NO843801L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer

Info

Publication number
NO843801L
NO843801L NO843801A NO843801A NO843801L NO 843801 L NO843801 L NO 843801L NO 843801 A NO843801 A NO 843801A NO 843801 A NO843801 A NO 843801A NO 843801 L NO843801 L NO 843801L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO843801A
Other languages
English (en)
Inventor
David Hulme Robinson
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838325465A external-priority patent/GB8325465D0/en
Priority claimed from GB838331643A external-priority patent/GB8331643D0/en
Priority claimed from GB848403217A external-priority patent/GB8403217D0/en
Priority claimed from GB848403218A external-priority patent/GB8403218D0/en
Priority claimed from GB848412183A external-priority patent/GB8412183D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO843801L publication Critical patent/NO843801L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Det er beskrevet forbindelser med formel I. ZCHRCON(RNR)CHRCOOH I. 4 _> b. hvor Z er RCH(COOH)NH- eller RSCH-,. R1 er hydrogen eller RgCO-,. Rg er alkyl C-C-eller fenyl,. R er hydrogen, alkyl C^-Cg, eller alkyl C-Cg. substituert med fenyl, -NH, -COOH eller. CCg tio,. R2 er hydrogen, alkyl C-C, cykloalkyl C. C, fenyl, fenylalkyl C?-C, alkoksy C--Cg-alkyl C1- C6, alkyl C^-Cg-tioalkyl C-Cg,. fenyloksyalkyl CCeller fenyltioalkyl. 7. Rog R,, som er de samme eller forskjellige,. er hver hydrogen, alkyl f^-C^• cykloalkyl. CCfenalky1 C-Celler fenyl; og. hvor fenyl eller fenylalkylgruppen hver. eventuelt er substituert med en eller flere. alkyl C-Cg, alkoksy C^-Cg eller halogen-grupper,. eller R4 og R ^ tilsammen danner en -()-eller -(CH)-kjede, og. Rg er hydrogen, alkyl C^-Cg eller fenylalkyl. 7. og farmasøytisk akseptable salter og estere av slike forbindelser.Det er også beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser samt preparater og deres anvendelse som farmasøytiske midler, f.eks. som inhibitorer for angiotensinomdannende enzym.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt preparater og sammenset-ninger, hvor forbindelsene er de aktive ingredienser.
Det er kjent en rekke inhibitorer eller hemmende forbindelser for angiotensin-omdannende enzym (ACE), f.eks. fra fransk patent nr. 2.372.804 og europeisk patent nr. 0012401.
Man har nå funnet en ny gruppe forbindelser med fordelaktige egenskaper, dvs. som ACE inhibitorer.
Foreliggende forbindelse tilveiebringer følgelig forbindelser med formel I,
hvor Z er R2CH (COOH)NH- eller f^SCr^-,
er hydrogen eller RgCO ,
Rg er alkyl med fra C-^-C^q eller fényl,
R er hydrogen, alkyl C]__C5 ' eller alkyl C]__cg substituert med fenyl, -NH2, -COOH eller med alkyl C-^Cg-tio,
R2er hydrogen, alkyl C-^-C^q, cykloalkyl ^ 2~ C10' ^ enY^-' fenylalkyl c7-c12'alkoksy C^Cg-alkylC-^Cg, alkyl C-^-Cg-tioalkyl C^-Cg, fenyloksyalky1 c7-c12eller fenyltioalkyl<C>7~<C>12'
R4 og R,- som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl C]__C]_o' cykloalkyl C2~ C1Q' renylalkyl C_,-
C-^2' eller fenyl; og hvor fenyl eller fenylalkyl-gruppen
hver eventuelt kan være substituert med en eller firere alkylgrupper med fra 1-6 karbonatomer, alkoksy C^-Cg eller halogengrupper,
eller R^ eller R,- til sammen kan danne en -(CH2)^- eller
-(CH2)5-kjede, og
Rg er hydrogen, alkyl C^-Cg eller fenylalkyl C^-C.^.
Oppfinnelsen angår også farmasøytisk akseptable salter, estere og amider av slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid av en slik forbindelse, som innbefatter at man: a) fjerner en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formen I hvor en eller flere av amino- eller karboksylsyre-gruppene er beskyttet, b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Z er R2CH(COOH)NH-, eller et salt eller en ester av en slik
forbindelse, ved at man reagerer en forbindelse med formel
II,
hvor R2er som definert ovenfor, og R^er hydrogen eller en beskyttende gruppe,
med en forbindelse med formel III,
eller et salt, ester eller beskyttet derivat av en slik forbindelse, og hvor R, R^, R^og Rg er som definert ovenfor, og
X er en god avspaltende gruppe,
c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^er RgCO-, ved at man reagerer en forbindelse med formel IV,
hvor X, R og Rg er som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel V,
eller et salt, ester eller beskyttet derivat av en slik forbindelse, hvor R^,R^og Rg er som definert ovenfor, eller d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R, er hydrogen ved selektiv spaltning av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R^^er RgCO-,
og hvor det er ønskelig eller nødvendig, fjerner beskyttende grupper i denne resulterende forbindelse, eller omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytiske akseptabelt salt, ester eller amid, eller vice versa.
I fremgangsmåte a) kan den beskyttende gruppe være enhver hensiktsmessig beskyttende gruppe som vanligvis brukes under peptidsyntese og som lett kan fjernes ved vanlig kjent teknikk. Karboksy-beskyttende grupper som kan brukes, kan f.eks. være alkoksy, dvs. C^-C^-alkoksy, så som t-butyloksy, eller benzyloksygrupper som kan fjernes, f.eks. ved hydrolyse, f.eks. ved at man bruker en basisk hydrolyse ved hjelp av vandig metanolisk natriumhydroksyd, eller ved hjelp av spaltning, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, eller ved hydro-genering. Som aminobeskyttende gruppe kan man nevne benzyloksykarbonyl eller t-butyloksykarbonyl. Det er foretrukket å bruke utgangsforbindelser hvor karboksygruppene er beskyttet .
I fremgangsmåte b) kan f.eks. gruppen X være halogen, f.eks. brom eller klor. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmid-del som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, f.eks. acetonitril, ved en temperatur mellom 20 og 100°C, fortrinnsvis ca. 80°.
Fremgangsmåte c) kan utføres ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et ikk-nukleofilisk oppløsningsmiddel under basiske betingelser, f.eks. i toluen med polyvinylpyridin.
I fremgangsmåte d) kan reaksjonen hensiktsmessig utføres
i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingels-ene, f.eks. metanol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av ammoniakk eller
kaliumhydroksyd.
Utgangsforbindelsene for de ovennevnte fremgangsmåter er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke vanlige kjent teknikk. Således kan forbindelsene med formlene VI og VII,
reageres slik at man får fremstilt en forbindelse med formel III, f.eks. under basiske betingelser, f.eks. polyvinylpyridin i toluen. Forbindelsene med formlene V og VI kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel VIII eller XI , med en forbindelse med formel IX,
og, når man bruker en forbindelse med forel XI, fjerner nevnte -CHO-gruppe, f.eks. ved å koke under tilbakeløp i etanolisk HC1.
I de ovennevnte reaksjonsskjemaer har R, R^, R^, Rg og
X samme betydning som er angitt tidligere, og reaksjonene kan gjennomføres ved å bruke vanlig kjente reaksjonsbetingelser.
Forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter kan iso-leres fra sine respektive reaksjonsblandinger på vanlig kjent måte.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, vil gi forbindelser med formel I eller et derivat av en slik forbindelse.
Det ligger også innenfor oppfinnelsen at man kan behandle hvert slik fremstilt derivat for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
I tillegg til de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor,
kan også forbindelser med formel I fremstilles ved en rekke forskjellige fremgangsmåter som er analoge til de som er kjent for en fremstilling av strukturelt tilsvarende forbindelser .
