éster dibenzílico de N,N’-/Z (S)-Z p-ZN-Z-(benziloxi)carbonil /amidino/benzamido ./etileno /dicarbonil /-d-alanina, apos evapora ção com ãgua e agitação em metanol.
Obteve-se o éster inicial, p. F. 171 - 172°C, do seguinte modo:
a) Ligou-se ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico com dois equivalentes de éster benzílico de ^-alanina para se obter 0 éster dibenzílico de N,K' // (S)-(l-t-butoxiformamido)etilenoj£ dicarbonil /di-y^-alanina, P. F. 109 - 110°0.
b) Apos cisão 0 grupo t-butoxicarbonil com 0 ácido triflu oroacético, fez-se reagir 0 produto em cloreto de metileno/car bonato de hidrogénio e sédio aquoso com cloreto de p-amidinobenzoílo e subsequentemente com cloroformato de benzilo para.-, se obter o éster inicial.
Exemplo 13
Analogamente ao Exemplo 11, obteve-se 2-N-(p-amidinobenzoíl)-^-N-(2-carboxietil)-L-asparagina, P.F. 212°C (com d& composição), a partir do éster benzílico de N-/ (S)-N-/p-/N-Z (benziloxi)carbpnil/amidino /benzoíl-3-/ (benziloxi)carbonil J-fi-alanil /-β -alanina.
éster inicial obteve-se do seguinte modo:
a) Ligou-se o éster 1-benzílico com o ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico com 0 éster benzílico da ^-alanina para se obter o éster benzílico 3“// 2-/(benziloxi)carbonil/Ζ etil]carbamoíl]-N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina, Ρ. F. 77 - 78°C.
b) Após cisão do grupo de protecção t-butoxicarbonilo em ácido trifluoroacético ligou-se o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e sódio com o cloreto de p-amidinobenzoílo e, subsequentemente, fez-se reagir com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial, P. F. 122 - 123°C.
Exemplo 14
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 8, obteve-se N-[5-(p-amidinobenzamido)-valeril]-^-alanina,
P. F. 280°C a partir do éster benzílico de N-[5-[p-[N-[(benziloxi)carbonil]-amidino]benzamido]valeril]-jò-alanina éster inicial preparou-se do seguinte modo:
a) Ligou-se o ãcido 5-(l-t-butoxiformamido)valérico com o éster benzílico da -alanina para se obter o éster benzílico de N-[5-(1-t-butoxiformamido)valeril]-j^-alanina,
P. F. 69 - 70°C.
b) Obteve-se o éster benzílico do trifluoroacetato de N-(5-aminovaleril)--alanina, a partir daquele em ácido trifluoroacético.
c) Fez-se reagir este em cloreto de metileno/água na presença de carbonato de hidrogénio e sódio com cloreto de metileno e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial, P. F. 161 - 161,5°C.
ExemAgitaram-se sob atmosfera de hidrogénio num período de li horas, 704- mg de ester rac.-N-/ / 1-/ 3-/ 1-/(3/2) )-N,R1 -his· -(t-benzílico), 176 mg de paládio sobre carvão em 14-,1 ml de a'cido fórmico. Rétírou-se 0 catalisador por filtração e lavou -se com a mistura ácido fórmico/água a 1:1. Svaporou-se 0 filtrado e dissolveu-se 0 resíduo em água voltando a evaporar-se a solução, Cromatografou-se 0 resíduo com etanol/metanol sobre gel de sílica. Obtiveram-se 254- mg de rac-N-/”/1-//-( 1-amidino-4~piperidinil)propionil /-3-piperidinil /-carbonil/-^-alanina, EM: 382 (100, M+H).
Preparou-se o ester inicial do seguinte modo.:
a) Fez-se reagir o ácido 4-piperidinopropiónico com Ν,Ν’-bis (t-butoxicarbonil)-S-metilisotioureia em butanol e solução de hidróxido de sódio 2N para se obter 0 ácido 3-/1-/ (E/Z)-N,íf' -bis (t-butoxicarbonil )amiddLno £-6-piperidinil /propiónico.
b) Reuniu-se este com 0 ester benzílico rac-N-(3~piperidinilcarbonil)-y)-alanins para se obter 0 ester inicial, EM: 67.2 (12., M+H).
Exemplo 16
Sob atmosfera de azoto durante 4- horas, agitaram-gg 11 115 mg de N-// (S)-l-/ p-/R-/ (benziloxi)carbonil/amidino / benzoil /-2-pirrolidinil /acetil /-^-alanina e 50 mg de paládio sobre carvão, em 2,5 ml de ácido acético. Retírou-se o catalisador por filtração e evaporou-se a solução. Dissolveu-se ο resíduo em água, voltou-se a evaporar e cromatografou-se em gel de sílica utilizando-se metanol. Obtiveram-se 4.6 mg de N-£ £ (S)-l-(p-amidinobenzoíl)-2-pirrolidinil Jfeees til 7-/5 —alanina., P, F. 250 C.
Preparou-se o éster inicial do seguinte modo:
a) Ligou-se o ácido (S)-l-/'(benziloxi)carbonil_7-2-pirroli dinoacético com o éster butílico de β -alanina para se obter o éster t-butílico de N-/ £ (S)-1-/ (benziloxi)carbonilZ-2-pirrolidinil /acetil -alanina, SM: 391 (69, M+H).
b) Obteve-se deste, por hidrogenação em ácido acético, o éster t-butílico de N-/(2-pirrolidinil)acetil-alanina.
c) Fez-se reagir em cloreto de metileno e água na presen ça de carbonato de hidrogénio e sodio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter o éster t-butílico de N-£ £ (S )-1-/ P-/W ( feenziloxi)earbonil /amidino /benzoíl _7-2-pirrolidinil /ácetil -alanina, P. F. 127-128°C.
d) Obteve-se, em acídò fórmico, o éster inicial, SM: 4-81 (100, M+H).
Exemplo 17
Agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio durante quatro horas e 30 minutos, em 6 ml de ácido férmico, 300 mg de (S)-3-/ £^.-£ p-/H-(t-butoxicarbonil)amidino Xbenzoíl_/-^-ala nii /amino /-3-/ p-metoxifenetil)carbamoíl/propionato de ben zilo com 75 de paládio sobre carvão. Retirou-se o catali32.
sador por filtração, evaporou-se o filtrado e retomou-se o re síduo com água e evaporou-se novamente a solução. Suspendeu.-se a substância cristalina em água, corrigiu-se o pH para 3 sob agitação com amoníaco e em seguida filtrou-se com sucção. Obtiveram-se 151 mg de ácido (S)-3-ZZN-(p-amidinobenzoíl)- -alanil Zamino-3-Z(p-metoxifenetil)carbamoíl^/propiónico sob a forma do hidrato a (1 : 1), . P. F. 217°C.
