JPH0629228B2 - ヒドロキシルアミン誘導体 - Google Patents

ヒドロキシルアミン誘導体

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JPH0629228B2
JPH0629228B2 JP62056412A JP5641287A JPH0629228B2 JP H0629228 B2 JPH0629228 B2 JP H0629228B2 JP 62056412 A JP62056412 A JP 62056412A JP 5641287 A JP5641287 A JP 5641287A JP H0629228 B2 JPH0629228 B2 JP H0629228B2
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hydrogen atom
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシルアミン誘導体、その製造法及び
これらの誘導体を含む薬剤に関する。
本発明によつて提供されるヒドロキシルアミン誘導体
は、一般式 式中、 Ａは式ＨＮ（ＯＨ）−ＣＯ−又は ＨＣＯ−ＮＯＨ−の基を表わし； Ｒ１はＣ２〜Ｃ５アルキル基を表わし； Ｒ２は存在するいずれの官能基も保護されていてもよ
く、存在するいずれのアミノ基もアシル化されていても
よく、そして存在するいずれのカルボキシル基もアミド
化されていてもよい天然のα−アミノ酸の特性基であ
り、但しＲ２は水素原子又はメチル基を表わさず；Ｒ３
は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ又はアリール−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基或いはアミノ、ヒドロキシ、
メルカプト又はカルボキシル基が保護されていてもよ
く、アミノ基がアシル化されていてもよく又はカルボキ
シル基がアミド化されていてもよいアミノ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
メルカプト−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はカルボキシ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を表わし； Ｒ４は水素原子又はメチル基を表わし； Ｒ５は水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ）−メチレン、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボ
ニル、アルールメトキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノカルボニル又アリールアミノカルボニル基
を表わし；そして Ｒ６は水素原子又はメチル基を表わし；或いは Ｒ２及びＲ４は一緒になつてｎが４〜１１の数を示す式
−（ＣＨ２）ｎ−の基を表わし；或いは４ 及びＲ６は一緒になつてトリメチレン基を表わす、 の化合物及び酸性又は塩基性であるこれらの化合物の製
薬学的に許容しうる塩である。
本明細書において用いる「アルキル」とは、単独で或い
は組合わせにおいて、それぞれ特定される炭素原子数を
含む直線状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。
アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。「アルコ
キシ」とはアルキル基が上述の意味を有するアルキルエ
ーテル基を意味する。アルコキシ基に例はメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。「アリール−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）」、「アリールメトキシカルボニ
ル」及び「アリールアミノカルボニル」とは関連で使用
される如き「アリール」とは、随時１つの又はそれ以上
のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチルなどで置換されていてよいフエ
ニルを表わす。
「天然のα−アミノ酸の特性基」とは天然に産する式Ｈ
２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨのα−アミノ酸における基
Ｒを意味す。即ち、Ｒ２に関する上記条件を考慮すれ
ば、この特性基は次の１つである。但し対応する天然の
α−アミノ酸を括弧内に示す：イソプロピル（バリ
ン）、イソブチル（ロイシン）、ベンジル（フエニルア
ラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、ヒド
ロキシメチル（セリン）、メルカプトメチル（システイ
ン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、２−メチ
ルチオエチル（メチオニン）、カルボキシメチル（アス
パラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン
酸）、３−グアニジンプロピル（アルギニン）、４−ア
ミノブチル（リシン）など。
Ｒ２に存在する官能基及びＲ３に存在するアミノ、ヒド
ロキシ、メルカプト又はカルボキシル基はペプチド化学
で既知の方法で保護されていてもよい。例えばヒドロキ
シ基は容易に除去しうるエーテル例えばｔｅｒｔ−ブチ
ル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルエーテルの形で
或いは容易に除去しうるエステル例えばアセテートの形
で保護することができる。メルカプト基は例えばｔｅｒ
ｔ−ブチル、ベンジルなどの基で保護できる。アミノ基
は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシ
カルボニル、ホルミル、トリチル、トリフルオル アセチル、２−（ビフエニリル）−イソプロポキシカル
ボニル又はイソボルニロキシカルボニル基で或いはフタ
ルイミドなどの基の形で保護しうる。カルボキシ基は例
えば容易に除去しうるエステル例えばメチルの形で保護
しうる。
Ｒ２及び／又はＲ３中に存在するアミノ基は開裂性でな
いアシル基、例えば芳香族ジカルボン酸又はアミノカル
ボン酸でアシル化れていてよい。そのような芳香族ジカ
ルボン酸の例はベンゼンジカルボン酸例えばフタル酸、
テレフタル酸などである。そのようなアミノカルボン酸
の例はα−アミノ酸例えば天然のα−アミノ酸（例えば
グリシン、アラニンなど）である。２ 及び／又はＲ３中に存在するカルボキシル基は通常の
方法でアミド化しうる。即ちアミド化カルボキシル基の
例はアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
カルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル又はアリールアミノカルボニル基並びにアミノカルボ
ン酸でアミド化されたカルボキシル基例えば中性のα−
アミノ酸（例えばグリシン、アラニンなど）である。
塩基性である式Ｉの化合物は、無機酸（例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩酸及び臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸など）及び有機酸例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスホン酸などと製薬学的に許容
しうる塩を形成する。酸性である式Ｉの化合物は、塩基
例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム
及び水酸化カリウル）、アルカリ土類金属水酸化物（例
えば水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム）、水酸
化アンモニウムなどと製薬学的に許容しうる塩を生成す
る。
式Ｉの化合物は少くとも２つの不斉炭素原子を含み、従
つて光学活性対掌体として、ジアステレオマーとして或
いはラセミ体として存在しうる。
上記式Ｉにおいて、Ｒ１は好ましくはＣ３又はＣ４アル
キル基、特にｎ−プロピル、イソブチル又はｓｅｃ−ブ
チル基を表わす。Ｒ２は好ましくはイソプロピル又はイ
ソブチル基、保護されたｐ−ヒドロキシベンジル基、特
にｐ−メトキシベンジル基、或いは保護された又はアシ
ル化された４−アミノブチル基、特に４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−ブチル−４−グリシルアミノ
−ブチル又は４−（４−カルボキシ−ベンゾイルアミ
ノ）−ブチル基を表わす。Ｒ３は好ましくは水素原子、
メチル基又は保護された４−アミノブチル基、特に水素
原子、メチル基又は４−フタロイルアミノ−ブチル基を
表わす。好ましくはＲ４は水素原子又はメチル基を表わ
し、或いはＲ２及びＲ４は一緒になつて式−（ＣＨ２）
ｎ−の基を表わす。但しｎは５〜９の数を表わす。Ｒ４
が水素原子又はメチル基を表わす時、Ｒ５は好ましくは
水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ）−メチレン、カルボキシル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ）カルボニル基、特にカルボキシル又は（Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ）カルボニル基を表わす。好適な（Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ）カルボニル基はエトキシカルボニル基
である。Ｒ２及びＲ４は一緒になつて式−（ＣＨ２）ｎ
−の基を表わす時、Ｒ５は好ましくは水素原子を表わ
す。Ｒ６は好ましくは水素原子を表わす。
斯くして本発明によつて提供される特に好適な化合物は
Ｒ１がｎ−プロピル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチル基
を表わし、Ｒ２がイソプロピル、イソブチル、ｐ−メト
キシベンジル、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
ブチル、４−グリシルアミノブチル又は４−（４−カル
ボキシベンゾイルアミノ）−ブチル基を表わし、Ｒ３が
水素原子或いはメチル又は４−フタロイルアミノブチル
基を表わし、Ｒ４が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ
５がカルボキシル又はエトキシカルボニル基を表わし、
そしてＲ６がハロゲン原子を表わし、或いはＲ２及びＲ
４が一緒になつて式−（ＣＨ２）ｎ−の基を表わし、こ
こでｎは５〜９の数を示し、Ｒ５が水素原子を表わし、
そして Ｒ６が水素原子を表わすものである。
立体化学的には、Ｒ１が結合する炭素原子は好ましくは
（Ｒ）−配置を有する。Ｒ２が結合する炭素原子は好ま
しくはＲ２が前述の如き天然のα−アミノ酸の側鎖を表
わす時（Ｌ）−配置を有する。Ｒ３が結合する炭素原子
はＲ３の性質に依存して（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有
する。子の炭素原子における好適な立体化学はＲ３がＣ
１〜Ｃ６アルキル基を表わす時（Ｓ）と同一の配向の基
を有する。Ｒ４が結合する炭素原子は好ましくはＲ４が
メチル基を表わし且つＲ５がカルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ）カルボニル、アリールメトキシカルボニ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル又はアリ
ールカルボニルアミノ基を表わす時（Ｓ）−配置を有す
る。
本発明によつて提供されるとくに好適なヒドロキシルア
ミン誘導体は次の通りである： ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエス
テル； ［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（ＲＳ）−イソブチ
ル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシルグリシン
エチルエステル； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ２（Ｒ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｎδ−グリシル−Ｌ−リシル−Ｌ−
アラニン−エチルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−３（ＲＳ）−アミノラウロラクタム；及
び ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）３（Ｓ）−フタロイル
アミノ−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイ
シルグリシンエチルエステル。
本発明によつて提供される他の興味あるヒドロキシアミ
ン誘導体の例は次の通りである： ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステ
ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルア
ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−バリルグリシンエチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルアミド； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−リシルグリシンエチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒギロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシン
エチルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシン
エチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエ
ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルペンチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルエ
ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−プロピルサ
クシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエーテルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−ｓｅｃ．
ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエス
テル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンメチルエステ
ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルサルコシンエチルエステ
ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニルイソプロ
ピルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシンイソプロピルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２−オキソプロピルア
ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２−メトキシエチルア
ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２，２−ジメトキシエ
チルアミド； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｎδ−グリシル−Ｌ−リシン−メ