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel
I innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, f.eks. natrium og kaliumsalter (som er foretrukket); alkalijordme-tallsalter, f.eks. kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. salter med dicykloheksylamin eller N-mety1-D-glukamin; og salter med aminosyrer, f.eks. med arginin, lysin etc. Også når Z er R2CH(COOH)NH-, kan man fremstille salter med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med HC1, HBr, H2S04, H^PO^, metansulfonsyre, toluen-sulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller kamfersulfonsyrer. Det er foretrukket å bruke de ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter, skjønt andre salter også kan brukes, f.eks. for å isolere eller rense produktet. Farmasøytisk akseptable estere innbefatter alkyl C]_-Cg estere og estere med benzyl-slkohol. Det er spesielt tilveiebragt forbindelser hvor Z er R2CH(COOH)NH-, og hvor de to -COOH-gruppene er i forskjellig form, f.eks. en som er forestret mens den annen er ikke-forestret. Mere spesielt tilveiebringer man slike forbindelser hvor -COOH-gruppen som ligger inntil R2~gruppen er forestret.
Saltene kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved
at man reagerer den frie syren eller frie basen av produktet med en eller flere ekvivalenter av en passende base eller syre i et oppløsningsmiddel eller et medium hvori saltet
er uoppløselig, eller i et oppløsningsmiddel, så som vann, som deretter fjernes i vakuum, eller ved frysetørking eller ved utbytting av ioner fra et eksisterende salt med andre ioner ved hjelp av egnet ioneutbytningsteknikk. Esterene kan fremstilles ved å bruke passende utgangsforbindelser i den reaksjonssekvens som er gitt ovenfor, eller ved at man for forventer den frie syren.
Det er foretrukket forbindelser med formel I hvor Z er R.^SCH2 —•
Når Z er R2CH(COOH)NH-, så er det foretrukket at den delvise struktren -NHCHRCO- i formel I er en del av en naturlig fore-kommende aminosyre. Når enhver av gruppene R,R2, R^/R^eller Rg representerer alkyl, så kan en slik alkylgruppe være rett, grenet eller cykloalkyl med opptil 6 karbonatomer, f.eks. cykloheksyl. Det er foretrukket at R er hydrogen, benzyl, aminobutyl, karboksymetyl, metyltioetyl eller alkyl C^-Cg, f.eks. metyl. Det er også foretrukket at R2er alkyl C^-Cg, f.eks. 3-metylbutyl, cykloalkyl C^-Cg, f.eks. cykloheksyl, etoksyalkyl, fenoksyetyl, fenyltioetyl, fenylalkyl C^-C-^q,, f.eks. benzyl eller fenyletyl eller alkyl C-^-C^-tioalkyl C-^-C^, f.eks. 2-metyltioetyl; og at R^og R<-
kan være alkyl C-^-Cg, f.eks. metyl eller etyl, fenylalkyl C7_<~10' f-e^s- benzyl, fenyl, halogenfeny 1, f.eks. 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenyl, alkyl C^-Cg-fenyl, f.eks. 4-metylf enyl; alkoksy C-^-Cg-fenyl, f.eks. 4-metoksyf enyl eller til sammen danner en -(CH2)^- eller -(CH0)^-kjede.
Det er foretrukket at Rg er hydrogen, metyl eller fenyletyl. R-^er fortrinnsvis hydrogen, benzoyl eller alkanoyl C2~Cg, f.eks. acetyl eller pivaloyl. En spesifik gruppe forbindelser med formel I er de hvor R2er cykloalkyl C3~C10eller fenyltioalkyl C^- C^.
I de forbindelser med formel I hvor Z er R^SCH,,, er det foretrukket at karboksygruppen er i form av den frie syren eller i form av et farmaslytisk akseptabelt salt av en slik
syre.
Som en spesifik gruppe forbindelser med formel I kan nevnes forbindelser med formel Ia,
hvor R er hydrogen eller alkyl C^-Cg,
R2er hydrogen, alkyl C-^-C^g eller fenylalkyl C^- C^,
R^og R,, som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl C^-C^q, cykloalkyl C2~ C10' renylalkyl C^-C^2eller fenyl, hvor fenyl eller fenylalkyl-gruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere alkylgrupper C^-Cg, alkoksy C^-Cg eller halogen-grupper,
eller R4og R^til sammen danner en -(Cr^)^- eller
-(CH2)5"kjede, og
Rg er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter og estere av slike forbindelser .
Som en ytterligere spesifik gruppe forbindelser med formel
I kan nevnes forbindelser med formel Ib,
hvor R-^ er hydrogen eller RgCO-,
RQer alkyl C,-C.n, eller fenyl,
o I IU
R er hydrogen eller alkyl C^-Cg,
R^og Rj-, som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl cj__C]_o' cykloalkyl C3_c^q'fenylalkyl C7_<~12' e^-^- er fenyl;°g hvor fenyl eller fenylalkylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere alkylgrupper C^-Cg, alkoksy C-^-Cg eller halogengrupper,
eller R^og R,- til sammen danner en -( CE^)^- eller -(CH2),--kjede, og
Rg er hydrogen eller alkyl C-^-C^g,
og farmasøytisk akseptable salter og estere av slike for-
bindelser.
Som en ytterligere spesifik gruppe kan nevnes forbindelser med formel Ic
hvor er hydrogen eller RgCO-,
Rg er alkyl C]_-C-^q, eller fenyl,
R er hydrogen eller alkyl C]_"c^q'
R^og Rj- som kan være de samme eller forskjellige, er hver alkyl C-^-C^g, fenylalkyl c- j~^-^ 2 e^-^- er fenyl;
og hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy C^-Cg eller halogengrupper, og
Rg er hydrogen elelr alkyl C-^-C^g,
og farmasøytisk akseptable salter, estere og amider av slike forbindelser.
Enn videre kan man som en spesifik gruppe forbindelser med formel I nevne forbindelser med fomrel Id,
hvor R er hydrogen, alkyl C-^-Cg eller alkyl C-^-Cg substituert med fenyl, -NH2, -COOH eller med alkyl C-j^-Cg-tio, R2er hydrogen, alkyl c1-C]_q' cykloalkyl C^-C^g, fenyl, fenylalkyl C7~C12, alkoksy C^Cg-alkyl C^-Cg, alkyl C^-Cg-tioalkyl C^-Cg, fenyloksyalkyl c7"c12'eller fenyltioalkyl<C>7~<C>12'
R^og R^ som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl C^-Cg, fenylalkyl C7~C12'eller fenyl, hvor sistnevnte gruppe eventuelt kan være substituert med en eller flere alkylgrupper C-^-Cg, alkoksy C]_-Cg eller halogengrupper, eller
R4og R5til sammen kan danne en -(CH2)4~kjede,
og farmasøytisk akseptable salter og estere samt amider av
slike forbindelser.
Forbindelser med formel I kan inneholde et eller flere asymmetriske karbonatomer og kan følgelig opptre som optiske og/eller diastereomeriske isomerer. Man har overraskende funnet at visse forbindelser danner stabile isomerer (rota-merer), noe som er et resultat av en begrenset rotasjon om-kring N-N-bindingen. Diastereoisomerene og rotamerene kan skilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved kromatografi, eller fraksjonert utkrystallisering. De forskjellige optiske iso-merene kan fremstilles ved å skille en racemisk blanding eller annen type blanding av forbindelsene på vanlig kjent måte, f.eks. ved fraksjonert utkrystallisering, eller ved høytrykks væskekromatografi-teknikk. Alternativt kan de forønskede optiske isomerer fremstilles ved at man reagerer et passende optisk aktivt utgangsmateriale under betingelser som ikke vil frembringe en racemisering. Det er foretrukket å bruke forbindelser med formel I hvor ethvert asymmetriske karbonatom er i S-konfigurasjon.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktige ved at de er mere effektive, gir mindre sideeffekter, virker lengre, blir lettere absorbert, er mindre toksiske, blir fordelt i kroppsvevet på en forskjellig måte eller har andre fordelaktige egenskaper når de sammenlignes med forbindelser med tilsvarende struktur.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle fordi de har farmakologiske egenskaper. Spesielt hemmer de angiotensin-omdannende enzym, og blokkerer således om-dannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II (se eksmpel A). Angiotensin II er et virksomt blodåresammen-trekkende middel i pattedyr. Det stimulerer også aldosteron-frigjøring, noe som resulterer i at salter og væske holdes tilbake i kroppen. Øket blodtrykk er det fysiologiske resultat av disse forandringer. Inhibitorer av angiotensin-omdannende enzym er således meget effektive midler mot for høyt blodtrykk i en rekke forskjellige dyremodeller, (se eksempel B), og indikerer således klart at de kan brukes klinisk, f.eks. ved behandling av pasienter med renovaskulær, malignant eller essensiell hypertensjon eller kronisk hjerte-svikt. Se f.eks. D.W.Cushman et al., Biochemistry 16, 5484
(1977) og E.W. Petrillo og M.A.Ondetti, Med. Res. Rev. 2 93 (1982).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således brukes som antihypertensive midler ved behandling av pattedyr med for høyt blodtrykk, og heri inngår mennesker, og forbindelser kan således brukes for å oppnå en reduksjon av blodtrykket. Dette kan skje ved hjelp av preparater hvor forbindelsene inngår som den aktive ingrediens, og eventuelt er blandet med passende farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærestoffer. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres (både og mennesker) i enhetsdoser på fra 5 til 500 mg, vanligvis gitt flere ganger, f.eks.