Obteve-se 0 ester inicial do seguinte modo:
a) Fez-se reagir o ester benzílico de ^3-alanina em cloreto de metileno ©ccarbonato de hidrogénio e sódio aquoso com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com dicarbonato de di-t-butilo e carbonato de sódio para se obter o ester benzílico de N-Z p-ZN-(t-butoxicarbonil) amidino ^benzoil Z-yó -alanina,
P. F. 127 - 128°C.
b) Obteve-se por hidrogenaçãp catalítica, N-Z P-ZN-(t-bu toxicarbonil)amidino Z~benzoíl Z-y2-alanina, EM: 33& (21, M+H).
c) Ligou-se o ester 4-benzílico do ácido N-(t-butoxicarbo nil)aspártico com 2-(4-metoxifenil)etilamina para se obter
Z (S)-2-Z (benziloxi)carbonil Ζ-1-Z (p-metoxifenetil)carbamoílJ2. etil ^carbamato de t-butilo, P. F. 103 - 104-%.
d) A partir deste, em ácido trifluoroacótico, obteve-se trifíhuoroacetato do estèr benzílico de 3~Z (p-metoxifenetil)car bamoílΖ-p -alanina.
e) Ligou-se este último com 0 produto descrito na alínea
b) para se obter 0 ester inicial, P. F. 150°C (com decomposiçao) η
.....-7*
Exemplo 18 >
De um modo análogo ao Exemplo 8, obteve-se, sob a for ma de hidrato a (1:1.3), o éster isopropílico de N-/Sí-fN-(p-ami dinobenzoíV’-y9-alanil'/-L-^-aspartil Z-L-leucina, Pd?.. 23b-°C (com decomposição) a partir do éster isopropílico de N-Z 3“
-£ (benziloxicsrbonil Z-N-Z N-Z p-ZN-Z (benziloxi)carbonil £amidinoZ^enzoíl J-β -alanil Z“L~alanil J^-L-leucina.
Obteve-se o éster inicial do seguinte modo;
a) Converteu-se N-(t-butoxicarbonil)-L-leucina em éster isopropílico de N-(t-butoxica.rbonil)-L-leucina, ZXZq = -33° (KeOH, c - 0,5), utilizando-se diciclo-hexilcarbodiimida, ácido p-toluenossulfónico e isopropanol em piridina.
b) Obteve-se, a partir deste, o éster isopropílico do trifluoroacetato de L-leucina em ácido trifluoroacético.
c) Ligou-se este com o éster 4—benzílico de ácido N-(t-bu toxicarbonil)-L-aspártico para se obter o éster isopropílico
- de N-Z 3-Z (benziloxi)earbonil ^-N-ít-butoxicarbonill-ii-alanll]'•^L-leucinà/,. EM:\479 .(25, M+H).
d) Apés separação do grupo protector t-butoxicarbonilo e ligação com N-(t-butoxicarbonil)-^-alanina, obteve-se o éster isopropílico de N-Z3“/ (benziloxi)carbonil _/-N-ÇN-.(t-rbutoxi· carbonil)-yj-alanil Z-L-alanil _7-L-leucina, P. F. 103 “ 10h-°C.
e) Libertou-se este composto do grupo protector t-butoxicarbonilo em ácido trifluoroacético e em seguida converteu-se no éster inicial em cloreto de metileno/égua/carbonato de hidro ~
gênio e sódio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo, P. F. 176 - 177°C.
Exemplo 19
Analogamente ao método descrito no Exemplo 8, obteve-se, sob a forma de hidrato, N-[[(R)-1-(p-amidinobenzoíl)-3-pirrolidinil ] carbonil ] - -alanina a (4:3), P. F. 250°C, ]D = -4,13° (HC1 IN, c = 0,46 Z), a partir do éster benzílico de N-[[(R)-1-[ρ-[N-[(benziloxi)carbonil]amidino]benzoil]-3-pirrolidinil]carbonil ]- p-alanina.
Preparou-se o éster inicial do seguinte modo:
a) Agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio por um período de 20 horas, dicarbonato di-t-butílico, (R)-1-[(R)]-^L-metilbenzil]-3-pirrolidinometanol e paládio sobre carvão em etanol. Obteve-se (R)-3-(hidroximetil)-1-pirrolidinocarboxilato de t-butilo, P. F. 35°C [<X]D = + 19,5° (metanol, C = 1,0).
b) A partir deste, usando dicromato de piridino em dimetilformamida, obteve-se o ácido (R)-1-(t-butoxicarbonil)-3-pirrolidinocarboxílico, P. F. 135 - 138°C, [^4]p =-15° (MeOH, c=l, 0) .
c) Ligou-se este com o éter benzílico de ^3 -alanina para se obter o éster benzílico de N-[[(R)-l-(t-butoxicarbonil)-3-pirrolidinil]carbonil]-^-alanina, P. F. 83 - 84°C, [ty]p = = -3,4° (MeOH, c=l,0).
d) Obteve-se deste, o trifluoroacetato do éster benzílico de N-[[(R)-3-pirrolidinil]carbonil]--alanina em ãcido trifluoroacético.
e) Fez-se reagir este em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e sódio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter O éster ‘kl inicial, / oi= +2,2° (MeOH, c = 0,5)
Exemplo 20
Aplicãndo-se nm método análogo ao descrito no Exemplo ló, a partir de (5)-3-//'D/L-N-/' P-/N-Z (benziloxi)earbonil/amidino /benzoíl /-2-met il-y^-alanil /amino /succinamato de benzilo, obteve-se, o conjunto de epímeros a (2:1), de N-/N-(p-amidinobenzoíl)-2-metil-^-alanil /-L-^f-aspartamida, p. F. 280°C.
Preparou-se o ester inicial do seguinte modo:
a) Fez-se a desprotecção utilizando-se ácido trifluoroacético de (S)-3-(l-t-butoxiformamido)-succinamato de benzilo, e em seguida ligou-se este com DL-N-(t-butoxicarbonil)-2-metil-^-alanina. Obteve-se / (RS)-2//* (S)-2-/ (benziloxi)carbonil /-1-carbamoiletil /earbamoíl ,/propil/^carbamato de t-butilo, P. F. 135 - 136°C.
b) Apés separação do grupo protector t-butoxicarbonilo em ácido trifluoroacético, ligou-se o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e sodio, com cloreto de p-amidinobenzoílo e finalmente fez-se reagir com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial sob a forma dos dois epímeros a (2:1), P. F. 178,5 - 179,5°C.
Exemplo 21
Mantiveram-se durante 18 horas 54-3 mg do éster benzi lico de N-/N-/p-/N-(t-butoxicarbonil)amidino/fenil /aceΖ 4-1 til Ζ-β -alanil·^/-·-alanlâa/ em 11 ml de ácido fórmico.