チルアミド）； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｎδ−（４−カルボキシベンゾイ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｎδ−（４−カルボキシベンゾイ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニン； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−３（ＲＳ）−アミノ−オクタヒドロ−２
Ｈ−アゾニン−２−オン、 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）３（Ｓ）−メチル−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシ
ンエチルエステル； ［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（ＲＳ）−イソブチ
ル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ア
ラニンエチルエステル、及び ［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（ＲＳ）−イソブチ
ル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシンメチルア
ミド。
酸性又は塩基性である本発明によって提供される化合物
は、一般式 ［式中、Ａ１は式ＨＮ（Ｒ７）ＣＯ−又はＨＣＯ−Ｎ
（Ｒ７）−の基を表わし、但しＲ７は水素化分解又は加
水分解によってヒドロキシ基に転化しうる基を表わし、
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の
意味を有する］ の化合物を水素化分解又は加水分解し、そして所望によ
り得られた酸性又は塩基性生成物を製薬学的に許容しう
る塩に転化することによって製造しうる。
上記式IIにおける記号Ｒ７は加水分解又は水素化分解に
よってヒドロキシ基に転化しうるいずれかの基であって
よい。そのような基の例はベンジロキシ、テトラヒドロ
ピラニロキシ、ベンズヒドリロキシ、トリチロキシ及び
tert-ブトキシ基である。
Ｒ７で示される基の、水素分解によるヒドロキシ基への
転化は、公知の方法に従い、この目的のために通常使用
される水素化触媒（例えばパラジウム触媒）を用いて行
なうことができる。水素化分解は一般に公知の条件下
に、不活性な有機溶媒例えばアルカノール（例えばメタ
ノール、エタノールなど）、ジメチルホルムアミドなど
中、室温及び大気圧下に行なわれる。好適な具体例にお
いて、Ｒ７はベンジロキシ基である。
Ｒ７によって示される基の、加水分解によるヒドロキシ
基への転化は公知の方法に従い、有機又は無機酸での処
理によっても行なうことができる。使用しうる酸の例は
アルカンカルボン酸例えば酢酸など、トリフルオル酢
酸、芳香族スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及
び鉱酸例えば硫酸及びハロゲン化水素酸（例えば塩酸又
は臭化水素酸）である。この加水分解は常法により、例
えば水性媒体中又は有機溶媒中、室温及び大気圧下に行
なわれる。加水分解を有機酸を用いて行なう時には、こ
れは溶媒としても役立つ。好適な具体例においてＲ７は
テトラヒドロピラニル基を表わし、この場合加水分解は
水性媒体中において簡便に行なわれる。
得られる酸性又は塩基性である式Ｉの得られる化合物
の、製薬学的に許容しうる塩への転化は公知の方法で、
それぞれ適当な塩基又は酸での処理によって行なうこと
ができる。
本発明によって提供される方法において出発物質として
使用される式IIの化合物は、新規な化合物であり、それ
自体本発明の目的を形成する。
Ａ１が式ＨＮ（Ｒ７）−ＣＯ−の基を表わす式IIの化合
物は例えば一般式 ［式中、Ｒ１は前述の意味を有し、Ｒ８は保護基を表わ
し、そしてＲ30はＲ３と同一の意味を有し、但し存在す
るいずれかのアミノ、ヒドロキシ、メルカプト又はカル
ボキシル基が保護されている］ の化合物を、一般式 ［式中、Ｒ４及びＲ６は前述の意味を有し、Ｒ20はＲ２
と同一の意味を有し、但し存在するいずれかの官能基が
保護されており、またＲ50はいずれかのカルボキシル基
が保護されているということを除いてＲ５と同一の意味
を有する］ の化合物と縮合させ、得られる一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ20、Ｒ30及びＲ50
は前述の意味を有する］ の化合物からＲ８で示される保護基を開裂させ、 得られる一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ20、Ｒ30及びＲ50は前述
の意味を有する］ の化合物を一般式 Ｒ７−ＮＨ２ VII ［式中、Ｒ７は前述の意味を有する］ の化合物と縮合させ、そして所望により且ついずれかの
順序で、Ｒ20及び／又はＲ30に存在する保護基を開裂
し、Ｒ50で示されるいずれかの保護されたカルボキシル
基をカルボキシル基に転化することによって製造するこ
とができる。
Ａ１が式ＨＮ（Ｒ７）−ＣＯ−の基を表わす式IIの化合
物を製造するための上記方法において、式IV及びIIIの
化合物の場合にＲ20及びＲ30に存在するいずれかの保護
基並びにＲ50における保護基はＲ８で示される保護基と
同一の条件下に開裂しない種類のものでなければならな
い。
式IIIにおける記号Ｒ８はいずれかの通常のカルボキシ
保護基例えばメチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル
などの基を表わしうる。
式IIIの化合物の、式IVの化合物との縮合はペプチド化
学に公知の方法に従って行なうことができる。即ち例え
ば縮合反応は酸ハライド、酸アジド、酸無水物、活性ア
ミド、混合炭酸無水物又は活性エステル法によって行な
うことができる。
式Ｖの化合物からＲ８で示される保護基の開裂は公知の
方法で、例えば前述の如き加水分解によって行ないう
る。
式VIの化合物の、式VIIの化合物との縮合反応は常法
で、例えば式IIIの化合物の、式IVの化合物との縮合に
関して前述したように行なうことができる。
縮合生成物のＲ20及び／又はＲ30に存在するいずれかの
保護基は所望によりペプチド化学で公知の方法により開
裂することができる。更にＲ50が保護されたカルボキシ
ル基を表わす場合、これは所望により公知の方法で、例
えば保護基の性質に依存してけん化、無水トリフルオロ
酢酸での処理、水素化分解などによって転化することが
できる。
Ａ１が式ＨＮ（Ｒ７）−ＣＯ−の基を表わし且つＲ２が
前述の如き天然のα−アミノ酸の特性基を表わす式IIの
化合物を製造するための更なる方法は、前述の式IIIの
化合物を一般式 ［式中、Ｒ20はＲ２と同一の意味を有し、但し存在する
いずれかの官能基が保護されており、そしてＲ９はカル
ボキシル保護基を表わす］ の化合物と組合させ、得られる一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ20及びＲ30は前述の意味
を有する］ の化合物のＲ８で示される保護基を開裂し、このように
して得た一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ20及びＲ30は前述の意味を有す
る］ の化合物を先述の式VIIの化合物と縮合させ、得られる
一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ20及びＲ30は前述の意味
を有する］ の化合物のＲ９で示される保護基を開裂させ、このよう
にして得た一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ20及びＲ30は前述の意味を有す
る］ の化合物を一般式 ［式中、Ｒ４、Ｒ６及びＲ50は前述の意味を有する］ の化合物と縮合させ、そして所望により且ついずれかの
順序でＲ20及び／又はＲ30に存在するいずれかの保護基
を開裂させ且つＲ50で示されるいずれか保護されたカル
ボキシル基をカルボキシル基へ転化することを含んでな
る。
上述の方法において、式VIII及びIIIの化合物の場合、
Ｒ20及びＲ30に存在するいずれかの保護基並びにＲ９で
示される保護基はＲ８で示される基と同一の条件下で開
裂しない種類のものでなければならないということが理
解されよう。
式IIIの化合物の式VIIIの化合物との縮合反応は、式III
の化合物の式IVの化合物との縮合と関連して前述したも
のと同一の方法で行なうことができる。
式IXの化合物からのＲ８で示される基の開裂は、式Ｖの
化合物からのＲ８で示される基の開裂と関連して前述し
たものと同一の方法で行なうことができる。
式Ｘの化合物の式VIIの化合物との縮合は、式IIIの化合
物の式IVの化合物との縮合と関連して前述したものと同
一の方法で行なうことができる。
式XIの化合物からのＲ９で示される保護基の開裂は、公
知の方法で、例えば保護基の性質に依存してけん化、無
水トリフルオル酢酸での処理、水素化分解などによって
行なうことができる。
式XIIの化合物の式XIIIの化合物との縮合反応は、式III
の化合物の式IVの化合物との縮合反応と関連して前述し
たものと同一の方法で行ないうる。
Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいずれかの保護基の、続
く随意の開裂及びＲ50で示されるいずれかの保護された
カルボキシル基のカルボキシル基への転化は前述したよ
うに行なうことができる。
Ａ１が式ＨＣＯ−Ｎ（Ｒ７）の基を表わす式IIの化合物
は、例えば一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ１０は前述の意味を有する］ の化合物を前述した式IVの化合物と縮合させ、そして所
望により且ついずれかの順序で、Ｒ20及び／又はＲ30に
存在するいずれかの保護基を開裂させ、またＲ50で示さ
れるいずれかの保護されたカルボキシル基をカルボキシ
ル基へ転化することによって製造することができる。
式XIVの化合物の式IVの化合物との縮合反応は式IIIの化
合物の式IVの化合物との縮合と関連して前述したものと
同一の方法で行ないうる。
Ｒ20及び／又はＲ30に存在するいずれかの保護基の、続
く随意の開裂及びＲ50で示されるいずれかの保護された
カルボキシル基のカルボキシル基への転化は前述の如く
行なうことができる。
前述の式III、IV、VII、XIII及びXIVの化合物は、それ
が公知の化合物又は公知の化合物の同族体でないならば
後述の実施例に記述する如く、或いはこれと同様にして
製造することができる。
本発明によって提供されるヒドロキシルアミン誘導体
は、コラゲナーゼ禁止活性を有し且つ退化した関節の病
気例えばリューマチ性関節炎及び骨関節炎の処置に使用
できる。
デイヤー（Dayer）Ｊ−Ｍら、プロク・ナトル・アカド
・サイ（Proc,Natl.Acad.Sci.）ＵＳＡ、（１９７
６）、７３、９４５に従って人間の滑膜線維芽細胞から
得られたコラゲナーゼに対する本ヒドロキシルアミン誘
導体の試験管内禁止活性は次の試験法を用いて示すこと
ができる。
プロコラゲナーゼを、ＤＥＡＤセフアデックスＡ−５０
をpH8.1で用いるネガティブ吸着法により細胞培養媒体
から部分的に精製し、そしてトリプシンでの処理により
活性化させた。本ヒドロキシルアミン誘導体の禁止活性
を、このコラゲナーゼに対して合成基質Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシルグリシン−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ロイシルグリシルエチルエステルを用いて決定し
た。１ミリモルの酸化カルシウム及び公知の濃度のペプ
チド誘導体を含有するホウ酸塩緩衝液（pH7.5）５０ミ
リモル中基質0.5ミリモルの溶液に上記酸素を添加し
た。得られた溶液を３７℃で１時間培養した。そしてピ
クリルスルホン酸０．１％（重量／容量）を含有する５
０％水性メタノール中２％（重量／容量）炭酸水素ナト
リウム溶液の添加によって基質の酸素消化を終了させ
た。得られた溶液を更に１時間３７℃で培養し、基質の
開裂によって生ずるＬ−ロイシル−Ｌ−ロイシルグリシ
ルエチルエステルとピクリルスルホン酸との間で反応さ
せ、トリニトロフエニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル
グリシルエチルエステルを生成させた。この反応を、１
Ｎ塩酸で酸性にすることによって停止させ且つ安定化さ
せた。トリニトロフエニル−Ｌ−ロイシル−ロイシルグ
リシルエチルエステルの濃度を３３５nmにおいて分光学
的に決定した。ＩＣ50は基質の開裂を酵素のみによって
達成されるものの５０％まで減少させる本発明のヒドロ
キシルアミン誘導体の酵素消化中の濃度である。
上記試験において、本発明によって提供される代表的な
ヒドロキシルアミン誘導体を用いて得られた結果を下表
に示す： 本発明によって提供されるヒドロキシルアミン誘導体
は、それをそれと適合しうる製薬学的担体物質と一緒に
含有する製薬学的調製物の形において薬剤として使用し
うる。この担体物質は腸内又は非経口投与に適当有機又
は無機担体物質例えば水、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、アラビヤゴム、ゼラチン、ポ
リアルキレングリコール、石油ゼリーなどであってよ
い。製薬学的調製物は固体形で（例えば錠剤、粉末剤、
糖衣錠、坐薬、カプセル剤などとして）或いは液体形で
（例えば溶液剤、乳液剤、懸濁液剤などとして）作るこ
とができる。
必要ならば、製薬学的調製物は通常の製薬学的操作例え
ば殺菌処理などに供すことができ、またそれは通常の製
薬学的助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、滲透圧を変
えるための塩なども含有しうる。本製薬学的調製物は他
の治療学的に有用な物質も含有しうる。
製薬学的調製物は本発明によって提供されるヒドロキシ
ルアミン誘導体を適合しうる製薬学的担体物質と混合
し、そして得られた混合物を所望の製薬学的投薬形にす
ることによって製造することができる。
本発明によって提供されるヒドロキシルアミン誘導体
は、役５〜３０mg／日、好ましくは役１０〜１５mg／日
の投薬範囲で成人に投与することができる。勿論、この
投薬範囲は単に例示であり、また投与する化合物の能
力、処置すべき状態及び付添い医の決定する如き患者の
個々の必要条件に依存して上下に変動させうることが理
解されよう。
次の実施例は本発明を例示する。生成物の構造はＮＭＲ
分光法及び質量分析法によって確認した。薄層クロマト
グラフイーの系の組成は次の通りであった： 系Ａ：クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝１２０：
１５：３：２。
系Ｂ：クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝６０：１
８：２：３。
系Ｃ：クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝２４０：
２４：３：２。
実施例１ エタノール１０ml中［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）
２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシグリ
シンエチルエテル０．５ｇ（１．５０モル）を、５％パ
ラジウム／活性炭０．１ｇの存在下に１時間水素化し
た。この混合物を過し、液を蒸発させ、残渣を真空
下に乾燥し、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ
Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシン
エチルエステル０．３８ｇ（９６％）をフオーム状物と
して得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシ
ルグリシンエチルエステルは次の如く製造した。
(A)tert-ブタノール３５０ml中カリウムtert-ブトキシ
ド４９．４ｇ（０．４４モル）を窒素下に還流させ且つ
還流下に加熱した。イソブチルアルデヒド３６．４ml
（０．４０モル）及びジエチルサクシネート８３．２ml
（０．５０モル）の混合物を０．２５時間にわたって添
加し、混合物を１．５時間還流下に加熱した。この溶液
を少容量まで蒸発させ、２Ｎ塩酸で酸性にし、蒸発を設
けた。この残渣を水で希釈し、それぞれジエチルエーテ
ル３００mlで３回抽出し、このエーテル溶液を一緒に
し、水洗し且つそれぞれ１０％炭酸カリウム溶液２００
mlで３回抽出した。この塩基性溶液を濃塩酸で酸性に