fra 1 til 4 ganger pr. døgn, slik at man totalt får en daglig dose på fra 5 til 2000 mg. Dosen vil være avhengig av type og graden av sykdommen eller lidelsen, pasientens vekt og andre faktorer som lett kan bedømmes av en lege.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis i kombi-nasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. diuretika og andre antihypertensive midler. Dosen av de eventuelle andre farmasøytisk aktive forbindelsene kan være den samme som vanligvis brukes når forbindelsen tilføres alene, men er fortrinnsvis noe lavere. For å illustrere slike kombinasjoner, så kan et av de anti-hypertensive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som er klinisk effektiv i doseområdet fra 15 til 200 mg pr. døgn, kombineres i mengder som varierer fra 3 til 200 mg pr. døgn med de følg-ende antihypertensive midler og diuretika i de dosevariasjons-nivåer pr. døgn som er angitt nedenfor: hydroklortiazid (15-200 mg), klortiazid (125-2000 mg), etakryninsyre (15-200 mg), amilorid (5-20 mg), furosemid (5-80 mg), propanolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), nefedi- pin (20-100 mg), verapamil (120-480 mg), og metyldopa (65-2000 mg). Videre kan man bruke trippelkombinasjoner av hydroklortiazid (15-200 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (3-200 mg), eller hydroklortiazid (15-200 mg) pluss timolol (5-50 mg) pluss en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (3-200 mg).
De ovennevnte doseringsområder kan justeres på enhetsbasis slik at man får et egnet antall daglige doser. Dosen kan videre variere med hensyn til pasientens lidelse, dennes vekt og andre faktorer som lett kan bestemmes av en lege.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater som fortrinnsvis inneholder mindre enn 80%, fortrinnsvis mindre enn 50%, f.eks. fra 1 til 20 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salter eller en ester av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bære-stoff.
Forbindelsen kan således tilføres i form av tabletter, kaps-ler, suppositorier, suspensjoner, oppløsninger, injeksjons-oppløsninger, implanterte preparater, topikale preparater, f.eks. geler, kremer, salver av aerosoler eller som et poly-mersystem, eller i form av innhaleringspreparater, f.eks.
som en aerosol eller et pulverpreparat.
Det er foretruket å bruke preparater som kan tas oseofagisk, og som frigjør sitt innhold i tarmkanalen. Det er således foretrukket å bruke tabletter, som f.eks. kan fremstilles ved en direkte sammenpresning. I en slik fremgangsmåte vil den aktive ingrediensen blandes med en eller flere modifi-serte former av stivelse, kalsiumfosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose og/eller andre direkte sammenpressbare fortynningsmidler, sammen med smøremidler, f.eks. stearinsyre eller magnesiumstearat, flytemidler, f.eks. talkum eller kolloidal silisiumdioksyd, samt nedbrytningsmidler, f.eks. stivelse eller stoffer som selges under vare-merkene Nymcel, Ac-Di-Col, Explotab og Plasdone XL. Tablet- tene kan fremstilles ved en direkte sammenpresning, og kan f.eks. være sukker- eller filmbelagt, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Alternativt kan den aktive ingrediensen granuleres før den presses i tabletter. I slike tilfeller vil den aktive ingrediensen blandes med en eller flere stivelser, kalsiumfosfat, et sukker så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller andre egnede fortynningsmidler, og deretter granuleres med et bindemiddel som stivelse, pregeldannet stivelse, polyvinylpyrrolidon, gelatin, et modifisert gelatin eller et cellulose-derivat, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose. Massen blir deretter tørket, siktet og blandet med smøremid-ler, flytemidler og nedbrytningsmidler slik det er beskrevet i det foregående avsnitt. Tabletter kan så fremstilles ved sammenpresning av granulatene, og de kan deretter sukker-eller filmbelegges, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Som et ytterligere alternativ kan et pulver, en blanding eller granulatet, slik som det er beskrevet ovenfor, f.eks.
av den type som brukes som mellomprodukter ved tablettfrem-stilling, fylles i en egnet kapsel, f.eks. en gelatinkapsel.
For å bedre bio-tilgjengeligheten eller nedsette variabilite-ten med hensyn til tilgjengelighet, så kan den aktive ingrediensen eventuelt: a) være oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. polyetylenglykol, Gelucaire, jordnøttolje, en (hydrogenert) vege-tabilsk olje eller bivoks, hvoretter oppløsningen kan fylles i gelatinkapsler, b) være fremstilt som et frysetørket eller forstøvningstørket pulver før det blandes med andre fortynningsmidler, c) males og/eller behandles med mikrobølger, for derved å fremstille et pulver med stort overflateareal før det blandes med de andre fortynningsmidlene, d) være opparbeidet i en oppløsning og fordelt over et inert fortynningsmiddel med stort overflateareale, f.eks.
kolloidal silisiumdioksyd. Oppløsningsmidlet kan så fordam-pes, hvoretter de andre fortynningsmidlene kan tilsettes,
og
e) opparbeides i form av et kompleks med cyklodekstrin før det hele blandes med de andre fortynningsmidlene. Dette
komplekset vil også bedre lysstabiliteten, eller
f) opparbeides i en fast oppløsning eller samutfelles, f.eks. med polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, modifisert cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, urea eller et sukker før blanding med de andre fortynningsmidlene.
Forbindelsene, enten de er i sin normale form eller i modifisert form, f.eks. slik det er beskrevet ovenfor, kan opparbeides i en form med kontrollert frigjøring. Således kan forbindelsen dispergeres, eller puttes inn i en polymermatrise som f.eks. kan være fremstilt av etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller det produkt, som selges under vare-merket Eudragit. Alternativt kan forbindelsen opparbeides som en tablett eller som perler som så omgis av en semiper-meabel membran, som f.eks. av shellac, etylcellulose eller en akrylat/metakrylat polymer.
Enkelte av forbindelsene med formel I kan danne hydrater eller solvater, f.eks. med en alkohol, så som etanol.
Foreliggende oppfinnelse er eksemplifisert og illustrert,
men på ingen måte begrenset, ved hjelp av de følgende eksemp-ler, hvor alle temperaturer er gitt i °C.
Eksempel 1
( S) / 1-/ N-( l- karboksy- 2- fenyletyl) glycyl/- 2- metyl- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
a) Benzyl ( 2- mety1- 2- fenylhydrazino) acetat.
En oppløsning av 36,4 g 1-metyl-l-fenylhydrazin og 23,8 g
benzylbromacetat i 200 ml tørr metanol ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fordampet
til en olje. En oppløsning av residuet i 200 ml eter ble vasket med fortynnet saltsyrevann. Den tørkede organiske fasen (Na2SC>4) ble fordampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel. Behandling av den resulterende olje med petroleter, kp. 40-60°, ga 10,0 g av undertittelproduktet som lyst gul-fargede krystaller, smp. 3 4.36°. b) Benzyl / l-( 2- klor- l- oksoetyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/- acetat. En oppløsning av 0,64 ml kloracetylklorid i 20 ml toluen ble tilsatt en blanding av 1,08 g av produktet fra trinn a) og 3,2 g polyvinylpyridin i toluen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. 25 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med eter. De samlede organiske oppløsninger ble vasket med natriumbikar-bonat-oppløsning, vann, tørket over natriumsulfat og fordampet, noe som ga undertittelproduktet som en fargeløs olje, 1,4 g. c) Benzyl ( S)-/ f^ N-( 1- benzyloksykarbonyl- 2- fenyletyl)-glycyl/- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat.