Após a adição de 137 mg de paládio sobre carvão, agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 4- horas. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em água e evaporou-se de novo a solução. Suspendeu-se o resíduo em água e corrigiu-se o pH para 8 em amoníaco e em seguida filtrou-se sob sucção e secou-se. Obtiveram-se 290 mg de N-ZN-Z (p-amidinofenil)aceti$-y3-ala nil -alanina, sob a forma de hidrato a (1:1^ P.F. 286° C (com decomposição).
material inicial, com um P. F. de 2Ó2°C (com decomposição), obteve-se por reacção do óster benzílico de N-(^-alanil-p -alanina em dimetilformamida/trietilamina com cloreto de p-amidinofenilacetilo e reacção subsequente com dicar bonato de di-t-butilo.
Exemplo 22
Mantiveram-se 535 mg de éster benzílico de rac-N- [[1 -Tp-ZN-(t-butoxicarbonil)amidino Z-fe&ilacetil Ζ-3-piperi dinil Zcarbonil -alanina em 11 ml de ácido fórmico durante 19 horas. Evaporou-se o dissolvente e em seguida o resíduo novamente suspenso em água e recristalizou-se com acetonitrilo. Obtiveram-se 34-0 mg do do éster benzílico rac.-N-Z ZZl-(P~amidinofenil)acetilZ-B-PiPeridinil Zearbonil-alanina a (1:1), P. F. 97 - 98°C.
Obteve-se o éster ínieíalç'· (9, M+H) por ligação do éster benzílico de rac.-N-Z (3-Piperidinil)carbonil 7ζ '•'Sn·./'
- ^-alanina em mistura de dimetilformamida e triêtilsmina com o cloreto de p-amidinofenilacetilo e subsequente reacção com dic carbonato de di-t-butilo.
Exemplo 23
Mantiveram-se 535 mg de éster benzílico de rac .-Ν-/* .[1-£ P-Z M-(t-butoxicarbonil)amidino J^fenilacetil J7-3-piperidinil Zcarbonil £ - -aYanlns, em 11 ml de ácido férmico num período de 19 horas e tratou-se a mistura com 134 mg de paládio sobre carvão e agitou-se sob atmosfera de azoto durante 4 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se, dissolveu-se 0 resí duo em água e evaporou-se novamente. Agitou-se 0 produto em acetonitrilo, filtrou-se sob sucção e secou-se . Obtiveram-se 272 mg de rac.-N-ZZl-Z (p-amidinofenil)acetil Z-3-piperidinilZ-hdvbònil]- j3-alanína, 'EM: 361 (41, M+H) .
Exemplo 24 ίί ι»·ι~ -·Τ~'~Ίγ···ιι ιί ιιι·ι ι' ·|· nu mbIiiW
Mantiveram-se 1127 mg do éster benzílico de N-Z*3Z('hen ziloxi)carbonil y-N-/ E-Z3-Z 1-Z(E ou 2)-N ,N' -bis(t-butoxicarbonil)amidino Ζ-4-piperidinil Zpropionil J-β-alanil J-L-alanil ./-3-fenil-L-alanina em 22,5 ml de ácido férmico por um período de 21 horas. Apés adição de 282 mg de paládio sobre carvão, agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio duran te 5 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se, dissolveu-se o resíduo em água e evaporou-se de novo. Agitou-se o resíduo em água, filtrou-se sob sucção e secou-se. Obtiveram-se 543 mg
Ρ.
de Ν-[Ν-[Ν-[3-(l-amidino-4-piperidinil)-propionil]- -alanil]-L-Cl^-aspartil]-3-fenil-L-alanina, P.F. 246°C (com decomposição).
Preparou-se o éster inicial do seguinte modo:
a) Ligou-se N-(t-butoxicarbonil)-alanina com éster benzi lico de N-[3-[(benziloxi)-carbonil]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina para se obter o éster benzílico de N-[3-[(benziloxi)carbonil]—N-[N-(t-butoxicarbonil)-alanil]-L-alanil]-3-fenil-L-alanina, P.F. 124 - 125°C.
b) Após separação do grupo protector t-butoxicarbonil, ligou-se o produto com o ãcido 3-[1-[N,N*-bis(t-butoxicarbonil)ami dino]-4-piperidinil]propiónico para se obter o éster inicial, sob a forma de um produto de solvatação com acetato de etilo a 1:1, P.F. 100°C (com decomposição).
Exemplo 25
Mantiveram-se 1,3 g de éster isobutílico de 3-[(benziloxi) carbonil]-N-[5-[ρ-[N-[(benziloxi)carbonil]amidino]benzamido]valeril]-L-alanina e 325 mg de paládio sobre carvão em 25 ml de ãcido acético sob agitação durante 5 horas e 30 minutos. Filtrou-se a solução e evaporou-se o resíduo su cessivamente com água, metanol e etanol. Corrigiu-se o pH do produto para 8 em acetonitrilo utilizando-se amoníaco, agitou-se e filtrou-se sob sucção. Obtiveram-se 496 mg de N-[5-(p-amidinobenzamido)valeril]-L-O^-aspartato de isobutilò, sob forma de hidrato (1:1), P.F. 162 - 166°C.
/ίώ /
d
Obteve-se o éster inicial, P. F. 127,5 - 129,5°C, do seguinte modo:
a) Converteu-se N-(t-butoxicarbonil)-L-pf-aspartato de benzilo em éster isobutílico de N-(t-butoxicarbonil)-3-Z(benzil oxi)carbonil Z-L-alanina, E.M:: 323 (8, K-C^Btj), utilizando-se diciclo-hexilcarbodiimida, ácido p-toluenossulfónico e álcool isobutílico em piridina.
b) Após separação do grupo t-butoxicarbonil em ácido trifluoroacético, ligou-se o produto com um ácidoc'5-(l-'t-butoxiformamido).valéÊioo, para se obter o éster isobutílico de 3-£ (ben ziloxi)carbonil JM-£ 5-(l-t-butoxiformamido)valeril y-L-alanina, P. F. 6>+ - 6ó°C.
c) Desprotegeu-se este utilizando-se ácido acético e fazendo-se reagir em mistura de cloreto de metileno/água/carbo nato de hidrogénio e sédio com o cloreto ρ-amidinobenzoílo e subsequentemente com o cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial.