し、生成物をジエチルエーテル中に抽出し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し且つ乾燥させて油を得た。
この油をエタノール４００mlに溶解し、この溶液を５％
パラジウム／活性炭５ｇの存在下に２時間水素化した。
過及び液の蒸発後、粗１−エチル水素２（ＲＳ）−
イソブチルサクシネート６９．８ｇを得た。
(B)上記エチルエステルの、ジクロルメタン８００ml、
イソブテン８００ml及び硫酸８ml中混合物を密閉フラス
コ中において５日間攪拌した。５％炭酸水素ナトリウム
溶液３５０mlを添加し、溶液を蒸発させた。生成物をジ
エチルエーテル３００mlで２回、水性残部から抽出し
た。エーテル抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せて４−tert−ブチル１−エチル２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシネート８７．３ｇを得た。
(C)上記(B)で製造したジエステルの、エタノール５００
ml、水３００ml及び４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０ml
中混合物と、室温で１６時間攪拌した。エタノールを留
去し、溶液を水３００mlで希釈し、それぞれジエチルエ
ーテル４００mlで２回抽出し、濃塩酸で酸性にした。生
成物をジエチルエーテル中に捕捉させ、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油を得た。トルエン／酢酸（１９：１）
を流出剤とするシリカゲルでのクロマトグラフイー、続
く蒸発及びトルエンとの共沸による痕跡量の酢酸の除去
により、４−tert−ブチル水素２（ＲＳ）−イソブチル
サクシネート４５．５ｇ（４９％）を油として得た。Ｒ
ｆ（トルエン／酢酸１９：１）＝０．３２。
(D)Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイシルグリシ
ンエチルエステル３．８５（０．０１１モル）を４Ｎ臭
化水素の酢酸溶液１０mlで１時間処理した。ジエチルエ
ーテル２００mlを添加し、沈澱したゴム状物をそれぞれ
ジエチルエーテル１００mlで傾斜により洗浄し、真空下
に乾燥し、テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した。こ
の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−エチルモルフオリン３．
０mlで中和した。４−tert−ブチル水素２（ＲＳ）−イ
ソブチルサクシネート２．３ｇ（０．０１モル）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．４９ｇ（０．０１１モ
ル）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．
２６ｇ（０．０１１モル）を添加し、混合物を０℃で１
時間攪拌し、次いで０℃で終夜放置した。この溶液を
過し、液を蒸発させた。この残渣を酢酸エチル中に入
れ、水、５％クエン酸溶液、水、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて
油を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１：１ヘ
グラジエント）を流出剤とするシリカゲルでのクロマト
グラフイーにより、［４−tert−ブチル２（ＲＳ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｌ−メイシルグリシンエチルエ
ステル２．５４ｇ（５９％）を油として得た。Ｒｆ（酢
酸エチル／ヘキサン１：１）＝０．７３、０．７９。
(E)［４−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサクシ
ニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル２．５４
ｇ（０．００６モル）を、４Ｎ臭化水素の酢酸溶液５ml
で０．２５時間処理した。この溶液を蒸発させ、得られ
た油を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて油２．１ｇ（９６％）を得た。この油をテトラヒド
ロフラン３０ml中に入れ、得られる溶液を−１２℃まで
冷却し、Ｎ−エチルモルフオリン０．７２ml及びイソブ
チルクロルホーメート０．７４mlを添加し、そして混合
物を−１２℃で４分間攪拌した。ｏ−ベンジルヒドロキ
シルアミンの溶液（ジメチルホルムアミド５ml中ｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン０．９ｇ及びＮ−エチルモル
フオリン０．７２mlから０℃で調製）を添加し、混合物
を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で夜通し放置した。
次いで溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。こ
の溶液を水、５％クエン酸溶液、水、５％炭酸水素ナト
リウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油を得
た。クロロホルムを流出剤とするシリカゲル７５ｇでの
クロマトグラフイーにより［４−（Ｎ−ベンジロキシア
ミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイ
シルグリシンエチルエステル１．７３ｇ（６４％）を油
として得た。
実施例２ ［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステ
ル０．２８ｇを、アセトニトリル／水（１：１）流出剤
を流速１．４ml／分で用いるパーテシル（partesil）
（１０ミクロン）ＯＤＳ−３カラムでのＨＰＬＣにより
２つの異性体に分離した。第１の異性体（Ｒｉ＝２．５
分）（０．１３ｇ）をエタノール５ml中５％パラジウム
／活性炭２０mgの存在下に１時間水素化した。混合物を
過し、液を蒸発させ、残渣を真空下に蒸発させて、
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル
０．０８７ｇ（８１％をフオーム状物として得た。
実施例３ エタノール５ml中［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２
（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリ
シンイソペンチルアミド０．２ｇ（０．３８５ミリモ
ル）を５％パラジウム／活性炭５０mgの存在下に１時間
水素化した。この混合物を過し、液を蒸発させ、残
渣を真空下に乾燥して［４−（Ｎ−シドロキシアミノ）
２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグ
リシンイソペンチルアミド０．１０２ｇ（６１％）を得
た。
出発物質として使用した［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシ
ルグリシンイソペンチルアミドは次のように製造した： (A)Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイシルグリシ
ンイソペンチルアミド１．７９ｇ（４．５７ミリモル）
を４Ｎ臭化水素／酢酸５mlで１時間処理した。ジエチル
エーテル１５０mlを添加し、得られたＬ−ロイシルグリ
シンイソペンチルアミド臭化水素酸塩を別し、真空下
に乾燥した。
テトラヒドロフラン１０ml中４−tert−ブチル水素２
（ＲＳ）−イソブチルサクシネート１．０５ｇ（４．５
７ミリモル）を、Ｎ−エチルモルフオリン０．５８ml及
びイソブチルクロルフオーメート０．６０mlで−１２℃
下に処理し、混合物を−１２℃で４分間攪拌した。ジメ
チルホルムアミド５ml中の上記臭化水素酸塩の溶液を０
℃まで冷却し、Ｎ−エチルモルフオリン０．９mlで中和
した。２つの溶液を混合し、混合物を０℃で４時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。こ
の溶液を５％クエン酸溶液、水、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて［４−tert
−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロ
イシルグリシンイソペンチルアミド２．０４ｇ（９５
％）をフオーム状物として得た。Ｒｆ（メタノール／ク
ロロホルム１：１９）＝０．５９。
(B)［４−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサクシ
ニル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルアミド２．
０ｇ（４．２６ミリモル）を酢酸エチル２ml中に入れ、
酢酸中４Ｎ臭化水素の５mlで２時間処理した。この混合
物を蒸発乾固させ、残渣をトルエンと共に蒸発処理して
痕跡量の酢酸を除去した。この残渣をジクロルメタン中
に入れ、５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出した。
水溶液を一緒にし、２Ｎ塩酸で酸性にした。次いでジク
ロルメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、蒸発させて２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルアミド１．２ｇをフ
オーム状物として得た。この酸をテトラヒドロフラン１
０ml中に入れ、溶液を−１２℃まで冷却し、Ｎ−エチル
モルフオリン０．３７ml及びイソブチルクロルホーメー
ト０．３８mlを添加し、得られる溶液を−１２℃で４分
間攪拌した。テトラヒドロフラン２ml中Ｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミン０．３６ｇを添加し、混合物を０℃で
２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解した。この溶液を５％クエン酸溶液、水、５％炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続し
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
させて油を得た。クロロホルム中３％メタノールを流出
剤として用いるシリカゲル５０ｇでのクロマトグラフイ
ーにより、［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ
Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシン
イソペンチルアミド０．９２ｇ（６１％）をフオーム状
物として得た。
実施例４ 実施例３の第１節に記述したものと同様の方法により、
［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−バリルグリシンエチルアミドか
ら［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−バリルグリシンエチルアミドを
８３％の収率で得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−バリル
グリシンエチルアミドは次のようにして製造した。
(A)実施例３(A)と同様の方法により、Ｎ−ベンジロキシ
カルボニル−Ｌ−バリルグリシンエチルアミドから［４
−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−バリルグリシンエチルアミドを９２％の収率で得
た。Ｒｆ（メタノール／クロロホルム１：９）＝０．６
２。
実施例３(B)に記述したものと同様の方法に従い、［４
−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−バリルグリシンエチルアミドから［４−（Ｎ−ベン
ジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］
−Ｌ−バリルグリシンエチルアミドを４２％の収率で得
た。
実施例５ エタノール５ml中［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２
（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリ
シンエチルアミドを５％パラジウム／活性炭５０mgの存
在下に１時間水素化した。この混合物を過し、液を
蒸発させ、残渣を真空下に乾燥して［４−（Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ
−ロイシルグリシンエチルアミド０．１６ｇ（９９％）
をフオーム状物として得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシ
ルグリシンエチルアミドは、実施例３(A)及び(B)に記述
したものと同様にして製造した。
実施例６ Ｎα−［４−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｎε−tert−ブチロキシカルボニル−Ｌ−リ
シルグリシンエチルアミド２．５６（４．７ミリモル）
を、酢酸エチル中４Ｎ塩酸で３時間処理した。溶媒を留
去し、トルエンを添加し、次いで混合物を蒸発させてフ
オーム状物を得た。このフオーム状物をジオキサン２０
ml及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ml中に入れ、この
混合物をジ−tert−ブチルジカーボネート４．３ｇで０
℃下に１６時間処理した。次いでジオキサンを留去し、
溶液を水２０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ塩
酸でpH３まで酸性にした。生成物を酢酸エチル中に入
れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させＮα−［２（ＲＳ）−イソブチル
サクシニル］−Ｎε−tert−ブチロキシカルボニル−Ｌ
−リシルグリシンエチルアミドを油の形で得た。この酸
を実施例３(B)に記述した方法に従ってｏ−ベンジルヒ
ドロキシルアミンにカツプリングさせてＮα−［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｎε−tert−ブチロキシカルボニル−Ｌ−リ
シルグリシンエチルアミド１．０４ｇ（３７％）を得
た：Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝９：１）＝０．
４６。ベンジル保護基は実施例３の第１節に記述したよ
うに除去することにより、Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｎε
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシルグリシンエチ
ルアミドをフオーム状物として８６％の収率で得た。
実施例７ 実施例３に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシンエチル
エステルを団体として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタ
ノール９：１）＝０．２３。
実施例８ 実施例３に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシンエチル
アミドをフオーム状物として得た。Ｒｆ（クロロホルム
／メタノール＝９：１）＝０．４６。
実施例９ 実施例３に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
をフオーム状物として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタ
ノール＝９：１）＝０．６０及び０．６５。
実施例１０ 実施例３に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｌ−ロイシンペンチルアミドを製造した。Ｒ
ｆ（酢酸エチル）＝０．４６。
実施例１１ 実施例３に記述したものと同様の方法により［４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルエステルを製
造した。Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．４６。
実施例１２ 実施例３に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｌ−ロイシンメチルアミドを製造した。Ｒｆ
（系Ａ）＝０．４５。
実施例１３ ［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−アラニンエチルエステ
ル６．４ｇ（１３．０３ミリモル）をエタノール２００
mlに溶解し、そして５％パラジウム／活性炭１ｇの存在
下及び大気圧下に室温で水素化した。１．５時間後に、
触媒を過によつて除去し、溶媒を留去して［４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル５．
０ｇ（９５％）を、融点１７５〜１７７℃の固体として
得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−アラニンエチルエステルは次の如く製造した： (A)Ｄ−ロイシン酸１０．４５ｇ（７９ミリモル）を酢
酸エチル１５０mlに溶解した。トリエチルアミン１１ml
（７９ミリモル）及び４−ニトロベンジルブロマイド１
８．７８ｇ（８６．９ミリモル）を添加し、そして混合
物を３時間還流下に加熱した。この混合物を水、１０％
クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムでの乾燥及び蒸発後に、Ｄ−ロイシン酸４−ニ
トロベンジルエステル２０．６ｇ（９８ｇ）をゴム状物
として得た。Ｒｆ（クロロホルム）＝０．３７。
(B)無水ジクロルメタン１００ml中Ｄ−ロイシン酸４−
ニトロベンジルエステル２０．６ｇ（７７ミリモル）及
びピリジン６．１ｇ（７．７ミリモル）の溶液を、無水
ジクロルメタン１８０ml中トリフルオルメタンスルホン
酸無水物２１．７２ｇ（７７ミリモル）の溶液に、０℃
で１０分間にわたり攪拌しながら添加した。この混合物
を０℃で更に０．５時間攪拌した。この溶液を水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。過後液を、無水ジメチルホルムアミド１
４０ml中８０％水素化ナトリウム２．３ｇ（７７ミリモ
ル）及びジ−tert−ブチルマロネート１６．６３ｇ（７
７ミリモル）の懸濁液に０℃で滴下した。この混合物を
室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発によつて除去し、油
状残渣を酢酸エチルと水の間に分配させた。この水性相
をそれぞれ酢酸エチル５０mlで３回抽出した。一緒にし
た酢酸エチル抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて１−
（４−ニトロベンジル）−４−tert−ブチル３−tert−
ブトキシカルボニル２（Ｒ）−イソブチルサクシネート
３４ｇ（９５％）を油として得た。Ｒｆ（ヘキサン／ジ
エチルエーテル＝１：１）＝０．３８。
(C)１−（４−ニトロベンジル）４−tert−ブチル３−t
ert−ブトキシカルボニル２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ネート３０ｇ（６５．２ミリモル）をトリフルオル酢酸
１００mlに溶解し、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒
を留去し、得られたゴム状物を無水トルエンで数回処理
し、その度に蒸発させた。次いでこれを無水トルエン１
００mlに溶解し、この溶液を１１０℃に２時間加熱し
た。溶媒を留去し、１−（４−ニトロベンジル）水素２
（Ｒ）−イソブチルサクシネート１８ｇ（９０％）を淡
黄色の油として得た。Ｒｆ（系Ａ）＝０．３８。
(D)１−（４−ニトロベンジル）水素２（Ｒ）−イソブ
チルサクシネート９．４ｇ（３０．４ミリモル）を無水
ジエチルエーテル３０mlに溶解し、そしてこの溶液をド
ライアイス／アセトン浴中で冷却した。次いでイソブテ
ン７０mlを添加し、更に濃硫酸０．６４mlを滴下した。
反応フラスコにしつかりと栓をし、混合物を室温で２時
間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩
基性にし、水を添加した。有機相を分離し、水性相をジ
エチルエーテルで更に２回抽出した。一緒にしたエーテ
ル相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、４−tert−ブチル１
−（４−ニトロベンジル）２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ネート８．８ｇ（７７％）を油の形で得た。Ｒｆ（系
Ａ）＝０．８７。
(E)４−tert−ブチル１−（４−ニトロベンジル）２
（Ｒ）−イソブチルサクシネート４４ｇ（１１．０５ミ
リモル）を酢酸エチル５０mlに溶解し、そして５％パラ
ジウム／活性炭０．６ｇの存在下に室温且つ大気圧にお
いて３．５時間水素化した。触媒を別し、溶液を冷２
Ｎ塩酸で３回抽出した。次いで有機相を水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、粗生成物をクロロホルムを流出剤と
して用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーによつて
精製した。４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソブチル
サクシネート２．０ｇ（７２％）を油の形で得た。Ｒｆ
（系Ｃ）＝０．６５。
(F)４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ネート７．１４ｇ（３１ミリモル）及びＬ−ロイシル−
Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩８．３ｇ（３１ミリ
モル）をジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、混合物
を氷／塩浴中で冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル４．２２ｇ（３１ミリモル）及びＮ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド６．４３ｇ（３１ミリモル）を
添加し、次いでＮ−エチルモルフオリン４ml（３１ミリ
モル）を添加した。この混合物を室温まで暖め、次いで
終夜攪拌した。ジシクロヘキシル尿素を別し、液を
乾固するまで蒸発させた。この残渣を酢酸エチル１５０
ml及び水１００ml間に分配させた。有機相をそれぞれ５
％クエン酸溶液５０mlで２回、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液５０mlで２回、水５０mlで１回及び飽和塩
化ナトリウム溶液５０mlで１回連続して洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後固体１５ｇ
を得た。この固体を酢酸エチル２０mlに懸濁させた。酢
酸中４Ｎ臭化水素５０mlを添加し、混合物を室温で４５
分間攪拌した。溶媒を真空下に除去してゴム状物を得
た。これを乾燥トルエン１００mlずつで数回処理し、そ
の度に真空下に蒸発させた。次いで残渣を酢酸エチル７
５mlに溶解し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
３回抽出した。一緒にした水性抽出物を１０％クエン酸
溶液でpH３まで酸性にし、そして生成物を酢酸エチル１
５０mlずつ２回抽出した。有機相を水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に除去し、［２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
８．３ｇを固体として得た。この薄層クロマトグラフイ
ーは１つの主たるスポツトを示した。Ｒｆ（クロロホル
ム／メタノール＝１９：１）＝０．２４。
(G)［２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−アラニンエチルエステル８．３ｇ（２１ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン８０mlに溶解し、この溶
液を−１５℃まで冷却した。Ｎ−エチルモルフオリン
２．７５ml（２１ミリモル）、次いでイソブチルクロル
ホーメート２．８１ml（２１ミリモル）を添加した。こ
の混合物を−１５℃で５分間攪拌し、次いでＯ−ベンジ
ルヒドロキシルアミン２．６５ｇ（２１ミリモル）を添
加した。次いで得られた溶液を−１５℃で３０分間、そ
して室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロ
ロホルム１５０ml及び水１００ml間に分配させた。この
有機相を１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発乾固し
た後に固体を得、これを熱エタノールに溶解し、酢酸エ
チルを添加し、０℃に冷却することによつて再結晶し
た。この結果融点１７９〜１８１℃の［４−（Ｎ−ベン
ジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得た。Ｒ
ｆ（クロロホルム／メタノール＝１９：１）＝０．５
１。
実施例１４ ［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−プロピル
サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルを
エタノール１０mlに溶解し、５％パラジウム／活性炭
０．１ｇの存在下に１時間水素化した。触媒を別し、
液を蒸発乾固した。団体を別し、ジエチルエーテル
で洗浄して［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−
イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエーテ
ルエステル０．１７ｇ（８９％）を得た。Ｒｆ（系Ａ）
＝０．５３。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（Ｒ）−プロピルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグ
リシンエチルエステルは次の如く製造した： (A)Ｄ−ノルバリン酸６．３ｇを、トリエチルアミン
７．４３ml（５３．４ミリモル）及び臭化ベンジル６．
９９ml（５８．７３ミリモル）の存在下に酢酸エチル１
００ml中で２時間還流させた。混合物を水、１０％クエ
ン酸溶液５０ml２回、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
蒸発によつて除去し、粗物質を、流出剤としてのｎ−ヘ
キサン中のジエチルエーテルの濃度を徐々に５％から１
５％まで増加させつつシリカゲルでのクロマトグラフイ
ーにより精製した。この結果Ｄ−ノルバリン酸ベンジル
エステル６．９４ｇ（６３％）をゴム状物として得た。
Ｒｆ（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１：１）＝
０．４。
(B)実施例１３(B)、１３(C)及び１３(D)に記述したもの
と同様の方法により、Ｄ、ノルバリン酸ベンジルエステ
ルから４−tert−ブチル１−ベンジル２（Ｒ）−プロピ
ルサクシネートを製造した。
Ｒｆ（系Ａ）＝０．９０。
(C)４−tert−ブチル１−ベンジル２（Ｒ）−プロピル
サクシネートから、イソプロパノール中５％パラジウム
／活性炭の存在下における水素化によつてベンジル基を
除去した。過及び液の蒸発後、４−tert−ブチル水
素２（Ｒ）−プロピルサクシネートを油として得た。Ｒ
ｆ（系Ａ）＝０．６９。
(D)４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−プロピルサクシネ
ート０．９８ｇ（４．５ミリモル）及びＬ−ロイシルグ
リシンエチルエステル塩酸塩１．１４ｇ（４．５ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、この
溶液を氷／塩浴中で冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．６１ｇ（４．５ミリモル）及びＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド０．９３ｇ（４．５ミリモ
ル）、続いてＮ−エチル−モルフオリン０．５８ml
（４．５ミリモル）を添加した。この混合物を終夜攪拌
し続け、ジシクロヘキシル尿素を過により除去し、そ
して液を蒸発乾固した。得られたゴム状物を酢酸エチ
ル及び水間に分配させた。有機相を１０％クエン酸、炭
酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連
続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、粗生成物を、クロロホルム中２％メタノール
を流出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフイ
ーに供し、［４−tert−ブチル２（Ｒ）−プロピルサク
シニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル１．１
ｇを得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝１９：
１）＝０．６２。
(E)［４−tert−ブチル２（Ｒ）−プロピルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル１．１ｇを
酢酸エチル７ml中に入れ、この溶液を、酢酸中４Ｎ臭化
水素の１４mlと共に室温で１時間攪拌した。溶媒を留去
し、得られたゴム状物を酢酸エチル１５ml中に入れ、そ
れぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５mlで３回抽出し
た。一緒にした水性抽出物を２Ｎ塩酸で約pH３まで酸性
にした。遊離の酸をそれぞれ酢酸エチル２５mlで３回抽
出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して［２（Ｒ）−
プロピルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエ
ステル０．５９ｇ（６２％）を油として得た。これは放
置時に固化した。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝
９：１）＝０．３３。
(F)［２（Ｒ）−プロピルサクシニル］−Ｌ−ロイシル
グリシンエチルエステルを、実施例１３(G)に記述した
ように混合無水物法によつてＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン０．１８４ｇ（１．５ミリモル）と結合させた。
実施例１３(G)に記述したように処理した後、［４−
（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−プロピルサクシ
ニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル０．４５
ｇ（６４％）を固体として得た。Ｒｆ（クロロホルム／
メタノール＝９：１）＝０．６１。
実施例１５ 実施例１３に記述したものと同様の方法により、２（Ｒ
Ｓ）−３（Ｓ）−イソロイシン酸から［４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）２−（ＲＳ）−sec−ブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルを得た。Ｒ
ｆ（クロロホルム／メタノール＝９：１）＝０．４０。
実施例１６ エタノール１０ml中［（４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アラニンエチルエステル０．４９１ｇ（１．０ミリモ
ル）、水８ml及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２mlを、室
温下に３時間攪拌した。次いでエタノールを留去し、溶
液を水１０mlを希釈し、それぞれクロロホルム１５mlで
２回抽出した。水溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、得られた
固体を別し、水洗し、真空下に乾燥した。得られた
［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンをエタノ
ール１０ml中に入れ、５％パラジウム／活性炭の存在下
に２時間水素化した。混合物を過し、液を蒸発さ
せ、精製物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥
した。この結果［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アラニン０．２５ｇ（６７％）を得た。
実施例１７ メタノール５ml中［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２
（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリ
シンメチルエステル０．４６３ｇ（１．０ミリモル）
を、５％パラジウム／活性炭の５０mgの存在下に４時間
水素化した。この混合物を過し、液を蒸発させて
［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンメチルエステル
０．３３５ｇ（９０％）をフオーム状物として得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシ
ルグリシンメチルエステルは次のように製造した： (A)ジクロルメタン１５０ml中４−tert−ブチル水素２
（ＲＳ）−イソブチルサクシネート４５．２ｇ（０．１
９７モル）を、ジクロルメタン２００ml中メチルＬ−ロ
イシネート塩酸塩４２．８ｇ（０．２３６モル）及びＮ
−エチルモルフオリン３０．０ml（０．２３６モル）の
０℃に冷却した溶液で０℃下に処理した。そしてヒドロ
キシベンゾトリアゾール３１．８ｇ（０．２３６モ
ル）、次いでジクロルメタン１１０ml中Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド４４．４ｇ（０．２１６モ
ル）を添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、４
℃で夜通し放置し、過し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル中に入れ、水、５％クエン酸溶液、水、５％
炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で
連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させて［４−tert−ブチル２（ＲＳ）−イソブチルサク
シニル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル７１ｇをゲルと
して得た。Ｒｆ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
＝０．８７。
(B)酢酸エチル１３０ml中［４−tert−ブチル２（Ｒ
Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル６４ｇを、酢酸中４Ｎ臭化水素１００mlで０．５
時間処理した。溶媒を留去し、そしてトルエン１００ml
の添加、続く蒸発により、これを３回繰返して最後の痕
跡量の酢酸を除去した。この残渣を酢酸エチル１５０ml
中に入れ、それぞれ５％炭酸水素ナトリウム溶液１５０
mlで３回抽出した。水溶液を一緒にし、２Ｎ塩酸で酸性
にし、そして生成物をそれぞれ酢酸エチル２００mlで２
回抽出した。この溶液をそれぞれ飽和塩化ナトリウム溶
液１００mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて、［２（ＲＳ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル３７．１ｇを油とし
て得た。Ｒｆ（系Ａ）＝０．５８。
(C)−１２℃のテトラヒドロフラン２００ml中［２（Ｒ
Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル３７．１ｇの溶液を、Ｎ−エチルモルフオリン１
５．６５ml（０．１２３モル）及びイソブチルクロルホ
ーメート１６．１４ml（０．１２３モル）で処理し、混
合物を−１２℃で４時間攪拌した。Ｏ−ベンジルヒドロ
キシアミン１５．２ｇ（０．１２３モル）を添加し、混
合物を０℃で１時間攪拌し、次いで０℃で６４時間放置
して蒸発させた。この残渣を酢酸エチル２００ml中に入
れ、水、５％クエン酸溶液、水及び５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油を得た。次いでメタノール／ジクロ
ルメタン（１：２４）を流出剤とするシリカゲル５００
ｇでのクロマトグラフイーにより［４−（Ｎ−ベンジロ
キシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ
−ロイシンメチルエステル３５．５ｇ（７１％）を異性
体の混合物として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタノー
ル＝９：１）＝０．３０、０．４６。
(D)メタノール２００ml及び水１８０ml中２（ＲＳ）−
イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルエステル
３５．５ｇ（０．０８７モル）を、４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液２２mlと共に室温で１６時間攪拌した。この懸濁
液を蒸発させてメタノールを除去し、水２００mlを添加
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。水溶液を２Ｎ塩酸
で酸性にした。生成物を酢酸エチル中に入れ、水洗し、
そして水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し且つ蒸発させて［４−（Ｎ−ベ
ンジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシンをフオーム状物として得た。
最初の酢酸エチル溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルエステルを得
た。このエステルをメタノール２００ml及び水１８０ml
中において４Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２mlと共に４時
間攪拌した。前節に記述したものと同一の処理法を用い
ることにより、［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２
（ＲＳ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシンを更
に１３．２ｇ（３９％）得た。全収量は３０．７ｇ（９
０％）であつた。
(E)０℃のテトラヒドロフラン２０ml中［４−（Ｎ−ベ
ンジロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシン２．０７ｇ（５．３ミリモル）を、
クロロホルム１０ml中メチルグリシネート塩酸塩０．６
３ｇ（５．０ミリモル）及びＮ−エチルモルフオリン
０．６４ml（５．０ミリモル）の０℃まで冷却した溶液
で処理した。次いでヒドロキシベンズトリアゾール０．
８１ｇ（６ミリモル）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド１．１３ｇ（５．５ミリモル）を添加
し、混合物を０℃で１時間攪拌し、０℃で１６時間放置
し、過しそして蒸発させた。この残渣を酢酸エチル中
に入れ、そして５％クエン酸溶液、水、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
浄した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を流出剤とし
て用いるシリカゲル２５ｇでの残渣のクロマトグラフイ
ーにより、［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ
Ｓ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシン
メチルエステル１．９ｇ（８２％）をフオーム状物とし
て得た。
実施例１８ 実施例１７に記述したものと同様の方法において次の化
合物を製造した： ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルサルコシンエチルエステ
ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンエチルエ
ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンイソプロ
ピルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシンイソプロピルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン２−オキソプロピルアミ
ド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン２−メトキシエチルアミ
ド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン２，２−ジメトキシエチ
ルアミド。
実施例１９ エタノール２０ml中［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジロキシ
２（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピル］−Ｌ−
ロイシルグリシンエチルエステル０．４ｇ（０．８４ミ
リモル）を、５％パラジウム／活性炭の存在下に０．７
５時間水素化した。この混合物を過し、液を蒸発さ
せ、残渣を真空下に乾燥して［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒド
ロキシ２（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピオニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル０．３２ｇ
（９８％）をフオーム状物として得た。
出発物質として用いた［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジロキ
シ２（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピオニル］
−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルは次のように製
造した： (A)イソブチルアクリル酸２．８５ｇ（２２ミリモル）
及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン１０．９ｇをメタ
ノール３０ml中において８日間還流下に加熱した。溶媒
を蒸発によつて除去し、残渣を酢酸エチル及び水中に溶
解した。この有機層を２Ｎ塩酸及び水で洗浄し、次いで
それぞれ５％炭酸水素ナトリウム溶液３０mlで６回抽出
した。水溶液を一緒にし、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油を得た。これはすぐに結晶化した。石
油でのそしゃくにより、融点７３〜７５℃のＮ−ベンジ
ロキシ２（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピオン
酸１．９２ｇ（３５％）を得た。Ｒｆ（トルエン／酢酸
＝４：１）＝０．５２。
(B)ぎ酸１０ml及び無水酢酸１ml中Ｎ−ベンジロキシ２
（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピオン酸１．０
ｇ（４ミリモル）を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチル中に入れ、水及び飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジロキシ２（Ｒ
Ｓ）−イソブチル−３−アミノプロピオン酸１．２ｇ
（１００％）をゴム状物とした得た。Ｒｆ（トルエン／
酢酸＝４：１）＝０．３９。
(C)実施例１(D)に記述したものと同様の方法において、
Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベンジロキシ２（ＲＳ）−イソブチ
ル−３−アミノプロピオン酸１．２ｇから、［Ｎ−ホル
ミル−Ｎ−ベンジロキシ２（ＲＳ）−イソブチル−３−
アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエ
ステル１．１７ｇ（６１％）を油及び結晶の混合物とし
て得た。Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７：３）＝
０．５１。
実施例２０ Ｎα−４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｎδ−（Ｎ−ベンジロキシカルボ
ニルグリシル）−Ｌ−シリル−Ｌ−アラニネチルエステ
ル０．１２ｇ（０．１７２ミリモル）をエタノール２０
ｍに溶解し、そして５％パラジウム／活性炭０．１ｇ
及び１Ｎ塩酸０．１７２ｍ（０．１７２ミリモル）の
存在下に１時間水素化した。触媒を別し、溶媒を留去
してＮα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−
イソブチルサクシニル］−Ｎα−グリシル−Ｌ−シリル
−Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩７０mg（８０％）
を固体として得た。Ｒｆ（系Ｂ）＝０．３。
出発物質として用いたＮα−［ベンジロキシアミノ）２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎα−（Ｎ−ベンジ
ロキシカルボニルグリシル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニ
ンエチルエステルは次のように製造した： (A)Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジロ
キシカルボニル−Ｌ−リシン１３．３ｇ（３５ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１００ｍに溶解し、溶液を
−２０℃まで冷却した。次いでイソブチルクロルポーメ
ート４．５８ｍ（３５ミリモル）及びＮ−エチルモル
フォリン４．４８ｍ（３５ミリモル）を添加した。−
２０℃で２分間攪拌した後、Ｌ−アラニンエチルエステ
ル塩酸塩５．３７ｇ（３５ミリモル）及びＮ−エチルモ
ルフォリン４．４８ｍ（３５ミリモル）を添加し、混
合物を室温までにし、その後４時間攪拌した。溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル２００ｍ及び水１００ｍ間
に分配した。この有機相を、それぞれ１０％クエン酸溶
液２５ｍで２回、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶
液２５ｍで２回、水２５ｍで１回及び飽和塩化ナト
リウム溶液２５ｍで１回、連続して洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。得られたゴム状物を酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンから結晶化させた。この結果Ｎα−tert−ブ
トキシカルボニル−Ｎε−ベンジロキシカルボニル−Ｌ
−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得た。Ｒｆ
（クロロホルム／メタノール＝９：１）＝０．７３。
(B)Ｎα−tert−ブトキシカルボニル−Ｎε−ベンジロ
キシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエス
テル１３ｇ（２７ミリモル）を、酢酸エチル中４Ｎ塩化
水素１５ｍに溶解し、そして溶液を室温で０．５時間
攪拌した。溶媒を真空下に除去し、生成物を高真空下に
乾燥してＮε−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−リシル−
Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩１１．５ｇ（１００
％）を固体として得た。
(C)４−tertブチル水素２（Ｒ）−イソブチルサクシネ
ート４．５ｇ（１９．５６ミリモル）をジメチルホルム
アミド２０ｍ及びテロラヒドロフラン２０ｍの混合
物に溶解した。この溶液を−２０℃まで冷却し、Ｎ−エ
チルモルフォリン２．５ｍ（１９．５６ミリモル）及
びイソブチルクロルホーメート２．５６ｍ（１９．５
６ミリモル）を添加した。２分後にＮε−ベンジロキシ
カルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
塩酸塩８．１３ｇ（１９．５６ミリモル）を添加し、続
いてＮ−エチルモルフォリン２．５ｍ（１９．５６ミ
リモル）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌
し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチル中に入れ、１０
％クエン酸溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び
飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させた。この結果粗生成物１３
ｇを得、これをクロロホルムを流出剤とするシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製した。この結果、純
粋なＮα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソブチルサ
クシニル］−Ｎε−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−リシ
ル−Ｌ−アラニルエチルエステル９．８ｇ（９３％）を
淡黄色の油として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタノー
ル＝９：１）０．５４。
(D)Ｎα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソブチルサ
クシニル］−Ｎδ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニンエチルエステル５．６５ｇ（９．５６ミリモル）
を、エタノール２００ｍ中において、５％パラジウム
／活性炭５００mg及び１Ｎ塩酸９．５６ｍ（９．５６
ミリモル）の存在下に３時間水素化した。触媒を別
し、液を真空下に蒸発させ、Ｎα−［４−tert−ブチ
ル２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−リシル−Ｌ
−アラニンエチルエステル塩酸塩４．７ｇ（１００％）
をゴム状物として得た。
(E)上記塩酸塩２．２５ｇ（４．６５ミリモル）及びＮ
−ベンジロキシカルボニルグリシン０．９５３ｇ（４．
５６ミリモル）をジメチルホルムアミド５ｍに溶解
し、この溶液を氷／塩浴中で冷却した。ヒドロキシベン
ソトリアゾール０．６２ｇ及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド０．９４ｇ（４．５６ミリモル）、
続いてＮ−エチルモルフォリン０．５８ｍ（４．５６
ミリモル）を添加した。この混合物を室温で終夜攪拌
し、次いでジシクロロヘキシル尿素を別した。続いて
溶媒を留去し、得られたゴム状物を酢酸エチル及び水間
に分配した。この有機相を１０％クエン酸溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液
で連続して洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、クロロホル
ム、次いでクロロホルム中２％メタノールを流出剤とし
て用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なＮα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｎδ−Ｎ−ベンジロキシカルボ
ニルグリシル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエス
テル１．５ｇ（５３％）を単離した。Ｒｆ（系Ａ）＝
０．６７。
(F)Ｎα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソウツルサ
クシニル］−Ｎε−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルグリ
シル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル１．
５ｇ（２．３ミリモルをトリフルオル酢酸１０ｍに溶
解し、この溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下
に除去し、生成物を水酸化カリウムペレット上で高真空
下に５時間乾燥した。Ｎα−［２（Ｒ）−イソブチルサ
クシニル］−Ｎδ−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルグリ
シジル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
１．２４ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
(G)ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２８３ｇ（２．
１ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド０．
４３ｇ（２．１ミリモル）をＮ−エチルモルフォリン
０．２４ｇ（２．１ミリモル）の存在下に用いることに
より、Ｎα−［２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎ
δ−［Ｎ−ベンジロキシカルボニルグリシル）−Ｌ−リ
シル−Ｌ−アラニンエチルエステル１．２４ｇ（２．１
ミリモル）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン０．２
６ｇ（２．１ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍ
中で結合させた。終夜攪拌した後、混合物を上記(E)
に記述したように処理した。この粗生成物を、クロロホ
ルム及びクロロホルム中２％メタノールを流出剤として
用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
た。この結果Ｎα−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）
２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎε−（Ｎ−ベン
ジロキシカルボニルグリシル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラ
ニンエチルエステル０．７８ｇ（６５％）を白色の固体
として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール＝１９：
１）＝０．４９；（系Ａ）＝０．６８。
実施例２１ 実施例２０に記述したものと同様の方法において、Ｎα
−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｎε−（グリシル−Ｌ−リシンメチル
アミドを製造した。Ｒｆ（系Ｂ）＝０．１９。
実施例２２ Ｎα−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｎδ−（４−ベンジロキシカル
ボニルベンソイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチル
エステル０．１５ｇ（０．２ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１５ｍに溶解し、５％パラジウム／活性炭
０．１ｇの存在下に１時間水素化した。触媒を過によ
って除去し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチル
エーテルでそしゃくし、別し、真空下に乾燥し、Ｎα
−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｎδ−（４−カルボキシベンソイル）
−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエステル８０mg（７１％）
を固体として得た。Ｒｆ（系Ｂ）＝０．７９。
出発物質として使用したＮα−［４−（Ｎ−ベンゾイル
アミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎε−
（４−ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−ア
ラニンエチルエステルは次の如く製造した。
(A)、Ｎα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチスレステ
ル塩酸塩及び４−ベンジロキシカルボニル安息香酸を実
施例２０(E)に記述したものと同様の方法で結合させ
た。処理後に得られた粗生成物を、クロロホルム中５％
メタノールまでのクロロホルムのグラジエントを流出財
として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製して、Ｎα−［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソブ
チルサクシニル］−Ｎδ−（４−ベンジロキシカルボニ
ルベンソイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエス
テルを黄色油として得た。Ｒｆ（クロロホルム／メタノ
ール＝９：１）＝０．７１。
(B)Ｎα−［４−tert−ブチル−２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル）−Ｎδ−（４−ベンジロキシカルボニルベ
ンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
２．９ｇ（４．１８ミリモル）をトリフルオロ酢酸２０
ｍに溶解し、この溶液を室温で２０分間攪拌した。溶
媒を蒸発により除去し、粗生成物を、クロロホルム中５
％メタノールを流出剤として用いるシリカゲルでのクロ
マトグラフィーで精製した。この結果Ｎα−［２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｎε−（４−ベンジロキシ
カルボニルベンソイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエ
チルエステル０．７３５ｇを得た。これを実施例２０
(G)に記述したものと同様の方法においてジシクロヘキ
シルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールを
用いてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと結合させた。
処理後に粗精製物を、クロロホルム中５％メタノールま
でのクロロホルムのグラジエントを用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより精製した。Ｎα−［４−
（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサク
シニル］−Ｎε−（４−ベンジロキシカルボニルベンゾ
イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル０．
６ｇ（７２％）を白色の固体として得た。Ｒｆ（クロロ
ホルム／メタノール＝１９：１）＝０．３７。
実施例２３ Ｎα−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｎε−（４−カルボキシベンゾ
イル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニン０．１６ｇ（０．２
５ミリモル）をジメチルホルムアミド５〜１０ｍに溶
解し、５％パラジウム／活性炭０．１ｇの存在下に１時
間水素化した。触媒を別し、液を蒸発させて固体を
得た。これをジエチルエーテルでそしゃくし、別し、
真空下に乾燥した。この結果Ｎα−［４−（Ｎ−ベンジ
ロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎ
ε−（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−
アラニン０．１ｇ（７２％）を固体として得た。Ｒｆ
（系Ｂ）＝０．７８。
出発物質として使用したＮα−［４−（Ｎ−ベンゾイロ
キシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎε
−（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−ア
ラニンは次のように製造した。
Ｎα−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イ
ソブチルサクシニル］−Ｎε−（４−ベンジロキシカル
ボニルベンゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチル
エステル０．２ｇ（０．２７ミリモル）をジメチルホル
ムアミド５ｍに溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液０．５５ｍ（０．５４ミリモル）の存在下に室温
で攪拌した。２時間後に溶媒を留去し、残渣を水中に入
れ、１Ｎ塩酸でpH約３まで酸性にした。生成物を別
し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し
てＮα−［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−
イソブチルサクシニル］−Ｎε−（４−カルボキシベン
ゾイル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニン０．１６ｇ（８２
％）を得た。Ｒｆ（系Ｂ）＝０．８５。
実施例２４ ［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−３（ＲＳ）−アミノラウロラクタム
０．３５ｇ（０．７４４モル）をメタノール１５ｍ中
に懸濁させ、５％パラジウム／活性炭の存在下に２時間
水素化した。混合物を過し、液を蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテルで洗浄して、［４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−３（Ｒ
Ｓ）−アミノラウロラクタム０．２７ｇ（９５％）を融
点２００〜２０５℃の固体として得た。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−３−（ＲＳ）
−アミノラウロラクタムは次の如く製造した： (A)クロロホルム１００ｍ中ラウロラクタム１９．７
ｇ（０．１モル）を０℃まで冷却した。温度を５℃以下
に保ちながら、五塩化燐２０．８ｇ（０．１モル）を４
０分間にわたって滴々に添加した。次いでヨウ素０．２
ｇを添加し、続いて臭素１６．０ｇ（０．２モル）を２
０分間にわたって加えた。この混合物を４時間還流さ
せ、冷却し、蒸発させ、氷上に注いだ。生成物をクロロ
ホルム中に入れ、亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。クロロホ
ルム／ｎ−ヘキサンからの結晶化により、融点１５５〜
１５７℃の３−ブロムラウロラクタム１２．６５ｇ（４
６％）を得た。
(B)ジメチルホルムアミド１００ｍ中３−ブロムラウ
ロラクタム９．３ｇ（３３．７ミリモル）及びナトリウ
ムアジド８．６ｇを（０．１３２モル）を８０℃に６４
時間加熱し、次いで蒸発させた。この残渣をクロロホル
ム中に入れ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて、アジドを固体の形で得た。この固体をエタ
ノール７０ｍ中に入れ、５％パラジウム／活性炭の存
在下に６４時間水素化した。溶液を過し、蒸発させ、
残渣をクロロホルムに溶解した。２Ｎ塩酸１７ｍを含
有する水中に抽出した。蒸発、乾燥及びエタノール／ジ
エチルエーテルからの結晶化により、３−アミノラウロ
ラクタム塩酸塩４．９ｇ（５８％）を融点２５１〜２５
４℃の白色の固体として得た。
(C)０℃のジメチルホルムアミド２０ｍ中３−アミノ
ラウロラクタム塩酸塩１．７３ｇ（７ミリモル）をＮ−
エチルモルフオリン０．８８ｍ（７ミリモル）で処理
した。４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソブチルサク
シネート１．６ｇ（７ミリモル）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール１．１４ｇ（８．４ミリモル）及びＮ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．５９ｇ（７．７
ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、次
いで夜通し０℃下に放置した。この溶液を過し、液
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸
溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させて油を得た。酢酸エチル１０ｍ中
の得られた粗［４−tert−ブチル２（Ｒ）−イソブチル
サクシニル］−３（ＲＳ）−アミノラウロラクタムを、
酢酸中４Ｎ臭化水素の１０ｍで０．５時間処理し、次
いで混合物を蒸発させた。トルエンを３回２０ｍずつ
添加し、各添加後に混合物を蒸発させて痕跡量の酢酸を
除去した。この残渣のフオーム状物をテトラヒドロフラ
ン２０ｍ中に溶解し、−１２℃まで冷却した。Ｎ−エ
チルモルフオリン１．１１ｍ（６．４ミリモル）及び
イソブチルクロルホーメート０．８４ｍ（６．４ミリ
モル）を添加し、混合物を−１２℃で４分間攪拌した。
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン０．９４ｇ（７．６ミ
リモル）を添加し、混合物を０℃で１時間及び室温で１
時間攪拌し、蒸発させて固体を得た。この生成物を水及
びジエチルエーテルで洗浄し、クロロルホルム／ジエチ
ルエーテルから再結晶して［４−（Ｎ−ベンジロキシア
ミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−３（ＲＳ）
−アミノラウロラクタム１．４ｇ（４２％）を融点２１
５〜２２２℃の白色固体として得た。
実施例２５ 実施例２４に記述したものと同様の方法により、［４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチルサクシ
ニル］−３（ＲＳ）−アミノオクタヒドロ−２Ｈ−アゾ
ニン−２−オンをフオーム状物として得た。Ｒｆ（系
Ａ）＝０．４４。
実施例２６ エタノール１０ｍ中［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）３（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルを５％パラ
ジウム／活性炭の存在下に２時間水素化した。混合物を
過し、液を蒸発させ、残渣をジクロルメタンから再
蒸発させ、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミン）３（Ｓ）−
メチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイ
シルグリシンエチルエステル０．２８ｇ（８６％）を桃
色の固体の形で得た。Ｒｆ（系Ａ）＝０．５６。
出発物質として用いた［４−（Ｎ−ベンジロキシアミ
ノ）３（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルは次の如く
製造した： (A)実施例１３(B)に記述したものと同様の方法により、
１−ベンジル４−tert−ブチル３−tert−ブチロキシカ
ルボニル−２（Ｓ）−メチルサクシネートをベンジルＳ
−ラクテートから製造した。この物質はジ−tert−ブチ
ルマロネートを１３％含有した。
(B)ジメチルホルムアミド１００ｍ中粗１−ベンジル
４−tert−ブチル３−tert−ブトキシカルボニル−２
（Ｓ）−メチルサクシネート１１．７７ｇを、８０％水
素化ナトリウム１．０１ｇ（３３．７ミリモル）で処理
した。０．２５時間後、ヨウ化イソブチル３．８６ｍ
を添加し、混合物を８０℃に２時間加熱した。同一量の
試剤を添加し、８０℃での加熱を更に２時間継続した。
混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解さ
せた。この酢酸エチル溶液を水及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて黄色の油を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：
１５）を流出剤とするシリカゲル２５０ｇでのクロマト
グラフィーにより、１−ベンジル４−tert−ブチル３−
tert−ブトキシカルボニル３−イソブチル−２（Ｓ）−
メチルサクシネート８．７６ｇ（７４％）を油として得
た。Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：９）＝０．
７０。
(C)トリフルオル酢酸１０ｍ中１−ベンジル４−tert
−ブチル３−tertブトキシカルボニル３−イソブチル−
２（Ｓ）−メチルサクシネート８．７６ｇを室温で１時
間攪拌し、次いで蒸発させた。最後の痕跡量のトリフル
オル酢酸はトルエンを２０ｍずつ３回添加し、その度
に混合物を蒸発させることによって除去した。残渣をト
ルエン中に入れ、溶液を還流下に３時間加熱し、次いで
蒸発させて油を得た。この油を酢酸エチル中に入れ、溶
液をそれぞれ炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出し、水
性相を２Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、４−ベンジ
ル水素２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシ
ネート２．５５ｇ（４５％）を油として得た。Ｒｆ（系
Ａ）＝０．６０。
(D)実施例１(D)に記述したようなヒドロキシベンゾトリ
アゾール／ジシクロヘキシルカルボジイミド法により４
−ベンジル水素２（Ｒ）−イソブチル３（Ｓ）−メチル
サクシネート１．７６ｇ（６．３ミリモル）をＬ−ロイ
シルグリシンエチルエステルに結合させた。酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（４：６）を流出剤とするシリカゲル６
０ｇでのクロマトグラフイーにより［４−ベンジル３
（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル１．４ｇ（４７
％）を油として得た。Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
＝１：１）＝０．５３。
ジメチルホルムアミド２０ｍ中［４−ベンジル３
（Ｓ）−メチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステル１．３２ｇ（２．
７６ミリモル）を、５％パラジウム／活性炭０．０５ｇ
の存在下に４時間水素化した。この混合物を過し、
液を−１２℃まで冷却し、Ｎ−エチルモルフォリン０．
３５ｍ（２．７６ミリモル）及びイソブチルクロルホ
ーメート０．３６ｍ（２．７６ミリモル）を添加し、
混合物を−１２℃で４分間攪拌した。Ｏ−ベンジルヒド
ロキシルアミン０．３４ｇ（２．７６ミリモル）を添加
し、混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで溶媒を留去し
た。残渣をクロロホルム中に入れ、５％クエン酸溶液、
水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて固体を得た。クロロホルムを流出剤とし
て用いるシリカゲル３０ｇでのクロマトグラフイーによ
り、［４−（Ｎ−ベンジロキシアミノ）３（Ｓ）−メチ
ル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル
グリシンエチルエステル０．４５ｇ（３３％）を固体と
して得た。
実施例２７ 実施例２６に記述したものと同様の方法により、Ｌ−リ
シンから［４−Ｎ−ヒドロキシアミノ）３（Ｓ）−フタ
ロイルアミノブチル−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルを融点１９
７℃（分解）の固体として得た。Ｒｆ（系Ａ）＝０．６
４。
実施例２８ 実施例１９に記述したものと同様の方法により、［Ｎ−
ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（ＲＳ）−イソブテニル−
３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニ
ルエチルエステル及び［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
２（ＲＳ）−イソブチル−３−アミノプロピオニル］−
Ｌ−ロイシンメチルアミドをフオーム状物として得た。
次の状態は本発明によって提供されるヒドロキシルアミ
ン誘導体を含有する製薬学的調製物を示す。
実施例Ａ 次の成分を含有する錠剤は常法により製造することがで
きた： 実施例Ｂ 次の成分を含有するカプセル剤は常法で製造することが
できた：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＢＧ 37/02 ＡＢＧ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 259/06 8318−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/40 8314−4Ｃ 225/02 Ｃ０７Ｋ 1/02 8318−4Ｈ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、 Ａは式ＨＮ（ＯＨ）−ＣＯ−又は ＨＣＯ−Ｎ（ＯＨ）−の基を表わし； Ｒ１はＣ２〜Ｃ５アルキル基を表わし； Ｒ２は存在する官能基が保護されていてもよく、存在す
    るアミノ基がアシル化されていてもよく、そしてまた存
    在するカルボキシル基がアミド化されていてもよい、イ
    ソプロピル、イソブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
    ンジル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、１−ヒ
    ドロキシエチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメ
    チル、２−カルボキシエチル、３−グアニジノプロピル
    及び４−アミノブチルよりなる群から選ばれる天然のα
    −アミノ酸の特性基であり； Ｒ３は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ
    １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ又はアリール
    −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基或いはアミノ、ヒドロキ
    シ、メルカプト又はカルボキシル基が保護されていてよ
    く、アミノ基がアシル化されていてよく又はカルボキシ
    ル基がアミド化されていてもよいアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メ
    ルカプト−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はカルボキシ−
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を表わし； Ｒ４は水素原子又はメチル基を表わし； Ｒ５は水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
    アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アル
    コキシ）−メチレン、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボ
    ニル、アリールメトキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）アミノカルボニル又はアリールアミノカルボニル
    基を表わし；そして Ｒ６は水素原子又はメチル基を表わし；或いは Ｒ２及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を
    表わし、ここでｎは４〜１１の数を示し； 或いは Ｒ４及びＲ６は一緒になってトリメチレン基を表わす の化合物及び酸性又は塩基性であるこれらの化合物の製
    薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１がＣ３−又はＣ４−アルキル基を表わ
    す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１がｎ−プロピル、イソブチル又はｓｅ
    ｃ−ブチル基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】Ｒ４がイソプロピル又はイソブチル基、保
    護されたｐ−ヒドロキシベンジル基或いは保護された又
    はアシル化された４−アミノブチル基を表わす特許請求
    の範囲第１項、第２項又は第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】保護されたｐ−ヒドロキシベンジル基がｐ
    −メトキシベンジル基であり、保護された４−アミノブ
    チル基が４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブ
    チル基であり、そしてアシル化された４−アミノブチル
    基が４−グリシルアミノ−ブチル又は４−（４−カルボ
    キシ−ベンゾイルアミノ）−ブチル基である特許請求の
    範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ３が水素原子、メチル基又は保護された
    ４−アミノブチル基を表わす特許請求の範囲第１〜５項
    のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】保護された４−アミノブチル基が４−フタ
    ロイルアミノ−ブチル基である特許請求の範囲第６項記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ４が水素原子又はメチル基を表わし、或
    いはＲ２及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−の
    基を表わす、ここでｎは５〜９の数を示す特許請求の範
    囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ４が水素原子又はメチル基を表わし、そ
    してＲ５が水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６
    アルコキシ）−メチレン、カルボキシル又は（Ｃ１〜Ｃ
    ６アルコキシ）カルボニル基を表わす特許請求の範囲第
    ８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ５がカルボキシル又は（Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ）カルボニル基を表わす特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
    がエトキシカルボニル基である特許請求の範囲第１０項
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ２及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ
    ２）ｎ−を表わし、ここでｎは５〜９の数を示し、そし
    てＲ５が水素原子を表わす特許請求の範囲第８項記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ６が水素原子を表わす特許請求の範囲
    第１〜１２項のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ１がｎ−プロピル、イソブチル又はｓ
    ｅｃ−ブチル基を表わし、Ｒ２がイソプロピル、イソブ
    チル、ｐ−メトキシベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
    カルボニルアミノ−ブチル、４−グリシルアミノ−ブチ
    ル又は４−（４−カルボキシ−ベンゾイルアミノ）−ブ
    チル基を表わし、 Ｒ３が水素原子或いはメチル又は４−フタロイルアミノ
    ブチル基を表わし、Ｒ４が水素原子又はメチル基を表わ
    し、Ｒ５がカルボキシル又はエトキシカルボニル基を表
    わし、そしてＲ６がハロゲン原子を表わし、或いはＲ２
    及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を表わ
    し、ここでｎは５〜９の数を示し、Ｒ５が水素原子を表
    わし、そしてＲ６が水素原子を表わす特許請求の範囲第
    １〜１３項のいずれかに記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ１が結合する炭素原子が（Ｒ）−配置
    を有し、Ｒ２が結合する炭素原子が、Ｒ２が特許請求の
    範囲第１項記載の天然のα−アミノ酸の側鎖を表わす時
    （Ｌ）−配置を有し、Ｒ３が結合する炭素原子における
    立体化学が、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす時
    （Ｓ）と同一の配向の基を有し、そしてＲ４が結合する
    炭素原子が、Ｒ４がメチル基を表わし且つＲ５がカルボ
    キシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、アリー
    ル−メトキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
    ノカルボニル又はアリールカルボニルアミノ基を表わす
    時（Ｓ）−配置を有する特許請求の範囲第１〜４項のい
    ずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２
    （Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシ
    ンエチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２
    （Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
    アラニンエチルエステルである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（Ｒ
    Ｓ）−イソブチル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロ
    イシルグリシンエチルエステルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ２
    （Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｎδ−グリシル−Ｌ
    −リシル−Ｌ−アラニン−エチルエステルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２
    （Ｒ）−イソブチルサクシニル］−３（ＲＳ）−アミノ
    ラウロラクタムである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）３
    （Ｓ）−フタロイルアミノ−２（Ｒ）−イソブチルサク
    シニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】次の群 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエステ
    ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルア
    ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−バリルグリシンエチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルアミド； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イ
    ソブチルサクシニル］−Ｎδ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
    ボニル−Ｌ−リシルグリシンエチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシン
    エチルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシニルグリシン
    エチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエ
    ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルペンチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンイソペンチルエ
    ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシンメチルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−プロピル
    サクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエーテルエステ
    ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−ｓｅｃ．
    ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンエチルエス
    テル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
    サクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシンメチルエステ
    ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシルサルコシンエチルエステ
    ル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンエチルエ
    ステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニルイソプロ
    ピルエステル； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシンイソプロピルアミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２−オキソプロピルア
    ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２−メトキシエチルア
    ミド； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（ＲＳ）−イソブチ
    ルサクシニル］−Ｌ−ロイシン−２，２−ジメトキシエ
    チルアミド； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
    ブチルサクシニル］−Ｎδ−グリシル−Ｌ−リシン−メ
    チルアミド）； Ｎα−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソ
    ブチルサクシニル］−Ｎδ−（４−カルボキシベンゾイ
    ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンエチルエステル； Ｎα−［４−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
    サクシニル］−Ｎδ（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ
    −リシル−Ｌ−アラニン； ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）２（Ｒ）−イソブチル
    サクシニル］−３（ＲＳ）−アミノ−オクタヒドロ−２
    Ｈ−アゾニン−２−オン、及び ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）３（Ｓ）−メチル−２
    （Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシルグリシ
    ンエチルエステル から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（Ｒ
    Ｓ）−イソブチル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロ
    イシル−Ｌ−アラニンエチルエステル、 又は ［Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ２（ＲＳ）−イソブチ
    ル−３−アミノプロピオニル］−Ｌ−ロイシンメチルア
    ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】一般式 式中、 Ａ１は式ＨＮ（Ｒ７）ＣＯ−又はＨＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−
    の基を表わし、ここでＲ７は水素化分解又は加水分解に
    よってヒドロキシ基に転化しうる基を表わし、 Ｒ１はＣ２〜Ｃ５アルキル基を表わし； Ｒ２は存在する官能基が保護されていてもよく、存在す
    るアミノ基がアシル化されていてもよく、そしてまた存
    在するカルボキシル基がアミド化されていてもよい、イ
    ソプロピル、イソブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
    ンジル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、１−ヒ
    ドロキシエチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメ
    チル、２−カルボキシエチル、３−グアニジノプロピル
    及び４−アミノブチルよりなる群から選ばれる天然のα
    −アミノ酸の特性基であり； Ｒ３は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ
    １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ又はアリール
    −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基或いはアミノ、ヒドロキ
    シ、メルカプト又はカルボキシル基が保護されていてよ
    く、アミノ基がアシル化されていてよく又はカルボキシ
    ル基がアミド化されていてもよいアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メ
    ルカプト−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はカルボキシ−
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を表わし； Ｒ４は水素原子又はメチル基を表わし； Ｒ５は水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
    アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アル
    コキシ）−メチレン、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボ
    ニル、アリールメトキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）アミノカルボニル又はアリールアミノカルボニル
    基を表わし；そして Ｒ６は水素原子又はメチル基を表わし；或いは Ｒ２及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を
    表わし、ここでｎは４〜１１の数を示し； 或いは Ｒ４及びＲ６は一緒になってトリメチレン基を表わす の化合物を水素化分解又は加水分解し、そして所望によ
    り、得られる酸性又は塩基性の生成物を製薬学的に許容
    しうる塩に転化することを特徴とする一般式 式中、 Ａは式ＨＮ（ＯＨ）−ＣＯ−又は ＨＣＯ−ＮＯＨ−の基を表わし；そして Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前述の意味を
    有する、 の化合物及び酸性又は塩基性であるこれらの化合物の製
    薬学的に許容しうる製造法。
  25. 【請求項２５】一般式 式中、 Ａは式ＨＮ（ＯＨ）ＣＯ−又は ＨＣＯ−Ｎ（ＯＨ）−の基を表わし、 Ｒ１はＣ２〜Ｃ５アルキル基を表わし； Ｒ２は存在する官能基が保護されていてもよく、存在す
    るアミノ基がアシル化されていてもよく、そしてまた存
    在するカルボキシル基がアミド化されていてもよい、イ
    ソプロピル、イソブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
    ンジル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、１−ヒ
    ドロキシエチル、２−メチルチオエチル、カルボキシメ
    チル、２−カルボキシエチル、３−グアニジノプロピル
    及び４−アミノブチルよりなる群から選ばれる天然のα
    −アミノ酸の特性基であり； Ｒ３は水素原子、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ
    １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ又はアリール
    −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基或いはアミノ、ヒドロキ
    シ、メルカプト又はカルボキシル基が保護されていてよ
    く、アミノ基がアシル化されていてよく又はカルボキシ
    ル基がアミド化されていてもよいアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メ
    ルカプト−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はカルボキシ−
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を表わし； Ｒ４は水素原子又はメチル基を表わし； Ｒ５は水素原子或いはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
    アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アル
    コキシ）−メチレン、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボ
    ニル、アリールメトキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル）アミノカルボニル又はアリールアミノカルボニル
    基を表わし；そして Ｒ６は水素原子又はメチル基を表わし；或いは Ｒ２及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を
    表わし、ここでｎは４〜１１の数を示し； 或いは Ｒ４及びＲ６は一緒になってトリメチレン基を表わす の化合物又は酸性もしくは塩基性であるこれらの化合物
    の製薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする退化した関節の疾患の処置又は予防のた
    めの薬剤。
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