En oppløsning av 1,5 g av produktet fra trinn b) og 2,21
g L-fenylalanin benzylester i acetonitril, ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i eter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til 3,5 g av en blekt gul olje. Denne ble renset ved kromatografi på silisiumdioksyd, noe som ga 1,6 g av undertittelproduktet som en fargeløs gummi.
<C>34<H>35<N>3°5
Krever C72,19, H 6,24, N 7,43%
Funnet C72,46, H 6,24, N 7,03%.
Milekylvekt 565.
Massespektrum viser m/z 566 (M<+>+l).
d) ( S) /1-/ N-( l- karboksy- 2- fenyletyl) glycyl/- 2- metyl- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
En oppløsning av 1,4 g av produktet'fra trinn c) i etanol
ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 5 timer, idet man brukte 0,2 g 10% palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i eter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet, noe som ga 0,9 g av tittelforbindelse som hvite krystaller, smp. 115°
(dekomponering). Produktet inneholdt krystallisasjonsetanol.
C20H23N3°5 C2H6°
Krever C 61,25, H 6,73, N 9,75%.
Funnet C 61,14, H 6,15, N 10,12%
Molekylvekt 385.
Massespektrum (raskt atombombardement) viser m/z 386 (M<+>+l).
Eksempel 2.
( S)-/ l-/ N-/ l- karboksy- 3-( metyltio) propyl/- glycyl/- 2- metyl-2- fenylhydrazino/ eddiksyre. a) Benzyl ( S)/ r-/ N-/ r- metoksykarbonyl- 3-( metyltio) propyl/ glycyl/- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å brukt passende utgangsforbindelser og fremgangsmåten fra eksempel lc). Produktet ble isolert som en fargeløs olje.
<C>24<H>31<N>3<0>5<S>
Kreves C 60,90, H 6,55, N 8,88, S 6,77%.
Funnet C 60,95, H 6,71, N 8,81, S 6,78%.
Molekylvekt 473.
Massespektrum (rask atom bombardement) viser m/z 474
(M<+>+l).
b) Dinatrium ( S) ^ l-/ N-/ r- karboksy- 3-( metyltio) propyl/- glycyl/- 2- metyl- 2- fenylhydrazino7acetat.
En oppløsning av 355 g av produktet fra trinn a) i en blanding av 10 ml metanol og 4 ml vann ble behandlet med 1,5 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Etter 24 timer ved romtemp eratur, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Behandling av residuet med eter gir 250 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 300°. Produktet var et dihydrat.
C16H21N3°5S Na2-H2°
Krever C 42,76, H 5,56, N 9,35, S 7,13%
Funnet C 42,42, H 4,96, N 8,74, S 7,13%.
Molekylvekt 413.
Rassespektrum (raskt atom bombardement) viser m/z 414.
Eksempel 3.
/ l -/ y \- ( l- karboksy- 3- f enylpropyl) glycyl/- 2- mety 1- 2- f enylhydra-zino/ eddiksyre . a) Benzyl/ l-/ N-( 1- benzyloksykarbony1- 3- fenylpropyl)- glycyl/- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt ved å bruke passende utgangsforbindelser og fremgangsmåten fra eksempel lc).
Produktet ble isolert som en fargeløs olje.
<C>35<H>37<N>3°5
Krever C 71,95, H 6,53, N 7,41%.
FUnnet C 72,23, N 6,44, N 7,20%.
Molekylvekt 579.
Massespektrum ivser m/z (M<+>+l).
b) / I-( N-( l- karboksy- 3- fenylpropy1) glycyl)- 2- mety1- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt ved å bruke produktet fra trinn a) og fremgangsmåten fra eksempel ld), men ved å bruke 95% vandig eddiksyre som oppløsningsmiddel. Produktet ble isolert som et dihydrat.
C~,HocN.,Cv .2H90
21 25 3 5 ^
Krever C 57,93, H 6,20, N 9,65%.
Funnet C 58,03, H 5,88, N 9,38%.
Molekylvekt 399.
Massespektrum (rask atom bombardement) viser m/z 400 (M<+>+l). Massespektrum (elektronstøt) viser m/z 381 (M<+->18).
Eksempel 4.
Benzyl / 1-/ N-( 1- benzyloksykarbony1- 2- fenylety1)- alanyl/- 2-metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat. a) Benzyl / l-( 2- brom- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat .
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel lb), idet man brukte 2-brom propionylklorid. Produktet ble isolert som en fargeløs olje.
Molekylvekt 405.
Massespektrum viser m/z 404/406.
b) Benzyl / I-( N-( 1- benzyloksykarbony1- 2- fenyletyl)- alanyl)-2- mety1- 2- fenylhydrazino/ acetat.
En oppløsning av 300 mg av produktet fra trinn a) og 380
mg L-fenylalanin benzylester i 5 ml acetonitril, ble kokt under tilbakeløp i 3 døgn. Blandingen ble filtrert, og en oppløsning av filtratet i eter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til en gul olje. Analyttisk høytrykks væskekromatografi viste et nærvær av fire hoved-komponenter. Disse ble utskilt ved hjelp av preparativ høy-trykks væskekromatografi på silisiumdioksyd, idet man brukte etylacetat og heksan som oppløsningsmidler, noe som ga fire separate produkt isomerer.
Isomer 1
En fargeløs gummi.
C35H3N305- molekylvekt 579.
Massespektrum (raskt atombombardement) viser m/z 580 (M<+>+l).N.M.R. spektrumet (360 MH ) i CDC1-, viser en karakteristisk dublett ved 5,35 (1H).
Isomer 2.
En fargeløs gummi.
Massespektrum (raskt atom bombardement) viser m/z 580 (M<+>+l). N.M.R. spektrumet 360 MHZ) i CDC13 viser en karakteristisk dublett ved 5,29 (1H).
Isomer 3.
En fargeløs gummi.
Massespektrum (raskt atom bombardement) viser m/z 580 (M<+>+l). N.M.R. spektrumet (360 MHz) i CDCl^viser en karakteristisk dublett ved 5,37 (1H).
Isomer 4.
En fargeløs gummi.
Massespektrum (raskt atom bombardement) viser m/z 580 (M<+>+l). N.M.R. spektrumet (360 MHz) i CDCl^viser en karakteristisk dublett ved 5,32 (1H).
Eksempel 5.
Benzyl / l-( N-( l- benzyloksykarbonyl- 3- fenylpropyl) alanyl)-2- mety1- 2- fenyl- hydrazino/ acetat.
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4b) ved hjelp av passende utgangsforbindelser. Blandingen av fire isomerer ble identifisert ved høytrykk væskekromatografi,
og de ble isolert som en fargeløs olje.
<C>36<H>39<N>3°5
Molekylvekt 593.
Massespektrum (raskt atom bombardement) viser m/z 594 (M<+>+l).
Eksepel 6.
/ I-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhyrazino/- eddiksyre. a) Benzyl / l-( 3- benzyltio- l- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ acetat .
En oppløsning av 1,08 g av produktet fra eksempel la) og 1,84 g 3-(benzoyltio)propanoylklorid i 40 ml tørr toluen ble behandlet med 3,2 g polyvinylpyridin, og blandingen ble rørt under nitrogen i 2 timer. Produktet ble frafiltrert, og filtratet rørt kraftig med 10 ml vann i 3 timer. Den organiske fasen bla vasket med en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og vann, fordampet og tørket til en olje. Residuet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, og ga derved 1,6 g av undertittelproduktet som en fargeløs gummi.
<C>26<H>26<N>2°4<S>-
Molekylvekt 462.