Exemplo 2Ó
Agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio por um período de 2 horas, 5^2 mg de (3)-p -£ £DL-N-£ p-ZN-Z (benziloxi)car bonil _7stiióino Zbenzoíl ,3-3-metil-β -alanil Zamino 7-Ύ -oxo-l-pirrolidinobutirato de benzilo e lb-0 mg de paládio sobre carvão em 11 ml de ácido acético. Filtrou-se a solução e retomou -se o resíduo sucessivamente com ãgua, depois com metanol e finalmente com etanol fazendo-se as respectivas evaporações parciais. Finalmente corrigiu-se o pH do resíduo para 8 em
Μ sí-——*C2Q etanol utilizando-se amoníaco, agitou-se e filtrou-se sob suc ção. Obtiveram-se, sob a forma de hidrato a (2:3) com um P. 5’. 222 - 224·% o ácido (S) -β -£ ZRL-N-( p-amidinobenzoíl-3-metil-β -alanil Zamino Z-Y-oxo-l-pirrolidinobutírico.
Preparou-se o material inicial do seguinte modo:
a) Desprotegeu-se (S )-^-(1-t-butoxiformamido) ^Zoxo-l-pir rolidinobutirato de benzilo utilizando-se ácido trifluoroacético e ligou-se com ácido (RS)-3-(1-t-butoxiformamido)butírico para se obter (S)-yJ-Z (RS)-3-( 1-t-butoxiformamido)butirami do Z-y -oxo-l-pirrolidinobutirato de benzilo, P. F. 1O4~1O5°C.
b) A partir deste, obteve-se o óster inicial, EM : 64-2 (100, M+H), por separação do grupo t-butoxicarbonilo em ácido trifluoroacático e reacção com cloreto p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo em cloreto de metileno/ /água/carbonato de hidrogénio e sódio.
Exemplo 27
Analogamente ao método descrito no Exemplo 8, obteve-se sob a forma de hidrato a (3:1), P. F. ?91°G (com decomposição), DL-N-ZN-Íp-amidinobenzoíl)-^-alanil Ζ-3-metil-^ -alanina, partindo-se de o ester benzílico de DL-Ν-ΖΝ-Ζρ-Z N-Z (benziloxi)carbonil Zamidino Z-benzoíl £-β -alanil Z-3-metil-p -alanina.
Preparou-se o ester inicial, P. F. 179 - l80°C do seguinte modo:
a) Ligou-se N-(t-butoxicarbonil)-A -alanina com o ester ben
zílico do ácido DL-3-aminobutírico para se obter o éster ben zílico de DL-K-Z*N-(t-butoxicarbonil)-^ -alanil /-3-metil-^7 -álanina, P. F. 70 - 72°C.
b) Obteve-se a partir deste, utilizando-se ácido trifluoroacético, 0 éster benzílico de DL-N-(^ -alanil)-3-metil-alanina.
c) Fez-se reagir este em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e sédio com cloreto de p-smidinofcenzoílo, e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter 0 éster inicial.
Exemplo 28
De urn modo análogo ao método descrito no Exemplo 8, obteve-se sob a forma de hidrato a (2:7), P. F. 201 - 203°C, éster etílico de N-/ N-/N-(p-amidinobenzoíl)-β-alanil £-b-aspartil £-L-serina, partindo-se do éster etílico de N-f 3“Z (benziloxi)carbonil p-/(benziloxi)carbonil ^Tamidino J^enzoíl _7-β -alanil ^/-L-serina.
éster inicial, P. F. 177 - 179°C, preparou-se do seguinte modo:
a) Ligou-se N-(t-butoxicarbonil)-L-¢(-aspartato de benzilo com o éster etílico de L-serina para se obter o éster etílico de N-£ 3-f (benziloxi)carbonil J^-N-Ct-fcutoxicarboniD-L-alanilJZ -L-serina, P. F. 96 - 97°C.
b) Apo's separação do grupo t-butoxicarbonilo, ligou-se o produto com N-(t-butoxicarbonil)-β -alanina para se obter o éster etílico de N-Z 3~Z (benziloxi) carbonil Z-N-ZN-( t-but oxi carbonil)-β-alanil y-L-alanil ./-L-serina, P. F. I32 - 134-°C.
c) Desprotegeu-se este éster em ácido trifluoroacético e fez-se reagir em seguida 0 produto em cloreto de metileno/ /água/carbonato de hidrogénio e sédio, com cloreto de p-amidi nobenzoílo e finalmente com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial.
Exemplo 29
Analogamente ao Exemplo 8, obteve-se N-ZDL-N-(p-amidinobenzoíl)-2-fenil-β-alanil J7-β -alanina sob a forma de hidrato a (4-:1), P. F. 2/6°C, partindo-se do éster benzílico de N-Z N-Z P-ZDL-N-Z (benziloxi)carbonil ./amidino _/benzoíl Z-2-fenil- β -alanil J- β -alanina.
éster inicial, P. F. 173 - 174-°C, preparou-se como segue.·
a) Fez-se reagir DL-2-fenil-β -alanina com dicarbonato de di-t-butil em t-butanol e solução de hidróxido de sódio para se obter DL-N-(t-butoxicarbonil)-2-fenil-β -alanina,
P. F. 14-7 - 14-8°C.
b) Ligou-se este com o éster benzílico de β -alanina para se obter 0 éster benzílico de N-ZDL-N-(t-butoxicarbonil)-2-fenil-β -alanil Ζ-β -alanina, P. F. 115 - H6°C.
c) Após remoção do grupo protector, fez-se reagir o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e só dio, com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial.
Exemplo 30
Analogamente ao método descrito no Exemplo 8, obteve-se DL-N-ZN-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil Ζ-2-metil-^ -alanina, sob a forma de hidrato a (3:1), P. F. 30Q°G, partindo-se do éster benzílico de N-ZN-ZP-ZN-Z (benziloxi)carbonilZ“ amidinoZbenzoíl -alanil Z-DL-2-metil--alanina.
Obteve-se o éster inicial, P. F. 159 - 1ÓO°C, do seguinte modo:
'a) Ligou-se N-(t-butoxicarbonil)~p -alanina com o éster benzílico de Z DL-2-metil-p -alanina para se obter o éster benzílico de DL-N-/ N-(t-butoxicarbonil)-β -alanilyiP-metil-βlaia nina, EM : 3^5 (4/, M+H).
b) Após remoção do grupo protector, fez-se reagir o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e só dio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial.
Exemplo 31
Analogamente ao Exemplo 11, obteve-se, sob a forma de hiârat© a (3:2), P F. 215° C, o acetato a (2:1) de Ν-ΖΝ-ΖΖ’(Ρ)-l-(p-amidinobenzoíl)-3-pirrolidlnil Zcarbonil J^-L- p(-aspartilZ -3-fenil-L-alanina partindo-se de éster benzílico de H-/IÍ-Z Z (B)-l-Z P-Z W-Z (benziloxi)carbonilZamidino Z-Benzoíl Z~ -3-pirrolidinilZ~carbonilZ-3Z (benziloxi)carbonilZ-L“ala f
% nil 7-3-fsnil-L-alanina, apés evaporação com água e agitação em etanol.