Massespektrum viser m/z 462 (M<+>).
b) / l-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/- eddiksyre dicykloheksylaminsalt.
En oppløsning av 0,215 g kaliumhydroksyd i 5 ml metanol ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,5 g av produktet fra trinn a) i 25 ml metanol ved 0° under nitrogen, hvoretter blandingen ble rørt i h time. 10 ml eter, 10 ml pentan og 15 ml vann ble tilsatt blandingen, hvoretter den organiske fasen ble utskilt og kastet. En oppløsning av 0,263 g kaliumhydroksyd i 2 ml vann ble tilsatt det vandige laget, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med etylacetat, surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet til 0,9 g av en farge-løs olje. En oppløsning av denne eter ble behandlet med 0,65 ml dicykloheksylamin, hvoretter blandingen ble fordampet til et blekt, gult faststoff.
Omkrystallisering av residuet fra etnol ga 0,5 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 167-170°.
<C>12<H>16<N>2°3<S>-<C>12<H>23<N>
Krever C 64,14, H 8,69, N 9,35, S 7,13%.
Funnet C 64,27, H 8,48, N 9,18, S 6,80%.
Molekylvekt av syren 268.
Massespektrum viste m/z 268 (M<+>).
Eksempel 7.
/ I-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ eddiksyre . a) Benzyl / I-( 3- benzoyltio- 2- metyl- l- oksopropyl- 2- metyl-2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt ved å bruke passende utgangsforbindelser og fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som en klar olje.
<C>27<H>28<N>2<0>4<S>.
Krever C 68,07, H 5,88, N 5,88, S 6,72%.
Funnet C 68,22, H 6,06, N 5,77, S 6,40%.
Molekylvekt 476.
Massespektrum viste m/z 476 (M<+>).
b) /!-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ eddiksyre .
En oppløsning av 0,35 g kaliumhydroksyd i metanol ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,5 g av produktet fra trinn
a) i 40 ml metanol ved 0° under nitrogen. Etter røring i h time ved 5° tilsatte man en blanding av 20 ml eter, 20
ml petroleter og 30 ml vann. Den vandige fasen ble tatt ut og dråpevis behandlet med en oppløsning av 0,425 kaliumhydroksyd i 4 ml vann. Blandingen ble så rørt under nitrogen ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så vasket med etylacetat, surgjort med 2 molar saltsyre, hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og fordampet til en olje. Behandling av residuet med cykloheksan ga 0,7 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 140-143°.
<C>13<H>18<N>2<0>3<S>.
Krever C 55,32, H 6,38, N 9,93, S 11,35%.
Funnet C 55,53, H 6,32, N 9,71, S 11,00%.
Molekylvekt av syre 282.
Massespektrum viste m/a 282 (M<+>).
Eksempel 8.
/I-(3-benzoyltio-2-metyl-l-oksopropyl)-2-mety1-2-fenylhydrazino/eddiksyre .
a) tert- butyl / 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra N-metyl-N-fenylhydrazin og tertiært butylbrom-acetat ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel la). Pro-
duktet ble isolert som blekt gule krystaller, smp. 48-50°.
b) tert- butyl /_!- ( 3- benzoyltio- 2- metyl- l- oksopropyl) - 2-mety1- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som en fargeløs olje.
<C>24<H>3()<N>2<0>4<S.>
Molekylvekt 442.
Massespektrum viser m/z 442 (M<+>).
c) / l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
En oppløsning av 0,9 g av produktet fra trinn b) i 10 ml diklormetan ble behandlet med 2,5 ml trifluoreddiksyre, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer.
Den ble så fordampet, hvorved man fikk et blekt, gulfarget fast produkt. Omkrystallisering av dette fra etylacetat ga 0,45 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 161-163° .
<C>20<H>22<N>2°4<S>
Krever C 62,18, H 5,70, N 7,25%.
Funnet C 62,35, H 5,79, N 7,15%.
Molekylvekt 386.
Massespektrum viste m/z 386 (M<+>).
Eksempel 9. 12 -( 4- klorfenyl) 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2-metylhydrazinq/ eddiksyre.
a) 2-( 4- klorfenyl)- 1- formyl- 2- metylhydrazin.
20 ml eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt en oppløsning
av 7,4 g 1-(4-klorfenyl)-1-metylhydrazin (7,4g) i 130 ml maursyre ved 0°. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over h time, helt over i isvann og rørt i 2 timer. Produktet ble ekstrahert over i kloroform, den organiske oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket
over natriumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 8,2 g av undertittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 75-77°. Molekylvekt 184,5.
Massespektrum viste m/z 184/6.
b) Etyl / 2-( 4- klorfenyl)- 1- formyl- 2- metylhydrazino/- acetat. 8,17 g etylbromacetat ble dråpevis tilsatt en rørt blanding
av 8,2 g av produktet fra avsnitt a) ovenfor, og 6,7 g kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 1 time, helt over i vann og produktet ekstrahert over i kloroform. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 10,4 g av undertittelproduktet som en olje.
<C>12<H>15<C1N>203.
Molekylvekt 270.5
Massespektrum viste 270.5.
c ) Etyl /_! - ( 3- benzoyltio- 2- metyl- l- oksopropyl) - 2- ( 4- klorfenyl)- 2- metylhydrazino/ acetat.
En oppløsning av 10,4 g av produktet fra trinn b) i 120 ml
1 molar etanolisk HC1 ble kokt under tilbakeløp i 1% time. Blandingen ble fordampet, noe som ga etyl /2-(4-klorfenyl)-2-metylhydrazino/acetat hydroklorid som en olje. En suspensjon av 5,0 g av denne oljen, 8,0 g polyvinylpyridin og 4,75 g 3-benzoyltio-2-metylpropanoylklorid (4,75g) i 250 ml toluen ble rørt i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til olje. Behandling av residuet med eter/petroleter ga 4,2 g av undertittelproduktet som hvite krystaller, smp. 102-103°.
<C>22<H>25<C>1 N204S
Krever C 58,86, H 5,57, N 6,24, S 7,13, Cl 8,04%
Funnet C 58,98, H 5,59, N 6,39, S 7,21, Cl 7,91%. Molekylvekt 448,5.
Massespektrum viste m/z 448/450.
d) / 2-( 4- klorfeny!)-!-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)-2- metylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn c) idet man brukte fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 136-137°.
C13H17C1N203S.
Krever C 49,29, H 5,37, N 8,84, S 10,11, Cl 11,21%.
Funnet C 49,36, H 5,33, N 8,73, S 10,15, Cl 11,37%. Molekylvekt 316,5.
Massespektrum viste m/z 316/8.
Eksempel 10.
( S)-/ l-( 3- acetyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ eddiksyre . a) tert- butyl ( S)-/ l-( 3- acetyltio- 2- metyl- l- oksopropyl) 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a) ved hjelp av passende utgangsforbindelser. Produktet ble isolert som en olje.
<C>19<H>28<N>204S
Krever C 60,00, H 7,37, N 7,37, S 8,42%.
Funnet C 60,02, H 7,31, N 7,23, S 8,75%.
Molekylvekt 380.
Massespektrum viste m/z 380 (M+).
b) ( S)-/ l-( 3- acetyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- metyl- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 8c). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 98-100°.
<C>15<H>20<N>2<O>4<S>
Krever C 55,56, H 6,17, N 8,64, S 9,88%.
Funnet C 55,55, H 6,14, N 8,49, S 10,20%.
Molekylvekt 324.
Massespektrum viste m/z 324 (M<+>).
Eksempel 11.
( S)-/ I-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/ eddiksyre . a) Benzyl ( S)-/ l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2-metyl- 2- fenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a) og ved hjelp av passende utgangsforbindelser. Produktet ble isolert som en klar olje.
<C>27<H>28<N>2<0>4<S>
Krever C 68,07, H 5,88, N 5,88, S 6,72%.
Funnet C 68,06, H 6,13, N 6,09, S 5,34%.
Molekylvekt 476.
Massespektrum viste m/z 476 (M<+>).
b) ( S)-/ l-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- mety1- 2-fenylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b) og passende utgangsforbindelser. Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 141-144°.
<C>13<H>18<N>2<0>3<S>
Krever C 55,32, H 6,38, N 9,93, S 11,35%.
Funnet C 55,25, H 6,32, N 9,79, S 11,35%.
Molekylvekt 282.
Massespektrum viste m/z 282.
Eksempel 21.
/ I-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- metyl- 2-( 4- metylfenyl) hydrazino/ eddiksyre.
a) 1- formyl- 2- metyl- 2-( 4- metylfenyl) hydrazin.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9a). Produkte ble isolert som en olje.
C9H12N2°"
Molekylvekt 164.
Massespektrum viste m/z 164 (M<+>).
b)Etyl / 1- formyl- 2- metyl- 2-( 4- fenyl)- hydrazino/ acetat. Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9b). Produktet ble isolert som en olje.
<C>13<H>18<N>2°3-
Molekylvekt 250.
Massespektrum viste m/z 250 (M<+>).
c) Etyl / I- ( 3- benzoyltio-- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- metyl-2-( 4- metylfenyl)- hydrazing/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 80°.
<C>23<H>28<N>2<0>4<S>.
Krever C 64,48, H 6,54, N 6,54, S 7,47%.
Funnet C 64,08, H 6,21, N 6,35, S 7,67%.
Molekylvekt 428.
Massespektrum viste m/z 428 (M<+>).
d) / l-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- metyl- 2-( 4-metylfenyl) hydrazing/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 109-110°C.
<C>14<H>20<N>2<O>3<S>.
Krever C 56,75, H 6,75, N 9,46, S 10,81%.
Funnet C 56,80, H 6,84, N 9,24, S 10,92%.
Molekylvekt 296.
Massespektrum viste m/z 296 (M<+>).
Eksempel 13.
2-/ 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/- propanoinsyre.
a) 1- formyl- 2- metyl- 2- fenylhydrazin.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser og ved hjelp av
fremgangsmåten fra eksempel 9a). Produktet ble isolert som en klar olje.
<C>8<H>10<N>2<O>.
Molekylvekt 150.
Massespektrum viste m/z 150 (M<+>).
b) Etyl 2-( 1- formyl- 2- metyl- 2- fenylhydrazino) propanoat. Fremstilt fra produktet fra trinn a) og ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9b). Produktet ble isolert som en olje. c) Etyl 2-/ 1-( 3- benzoyltio- 1- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/ propanoat.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som en klar olje.
<C>22<H>26<N>2<0>4<S>.
Krever C 63,77, H 6,28, N 6,76%.
Funnet C 63,21, H 6,34, N 6,31%.
Molekylvekt 414.
Massespektrum viste m/z 414 (M<+>).
d) 2-/ 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazion/- propanoinsayre dicykloheksylaminsalt.
Fremstilt fra produktet fra trinn c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 150-152°.
<C>13<H>18<N>2°3<S>-
Krever C 64,79, H 8,86, N 9,07, S 6,91%.
Funnet C 64,65, H 8,55, N 8,97, S 7,17%.
Molekylvket 282.
Massespektrum viste m/z 282 (M<+>).
Eksempel 14.
2-/ 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- mety1- 2- fenylhydrazino/- 4- fenylsmøresyre. a) Etyl 2-/ 1-( 3- benzoyltio- 1- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/^ - f enylbutyrat.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser og ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som en olje.
<C>29<H>32<N>2°4<S>
Molekylvekt 504.
Massespektrum viste m/z 504 (M<+>).
b) 2-/ 1-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 2- metyl- 2- fenylhydrazino/- 4- fenylsmørsyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6b). Forbindelsen ble oppnådd som en klar gummi.
<C>20<H>24<N>2<O>3<s>.
Molekylvekt 372.
Massespektrum viste m/z 372 (M<+>).
Eksempel 15
/l-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2, 2- dimetylhydrazinq/ eddiksyre.
a) 1- formyl- 2, 2- dimetylhydrazin.
En oppløsning av 20 g 1,1-dimetylhydrazin og 26 ml metylformat
i 30 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble så fordampet til et halvfast residum. Behandling av materialet med kald eter ga 22,2 g av produktet som hvite krystallser, smp. 60-63°.
C3H8N20.
Molekylvekt 88.
Massespektrum viste m/z 88 (M<+>).
b) Etyl / 1- formyl- 2, 2- dimety1- 1- hydrazino/ acetat.
En oppløsning av 13,6 g av produktet fra trinn a) i 100 ml
tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 4,08 g natriumhydrid i tørr dimetylformamid ved 20°. Blandingen ble rørt under nitrogen i J5time ved romtemperatur.
Man tilsatte så dråpevis en oppløsning av 28,39 g etylbromacetat i 50 ml dimetylformamid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og produktet delt mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ble vasket tre ganger med etylacetat. De samlede organiske oppløsninger ble tørket over natriumsulfat og fordampet til en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel, idet man brukte diklormetan:etanol som elueringsmiddel. Produktet ble isolert som 12,3 g olje.
<C>7<H>14<N>2<0>3.
Molekylvekt 174 .
Massespektrum viste m/z 175 (M<+>+l).
c) Etyl / l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- dimety1-hdrazinq/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9. Produktet ble isolert som en olje.
<C>17<H>24<N>2<0>4<S>.
Molekylvekt 352.
Krever C 57,95, H 6,82, N 7,95, S 9,09%.
Funnet C 58,21, H 6,71, N 8,20, S 8,81%.
Massespektrum viste m/z 353 (M<+>+l).
d) / l-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2, 2- dimetylhydrazinq/ eddiksyre■
En oppløsning av 3,52 g av produktet fra trinn c) i 60 ml tørr metanol ble avkjølt til 0° under nitrogen, og deretter behandlet med oppløsning av 0,66 g kaliumhydroksyd i 10 ml metanol. Blandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer. Den ble så tilsatt 30 ml eter, 30 ml petroleter og 44 ml vann. Den organiske fasen ble fjernet, og den resulterende vandige oppløsningen behandlet med 0,82 g kaliumhydroksyd. Etter 16 timer ved romtemperatur ble blandingen fordampet til et lite volum, tilsatt vann til 80 ml, hvoretter den ble vasket med etylacetat.
Den vandige fasen ble surgjort til pH 1 med 5-molar saltsyre, hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat.
Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat og fordampet til 3,5 g av en gummi. En oppløsning av residuet i eter gir 1,8 g krystaller av produktet, smp. 96-98°.<C>8<H>16<N>2<0>3<S>.
Krever C 43,64, H 7,27, N 12,73, S 14,55%.
Funnet C 43,95, H 7,37, N 12,73, S 14,42%.
Molekylvekt 220.
Massespektrum viser m/z 220 (M<+>).
Eksempel 16.
/ 2- benzyl- l- ( 3- merkapto- 2- metyl- l^- oksopropyl- 2- metyl hydrazino/ eddiksyre.
a) 2- benzyl- 1- formyl- 2- metylhydrazin.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 15a). Produktet ble isolert som en olje.
<C>9<H>12<N>2<0>.
Molekylvekt 164.
Massespektrum viser m/z 164 (M<+>).
b) Etyl / 2- benzyl- l- formyl- 2- metylhydrazinq/ acetat. Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 15b). Produktet ble isolert som en olje.
<C>13<H>18<N>2<0>3.
Molekylvekt 250.
Massespektrum viser m/z 251 (M<+>+l).
c) Etyl / l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2- benzyl-2- metylhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksepel 9c). Produktet ble isolert som en olje.<C>23<H>28<N>2<0>4<S.>
Molekylvekt 428.
Massespektrum viser m/z 429 (M<+>+l).
d) / 2- benzyl- l-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2- metylhydrazino/ eddiksyre dicykloheksylaminsalt.