Obteve-se o ester inicial como segue:
a) Ligou-se o áeido UU-l-(t-butoxiearbènil)-3-pirrolidinocarboxílico com o éster benzílico de K-/“ 3-7 (benziloxi)carbonil7-L-alanil 7-3-fauil-L-alanina para se obter o éster benzílico de N-ZK-Z/ (R)-l-(t-butoxicarbonil)-3-pirrolidinil Zcarbonil 7“ 3 “7 (benziloxif)earboâll 7-L-alanil7-3-^^11-L-alanina, P. F. 84- - 85°G.
b) Apés remoção do grupo t-butoxicarbonilo em ácido trifluoroacético, fez-se reagir o produto em cloreto de metileno/ /água/carbonato de hidrogénio e sédio com cloreto de p-amidinohenzoílo e subsequentemente com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial, p. F. 14-4· - 14-5°C.
Exemplo 32
De um modo análogo ao- Exemplo 7, obteve-se, sob a for ma de hidrato a (1:1), P. F. 24-3 - 24-5°C, DL-N-7N-(p-amidinobenzoíO-β-alanil 7-2-fenil--alanina, partindo-se do éster benzílico de N-7 N-Z P-ZN-Z (benziloxi)carbonil 7amidino ,7ben zoíl 7“/3-alanil 7-DL-2-fenil-β-alanina .
Obteve-se o éster inicial do seguinte modo:
a) Submeteu-se a aquecimento a refluxo em acetona com brometo de benzilo e carbonato de potássio por um. período de 17 boras, lí~$t-butoxicarbonil)-2-fenil-y9 -alanina. Obteve-se o és, ter benzílico de DL-E-(t-butoxicarbonil)-2-fenil-/> -alanina,
Ά
P.F.
- 59°C.
b) Após remoção do grupo t-butoxicarbonil, ligou-se o pro duto com N-(t-butoxicarbonil)-alanina para se obter o éster benzilico de DL-N-[N-(t-butoxicarbonil)- |3-alanil]-2-fenil-j^-alanina, P.F. 84,5 - 86°C.
c) Converteu-se este no trifluoroacetato, em ácido trifluoroacetico, do éster benzilico de (^ -alanil)-2-fenil-p -ala nina.
d) Fez-se reagir este último em cloreto de metileno/água/ /carbonato de hidrogénio e sódio com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroformato de benzilo para se obter o éster inicial, P.F. 165 - 166°C.
Exemplo 33
De um modo análogo ao exemplo 11, obteve-se, sob a for ma de hidrato a (3:7), P.F. 194 - 196°C (metano1/ãgua), o ãcido p- [2- [ [N- [N- (p-amidinobenzoíl)-alanil] -L-OQ-aspartil] -ami no]etil]-benzóico, partindo-se de p-[2-[[3-[(benziloxi)carbonil] -N-[N-[ρ-[N-[(benziloxi)carbonil]amidino]-benzoil]--alanil] -L-alanil] amidino] -etil]benzoato de benzilo.
Preparou-se o éster inicial, P.F. 162 - 163°C, do seguinte modo:
a) Converteu-se o cloreto de p-(2-cloroetil)benzoílo em p-(2-cloroetil)benzoato de benzilo, EM: 274 (8,M), utilizando-se álcool benzilico e piridina em cloreto de metileno.
b) Obteve-se p-(2-azidoetil)benzoato de benzilo,
EM: 281 (2,M), utilizando-se azida de sódio em dimetilsulfóxido.
c) Fez-se reagir este em piridina com trifenilfosfina e em seguida com amoníaco concentrado para se obter p-(2-amin& etil-benzoato de benzilo, EM s 226 (16, M-CH^NH)
d) Obteve-se o p-Z 2-ZΖ3“Z (benziloxi)carbonil Z-N~(t~ -butoxicarbonil)-L-alanilZssiino Z-etilZbenzosfco de benzilo,
P. F. 99 - 100°C, a partir daquele por ligação com N-(t-butoxicarboníl)-L-Õ(-aspartato de benzilo#
e) Desprotegeu-se este em ácido trifluoroacético e ligou-se com N-(t-butoxicarbonil)-^ -alanina para se obter p-Z2—Ζ Z3-Z/benziloxi)-carbonil Z-N-Z N-(t-butoxicarbonil)-^ -alanil Z-L-alanil Za!^inoZ^enzoato, P. F. 138 - 139°C.
f) Após remoção do grupo t-butoxicarbonil em ácido trifluoroacético, fez-se reagir o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de hidrogénio e sódio, com cloreto de p-ami dinobenzoílo e em seguida com cloreto de benzilo para se obter o éster inicial.
Exemplo 3^
Analogamente ao Sxemplo 7, obteve-se, sob a forma de hidrato a (3sT), P. F. 220°Ç (com decomposição), ZDL-N-Zh-(p-qmidinobenzoil)-^ -alanil-3“ίθηίΐ- fi -alanina, partindo-se do éster benzílico de DL-N-ZN-Z P~Zn-Z (benziloxi)carbonilZ amidino Zbenzoíl Z- fi -alanil Ζ-3-fenil- fi -alanina.
Obteve-se 0 éster inicial, P. F. 208°C, do seguinte modo:
a) Fez-se reagir N-(t-butoxicarbonil)-A-alanina com 0 éster
benzílico de DL-3 -fenil-β -alanina para se obter o éster ben zílico de DL-N-/N-( t-butoxicarbonil)--alanil /-3-fenil- fi. -alanina, P, F. 124-,5 - 126°C.
b) Obteve-se o trifluoroacetato do éster benzílico de DL->-(β -alanil)-3~fenil-β -alanina partindo-se daquele em ácido trifluoroacético.
c) Fez-se reagir este, em cloreto de metileno/água/carbo nato de hidrogénio e sodio, com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloroférmáto de benzilo, para se obter oéésèer ime xal *
Exemplo 35
Analogamente ao método descrito no Exemplo 11, obteve-se, sob a forma de hidrato a (2:7) com um P. F. 210 - 213°C, o ácido / p-/2-/Z N-/*N-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil /-L-</-aspartil /-amino /etil /fenoxi /acético, partindo-se de (S)-3-/ (benziloxi)carbonil /amidino/benzoil/-/) -alanil/amino /'-N-Zp-/ / (benziloxi)carbonil/metoxi/fenetxl /succinamato de benzilo.
Preparou-se o éster inicial, P. F. 172 - 174-°C, como segue:
a) Submeteu-se a aquecimento /*2-(4-hidroxifenil)etil/carba mato de t-butilo, bromoacetato de benzilo e carbonato de potás sio. Obteve-se / p-/ /(benziloxi)carbonil /-metoxi /fenetil/carbamato de t-butilo, EM; 3θ5 (0,5, M).
b) Apos remoção do grupo protector t-butoxicarbonilo, li/ &
gou-se ο produto com o éster 4-benzílico do ácido N~(t-butoxi carbonil)aspártico para se obter (S)-N-ZP-Z Z(feeazilo^i)car bonil /metoxi /fenetil /-3-Z 1-t-butoxiformamido /succinamato de benzilo, P. F. 1/8,5 - l8O,5°C.
c) Desprotegeu-se este em ácido trifluoroacético e ligou-se com N-(t-butoxicarbonil)-p -alanina para se obter /2-/Z(S) -2-Z (benziloxi)carbonil /-1-ZZp~Z£ (benziloxi)carbonil /metoxi /-fenetil /carbamoíl /etil /carbgmoíl /etil /carbamato de t-butilo, P. F. 123 - 124°C.
d) Apos remoção do grupo protector t-butoxicarbonilo, féz-se reagir o produto em cloreto de metileno/água/carbonato de sodio, com cloreto de p-amidinobenzoílo e em seguida com cloro formato de benzilo para se obter o éster inicial,
Exemplo 36
a) Uma solução contendo 280 mg de ácido l-ZN-(p-cianobenzoíl)-^ -alanil /-4-piperidinoacético em 1 ml de trietilamina e 15 ml de piridina foi saturada com sulfureto de hidro, génio. Apés 36 horas, evaporou-se a solução e suspendeu^se o resíduo em acetato de etilo/água. A filtração e secagem do material insolúvel, forneceu 255 mg úe ácido 1-/N-Zp-(tiocarbamoíl)benzoíl/-β-alanil /-4-piperidinoacético.
b) Submeteu-se a aquecimento à temperatura de ebulição uma solução de 150 mg do precursor em 15 ml de acetona com lml de iodeto de metilo durante 3 horas.cnApés arrefecimento da solução para a temperatura ambiente, precipitou o iodidrato do
ácido í-ZN-Z p-Zl-(metiltio)formamidoíl ^7benzoíl Z-p-alanil Ζ-4-piperidinoacático, a (1:1), P. F. 206 - 207%.
c) Mantiveram-se á temperatura de ebulição por um período de 3 horas, 100 mg de ácido 1-ZN-ZP-Z l-(metiltio)formimidoíl Z^enzoíl Z-^-alanilZ~4—piperidinoacético e 3θ mg de acetato de amónio em 10 ml de metanol. Após arrefecimento pa ra a temperatura ambiente, filtrou-se a solução, concentrou-se e tratou-se com óter dietílico. Submeteu-se o precipitado oleoso a uma cromatografia sobre gel de sílica de fase inversa 18, utilizando-se água/metanol a (10:1) após decantação do dissolvente. Obtiveram-se 24- mg de iodidrato do ácido l-ZN-(peâmidinobenzoíl)-^-alanilZ-4—piperidinoacetico, a (10:1),
P. F. 20ó°C.
Pôde obter-se o nitrilo inicial do seguinte modo:
a) Agitaram-se à temperatura ambiente por um período de 4- ho ras, 4-,96 g de cloreto de 4—cianobenzoílo e 2,67 g de β -alanina em 4-50 ml de uma solução a 2 % de carbonato de hidrogénio e sódio e acidificou-se a mistura adicionando-se ácido sulfúrico concentrado ate pH 6. Evaporou-se a solução e extraiu-se com acetato de etilo. A secagem e evaporação da fase organica dei xou um resíduo que, com eter diisopropílico, permitiu a obten ção de 4-,69 g de N-(p-cianobenzoíl)-^ -alanina, P. F. 155-157%.
b) A ligação de 635 mg de N-(p-cianobenzoíl)-^-alanina com 54-0 mg de ácido 4—piperidinoacetico forneceu, após cromatografia sobre gel de sílica de fase inversa 18 utilizando-se tetrahidrofurano/água a (85:15), de 300 mg de ácido l-ZN-(p-eianobenzoíl)-β-alanil Z-4—piperidinoacótico, SM : 34-4-,, $·5 (Μ+Η)+.
Exemplo 37
Agitaram-se 400 mg de 4-[N-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil] -1-piperazinoacetato de t-butilo em 15 ml de cloreto de metileno e 15 ml de ácido trifluoroacético. Evaporou-se a solução e suspendeu-se o resíduo em 5 ml de etanol e filtrou-se o material não dissolvido. Tratou-se o filtrado com acetato de etilo e filtrou-se o precipitado sob sucção e secou-se. A cro matografia do produto impuro sobre gel de sílica de fase inver sa 18 utilizando ãgua conduziu à obtenção de 38 mg de trifluorc) acetato do ácido 4-[N-(p-amidinobenzoíl)-alanil]-1-piperazinoacético a (5:8), P.F. 157 - 158°C.
Obteve-se o material inicial do seguinte modo:
a) Ligaram-se 2,23 g de N-benziloxicarbonil--alanina com 2,58 g de piperazina. Suspendeu-se o resíduo e evaporou-se em tetrabidrofurano, retirou-se por filtração o material não dissolvido e evaporou-se o filtrado. A cromatografia do resíduo em gel de sílica de fase inversa 18 utilizando-se água/metanol a (2-5 1), forneceu 2,51 g de [2-(4-piperazinilcarbonil)etil]-carbamato de benzilo, EM: 291 (M+).
b) Dissolveram-se 600 mg do precursor, 0,3 ml de bromoacetato de t-butilo e 25 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio em 10 ml de tolueno e agitou-se com 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 50% durante 1 hora. Lavou-se a fase orgânica com ãgua e evaporou-se. A cromatografia do resíduo em gel de sílica usando-se acetato de etilo/metanol a (9:1), forneceu 480 mg de 4-[N-[(benziloxi)car56 r
bonil]-|*-nalanil]-l-piperazinoacetato de t-butilo, EM: 408 (M+H)1.
c) Hidrogenou-se o precursor em etanol durante 1 hora na presença de 200 mg de paládio sobre carvão. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 290 mg de
4-^-alanil-l-piperazinoacetato de t-butilo, EM: 271 (M1) .
d) 0 precursor e 341 mg de cloreto de p-amidinobenzoílo foram agitados em 20 ml de cloreto de metileno e 10 ml de solu ção saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a fase orgânica e evaporou-se e suspendeu-se o resíduo em ac£ tato de etilo. A filtração sob sucção e secagem dos cristais forneceu 400 mg de 4-[N-(p-amidinobenzoíl)-alanil]-1-piperazinoacetato de t-butilo, EM: 418 (M+H)+.
Exemplo 38
Analogamente ao Exemplo 37, submeteu-se a desprotecção 1,6 g de éster t-butílico de N-[N-[N-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil]-3-(butoxicarbonil)-L-alanil]-L-valina. Cromatografou-se o produto impuro em gel de sílica de fase inversa 18 utili_ zando-se água/tetrahidrofurano a (95:5). Obtiveram-se 867 mg trifluoroacetato de N-[N-[N-(p-amidinobenzoíl)-^-alanil]-L-O|£-aspartil]-L-valina, P.F. 162 - 163°C.
Preparou-se o éster inicial do seguinte modo: a) Ligaram-se N-benziloxicarbonil-L-^-aspartato de t-butilo e cloridrato do éster t-butilico de L-valina para se obter o éster t-butílico de N-[N-[(benziloxi)carbonil]-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-L-valina,
P. F. 75°G (com decomposição).
b) Desprotegeu-se este analogamente ao método descrito no Exemplo 37 c), para se obter o éster t-butílico de N-/3-t-butoxicarbonil)-L-alanil /-L-valina, P. F. 71%.
c) Liga ram-se 2,3 g do precursor com 1,7-3 g de 3-/(benziloxi)carbonil J- β -alanina e cromatografou-se o produto impuro es gel de sílica utilizando-se acetato de etilo. Obtiveram-se 2,24- g do éster t-butílico de 3-ZN-(N-(benziloxi)carbonil/- β -alanil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-L-valina, χ. X' · 1 o' 0.
d) A desprotecção de 2,2 g do precursor com um método ané logo ao descrito no Exemplo 37 c), permitiu a obtenção de 1,61 g do éster t-butílico de D-/N-β-alanil-j-(t-butoxicarbonil)-L—alanil /—L—valina·
e) A reacção de 1 g de cloreto de p-amidino-Denzoílo com l,6l g do precursor, de acoss& com o processo descrito no Exemplo 37 d) forneceu 1,62 g do éster inicial.
Exemplo 39
Por um método análogo ao descrito no Exemplo 37? desprotegeu-se 1,4· g do éster t-butílico de N-ZL-/N-(p~amidino benzoíl)-β -alanil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-3-(P-t-bu toxifenil)-L-alanína, Suspeãdeu-se o produto e$ êtâsol e reti rou-se por filtração o material insolúvel e tratou-se o filtra do com éter dietílico
A filtração sob sucção e lavagem do pre cipitado com 20 m.l de isopropanol/etanol a (1:1) forneceu 301mg de trifluoroacetato de 17-/i'7-/íí-(p-amidinobenzoíl) β -alanil/-L-o<-aspartil/-3-(p-hidroxifenil)-L-alanina a (2:5),
P. F. 202 - 2Q4-OG.
Preparou-se o éster inicial do seguinte modo:
a) Juntou-se ú-/(9H-fluoren-9-iloxi)carbonil/-3-(t-butoxi carbonil)-L-alanina e o éster t-butílico de 3-(p-t-butoxifeníl)-L-alanina para se obter o éster t-butílico de N-/N-/ (9H fluoren-9-iloxi)carbonil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-3-( ρ-t-butoxifenil )-I.-alanina e 5 ml dè piperidina e evaporou-se a solução reaccional. Suspendeu-se o resíduo em metanol e retirou-se por filtração o material insolúvel. Evaporou-se o filtrado e submeteu-se a cromatografia em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo. Obtiveram-se 2 g do éster t-butílico de 3-(t-butoxifenil)-N-/3-(ρ-t-butoxi-carbonil)-L-ala«: nil /-L-alanina.
c) Juntou-se o precursor com Ο,χό g de N-benziloxicarbonil- p -alanina e cromatografou-se o produto impuro em gel de sílica com acetato de etilo. Obtiveram-se 2,23 S do éster t-butílico de 77-/E-/N-/(benziloxi) ca rbonil /- β -alanil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-3-(p-t-butoxifenil)-L-alanina, EM : 6'/O (m+H) + .
d) A desprotecção de 2,1 g do precursor seguindo-se o método descrito no Exemplo 37 c), forneceu 1,67 g do éster t-butílico de Ρ-/·7-β—alanil /-3-(t-butoxicarbonil)-L-alanil /-3-(p-t-butoxifenil)-L-alanina, EM : 53^ (M+H)+.
e) A ligação de 1,5 g do precursor com 0,6 g do cloreto de p-amidinobenzoílo segundo o método descrito no Exemplo 37d)
forneceu 1,6 g do éster inicial, ò32 (F+H)+.
Sxemplo 4-0
Seguindo de ura modo análogo o método do Exemplo 24-, obteve-se N-ZF-Zn-Z (5-amidino-2-piridil)carbonil Ζ- β -alanil/ -L-ot-aspartil /-3-fenil-L-alanina, ?. F. 222 - 223°G (com decomposição;, partindo-se :-do éster correspondente.
éster inicial preparou-se do seguinte modo:
a) Fez-se a desprotecção do éster benzílico de N-Z3-Z(benziloxi) carbonil Z-'T“Z’G-(t-butoxicarbonil)-β -alanil Z-L-alanil Z-S-fs^il-L-alanina e ligou-se com ácido 5-eian.o-2-piridinocarboxílico para ss obter o éster benzílico de N-Z3-Z (benziloxi)carbonil Z-N-Z-N-Z (5-ciano-2-piridilJcarconil Z- p -ala nilZ“L“S-lanil Z“3*ísiiil-L-alanina, r. F. 157 - 15θ° 6.
b) Converteu-se o precursor de acordo com o método descri to no Exemplo 36 ε), no éster benzílico de N-Z 3-Z (benziloxi)· carbonil Z-'’-Zu-Z Z5-(tiocarbamoíl)-2-piridilZcarbonilZ* β -alanil Z-L-alanil Z~3-íenil-L-alanina. ij. r. 131 - 132°C.
c) Converteu-se o precursor aplicando-se 0 método descrito no Exemplo 36 b) e 36 c) no éster benzílico N-Zj-Z (benziloxi)carbonil Ζ-Κ-ΖΠ-Ζ Z5-Zk-(t-butoxicarbonil)smidino Z-2-piridilZcarbonil Z~p-alanilZ-L-alanilΖ-3-fenil-L-alanina, EM : 779 (11> M+H).
Exemplo A bode-eo utilizar um composto de fórmula geral I de um modo convencional, como componente activo para a produção de comprimidos com a composição seguinte:
por comprimido
Composto activo 200
Celulose microcristalina 155
Amido de milho 25
'íalco 25
Hidroxip rop ilmetile elulo se <£0
^25 mg
Exemplo B
Pode utilisar-se um composto de fórmula geral I, de forma convencional, como princípio activo para a produção de cápsulas com a composição seguinte:
por cápsula
Composto activo 100,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Lactose 95>O mg
falco M mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
220,0 ij.g
Bei61

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral h2n(nh)c-x-y-co-z-ch(q1)cooq2 (I) na gual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo,
    Q2 representa um átomo de hidrogénio .ou um grupo fenil-alquilo inferior ou alquilo inferior que se pode separar em condições fisiológicas;
    X representa um grupo 2,5- ou 3,6-piridileno,
    1,4-fenileno ou 1,4-piperidinileno ligado via o ãtomo de carbono em posição 4 em um grupo representado pelo símbolo Y;
    Y representa um grupo -(CH2)2NHCOCH2~(Yg), (Y5) OU
    -NHCO(CH2)3-(Y4)r -ÍCH2)0_2-CN % is) / ^CN—i---CH2 (Υγ) ou um grupo de formula geral - (CH2) Q_2-CONHCH (Q3) (CH2) 1-3 (YJ ,
    -conhch2ch(q4)(Y2) OU (ϊ6>
    em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fenilo, -COOH, -COO-alguilo infe rior, CONH(CH2)2-COOH ou -CONH(CH2)2~COO-alguilo inferior e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou fenilo; e
    Z representa um grupo 1,4-piperazinileno ou
    1,4-piperídinileno ligado via o átomo de azoto em posição 1 relativamente ao grupo CO, ou um grupo de fórmula geral -NHCH(R^) ou -NHCH(COR2)- em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um.grupo metilo, fenilo ou -COO-alguilo inferior; e R2 representa o radical de um ãcido ^C-aminocarboxílico ligado via o grupo amino ou um seu éster ou amida ou um grupo de'fórmula geral -NHCH2CH2-Ar na gual Ar representa um grupo fenilo comportan do, eventualmente, como substituinte um grupo al quilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, -COO-alquilo inferior, -0(CH2)^_^-COOH, 0(CH2)^_^-C00-alquilo inferior, -CONH^, -CONH-alquilo inferior, -CON(alquilo inferior)2, pirrolidinoilo ou piperidinoilo; ou -CO-R2 representa, eventualmente, um grupo mono- ou di-alquil(inferior)-carbamoilo, pirrolidinoilo ou piperidinoílo, e dos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto (a) de se remover de um composto de fórmula geral x,-y-co-z’-ch(q1)-coo-q5 (II) na qual e Y têm os significados definidos na reivindica ção 1;
    X' representa um grupo fenilo ou 4-piperidinilo comportando, eventualmente, em posição 4 um grupo amidino eventualmente protegido; e
    Z' e Qj .têm os significados definidos antes na reivindicação 1 para os símbolos Z e Q2, pelo menos, um grupo protector, ou (b) de se converter em um composto de fórmula geral .tí
    N=c ^Ç_J>_Y-CO-Z-CH(Q1)-COO-Q2 (III) na qual
    Y, Z, e &2 t®m os significados definidos antes , o grupo nitrilo em um grupo amidino, e de se converter, eventualmente, o composto de fórmula geral I resultante em um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisio lógico ou de se converter um sal de um composto de fórmula ge ral I em uma base ou um ãcido livres.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    H2N (HN)C-X-Ya-CONHCH(Ri;L)CH2COOQ21 (I-A) na qual
    X representa um grupo 1,4-fenileno ou 1,4-piperi dinileno ligado via o átomo de carbono em posição 4 ao grupo representado pelo símbolo Y ;
    O.
    Ya representa um grupo -(CH2)2NHCOCH2-(Y3) ,
    -nhco(ch2)3-(y4) ou (Y51) ou um grupo de fórmula geral
    -(CH2)0_1-CONHCH(Qa) (0^)^2-(Yi;L) na qual Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo â
    fenilo?
    R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO-R22 na qual R22 representa o radical de um ãcido {\3-amin0carb0xilic0 ligado via o grupo amino ou de um seu éster ou amida; e Q2^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que se pode separar em condições fisiológicas, e dos seus hidratos ou produtos de solvatação e sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo factp. de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X, Z, e Q2 têm os significados definidos na reivindicação 1 e Y representa, especialmente, um grupo -CONH(CH2)2_4? -CH2CONH(CH2)2-; -CONHCH(CgH5)CH2-; -CONHCH(CONHCH2CH2COOH)CH2~;
    -CONHCH(COOH)CH2~ ou -CONHCH(CH3)CH2-, definido pelo símbolo Y^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X, Y,
    Q1 e Q2 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e Z representa um grupo -NHCH2~, -NHCH(CH3)-, -NHCH(C^H^)
    -NHCH(COO-isobutilo)-NHCH(CO-Val)-, -NHCH(CO-fenilo)-, -NHCH(CO-Tyr)-, -NHCH(CO-Ser.OC2H5)-, -NHCH(CO-Leu-O-iso-propilo)-, -NHCH(CONHCH2CH2-C6H4-OCH3)-, -NHCH(CONHCH2CH2-CgH4—COOH)-, -NHCH(CONHCH2CH2-CgH4-OCH2COOH)-, -NHCH(CONH2)- ou -NHCH(pirrolidinoilo)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de
    N-[N- [4-(p-amidinobenzamido)butiril]-L- C<_-aspartil]-L-valina; N-[N-(p-amidinobenzoil)- ^> -alanil]- -alanina e especialmente
    N-[N-[N-(p-amidinobenzoil)- -alanil]-L- ’Χ -aspartil]-3-fenil
    -L-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de
    N- [N- [N- (l-amidino-4-piperidinilcarbonil) - -alanil] -L- hô -aspartil]-3-fenil-L-alanina;
    N-[N-[N-(p-amidinofenilacetil)- -alanil]-L-C/-aspartil]-3-fenil-L-alanina;
    N- [N- [4-(p-amidinofenilcarbamoil)butiril]-L- &C-aspartil]-3/ 67
    -fenil-L-alanina;
    Ν- [Ν-[(p-amidinofenilcarbamoil)acetil]-L-O^-aspartil]-3-fenil-L-alanina;
    N-[1-(p-amidinobenzoil).-3-piperidinilcarbonil] - -alanina rac.,
    N- [4- (p-amidinobenzamido)butiril] -alanina e
    N-[(DL)-N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil- -alanil]- -alanina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de éster propílico de N— [N- [N- (p-amidinobenzoil) - '?>-alanil]-L-Q^-aspartil]-L-leucina;
    N-[N-[N-(p-amidinobenzoil)- -alanil]-L-O^-aspartil]-L-valina; N- [N-[N-(p-amidinobenzoil)- -alanil]-L--aspartil]-3-(p-hidroxifenil)-L-alanina;
    N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valeril] -L-Q<_-aspartil]-3-fenil-L-alanina ?
    N-[5-(p-amidinobenzamido)valeril]-L- -aspartato de isobutilo;
    éster etílico de N-[N-N-(p-amidinobenzoil)- p -alanil]-L- -as partil]-L-serina, e
    N—[N-[ [(R)-1-(p-amidinobenzoil)-3-pirrolidinil]carbonil]-L-CZ “ -aspartil]-3-fenil-L-alanina, caracterizado pelo facto de se“utilizarem compostos iniciais
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