En rørt oppløsning av 2,57 g av produktet fra trinn c) i
46 ml metanol ved 0° ble under nitrogen tilsatt en oppløsning av 0,4 g kaliumhydroksyd i 11,4 ml metanol. Etter 2 timer ved romtemperatur tilsatte man 23 ml etanol, 23 ml petroleter og 34 ml vann. Den vandige fasen ble fjernet og behand let med en oppløsning av 600 mg kaliumhydroksyd i 5 ml vann, hvoretter blandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved fordampning, og en oppløs-ning av residuet i vann ble vasket med etylacetat. Den vandige fasen ble fjernet, surgjort til pH 1 (2N saltsyre), hvoretter produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Den tørrede, organiske faen ble fordampet til en olje, og produktet renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel. En oppløsning av produktet i 15 ml eter ble behandlet med 0,52
g dicykloheksylamin i 15 ml eter, og blandingen ble fordampet til et skum. Behandling av dette med 40 ml cykloheksan ga 1,1 ga produktet som fargeløse krystaller, smp. 123-124°.
<C>14<H>20<N>2<O>3<S>.
Krever C 65,41, H 9,01, N 8,81, S 6,71%.
Funnet C 65,66, H 8,97, N 8,52, S 6,83%.
Molekylvekt av syre 296.
Massespektrum viser m/z 297 (M++l).
Eksempel 17.
/ I-( 3- merkapto- 2- mety1- 1- oksopropy1)- 2, 2- tetrametylen-hydrazino/ eddiksyre. a) Etyl / l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- tetra-metylenhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser og ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9c). Produktet ble isolert som en blekt gul olje.
<C>19<H>26°4<S>-
Krever C 60,31, H 6,88, N 7,41, S 8,47%.
Funnet C 60,09, H 6,81, N 7,12, S 8,40%.
Molekylvekt 378.
Massespektrum viser m/z 378 (M<+>).
b) / l-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2, 2- tetrametylen-hydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse
krystaller. Smp. 120-121°.
<C>10<H>18<N>2°3<S>-
Krever C 48,78, H 7,32, N 11,38, S 13,00%.
Funnet C 49,13, H 7,40, N 11,08, S 13,26%.
Molekylvekt av di-trimetylsilylderivatet 390. Massespektrum.viser 390.
Eksempel 18.
/ I-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- pentametylen-hydrazino/ eddiksyre. a) Etyl / l -( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- penta-metylenhydrazinq/ acetat.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser og fremgangsmåten fra eksempel 9c). Produktet ble isolert som en blekt gul olje.
<C>20<H>29<N>2<O>4<S>.
Molekylvekt 392.
Massespektrum viser m/z 393 (M<+>+l).
b) /!-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- 2, 2- pentametylen hydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 112-114°.
<C>11<H>20<N>2°3<S>-
Krever C 50,77, N 7,69, N 10,77, S 12,31%.
Funnet C 51,15, H 7,63, N 10,56, S 12,42%.
Molekylvekt 260.
Massespektrum viser m/z 260 (M<+>).
Eksempel 19.
( S)~/ l-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl- 2, 2- pentametylen-hydrazino/ eddiksyre. a) Etyl ( S ) -/_!-( 3- benzoyltio- 2- metyl- l- oksopropyl) - 2 , 2-pentametylenhydrazino/acetat.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9c). Produktet ble isolert med en blekt gul olje.
<C>20<H>28<N>2<O>4<S>.
Molekylvket 392.
Massespektrum viser m/z 393 (M<+>+l).
b) ( S)-/ l-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- pentametylen-hydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 78-79,5°.
<C>11<H>20<N>2°3<S>-
Krever C 50,77, H 7,69, N 10,77, S 12,31%.
Funnet C 50,67, H 7,36, N 10,61, S 12,11%.
Molekylvekt 260.
Massespektrum viser m/z 260 (M<+>).
Eksempel 20.
/ I-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- difenyl- hydrazino/- eddiksyre.
a) Benzyl / 2, 2- difenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel la). Produktet ble isolert som en ol je.
<C>21<H>20<N>2°2"
Molekylvekt 332.
Massespektrum viser m/z 332 (M<+>).
b) Benzyl / l-( 3- benzoyltio- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- difenylhydrazino/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6a). Produktet ble isolert som en olje.
<C>32<H>30<N>2<O>4<S>.
Krever C 71,38, H 5,58, N 5,20, S 5,95%.
Funnet C 71,44, C 5,64, N 5,01, S 6,08%.
MOlekylvekt 538.
Massespektrum viser m/z 538 (M<+>).
c) /!-( 3- merkapto- 2- metyl- 1- oksopropyl)- 2, 2- difenylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller. Smp. 150-154°C.
<C>18<H>20<N>2°3<S>-
Krever C 62,79, H 5,81, N 8,14, S 9,30%.
Funnet C 62,75, H 6,00, N 7,83, S 9,48%.
Molekylvket 344.
Massespektrum viser m/z 344 (M<+>).
Eksempel 21.
/ 2-( 3, 4- diklorfeny!)-!-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)-2- metylhyrazino/ eddiksyre.
a) 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- formyl- 2- metylhydrazin.
Fremstilt fra passende utgangsforbindelser ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9a). Produktet ble isolert som et halvfast stoff med lysebrun farge. b) Etyl / 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- formyl- 2- metyl- hydrazino/- acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9b). Produktet ble isolert som en orange ol je.
c ) Etyl /_! - ( 3- benzoyl tio- 2- me tyl - 1- oksopropyl) - 2- ( 3 , 4-diklorfenyl)- 2- metyl- hydrazino/ acetat.
Fremstilt fra produktet fra trinn b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9c). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 94-95°.
<C>22<H>24<C1>2<N>2<0>4<S.>
Krever C 54,66, H 4,97, N 5,80%.
Funnet C 54,53, H 4,93, N 5,73%. d) [ 2 -( 3, 4- diklorfenyl)- 1-( 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)-2- metylhydrazino/ eddiksyre.
Fremstilt fra produktet fra trinn c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7b). Produktet ble isolert som fargeløse krystaller, smp. 135-136°.
C, -,H, ,Cl„No0,S.
13 16 2 2 3
Krever C 44,45, H 4,59, N 7,98%.
Funnet C 44,63, H 4,62, N 7,78%.
Andre forbindelser med formel I som kan nevnes er følgende: ( S) -/1-/N- (l-etoksykarbonyl-2-f enylpropyl )_/glycyl-2-metyl-2-fenylhydrazino/eddiksyre.
( S) - /l- (N- (l-etoksykarbonyl-2-f enylpropyl ]_/alany 1-2 - me ty1-2-fenylhydrazino/eddiksyre.
( S) -/1-/N- (l-etoksykarbonyl-2-f enylpropyl )_/glycyl-2 , 2-dietylhydrazino/eddiksyre.
( S ) -/1-/N- (1-etoksykarbony 1-2-f eny lpropyl )_7alanyl-2 , 2-dietylhydrazin<q>/eddiksyre,
og 2,2-dimetyl analogene av de to sistnevnte forbindelser.
( S) /1-/N - (l-etoksykarbonyl-2-f enylpropyl)_/alany 1-2-benzyl-2-metylhydrazino/eddiksyre.
/I-(3-benzoyltio-2-metyl-1-oksopropyl)-2,2-dimetylhydra-zino/eddiksyre .
Eksempel A.
In vitro prøve for inhibitorer for angiotensinomdannende enzym.
Fremgangsmåten er basert på den som er beskrevet av Cushman og Cheung (1971), men hvor man bruker et radioaktivt substrat
14 -
/glycin-1- C/ hippuryl-L-histidy1-L-leucin (HHL) hvis hydrolyse kan bestemmes ved væskescintillasjonstelling av den
-14 -
frigjorte / C/-hippursyre. Hydrolyse av 2 mM HHL ved hjelp av et ekstrakt av kaninlunge acetonpulver (Sigma) i løpet av en 30 minutters inkuberingsperiode ved 37°C, ble fulgt av en surgjøring av reaksjonsblandingen og en ekstraksjon
-14 -
av l_ C/-hippuratet ved hjelp av etylacetat.
Virksomme hibitorer ble først prøvet ved en konsentrasjon på 0,01 mM, og hvis de var aktive, så ble de igjen prøvet ved en lavere konsentrasjon for å bestemme en IC^q. Dime-tylsulfoksyd ved en 1% sluttkonsentrasjon, kan brukes som et oppløselighetsmiddel uten at dette påvirker enzymaktivite-ten. Forbindelser av spesiell interesse ble studert på en rekke substrater og en rekke konsentrasjoner for å bestemme typen av inhibering eller hemming, og ble dessuten prøvet mot andre enzymer, f.eks. karboksypeptidase A for å etablere deres spesifisitet for ACE.
Eksempel B.
Antihypertensive effekter ble undersøkt ved hjelp av bevisste spontane hypertensive rotter (SHR) av Okamoto-rasen. Det cystoliske blodtrykket og pulsen ble målt ved hjelp av hale-mansjettmetoden hvor man brukte et elektro-sphygmomanometer 1 time før og 1, 3, 5 og 24 timer etter oral dosering med forbindelsen. Dosevariasjonsområdet fra 0,1 til 100 mg pr. kg p.o.) Man måte prosentvis forandring i hver parameter med hensyn til forbehandlings-kontrollverdiene.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I,
hvor Z er R2CH (COOH) NH- eller R-^CH^ , R^ er hydrogen eller RgCO-, Rg er alkyl C-| _~ C10 el-1-er renyl, R er hydrogen, alkyl C^ -Cg eller alkyl C^ -Cg substituert med fenyl, -NH2~ , -COOH eller med alkyl C-^ -Cg-tio, <R>2 er hydrogen, alkyl C] _~<c>10' cykloalkyl C2~ ciq' fenyl, fenylalkyl Cy-C-j^ , alkoksy C^-Cg - alkyl C^^ -Cg, alkyl C1~Cg - tioalkyl C^-Cg, fenyloksyalkyl C7 -C12 eller fenyltioalkyl c- j~ C2_ 2' R4 og. R^ som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl c1 _c10' cykloalkyl C2~ C10' fenylalkyl C7~ C^2 , eller fenyl; og hvor fenyl eller nevnte fenylalkyl-gruppe eventuelt kan være subsituert med en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy C-^ -Cg eller halogengrupper, eller R^ og R^ kan tilsammen danne en -(CH2 )4~ eller - (CH2 ) c--kjede , og Rg er hydrogen, alkyl C^ -Cg eller fenylalkyl C-,-C^2 , eller farmasøytisk akseptable salter, estere eller amider av slike forbindelser, karakterisert ved at man a) fjerner en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel I hvor en eller flere av amino- eller karboksylsyre-gruppene er beskyttet, b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Z er R2 CH(COOH)NH-, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, ved at man reagerer en forbindelse med formel II,
hvor R2 er som definert ovenfor, og R^ er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med en forbindelse med formel III,
eller et salt, en ester eller et beskyttet derivat av en slik forbindelse, hvor R, R4 , R^ og Rg er som definert ovenfor, og X er en god avspaltende gruppe,c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er RgCO- ved at man reagerer en forbindelse med formel VI,
hvor X, R og Rg er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel V,
eller et salt, en ester eller et beskyttet derivat av en slik forbindelse, hvor R4 , R,, og Rg er som definert ovenfor, eller d) Fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, ved selektiv spaltning av en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R. er Ro C0-, og hvor det er ønskelig eller nødvendig, fjerner de beskyttende grupper på den resulterende forbindelsen, eller omdanner en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et amin av forbindelsen, eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atZer R^ SCr^ -.
3. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R2 er fenylalkyl <C> 7 <-C>1Q eller alkyl C1~ C4 - tioalkyl C-^ C^
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R- og R, er alkyl C1~ Cg, fenylalkyl C^ -C.^ , halogenfenyl, alkyl C-^ -C g - fenyl eller tilsammen danner -(Cr^ )^ - eller -(Cr^)^-kjede.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at R, er hydrogen, metyl eller fenyletyl.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-3 eller 6, karakterisert ved at er hydrogen, benzoyl eller alkanoyl C2 _Cg.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er i form av en alkyl C-^ -Cg - ester eller en ester med benzylalkohol.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1, 3-6 eller 8, karakterisert ved atZer R2 CH(COOH)NH- og -COOH-gruppen inntil R2 -gruppen er forestret .
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I har formel Ic,
hvor R^ er hydrogen eller RgCO-, R- er alkyl C,-C,_ eller fenyl, o l 1U R er hydrogen eller alkyl C-^ -C^ g, R4 og R,., som kan være de samme eller forskjellige, er hver alkyl C]_~c1o' fenylalkyl C^ -C^ eller fenyl; og hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere alkyl C^ -Cg, alkoksy C^ -Cg eller halogengrupper, og Rg er hydrogen eller alkyl C] _~ ^2 _o' eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et amid av en slik forbindelse.
11. Fremgnagsmåte ifølge krav 1, k a r a k - terisert ved at forbindelsen med formel I har formel Id, R2 CH(COOH)NHCHRCON(NR4 R5 )CH2 CO0H Id hvor R er hydrogen, alkyl C^ -Cg eller alkyl C-L_cg substituert med fenyl, -NH2 -COOH eller med alkyl C^-Cg - tio, R2 er hydrogen, alkyl C-^-C^q, cykloalkyl C2~^ 10' ^ enYl» fenylalkyl C7 -c12 , alkoksy C^ -Cg - alkyl, C^-Cg, alkyl C^-Cg - tioalkyl C-^ -Cg, fenyloksyalkyl G7 -c12 eller fenyltioalkyl C7~ C12 , R^ og R,, som kan være de samme eller forskjellige, er hver hydrogen, alkyl C]_~cg, fenylalkyl c7 -c12 eller fenY l, og hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere alkyl c1"cg, alkoksy C1~Cg eller halogen-grupper, eller hvor R^ og R^ tilsammen danner en -(CH2 )4~ kj ede, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller et amid av en slik forbindelse.
NO843801A 1983-09-22 1984-09-21 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer NO843801L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838325465A GB8325465D0 (en) 1983-09-22 1983-09-22 Amino compounds
GB838331643A GB8331643D0 (en) 1983-11-26 1983-11-26 Biologically active sulphur compounds
GB848403217A GB8403217D0 (en) 1984-02-07 1984-02-07 Biologically active sulphur compounds
GB848403218A GB8403218D0 (en) 1984-02-07 1984-02-07 Amino compounds
GB848412183A GB8412183D0 (en) 1984-05-12 1984-05-12 Biologically active nitrogen containing acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843801L true NO843801L (no) 1985-03-25

Family

ID=27516524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843801A NO843801L (no) 1983-09-22 1984-09-21 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0137746A3 (no)
AU (1) AU3334184A (no)
DK (1) DK444584A (no)
FI (1) FI843701L (no)
GR (1) GR80447B (no)
IL (1) IL73013A0 (no)
NO (1) NO843801L (no)
PT (1) PT79237A (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183398B1 (en) * 1984-11-30 1989-04-12 FISONS plc Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals
FR2611712B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4482544A (en) * 1982-11-29 1984-11-13 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
DK444584A (da) 1985-03-23
EP0137746A2 (en) 1985-04-17
PT79237A (en) 1984-10-01
FI843701A0 (fi) 1984-09-21
AU3334184A (en) 1985-03-28
DK444584D0 (da) 1984-09-18
EP0137746A3 (en) 1986-01-08
IL73013A0 (en) 1984-12-31
GR80447B (en) 1985-01-23
FI843701L (fi) 1985-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
IE60128B1 (en) Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments
CN100491348C (zh) 抗血栓形成剂
EP0183398B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals
KR100312539B1 (ko) 피페라진유도체
JPH0381256A (ja) レニン阻害剤
EP2729443A1 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
NO321739B1 (no) Nye forbindelser som er trombin-inhibitorer
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
JPS59172474A (ja) ベンザゾシノン及びベンザゾニノン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
EP0217519B1 (en) 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
EP0577775A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
IE913572A1 (en) Novel compounds
US4500467A (en) Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs
EP0894003A1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors
US5332726A (en) Antithrombotic peptides and pseudopeptides
EP1806141B1 (en) Par-2 antagonists
US4965283A (en) Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof
NO843801L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med inhiberende virkning overfor angiotensinomdannende enzymer
US20070088168A1 (en) Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts