JPH0381256A - レニン阻害剤 - Google Patents

レニン阻害剤

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JPH0381256A
JPH0381256A JP2206686A JP20668690A JPH0381256A JP H0381256 A JPH0381256 A JP H0381256A JP 2206686 A JP2206686 A JP 2206686A JP 20668690 A JP20668690 A JP 20668690A JP H0381256 A JPH0381256 A JP H0381256A
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benzyl
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JP2206686A
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Wolfgang Bender
ボルフガング・ベンダー
Guenther Kinast
ギユンター・キナスト
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス―ペーター・シユタツシユ
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なレニン−阻害性ペプチド、その製造方法
及びその薬剤、殊に循環器に影響する薬剤における使用
に関する。
レニンは主に腎臓で生成され、そして血漿中に分泌され
る蛋白分解酵素である。レニンは生体内でアンジオテン
シノゲンからデカペプチドアンギオテンシンＩを除去す
ることが知られている。またアンギオテンシンＩは、肺
、腎臓または他の組織中で分解して血圧に効果を有する
オクタペプチドアンギオテンシン■を生成させる。アン
ギオテンシン■の異なった効果例えば血管収縮、腎臓中
でのＮａ”保持、副腎中のアルデステロン放出及ヒ交感
神経系の緊張の上昇は、血圧の上昇に関して相乗的に作
用する。
レニンーアンギオテンシン系の活性はレニンまたはアン
ギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害及びまた
はアンギオテンシン■受容体の遮断により薬理学的に取
り扱い得る。かくて経口投与し得るＡＣＥ阻害剤の発達
により新規な抗高血圧剤が生成された（ドイツ国特許出
願公開第３゜６２８．６５０号、Ａｒｎ、　Ｊ　、　Ｍ
ｅｄ、　７７．６９０゜１９８４参照）。
比較的新規なアプローチは、レニンーアンギオテンシン
カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）において初期の時点で、
いわゆる高度に特異的なペプチダーゼレニンを阻害する
ことにより介入することである。
異なったタイプのレニン阻害剤がこれまでに開発された
：レニン特異性抗体、リン脂質、ブロリニンのＮ−末端
シーケンスを有するペプチド、基質類似体としての合成
ペプチド及び修飾されたペプチド。
アミノ酸（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ
−６−メチルーヘブタルカルボン酸（スタチン）が更に
公知である［Ｄ、Ｈ，リッチ（Ｒｉｃｈ）、ジャーナル
、オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、）　２８．２６３−７３（１９８５）、
ポンガン（Ｂｏｎｇｅｒ）　、Ｊ　、；　ロー（Ｌｏｈ
ｒ）　、Ｎ、Ｓ、；ウルム（Ｕｌｍ）　、Ｅ、Ｗ、。
ぺ（Ｐａ）、Ｍ、；ブライン（Ｂ　１ａｉｎｅ）　、Ｅ
　、Ｈ。
；ファネリ（Ｆａｎｅｌｌｉ）　、Ｇ、Ｍ、；リン（Ｌ
　ｉｎ）、Ｔ、−ｙ；ペイン（Ｐａｙｎｅ）　、Ｌ、Ｓ
、；ショーン（Ｓ　ｃｈｏｒｎ）　、Ｔ　、Ｗ　、　；
ラモント（ＬａＭｏｎｔ）、Ｂ、Ｉ　、；バシル（Ｖａ
ｓｓｉｌ）　、Ｔ　、Ｃ，；スタビリ）　（Ｓ　ｔａｂ
ｉｌｉｔｏ）、ｒ、ｒ、；ペパー（Ｖ　ｅｂｅｒ）、Ｄ
、Ｆ、、リンク（Ｒｉｃｋ）　、Ｄ、Ｈ，；ボパライ（
Ｂｏｐａｒａｉ）　、Ａ　、Ｓ　、ネーチャー（Ｎ　ａ
ｔｕｒｅ）　　（ロンドン）１９８３．３０３．８１参
照］。
酸Ｃ末端がＮ−末端位に位置し、そして酸Ｎ−末端がＣ
−末端位に位置し、付随するアミノ酸シーケンスも逆で
あるレトロスタチンまたはレトロスタチン−類似中間部
を有する新規なレニン阻害剤が今回見い出された。驚く
べきことにこれらのレニン阻害剤はヒトのレニンに対し
て高い選択性を示す。
本発明は一般式 式中、 Ｘは式 の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子８個ま
でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
’Ｒ’の基を表わし、ここでＲ４及びＲ６は同一もしく
は相異なり、各々の場合に水素、炭素原子８個までを有
し且つ随時フェニルで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、ハロゲンで置換されていても
よい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭
素原子６〜１．０個を有するアリールを表わすか、或い
はＲ４及びＲｓは窒素原子と一緒になって窒素、硫黄ま
たは酸素よりなる群からのへテロ原子３個までを有する
５−７員の複素環を形成し、Ａ、ＢＸＤ及びＥは、同一
もしくは相異なり、直接結合を表すか、 或いは、そのＤ−形、Ｌ−形又はＤＳＬ−異性体混合物
としての、 式中、２は酸素、 硫黄又はメチレン基を表わす、 の基を表すか、又は 式 ％式％ ｔは１または２の数を表し、 Ｒ６は、水素またはフェニルを表わすか、或いは炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル
を表し、 該アルキルは、随時カルボキシル、ヒドロキシル、ハロ
ゲンまたは各々の場合に炭素原子６個までを有し且つフ
ェニルで置換されていてもよいアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルで置換すれていてもよく、或いは 該アルキルは、 式、−ＮＲ’Ｒ’または一〇〇ＮＲ’Ｒ’式中、Ｒ７及
びＲ６は、同一もしくは相異なり、各々の場合にアミン
保護基、水素、アセトキシ、炭素原子６〜１０個を有す
るアリールまたはアミノで置換されていてもよい炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分子鎖状のアルキル
を表す、の基で置換されており、或いは 該アルキルは、随時ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルま
たは炭素原子６個までを有するアルコキシより放る群か
らの同一もしくは相異なる置換基で１〜３置換されてい
てもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールで置換さ
れており、或いは該アルキルは、Ｒａが上記の意味を有
するＲａで置換されていてもよいインドリル、イミダゾ
リル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラゾリルで置換
されており； Ｒ”は水素、ベンジルまたは炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルを表わし、 ｍは０１　ｌまたは２の数を表わし、 Ｒ１は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか；炭素原子３〜８個を有するシ
クロアルキルを表わすか；随時ニトロ、シアノまたはハ
ロゲン又は６個までの炭素原子を有する直鎖状又は分枝
鎖状のアルキルで置換されていてもよい炭素原子６〜１
０個を有するアリールを表わし、 Ｌは式−ＣＨ！〜ＮＲ２Ｒ，の基または式３ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか、随時炭素原子６〜１０個
を有するアリールまたはピリジルで置換されていてもよ
い炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表わすか；式−ＣＯＲ″の基を表わし、ここ
に Ｈｔはカルボキシル、炭素原子８個までを有するアルコ
キシカルボニル、または式−〇〇ＮＲ’Ｒ５もしくは一
〇　〇　−Ｎ　ＲＩｏＲ”の基で置換されていてもよい
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシまたは炭素原子６〜ｌＯ個
を有するアリールを表わし、ここで Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有し、モしてＲｌｏ及びＲ
１は同一もしくは相異なり、各々の場合に水素、または
フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよい炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、Ｒ２またはＲ３はアミノ保護基を表わす
か、Ｒ２及びＲ３は一緒になって７タルイミドまたはモ
ルホリノを表わすか、或いは式 ％式％ Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の意味を有し、Ｒ”　は上記
のＲ１の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異
なる、 で示されるペプチド及びその生理学的Ｉこ許容し得る塩
に関する。
本発明に関連するアミノ保護基はペプチド化学に用いる
通常のアミノ保護基を表わす。これらのものには好まし
くは次のものが含まれる：ベンジルオキシカルボニル、
４−ブロモベンジルオキシカルボニル、２−クロロベン
ジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカル
ボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、３．４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、２．４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキカルボニル、２−ニトロ−４，５
−’；メトキシベンジルオキシカルポニル、３．４．５
−トリメトキシベンジルオキシカルポニル、メトキシカ
ルボニルトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル ンブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペン
トキシカルボニル ル、ヘキソキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニ
ル、オクトキシカルボニル、２−エチルヘキソキシカル
ボニル、２−ヨードヘキソキシカルボニル、２−’ロモ
エトキシカルポニル、２−クロロエトキシカルボニル、
２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２．２．
２−１−ジクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル ボニル、ビス（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ
ニル、７エナシルオキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、２−（ジ−ｎ−ブチル−メチ
ルシリル）エトキシカルボニル、２−トリフェニルシリ
ルエトキシカルボニル、２−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リル）エトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
フェノキシカルボニル ジニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシ
カルボニル、２，４．５−トリクロロフェノキシカルボ
ニル、ナフチルオキシカルボニル、フルオレニル−９−
メトキシカルボニル、エチルチオカルボニル、メチルチ
オカルボニル オカルボニル、ｔ−ブチルチオカルボニル、フェニルチ
オカルボニル、ベンジルチオカルボニル、メチルアミノ
カルボニル、エチルアミノカルボニル、メチルチオカル
ボニル、ブチルチオカルボニル、ｔ−ブチルチオカルボ
ニル、フェニルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニ
ル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル
、フロピルアミノカルボニル ボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−ヨ
ードアセチル、２，２．２−トリフルオロアセチル、２
．２．２−１−リクロロアセチル、ベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロ
ベンジル、４−ニトロベンゾイル、ナフチルカルボニル セチル、アダマンチルカルボニル、ジシクロヘキシルホ
スホリン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリ
ル、ジー（４−ニトロベンジル）ホスホリル、フェノキ
シフェニルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェ
ニルホスフィニル、フタロイルまたは７タルイミド。
殊に好適なアミノ保護基はベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル ４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル トキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキソ
キシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクトキシカ
ルボニル、２−プロモメトキシ力ルポニル、２−クロロ
エトキシカルボニル ボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２、２
．２−１−リクロロエトキシカルポニル、２。
２、２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、メンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル
−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロ
モアセチル、２，２．２−１リフルオロアセチル、２．
２．２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾ
イル、フタルイミドまたはインバレロイルである。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は数個の不斉炭素原
子を有する。これらのものは相互に独立してＤ−または
Ｌ−形で存在し得る。本発明は光学的対掌体並びに異性
体混合物またはラセミ化合物（　ｒａｃｅｍａｔｅ）を
含む。
好ましくは、Ａ，ＢＳＤｌＥ及びＲ３は相互に独立して
光学的に純粋な状態で、好ましくはＤ−形で存在する。
ｔＪｌｌ の基は相互に独立してＲ−またはＳ−立体配置例えば２
Ｓ、３Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，２Ｓ、３Ｒまたは２Ｒ，３Ｓ立
体配置で存在し得る２個の不斉炭素原子を有する。
また該基は異性体混合物としても用いる。
本発明による化合物は像及び鏡像のいずれかとして挙動
するか（エナンチオマー）、または像及び鏡像として挙
動しない（ジアステレオマー）立体異性形で存在する。
本発明は対掌体並びにラセミ改質体及びジアステレオマ
ーの両方に関する。
ジアステレオマーと同様にラセミ体Ｃｒａｃｅｍｉｃ　
　ｒｒｒｏｄｉｆ　１ｃａｔｉｏｎ）は公知の方法で立
体異性的に均一な成分に分離し得る［Ｅ　、Ｌ　、エリ
ール（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓ　ｔｅ
ｒｅｏｃｈｅｏ＋１ｓｔｒｙ　　ｏｆＣａｒｂｏｎ　　
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、、マツフグロー・ヒル（Ｍｃ
Ｇｒａｗ　　Ｈｉｌｌ）、１９６２参照フ。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物はその塩の状態で存
在し得る。これらのものは本発明による化合物と無機ま
たは有機酸または塩基との塩であり得る。酸付加生成物
は好ましくは塩酸、臭化水素酸１．ヨウ化水素酸、硫酸
、リン酸またはカルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、マイレン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマール酸、ア
ジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、ケリチル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、ニコチン酸、インニコチン酸、或いは
スルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレ
ン−２−スルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との
塩を含む。
好適な一般式（Ｉ）の化合物はＸが式 の基を表わすか、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有
するアルコキシ、ベンジルオキシまたは弐−ＮＲ’Ｒ’
の基を表わし、 ここでＲ番及びＲ′が同一もしくは相異なり、各々の場
合に水素、随時フェニルで置換されていてもよい炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わすか、フッ素または塩素でも置換されていてもよ
いシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはフェニルを表わすか、或いは Ｒ１及びＲ５が窒素原子と一緒になってモルホリン環を
形成し、 ＡＳＢ、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、各々の場合
に直接結合を表わすか、或いはそのＤ−形、Ｌ−形また
はり、Ｌ−異性体混合物としての式中、 ２は酸素、 硫黄またはメチレン基を表わ す、 の基を表わし、 或いは 式 の基を表わし、 ここでｔが１または２の数を表わし、 Ｒ８が水素、炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、 ｍが１または２の数を表わし、Ｒ１が炭素原子６個まで
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか
、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを表わすか、随時ニトロ、シアノ、フッ素または塩素
で置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｌが式−Ｃ
Ｈ，−ＮＲ”Ｒ３または ３ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか、随時フェニルまたはピリ
ジルで置換されていてもよい炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、式−〇
ＯＲ’の基を表わし、ここで Ｒ・がカルボキシル、炭素原子６個までを有するアルコ
キシカルボニルまたは式−〇〇ＮＲ’Ｒ″もしくは一〇
　〇　−Ｎ　Ｒｌ’Ｒ”の基で置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシま
たはフェニルを表わし、ここでＲ４及びＲ８が上記の意
味を有し、 Ｒ”及びＲ１が同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素、または、フェニルもしくはピリジルで置換されてい
てもよい炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表わすか、或いは Ｒ２またはＲ３がアミノ保護基を表わし、Ｒ１及びＲ３
が一緒になって７タルイミドまたはモルホリノを表わす
かまたは Ｒ２またはＲ３が式 ％式％ Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有し、 Ｒ３が上記のＲ３の意味を有し、且つこのものと同一も
しくは相異なる、 一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る塩
である。
殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＸが式の基を表わす
か、或いはヒトキロシル、炭素原子４個までを有するア
ルコキシ、ベンジルオキシまたは式−Ｎ　Ｒ’Ｒ５の基
を表わし、ここでＲ◆及びＲ５が同一もしくは相異なり
、各々の場合に水素、随時フェニルで置換されていても
よい炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、または塩素でも置換されていてもよいシク
ロペンチルもしくはフェニルを表わすか、或いは Ｒ４及びＲ５が窒素原子と一緒になってモルホリン環を
形成°し、 Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、各々の場合
に直接結合を表わすか、或いはそのＬ−形またはＤ−形
の、グリシル（Ｇｌｙ）　、アラニル（Ａｌａ）　、ア
ルギニル（Ａｒｇ）　、ヒスチジル（Ｈｉｓ）、ロイシ
ル（Ｌｅｕ）　、イソロイシル（Ｉｔｓ）、セリル（Ｓ
ａｒ）　、スレオニル（Ｔｈｒ）、トリプトフィル（Ｔ
ｒｐ）　、チロシル（Ｔｙｒ）　、バリル（Ｖａｌ）　
、リジル（Ｌｙｓ）　、アスパルチル（Ａｓｐ）　、ア
スパラギニル（Ａｓｎ）　、クルタミル（Ｇｌｕ）　、
フェニルアラニル（Ｐｈｅ）またはプロリル（Ｐｒｏ）
を表わすか、或いは適当ならばアミノ保護基を有する式
０式％ ｍが１の数を表わし、 Ｒ１が炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを表わし
、 Ｌが式−ＣＨ！−Ｎ　Ｒ”Ｒ’または ３ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々の場 合に水素、フェニルを表わすか、随時フェニルまたはピ
リジルで置換されていてもよい炭素原子４個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、式−
〇ＯＲ”の基を表わし、ここで Ｒ８がカルボキシル、炭素原子４個までを有するアルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＯＮＲ’Ｒ’もしくは一〇
　〇　Ｎ　Ｒ”Ｒ１１の基で置換されていてもよい炭素
原子４個までを有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルもし
くはアルコキシまたはフェニルを表わし、ここで Ｒ６及びＲ５が上記の意味を有し、 Ｒｌｏ及びＲ”が同一もしくは相異なり、各々の場合に
水素、または、フェニルもしくはピリジルでも置換され
ていてもよい、炭素原子４個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わすか、または Ｒ２またはＲ３がアミノ保護基を表わすか、Ｒ２及びＲ
３が一緒になって７タルイミドまたはモルホリノを表わ
すか、或いは Ｒ１またはＲ３が式 ％式％ Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有し、 Ｒ”が上記のＲｓの意味を有し且つこのものと同一もし
くは相異なる、及びその生理学的に一般式（Ｉ）の化合
物及びその生理学的に許容し得る塩である。
本発明による一般、式（１） 式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ。
は上記の意味を有する、 の化合物は、 ［Ａ］　　一般式（ｎ） １ Ｒ１゜ ｍ及びＬ ０ 式中、Ｒ’、Ｌ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｗは代表的なカルボキシル保護基、例えば、随時炭素原
子６個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよい、炭素原子６個までを有するベンジルオキシ
またはアルコキシを表わす、 の化合物または一般式（ＩＩ［） 式中、 Ｒ′１ Ｌ及びｍは上記の意味を有する、 そして Ｙは随時炭素原子４個までを有するアルキル、ベンジル
またはフェニルで二置換されていてもよい、Ｎ−結合さ
れたオキサゾリジン−２−オン環、ベンジルまたはフェ
ニルを表わす、 の立体選択的化合物のいずれかを、最初に常法による保
護基の除去により対応する酸に転化し、そして第二工程
において、不活性溶媒中にて適当ならば補助剤の存在下
で、一般式（ＩＶ）Ｘ’−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨ！　　
　　（ＩＶ）式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有
し、そして Ｘ′はカルボキシル保護基を表わす、 の化合物と反応させ、保護基Ｘ′を常法により除去し、
そして基ＸおよびＬを公知の方法により、例えばアミノ
化、エステル化または加水分解により導入して上記の範
囲の意味を含むようにするか、または ［Ｂ］　　一般式（ＩＩ）及び（Ｉ［ｒ）の化合物を、
適当ならば活性状態の遊離カルボキシル基を含む、１個
またはそれ以上のアミノ酸基からなる適当な７ラグメン
トと、適当ならば活性状態のアミノ基を含む１個または
それ以上のアミノ酸基からなる相補的フラグメントとを
反応させることにより製造し、この工程を随時一般式（
Ｉ）の所望のペプチドが製造されるまで適当な７ラグメ
ントを用いてくり返し、続いて保護基を随時除去し、他
の保護基で置換し、モして基り及びＸを随時工程［Ａ］
で示される方法により誘導体化し、その際に追加の反応
性基例えばアミノまｔ；はヒドロキシル基を適当ならば
通常の保護基によりフラグメントの側鎖中で保護し得る
ことを特徴とする方法により得られる。
水沫は次式により説明し得る： ニ ー〉 工 補助剤として、殊にカルボキシル基を無水物として活性
化させる場合に、塩基でもあり得る縮合剤を好適に用い
る。ここに好ましくは、通常の縮合剤例えばカルボキシ
イミド例えばＮ、Ｎ’−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジプロ
ピル−１Ｎ、Ｎ’−ジインプロピル−、Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソグ
ロビル）−Ｎ′エチルカルボジイミド塩酸塩、或いはカ
ルボニル化合物例えばカルボニルイミダゾール、または
ｌ。
２−オキサゾリウム化合物例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１，２−オキサシリウム−３−スルホネートもし
くは２−ｔ−ブチル−５−メチル−オキサシリウムバー
クロレート、またはアシルアミノ化合物例えば２−エト
キシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロギ
酸イソブチル、またはへキサフルオロリン酸ペンゾトリ
アソリルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム、或いは塩基としてアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸も
しくは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸もしくは炭酸水素
カリウム、或いは有機塩基例えばトリアルキルアミン例
えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリンまたはＮ
−メチルピペリジンを用いる。
適当な溶媒は各々の場合に選べる反応条件下で、殊に各
々の場合に選ばれる活性法において変わらない通常の不
活性溶媒である。これらのものには好ましくは水或いは
有機溶媒例えばメタノール、エタノール、ボウロバノー
ル、イソプロパツール、またはエーテル例えばジエチツ
エーテル、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリ
コールジメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、或いは炭化水素例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、或
いはハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、又はアセトン、ジメチルスル
ホキシド ド ピリジン、トリメチルアミンまたはピコリンが含まれる
。また上記溶媒の混合物を用いることができる。
活性化されたカルボキシル基の例には次のものがある：
カルポン酸アジド（例えば保護または未保護のカルボン
酸ヒドラジドと亜硝酸との反応により得られる）、その
塩または亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸イソアミル）、
または不飽和エステル、殊にビニルエステル（例えば対
応するエステルと酢酸ビニルとの反応により得られる）
、カルバモイルビニルエステル（例えば対応する酸とイ
ンキサゾリウム試薬との反応により得られる）、アルコ
キシビニルエステル（例えば対応する酸とアルコキシア
セチレン、好ましくはエトキシアセチレンとの反応によ
り得られる）、またはアミジノエステル例えばＮ、Ｎ’
−もしくはＮ、Ｎ−二置換されたアミジノエステル［例
えば対応する酸とＮ、Ｎ’−二置換されたカルボジイミ
ド（好ましくはジシクロへキシルカルボジイミド、ジイ
ソプロピルカルボジイミドまたはＮ・−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルポジミド塩酸塩）
またはＮ、Ｎ−二置換されたシアナミドとの反応により
得られる］、又はアリールエステル、殊に電子吸引性置
換基で置換されるフェニルエステル例えば４−ニトロフ
ェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２．４．５−
１−リクロロフェニル、２．３，４，５．６−ペンタク
ロロフェニル又は４−７エニルジアゾフエニルエステル
（例えば対応する酸と適当に置換されたフェノールとの
、適当ならば縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）　−Ｎ’−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、イソブチルクロロホルメート、無水
プロパンリン酸の存在下での反応により得られ）又はヘ
キサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはシアノメチルエ
ステル（例えば塩基の存在下で対応する酸とクロロアセ
トニトリルとの反応により得られる）、又はチオエステ
ル、殊にニトロフェニルチオエステル［例えば適当なら
ば縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸塩、イソブチルホルメート、無水プロパンホスホン酸
またはへキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの存在下での対
応する酸とニトロフェノールとの反応により得られる］
、または７ミノもしくはアミドエステル［例えば適当な
らば縮合剤たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩、インブチルクロロホルメートまた無水プロパ
ンホスホン酸の存在下での対応する酸とＮ−ヒドロキシ
アミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、殊にＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドまたはｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールとの反応により得られる］
、または酸の無水物、好ましくは対応する酸の対称また
は非対称無水物、殊に無機酸との無水物（例えば対応す
る酸と塩化チオニル、五酸化リンまたは塩化オキサリル
との反応により得られる）、または炭酸手誘導体との無
水物例えば炭酸低級アルキル半エステル（例えば対応す
る酸とハロゲノギ酸低級アルキルエステル例えばクロロ
ギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、
クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチルもしくはク
ロロギ酸イソブチルまたはｌ−低級アルコキシ力ルボニ
ル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン
例えば１−メトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンとの反応により得られる）、又はジ
ハロゲノリン酸との無水物（例えば対応する酸とオキシ
塩化リンとの反応により得られる）、リン酸誘導体もし
くは亜リン酸誘導体との無水物［例えば無水プロパンホ
スホン酸、Ｈ，ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）及びＨ
，Ｊ、クレイナ−（Ｋ　１ｅｉｎｅｒ）、Ａｎｇｅｗ、
　Ｃｈｅｍ、　　Ｉｎｋ、　Ｅｄ、　　ｌ　９．１３３
　（１９８０）〕、または有機カルボン酸との無水物（
例えば対応する酸と随時置換されていてもよい低級アル
カン−もしくはフェニルアルカンカルボニルハロゲン化
物、殊に塩化フェニルアセチル、ピバロイルもしくはト
リノルオロアセチルとの反応により得られる）、または
有機ホスホン酸との無水物（例えば対応する酸のアルカ
リ金属塩とハロゲン化スルホニル、殊に塩化メタン−、
エタン−ヘンセン−もしくはトルエンスルホニルとの反
応により得られる）、または対称無水物［例えば適当な
らば縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル’）−Ｎ’−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、無水プロパン
ホスホン酸またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの
存在下での対応する酸の縮合により得られる〕。
反応性環式アミドは殊に窒素原子２個を有し、そして随
時芳香族特性を有する５員の複素環を有するアミドであ
る［例えば対応する酸とＮ、Ｎ’カルボニルジイミダゾ
ールとか、または適当ならば縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、インブチル
クロロホルメート、無水プロパンリン酸、ヘキサフルオ
ロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムの存在下での例えば３．５−ジメ
チルピラゾール、１，２．４−）リアゾールまたはテト
ラゾールとの反応により得られる］。
遊離アミノ基を有する相補的７ラグメントは上記の方法
［Ａ］または［Ｂ］により別々に製造されたアンモニア
、第一級もしくは第二級アミン、またはアミノ酸もしく
はペプチド基である。
本発明による化合物の相補的７ラグメント中の反応に関
与するアミノ基は殊にこのものと反応するカルボキシル
基が活性状態で用いられる場合に好ましくは遊離状態で
存在する。しかしながらまた、このものを活性化するこ
ともできる。このタイプの反応形は例えばインシアネー
トまたは７１口、ゲン化カルバモイル 遊離アミノ基を有する相補的フラグメントがアンモニア
、−もしくは二置換されたアミンである場合、このアミ
ンの反応形は対応する尿素でもあり得る。
本発明による方法はそれ自体公知である方法で行い、そ
の際に反応条件はカルボキシル基活性のタイプに対して
選ばれる。通常、末法は適当な溶媒または希釈剤の存在
下で、適当な補助剤の存在下にて一８０〜３００℃、好
ましくは一３０〜２００℃の温度範囲で常圧にて行う。
また昇圧または減圧で行うこともできる。
また本発明による化合物の製造は上記の方法で他の通常
の変法によるか［例えばホーベンーウエイルス（Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌｓ）　　ｒ有機化学の方法（　Ｍ　ｅ
ｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
　Ｃ　ｈａｍｉｅ）　ＪＸＶ／１及び２：Ｍ．ボダンス
キー（　Ｂ　ｏｄａｎｓｚｋｙ）、Ａ．ポダンスキー　
「ペプチド合成の実施（　Ｔ　ｈｅＰｒａｃｒｉｃｅ　
　ｏｆ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
Ｊ　％スプリンゲル・ベルラグ（　Ｓ　ｐｒｉｎｆｇｅ
ｒ　　Ｖ　ｅｒｌａｇ）、ベルリン、１９８４；ジ３−
ジ（　Ｇ　ｅｏｒｇｅ）　Ｒ　。
ベティット（　Ｐ　ｅｔｔｉｔ）、「合皮ペプチド（Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ　、第４
巻、エルセピア科学出版社（　Ｅ　Ｉｓｅｖｉｅｒ　　
Ｓ　ｃｉｅｎｔｉｔｉｃ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
　Ｃａｍｐａｎｙ）　、アムステルダムーホックスフォ
ードーニューヨーク、１９７６；Ｅ．グロス（　Ｇ　ｒ
ｏｓｓ）及びＪ．マイエンホッフｙ−（Ｍｅｉｅｎｈｏ
ｆｅｒ）　　（編集者）、「ペプチド（　Ｔ　ｈｅ　　
Ｐ　ａｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ、１〜３巻、アカデミツク出
版（　Ａ　ｃａｄａｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ）　、ニュー
ヨークーロンドンートロントーシドニー−サンフランシ
スコ、１９８１ｉＭ．ボダンスキー、「ペグチド合成の
原理（　Ｐ　ｒｉｎｃｉｐｌａｓｏｆ　　Ｐｅｐｔｙｄ
ｅ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　、スプリンゲル◆ベ
ルラク、ベルリン−ハイデルベルク−ニューヨーク−ト
ーキＭ−１９８４；Ｒ．ウーマン（Ｕｌｕｎａｎｎ　）
及びに、ラドシャイト（　Ｒ　ａｄｓｃｈｅ　ｉ　ｔ）
、ドイツ国特許出願第３．４１１，２４４Ａ１号参照］
、または例えばＭ．ポダンスキー、Ａ．ポダンスキー「
ペプチド合成の実施」、スプリンゲルーベルラグ、ベル
リン、１９８４，または「ペプチド」、第２巻、３〜２
５４頁、Ｅ、グロマ、Ｊ、メイエンホッファー編、アカ
デミツク出版、ニューヨークーロンドンートロントーシ
ドニー−サンフランシスコ（１９８０）からのＧ、バラ
＝−（Ｂａｒａｎｙ）、Ｒ，Ｂ、メリフィールド（Ｍｅ
ｒｉｆｉａｌｄ）、「同相ペグチド合成（Ｓ　ｏｌｄ　
−Ｐ　ｂａｓｅ　　Ｐ　ｅｐｔｉｄｅＳ　ｙｎｔｈｓｓ
ｉｓ）　Ｊに記載の「固相法Ｊにより行っｌこ　。
カルボン酸の加水分解は常法によりエステルを不活性溶
媒中で通常の塩基でエステルを処理することにより行い
、その際に最初に生じる塩を酸で処理することにより遊
離カルボン酸に転化することができる。
加水分解に適する塩基には通常熱Ｉｌ！塩基がある。
これらのものにはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ
土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムもしくは水酸化バリウムまたはアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸もしく
は炭酸水素カリウム、或いはアルカリ金属アルコラード
例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
カリウムメチラート、カリウムエチラートまたはカリウ
ムｔ−ブチラードが含まれる。水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムを殊に好適に用いる。
加水分解に適する溶媒は水または加水分解に通常の有機
溶媒である。これらのものＩこは好ましくはアルコール
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプ
ロパツールもしくはブタノール、エーテル例えばテトラ
ヒドロ７ランもしくはジオキサン、或いはジメチルホル
ムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。アル
コール例えばメタノール、エタノール、プロパツールま
たはイソプロパツールを殊に好適に用いる。また上記溶
媒の混合物を用いることができる。
加水分解は一般に０−１００℃、好ましくは２０〜８０
℃の温度範囲で行う。
一般に、加水分解は常圧で行う。しかしながらまた、減
圧または昇圧（例えば０．５〜５パール）で行うことも
できる。
加水分解を行う場合、塩基は一般にエステルまたは１モ
ルを基準として１〜３モル、好ましくは１〜１．５モル
の量で用いる。反応体のモル量を殊に好適に用いる。
エステルの開裂は更にｔ−ブチルエステルの場合は酸例
えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて常法によるか
、またはベンジルエステルの場合は触媒例えばＰｄ−炭
素またはｐｔ−炭素の存在下での水素化分解により行い
得る。
一般式（ＩＩＩ）の化合物からの置換されたオキサゾリ
ジン−２−オン環（基Ｙ）の開裂は公知の方法により上
記の不活性溶媒または水の１つ、好ましくはエーテルと
水、例えばテトラヒドロ７ラン／水と過酸化水素及びア
ルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸リチウムとの混合
物中で行う［Ｄ。
Ａ−エバンス（Ｅｖａｎｓ）　、　Ｔ、　Ｃ，プリトン
（Ｂｒｉｔｔｏｎ）　、Ｊ　、　Ｒ，エルマン（Ｅ　１
１ｍａｎ）、ＴＨＬ、２８巻、Ｎｏ、４９．６１４１〜
６１４４頁、１９８７参照］。
一般式（Ｉ［）の化合物は新規であり、そして−般式（
Ｖ） 式中、Ｒ１、Ｗ及びｍは上記の意味を有する、の化合物
を上記の不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で一
般式（■） 式中、Ｌは上記の意味を有する、 の化合物と縮合させる方法により製造し得る。
反応は次式により説明し得る。
Ｕ 縮合に適する溶媒は上記の不活性溶媒があり；エーテル
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロ７ランが好ましい。
縮合に適する溶媒にはアルカリ金属水酸化物、アルキル
ホウ素、アルカリ金属アミドまたは有機金属化合物例え
ばリチウムジイソプロピルアミド、ジブチルポラントリ
７レート、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
または水素化ナトリウムがある。
縮合は随時公知の方法によりキラルなエルレートを介し
て行い得る（Ｄ、Ａ、エバンス、Ｔ、Ｃ。
プリテン、Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　
　１９８７．１０９．６８８１〜６８８３、Ｊ　、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｗ。
Ｓｏｃ、　１９８１．１０３．２１７２〜２１２９参照
］。
反応は一８０〜３０℃、好ましくは一７０〜００Ｃの温
度範囲で常圧にて行う。
一般式（ｖ）の化合物はそれ自体公知であるか、または
常法により製造し得る［バイルスタイン（Ｂｅｉｌｓｔ
ｅｉｎ　　２１．４８１．パイルスタイン９．５１１及
びＪ、マーチ（Ｍａｒｃｈ）　、アドバンスト・オーガ
ニック・ケミストリー（Ａ　ｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第２版１９７７
参照］。
一般式（Ｖｌ）の化合物はある場合に公知であるか、ま
たは新規である。これらのものはＲ２がベンジル基また
はｔ−ブチル基を表わし、モしてＲ３が上記の基−ＣＯ
Ｒ’を表わし、ここにＲ１が上記の意味を有する場合に
新規である。
これらのものは対応するアルコールを通常の酸化剤、好
ましくはクロロクロム酸ピリジニウムと反応させるか、
または対応するエステルを公知の方法により上記のある
溶媒中にて室温で通常の還元剤例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いて還元するかのいずれかにより製
造し得る。
また一般式 （［） の化合物は新規であり、 そし て一般式（■） Ｒ′ 式中、Ｙ、Ｒ’及びｍは上記の意味を有する、の化合物
を上記の方法により一般式（Ｖｌ）の化合物と反応させ
ることにより製造し得る。
一般式（ＩＶ）の化合物中の基Ｙはキラルな補助試薬と
して機能させ、即ちそれぞれのオキサゾリン−２−オン
酸中の規定された立体配置は、一般式（■）の化合物、
従ってまた本発明による一般式（Ｉ）の化合物中の上記
の立体中心２及び３中に対応する立体配置を立体選択的
に生じさせる。
加えて、立体異性体混合物、殊にジアステレオマー混合
物をそれ自体公知の方法で、例えば分別結晶化、クロマ
トグラフィーまたはフレイブ（Ｃｒａｉｇ）分配により
個々の異性体に分離することができる［「実験室におけ
る分配方法（ｐ　ａｒｔｉｔｉｏｎ　　ｍｅｔｈｅｄ　
　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）　、Ｅ。
ヘラカー（Ｈｅｃｋｅｒ）　、ベルラグ・ヘミ−（Ｖｅ
ｒｌａｇ　　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｇ　ｍｂＨ％　ワインハ
イム。Ｂ　ｅｒｇｓｔｒ。
（１９５５）参照］。
ラセミ体はそれ自体公知の方法で、例えば光学的対掌体
をジアステレオマーに転化することにより分割し得る。
一般式（■）の化合物はそれ自体公知であるか、または
常法により製造し得る［Ｊ、Ｊ、プラットナー（Ｐ　１
ａｔｔｎｅｒ）ら：ジャーナル、オブ、メディシナル６
ケミストリー（ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）１９８
８．３１．（１２）、２２７７〜２２８８参照］。
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの定義における出発物質として用いら
れるアミノ酸及びかくてまた一般式（ＩＶ）の化合物は
それ自体公知であるか、公知の方法により製造し得るか
、または天然のアミノ酸である［ホーベン−ウニイル；
　「有機化学の方法」、第ＸＶＩ　　ｌ及び２巻］。
本発明による化合物と塩生成群との塩はそれ自体公知で
ある方法で、例えば各々の場合に好ましくは前記の塩基
または酸を用いて、酸性基を含む本発明による化合物を
対応する酸と反応させることにより製造し得る。
驚くべきことに、本発明による化合物、殊にＤ−アミノ
酸を含むものは循環器に影響する効果を有する、従って
これらのものは高血圧及び心臓疾患の治療に対する薬剤
に使用し得る。
試験管内試験 ヒト血漿からの内因性レニンに対する本発明によるペプ
チドの阻害効能を試験管内で測定した。
プールしたヒト血漿を抗凝集剤としてエチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）を加えて得、そして−２０℃で貯蔵
した。血漿レニン活性（ＰＲＡ）を内因性アンギオテン
シノーゲン及びレニンからのアンギオテンシンの生成の
速度として３７℃で培養することにより測定した。反応
溶液は本発明による物質を種々の濃度で有するか、また
は有しないで、血漿１５０μｇ、６．６％硫酸８−ヒド
ロキシキノリン溶液３μＱ、１０％ジメルカプロール溶
液３μα及びリン酸ナトリウム緩衝液（０，２Ｍ：　ｏ
、ｔ％ＥＤＴＡ；　ｐＨ５，６）ｌ　４４μＱを含む。
単位時間当り生じるアンギオテンシンＩをラジオイムノ
アセイにより測定した（　Ｓ　ｏｒｉｎ　　Ｂ　ｉｏｍ
ｅｄｉｃａ、イタリー）。
血漿レニン活性の％阻害を本発明の物質と比較すること
により計算した。本発明の物質が血漿レニン活性の５０
％阻害を示す濃度範囲は１Ｏ−６乃至１０−”Ｍ間であ
る。
０ １ ２ ４ ５ ６ ７ ８ ２ ３ ５ ６ ８ ９ ０ ２ ３ ５ ０３ ０５ ０８ １０７　＊ ００ ２ ００ ３ ５ ８ ００ 　ＯＯ ００ ００ ０ ０ ＯＯ ００ ３ Ｏｏ ００ ００ ８ ００ ００ ００ 実施例１０７のＩＣ，。値は４．３・１０−’Ｍとして
測定された。
実施例１６９のＩＣ！。値は９．６・ｔｏ−”Ｍとして
測定された。
新規な活性化合物は常法で通常の調製物例えば錠剤、被
覆錠剤、丸剤、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳化剤、
懸濁剤及び溶液に不活性で、無毒の製薬学的に適する賦
形剤または溶媒を用いて転化し得る。これに関して、治
療的に活な化合物は各々の場合に全混合物の約０．５〜
９０重量％の濃度、即ち上記の投与範囲を達成させるに
十分である量で存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を随時乳化剤及び／または分
散剤を用いて溶媒及び／または賦形剤で増量することに
より調製し、その際に例えば希釈剤としての水を用いる
場合に適当ならば補助溶媒として有機溶媒を用いること
ができる。
挙げ得る補助溶媒の例には次のものがある：水、無毒の
有機溶媒例えばパラフィン（例えば鉱油）ラクシ３ン）
、植物油（例えば落花生／ゴマ油）、アルコール（例え
ばエチルアルコール、グリセリン）、賦形剤例えば地下
天然鉱物（例えばカオリン、アルミナ、タルク、チョー
ク）、地下合皮鉱物（例えば高度に分散されたシリカ、
ケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びデキス
トロース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテ
ル（例えばリグニン−スルファイト排液、メチルセルロ
ース、でん粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム。タルク、ステアリ
ン酸及び硫酸ナトリウム）。
投与は常法で、好ましくは経口または非経口的に、殊に
舌下または静脈内で行なう。経口投与の場合、上記の賦
形剤に加えて、錠剤は勿論また種々の添加剤例えばでん
粉、好ましくはジャガイモでん粉、ゼラチンなどと一緒
に添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及
びリン酸二カルシウムを含有し得る。更に、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを加えて錠剤化に使用し得る。水性懸濁剤の
場合、殊儒の芳香増進剤または着色剤を上記の補助剤に
加えて活性化合物に加え得る。
非経口的投与の場合、適当な液体賦形剤を用いる活性化
合物の溶液使用し得る。
一般に、非経口投与に対して有効な結果を得るために約
０．００１−１　ｍｇ／ｋ　ｇ、好ましくは約０．０１
〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であ
ることが分り、そして経口投与に対しては投与量は約０
．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ。
好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、時には上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間または動
物の性質及び体重、処理に対する個々の反応、活性成分
を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の
進行時点または投与間隔に依存する。かくして成る場合
には上記の最少投薬量より少ない量を用いて十分であり
、一方位の場合には所望の皮果を得るために上記の上限
を超えなければならない場合も起こるであろう。
多量に投与する場合には、１日に数回に分けて投与する
ことが有利である。ヒトの医療における投与に対し、同
様の投与薬範囲が考えられる。従ってまた、上の具体例
をこのケースに適用する。
実施例に対する説明： ＴＬＣ系 固定相系 メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４
，５Ｘ　１０　ｃ　ｍ　ｓ層の厚さ０．２５ｍｍ。
製品ＮＯ，５７１９ 移　動　相（ｒＴＬＣ系」としての試験において）Ｉ　
：　ＣＨｚＣ１２／　Ｍｅ　ＯＨ９：　１１［：　ＣＨ
ｔＣ１ｇ／Ｍｅ　ＯＨ９５：　５１１１：ＮＨｓ／ＣＨ
ｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨＯ，２：９：１■：酢酸／　ＣＨＩ
ＣＩｌ／Ｍ（！　ＯＨＯ，２：　９　：　ＩＶ：氷酢酸
／ｎ−ブタノール／Ｈ，Ｏｌ　：　３　：　ＩＶＩ：Ｅ
ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　　　　２：１■：ＥｔＯＡｃ
／ｎ−ヘキサン　　　　ｌ：３■：Ｅｔ−ＯＡｃ／ｎ−
ヘキサン　　　ｌ：１１Ｉ　：　ＣＨｘＣ１＊／　Ｍｅ
　ＯＨ９８’　２Ｘ　：　ＣＨ＊Ｃ１ｘ／Ｍｅ　ＯＨ７
：　３Ｘ　Ｉ　：　ＣＨｚＣｌｚ Ｘｌｌ：）ルエン／ＥｔＯＡｃ　　　　　　　　４：Ｉ
Ｘ　ＩＩＩ　：　ＣＨ２Ｃｌ　ｘ／　ｎ−ヘキサン　　
　　　４：ｌＸ　Ｎ　：　ＣＨＩＣ０２／　ｎ−ヘキサ
ン　　　　９：ｌＸＶ：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　　
　　ｌ：５ＸＶＩ：ＥｔＯＨ／Ｈ！　　　　　　　　　
　　３：ＩＨＰＬＣ系： ＨＰＬＣ系Ｉ：　メルク社製カラム、Ｌ　１ｃｈｒｏｓ
。
ｒｂ［Ｒ］ＲＰ−８，２５０−４， １０ｔｔｍ、Ｃａｔ、Ｎｏ、５０３ ８ ＨＰＬＣ系■：　メルク社製カラム、Ｌ　１ｃｂｒｏｓ
。
ｒｂ　［Ｒ］　ＲＰ−１８，２５０− ４，１０ｔｔｍ、Ｃａｔ、Ｎｏ、５ ３３４ 系Ｉ及び■に対する溶離液 Ａ：　　ｐＨ７，ｏＯリン酸塩緩衝液、メルク社、製品
Ｎｏ、９４３９／Ｈｚｏ　　１　：　５０Ｂニアセトニ
トリル Ａ／Ｂ、１／１流速： 検出：２５４ｎｍ ＨＰＬＣ系■： ２ｍＱ／分、単一溶離液、 ＨＯＬＣ系■： ヌクレオシル（Ｎ　ｕｃｌｅｏｓｉｌ）１２０−５　　
Ｃ１８カラム、 ５μｍ１１２５Ｘ４ｍｍ溶離液； Ａ−０−０１Ｍ　ＨｓＰ　Ｏい Ｂ−アセトニトリル 溶出プログラム： ０−１分＝ｌＯ％Ｂ １−９分：ｌＯ％Ｂ／分グラジ エン１ ９−１３分：９０％Ｂ 流速：２ｍＱ１分、室温 ５μα、試料量約　１ｍｇ／ｍｕ 検出＝　２１０ｎｍでのＵＶダイ オードアレー Ｃｈｉｒａｌ　ＡＧ　Ｐ　カラム 製造ニクロム−チク（Ｃｈｒｏ■ｅ− Ｔ　ｅｃｈ） ＡＢ／ストックホルム 移動相：０．０２Ｍリン酸塩 ｐＨ＝６．５及び８％アセトニ トリル、室温、圧力４２バール、 流速０．５ｍａ／分、 ＤＥＴ２２５ｎｍ。
ＨＰＬＣ系Ｖ：　ヌクレオシル（Ｎ　ｕｃｌｅｏｓｉｌ
）１２０−５　　Ｃ８ｍカラム移動相、 リン酸塩緩衝液、アセトニトリ ル４５　：　５５、単一溶離液混合、 温度３５℃、流速２ｍｇ／分。
リクロソーブ（Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ８カラム
、５μｍニリン酸 塩ｐＨ７、ｌ：ｌＯ希釈ニアセ トニトリル４５：５５ ＨＰＬＣ系■（キシル）： カラム：ＨＰＬ：＄ｌＶに関して： 移動相：溶離液Ａ＝　１．２　ｇ ＮａＨｔＰＯｉ及び０．２ｇ Ｎ　Ａ　ｚＨＰ　Ｏ４／　ｌ　Ｉ　Ｈｓｏ　；溶ＨＰＬ
Ｃ系■： ＧＣＣ系 層液Ｂ−アセトニトリル：Ａ： Ｂ−９６，４；他のすべてのパ ラメータは■と同様。
（キシル）： カラム２６４−２５Ｍシクロへ キシルグリシンｔ−ブチルアミ ド、オーブン：８０−２００℃ ：４℃／分。０．４バール水素 スプリット注入：２３０℃、 ＦＩＤ検出２８０℃、ＧＣ： ４＊１０ 注入：溶液のμａ 用いる略記のリスト １、一般分析法 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＰＴＬＣ分取薄層クロマトグラフィー ＧＣガスクロマトグラフィー ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー ＣＣカラムクロマトグラフィー ＮＭＲ核磁気共鳴分光法（プロトン） ＭＳ　　　　質量分析法 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　高速原子衝撃質量分析法、陽イ
オン、マトリックス物 質：ｍ−ニトロベンジルア ルコール ＭＳ−ＤＣＩ　　質量分析法、化学イオン化２、アミノ
酸 一般に、立体配置はアミノ酸略記の前にＤまたはＬを置
くことにより示し、そしてラセミ体り。
Ｌ−の場合はＬ−アミノ酸に対しては簡単のために立体
配置記号を省略し、次に明確な記号はＤ−形またはり、
Ｌ−形の場合にのみ行う。
ａ）天然に存在するアミノ酸 ｌａ ｒｇ ｓｎ ｓｐ ｙｓ ｌｎ １ｕ Ｌ−アラニン Ｌ−アルギニン Ｌ−アスパラギン Ｌ−アスパラギン酸 Ｌ−システィン Ｌ−グルタミン Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　　Ｌ−ヒスチジン ＩＩｓ　　　Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　　　Ｌ−オルニチン ＰｈｅＬ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　　　Ｌ−セリン Ｓａｒ　　　Ｌ−サルコシン ン） Ｔｈｒ　　　Ｌ−スレオニン ＴｒｐＬ−）リプファン Ｔｙｒ　　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　Ｌ−バリン ｂ）天然に存在しないアミノ酸 Ｄ−またはＬ　−Ｎａ１（１）　　β−（ｌ−す７チル
）たは−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｎａｌ（２）　　β−（２−す７チル）
たは−Ｌ−アラニン （Ｎ−メチルグルシ ー〇−ま 一〇−ま Ｄ−またはＬ−Ｐｈｇ　　　　Ｄ−または−Ｌ−フェニ
ルグリシン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（２）　　β−（２−ピリジル）
−Ｄ−または−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（３）　　β−（３−ピリジル）
−Ｄ−または−Ｌ−アラ丹ン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（４）　　β−（４−ピリジル）
−Ｄ−または−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｔｒｚ（１）　　β−（ｌ−トリアゾル
）−り一または−Ｌ−］アラニン Ｄ−またはＬ　−Ｐｈｅ（４Ｉ　）β−（４−ヨードフ
ェニル）−〇−または−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（４０ＣＨ３） β−（４−メトキシフェニル）− Ｄ−または−Ｌ−アラニン ３、活性化基 ＨＯＢＴ　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアソールＨＯ５
Ｕ　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＣＣ ＰＰＡ ＰＡ ＯＰ ＳＣ ジシクロへキシルカルボジイミド ジフェニルホスホリルアジド １１１、水−ｎ−７’ロバンスルホン酸へキサフルオロ
リン酸ベンゾトリア ゾリルオキシトリス（ジメチルアミ ノ）ホスノニウム Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル） Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩 ５、試薬 ＥＭ ＥＭ Ｄ　Ｉ　ＰＥＡ ＥＡ ＦＡ ６、溶媒 ＯＡｃ ＭＦ ｔＯＡｃ Ｍ　ｅ　ＯＨ ｔＯＨ Ｎ−二チルモルホリン Ｎ−メチルモルホリン ジイソプロピルエチルアミン トリエチルアミン トリフルオロ酢酸 酢酸 ジメチルホルムアミド 酢酸エチル メタノール エタノール ＨＦ ＭＳＯ ＭＰＡ ７、保護基 ｏｃ ＮＰ ｍｏ　ｃ テトラヒドロ７ラン ジメチルスルホキシド ヘキサメチルホスホルアミ ド ｔ−ブトキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル ジニトロフェニル ９−フルオレニルメトキシカルボニ ルエ チルエステルメ チルエステル 　Ｍ　ｅ ８、その他 ＤＣＵ　　　Ｎ．Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素実施例Ｉ ３−フェニルプロピオン酸ベンジル ３−フェニルプロピオン酸４８！Ｍ　　（３．２３モル
）及びベンジルアルコール４４０ｍＱ（４．２５モル）
をジクロロメタン４Ｑに溶解した。ジメチルアミノピリ
ジンｌ　　（０，０３２３モル）を加えた後、混合物を
５°Ｃに冷却し、そしてジシクロへキシルカルボジイミ
ド７３２１　　（３，５５モル）の溶液をこの温度で撹
拌しながら滴下して加えた。
懸濁液を室温に一夜戻した。沈澱したジシクロヘキシル
尿素を吸引濾過し、そしてグリシン７５、？　　（１モ
ル）を濾液に加えた。室温で３時間撹拌した後、残渣を
濾別し、そして有機溶媒を真空中で除去した。残渣を高
真空中で蒸留した。
収量：黄色油４７６Ｉ　Ｃ理論値の６１％）融点：ｌミ
リバールで１４５〜１４８℃ＭＳ−Ｅ　Ｉ　：　２４０
　（Ｍ”） 実施例■ Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＮ−ベンジル−グリシ
ンエチルエステル Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（Ａ　ｌｄｒ　ｉ
ｃｈ）３０１１、５５２モル）及びトリエチルアミン２
３６ｍ（２（１．７０７モル）をテトラヒドロフラン１
　２００−に溶解した。ジクロロメタン３００ｍ１２中
のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ｐｘｕｋａ）　３３
８、３２　（１．５５２モル）の溶液を氷で冷却しなが
ら撹拌された混合物に滴下しながら加えた。
続いて混合物を一夜撹拌し、そしてこの間に混合物を室
温に戻した。
混合物を半濃厚の塩酸でｐＨ３に調整し、そしてメータ
リーエバボレータ中にて３０’Ｏの浴温で有機溶媒を除
去した。残渣を水で調整し、次に各時酢酸エチル１１２
で３回抽出した。精製した有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、ｆＮＮナナトリウム上乾燥し、濾過し、
そしてロータリーエバポレータで濃縮した。
残渣をジクロロメタンを用いて数回溶解して残った酢酸
エチルを除去し、溶液をロータリーエバポレータで濃縮
し、そして残渣を高真空中で乾燥した。
収量７４６４９Ｃ理論値の１００％） ＴＬＣ系ＩＩ：Ｒｆ−０．９４ ＨＰＬＣ系ｎ：Ｒｔ−１０．５４分。
実施例■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−エタノー
ルアミン 実施例■からの化合物１８１　　（０．６４４モル）を
乾燥テトラヒドロフラン１．８１２に最初に導入した。
水素化ホウ素ナトリウム９７．４２（２．５８モル）を
撹拌しながら一部ずつ加えた。
温和な還流下で（浴温５０℃）、メタノールｐ。
Ａ．９００ｍ（ｌを注意して１時間にわたって混合物に
滴下しながら加えた。混合物を一夜還流下で加熱し、冷
却し、そして半濃厚の塩酸でｐＨ６に調整した。有機溶
媒をロータリーエバポレータＴｉ発させた。残渣を水で
調整し、そして各時ジエチルエーテルＩＱで３回抽出し
た。−緒にした有機相をｐＨ３の塩酸、飽和炭酸塩溶液
及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
収量：１４４．４ＩＣ理論値の８９．２％）ＴＬＣ系：
Ｒｆ＝０．４９ ＨＬＣ系：■：Ｒｆー０．５３ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５２　（Ｍ＋Ｈ）実施例
■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−グリシン
アルデヒド 変法Ａ 実真例■からの化合物２７０２　　（０．９２ミリモル
）を乾燥テトラヒドロフラン２Ｉ２に溶解シ、そしてヘ
キサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＩＮ水素化ジイソブチル
アルミニウム溶液１．８４１２を窒素下にて、そして−
６０℃で撹拌しながら滴下して加えた。
続いて混合物をこの温度で３５分間撹拌し、次に１Ｍｌ
’１石酸カリウムナトリウム水溶液５Ｃを用いて加水分
解し、その際に強い発泡が初期に生じｔ；続いて混合物
を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル１Ｑを加え、
そして有機相を分別した。水相を各時ジエチルエーテル
ｌＱで２回抽出した。
−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして乾固するま
で濃縮した。精製生成物をシリカゲル６０（メルク社、
製品Ｎｏ、９３８５）、０．０４０〜０．０６３＋ａ＋
ｍ（２３０”４００メツシユ）３８ｋｊ上でジクロａメ
タン／メタノール９９：１２０Ｑ、ジクロロメタン／メ
タノール９８−５：１．５　２Ｑ、ジクロロメタン／メ
タノール９７／３　２Ｑ、ジクロロメタン／メタノール
９：１５Ｑ及びジクロロメタン／メタノール８：２４ａ
の段階勾配溶出法でクロマトグラフにかけた生成物含有
フラクションを一緒にし、そして濃縮した後、アルデヒ
ドを高真空中で乾燥した。
収量：８８−７．９（理論値の３８．７％）ＴＬＣ系ｆ
ｆ：Ｒｆ−０，５５ ＴＬＣ系Ｉ［：Ｒｆ＝０．５０ ＴＬＣ系Ｘ１ｌｌ：Ｒｆ−０，１９ ＴＬＣ系ＸＩＶ：Ｒｆ＝０．４０ （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２５０　（Ｍ＋Ｈ
）実施例Ｖ Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｄ−バリノールゝヨ／ ＣＨｓ−０−Ｃ−ＮＨ”！−１ｌ０Ｈ １ Ｄ−バリノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）３９．７９　　（０
，３８５モル）を窒素下にて乾燥ＴＨＦ５００ｍ４に溶
解した。トリエチルアミン５８．７＋＋１１２（０，４
２４モル）を加え、混合物を一２０℃に冷却し、モして
りｏｏギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３２−８　ｍＱ　
（０，４２４モル）を撹拌しながら混合物に滴下して加
えた。
続いて混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温
に戻した。グリシン６ｕＯＩ　　（０，０７８モル）を
加え、そして混合物を再度１５分間撹拌した。沈澱を吸
引濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をジエチルエーテ
ル中に取り入れた。有機相をＩＮ　　ＨＣｌ２、飽和Ｎ
ａＨＣＯ，溶ｉ及びａ卵塊化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残
液を高真空中で乾ダした。
収量：２７．７ＩＣ理論値の４５％） ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ−０，５９ Ｍ５−Ｅ　Ｉ　：　ｍ／ｅ　ｌ　８２　（Ｍ”）実施例
■ （４Ｒ）−４−（２−グロビル）オキサゾリジン−２−
オン 「 実ｔＩＬ例ｖからの化合物２７．２Ｉ　　Ｃ１６８，７
ミリモル）をトルエン４００ｍｎに溶解し、そして窒素
を通しなから油浴中にて還流下で撹拌しＩ；。
水分を含むトルエン１００−を水分離器を用いて分別し
た。混合物をｔ　ｏ　ｏ　”ｃに冷却し、そして微粉砕
され、そして真空乾燥した炭酸カリウムｌ。
５１を加えた。温度を１２０００に上昇させた。約１５
分後、混合物は自発的に発泡し、その際にメタノール（
沸点６４°Ｃ）を蒸留により除去した（　７　、５　ｍ
ａ１計算量６．８＋ｎＱ）、次に更ニトルエン７０ｍ（
ｌを浴温１４０℃で蒸留により除去した。混合物を熱時
に、Ｃｏ、から濾別し、そして真空中で濃縮した。結晶
性残渣をＮ−ヘキサン５０ｎ＋Ｑで砕解し、吸引濾過し
、そして高真空中で乾燥した。
収量：１９．８．？（理論値の９１％）融点：　　　７
１℃（文献７１−７２°Ｃ）ＴＬＣ系ＩＩ　：　Ｒｆ＞
０−４０ Ｍ５−Ｅ　Ｉ　：　ｍ／ｅ　１２９　（Ｍ”）ＧＣ系Ｉ
：　　Ｒｔ−２８，３８９分、異性体的に純粋な対照Ｓ
−エナンチオマー （Ｆｌｕｋａ）： Ｒｔ−２８，８８４分。
実施例■ （４Ｒ）−３−（３−７エニルグロビオニル）−Ａ　　
−／　　Ｑ　　−−／　Ｉ−ｌ　Ｉ＋ｌ　＋＋−）　　
＋＞−−＋ｒｎ　　、、−−−Ｍ　　　　　　＋「 表題の化合物を実施例■の化合物１９．１及び塩化３−
フェニルプロピオニル２５．３ｍ１２（１７０ミリモル
）から出発してＳ−エナンチオマーに対して記載される
方法に従って［Ｊ、Ｊ、プラットナ−（Ｐｌａｔｔｎｅ
ｒ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　１９８８．１
土（１２）、２２７７〜２２８８］製造した。
収量：３１（理論値の８７．４％） 融点：６２°Ｃ（文献８６．５〜８７．５℃；Ｓ−エナ
ンチオマーを同様に製造し、そしてまた融点６２°Ｃを
有していた） ＴＬＣ系Ｕ：Ｒｆ−０，６３ ＨＰＬＣ系Ｉ［：Ｒｔ＝７．１６分 ＭＳ−Ｅ　Ｉ　：　ｍ／ｅ　２６１　（Ｍ”）実施例■ （４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−フェニルプロピオニル）−
４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン 表題の化合物を４Ｒ，５Ｓ−４−メチル−５−フェニル
−オキサゾリン−２−オン（Ｆｌｕｋａ）２５　。
１２（１４１，６ミリモル）及び塩化フェニルプロピオ
ニル２３．８ｍ０．（１４２，４ミリモル）から実施例
７と同様に得た。
収量：４０−：ｌ（理論値の９２％） 融点＝９−６℃（エーテル／ｎ−ヘキサンから）ＴＬＣ
系ｎ：Ｒｆ−０，７０ ＨＰＬＣ系Ｉ［：Ｒｔ＝１２．７２分 ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　３１０　（Ｍ＋Ｈ）実施例
■ （４Ｓ）−３−（３−フェニルプロピオニル）−４−フ
ェニルオキサゾリジン−２−オン表題の化合物を（４Ｓ
）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（Ｆｌｕｋ
ａ）１９．７５２　　（１２１ミリモル）及び塩化フェ
ニルプロピオニル１９゜８ｍ１２（１３３ミリモル）か
ら実施例■と同様に得た。
収量：３４．ｌ（理論値の９７％） 融点：１３０−１３１℃（エーテル／ｎ−ヘキサンから
） ＴＬＣ系ＸＩ：Ｒｆ＝０．５７ ＨＰＬＣ系１１：Ｒｔ−７，２６分 ＭＳ−Ｅ　Ｉ　：　ｍ／ｅ　２９５　（Ｍ”）実施例Ｘ （４Ｒ）−３−（３−フェニルプロピオニル）−４−ベ
ンジルオキサゾリジン−２−オン表題の化合物を（４Ｒ
）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（Ｆｌｕｋａ）
２５．４５＆　　（１４３−６ミリモル）及び塩化フェ
ニルプロピオニル２３゜５ｍ（２（１５８ミリモル）か
ら実施例■と同様に得た。
収量：４０．２Ｉ　Ｃ理論値の９５％）融点：１０７〜
１０８℃（エーテル／ｎ−ヘキサンから） ＴＬＣ系ＩＩ：Ｒｆ−０，８１ ＨＰＬＣＩＩ　：　Ｒｔ　＝９．５５分ＭＳ−Ｅ　Ｉ　
　：　ｍ／ｅ　３０９　　（Ｍ”）実施例■及び実施例
■ （４ｓ）　−３−［（２Ｒ）　−２−ベンジル−（３Ｓ
）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）　−
４−（２−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン（実
施例・■） （４５）−３−［（２Ｒ）−２−ベン−ジル−（３Ｒ）
−３−ヒトａキシ−３−フェニルプロピオニル］−４−
（２−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン（実施例
Ｈ） ジイソプロピルアミン１．５５ｍα（１１ミリモル）を
アルゴン下で無水ＴＨＦ２０ｍ１２に溶解し、そしてＮ
−ブチルリチウム溶液（Ｎ−ヘキサン中１．５５　Ｍ、
　Ａｌｄｒｉｃｈ）７．７５　ｍ＜１　（１２ミリモル
）を撹拌しながら一２０℃で加えた。混合物をこの温度
で１０分間撹拌し、次にこのように調製した新たに調製
しＩ；リチウムジイソプロピルアミドの溶液を無水ＴＨ
Ｆ３０ｍ１２中の一７０°Ｃに冷却した（４Ｓ）−３−
（３−フェニルプロピオニル）−４−（２−プロピル）
−オキサゾリジン−２−オン（Ｊ、　Ｊ、プラットナー
ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　ｌ　９８８．３１
　（１２）、２２７７〜２２８８）２゜６１２（１０ミ
リモル）の溶液に滴下しながら加えた。続いて混合物を
一７０°Ｃで３０分間撹拌し、そしてベンズアルデヒド
１．３２ｍＱ（１３ミリモル）をセプタムを介して混合
物中に注入した。この温度で１時間後、混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液１００ｍ（＋を加えることにより加
水分解し、室温に戻し、モしてジエチルエーテル１００
　ｍＱヲ加えた。有機相を分別し、モして水相をジエチ
ルエーテル１００＋ｎＱで抽出した。
−緒にした有機相をｌＮ　ＨＣｌ２、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ
、ＳＯ２上で乾燥し、そして濃縮した。
粗製生成物（３４，？　）をシリカゲル６０（メルク）
４０〜６３μｍ　　１５０７上で溶離液としてジクロロ
メタンを用いてクロマトグラフにかけた。
生成物を含有する溶出液を捕集し、そして濃縮した。結
晶性７ラクシヨンをｎ−へキサンで砕解し、吸引濾過し
、そして乾燥した。
収量：実施例ＩＩ　１．４６２ 混合フラクション０．１３．？ 実施例■０．５３２ 全収量：２．１２？（理論値の５７％）構造帰属実施例
■ 実施例■の単結晶をエーテル／ｎ−ヘキサンから得、そ
してＸ線構造解析を行った。従って、示される４Ｓ、２
Ｒ，３Ｓ−立体配置は実施例■に属する： 化合物Ｘ線構造解析により鏡像異性体の４３゜２Ｒ，３
Ｒ−立体配置と帰属された（実施例ＸＩＶ）分析データ
（実施例■、４Ｓ、２Ｒ，３Ｓ−異性体） 融点：８２℃ ＴＬＣ系Ｕ：Ｒｆ−０，２８ ＨＰＬＣ系Ｉ［：Ｒｔ−８，９７分 ＨＰＬＣ系ｍ：Ｒｔ−７．２８７分；保持指標９５ （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３６８　（Ｍ＋Ｈ
）ｍ／ｅ　３９０　（Ｍ十Ｎ　ａ） 分析データ（実施例■、４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ−異性体）融
点二１６０℃ ＴＬＣ系ＩＩ：Ｒｆ−０，１６ ＨＰＬＣ系１［：Ｒｔ−６，６１分 ＨＰＬＣ系ｍ：Ｒｔ−６．９４８分；保持指標４７ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３６８（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／　ｅ　３９０　（Ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例ｘｍ及び実施例ＸＩＶ （ｄ　Ｒ”）　−Ｅ　−ｒ　ｌ’９Ｓ’ｌ　−９−ヘｙ
−）ルー（”ＪＲ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピオニル］−４−（２−プロピル）−オキサゾリジン
−２−オン（実施例ＸＩ［［） （４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−ベンジル＝（３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル］　−４−
（２−プロピル）−オキサゾリジン−２−オン（９！施
例ＸＩＶ） 表題の化合物を実施例■及びｎと同様に（４Ｒ）−３−
（３−フェニルプロピオニル）−４−（２−プロピル）
−オキサゾリジン−２−オンのりチウム陰イオン（実施
例■）とベンズアルデヒドとの反応及び粗製生成物のク
ロマトグラフィーにより異性体的に純粋に得た。
構造帰属 ａ）実施例ｘｍ 化合物を実施例■の鏡像異性体のＸ線構造解析により４
Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−立体配置に帰属させた。
ｂ）実施例ＸＩＶ 実施例ＸＩＶの単結合をエーテル／ｎ−ヘキサンから得
、そしてＸ線構造解析した。従って、示される４Ｒ，２
Ｓ、３Ｓ−立体配置は化合物に属する。
実施例Ｘ■の分析されたデータ（ＴＬＣＳＨＰＬＣ及び
ＦＡＢ）は実施例■のものと同様であった。実施例１４
の分析されたデータ（ＴＬＣ，ＨＰＬＣ及びＦＡＢ）は
実施例■のものと同様であつ　ｔこ　。
実施例ＸＶ （４Ｒ）−３−（シクロヘキシルプロピオニル）４−ベ
ンジルオキサゾリジン−２−オン表題の化合物を実施例
ＩＯと同様に（４Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−
オン（Ｆｌｕｋａ）２１　。
０９２（１１９ミリモル）及び塩化シクロヘキシルプロ
ピオニル［塩化３−シクロヘキシルプロピオニル（３−
シクロヘキシルプロピオン酸、５ＯＣＱ８、△：蒸留：
沸点０．３ミリバール：４４°Ｏ）］２２．８２　（２
２ｍＬ　　ｌ　３０．６ミリモル）から得た。
収量：３２．２′ｊ　（理論値の８８．４％）融点＝８
８℃ ＴＬＣ系Ｉ［：Ｒｆ−０，６３ ＨＰＬＣ系Ｉ［：Ｒｔ＝２８．９６分 ＭＳ−ＤＣＩ　　：　ｍ／　ｅ　３　１　６　　（Ｍ＋
Ｈ）実施例ＸＶＩ ３−フェニルプロピオン酸（１−Ｌ−カーボエトキシ）
エチル 表題の化合物を実施例■と同様にＣＨ，ＣＱ。
６００−中の３−フェニルプロピオン酸３７．２４、？
　　（０，２５モル）及びＬ−（−）−乳酸エチル２６
．４２　　（０，２２モル）とＤＣＣ４１，２６２及び
ＤＭＡＰｏ、２５１との反応により得た。
沈澱したジシクロヘキシル尿素（Ｄ　ＣＵ）を吸引濾過
し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸及び
飽和塩化ナトリウム溶液と共に振盪し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：４７．！ｌｕ（理論値の７７％）ＴＬＣ系ＩＩ：
Ｒｆ−０，７１ Ｍ５−Ｅ　Ｉ　：　ｍ／ｅ　２５０　（Ｍ”）’ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）：　８−７．２２
　　（ｍ、５Ｈ）　　；５−０６　　（ｑ、　　ＩＨ）
；４．８１　　（ｑ、２Ｈ）　　；２．９８　　（ｍ、
２Ｈ）；２．７　１　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　１
．４５　　（ｄ、　　３Ｈ）；１．２５　　（ｔ、　　
３Ｈ） 実施例Ｘ■ ３−フェニルプロピオン酸（１−Ｓ−カーボエトキシ）
ベンジル 表題の化合物を実施例ＸＶＩと同様にＤＣＣ／ＤＭＡＰ
カップリン及び標準的処理によりフェニルプロピオンｊ
ｌ１３０：ｊ　（０，２モル）及び（Ｓ）−（＋）−マ
ンデル酸エチル３２．４１　　（０，１８モル）から得
た。
収量：５３ｊｌ（理論値の９５％） ＴＬＣ系ｎ：Ｒｆ冨０．７０ Ｍ５−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　３１３　（＜十Ｈ）　　；
ｍ／　ｅ　３３０　（Ｍ＋ＮＨ４） ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　　δ寓７
．４１　　（ｍ、５Ｈ）；　　７．１８　　（ｍ、５Ｈ
）；５−９５　　（ｓ、　　ＬＨ）；４−０９　　（ｍ
、２Ｈ）；２−７９　　（ｍ、２Ｈ）；　２．７５　　
（ｍ、２Ｈ）；１．０９　　（ｔ、３Ｈ） 実施例Ｘ■ （４Ｓ）−３−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−
４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン表題の化合物を
実施例Ｘｖと同様に得た。改質、に際し、（４Ｓ）−ベ
ンジルオキサゾリジン−２−オン（Ｆｌｕｋａ）を用い
た。
分析ブータ：実施例Ｘｖの通り。
実施例ＸＩ！ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール表題の
化合物を実施例■、変法Ｂ（ＤＩＢＡＬで還元）と同様
にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンメチルエ
ステルから出発して得た。
クロマトグラフィーは省略した。
収量：５２１Ｃ理論値の８１％） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２００　（Ｍ＋Ｈ）
。
製造実施例（一般式１．ＩＩ及び■） 実施例１ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−
５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸ベンジルυ ２Ｒ，Ｓ、　　　３Ｒ，Ｓ ジイソプロピルアミン６６．７ｍＱＣ０，４７７モル）
をアルゴン下で最初に無水テトラヒドロフラン３００ｎ
１２中に導入した。溶液を一２０℃に冷却し、撹拌し、
ｎ−へキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のｎ−ブチルリチウ
ムの１．６モル溶液３３０ｎ＋Ｑ（０，５２８モル）を
滴下しながら加え、統いて混合物を一２０℃で３０分間
撹拌し、次いで一７０℃に冷却した。実施例Ｉからの化
合物１１４．６７　　（０，４７７モル）の溶液をこの
温度で滴下しながら加え、統いて混合物を３０分間撹拌
した。かくて得られた透明な黄色の溶液を無水テトラ上
１０フ９フ３００ Ａ２９１３−９７−５）８２．２１）（０．４３４モル
）の溶液にアルゴン下にて一７０℃で６０時間にわたっ
て加えた。続いて混合物を６０分間撹拌し、温度を０℃
に戻し、そして混合物をＩＮＨＣＱ　Ｏ．６　２Ｑで加
水分解した。
混合物を分液濾斗中に注ぎ、そして−夜室温に戻した。
有機相を分別した。水相をｐＨ３に調整し、モして各時
ジエチルエーテル７Ｑで２回抽出した。−緒にした有機
相を各々飽和炭酸水素ナトリウム溶液、０．１Ｎ塩酸及
び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレータ
中で濃縮した。
粗製生成物（黄色油１１３Ｉ）を各時ジクロロメタン、
ジクロロメタン／メタノール９８：２及びジクロロメタ
ン／メタノール９６．４　２．５ｆｆの勾配溶出法を用
いてシリカゲル６０（メルク社、製品Ｎｏ、９３８５）
　、０．０４０〜０．０６３ｍ＋＊（２３０〜４００メ
ツシユ）を通して濾過した。
生成物含有フラクションを一緒にし、そして濃縮し　ｔ
こ　。
収量：４４．？（理論値の２３．６％）；異性体混合物
：　’Ｈ−ＮＭＲによる＝４：ＩＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ−０
，８９ ＴＬＣ系］Ｉ：Ｒｆ−０，１４ ＴＬＣ系剛：Ｒｔ＝０．４４ ＨＰＬＣ系ＩＩ：Ｒｔ−ＩＱ、３５分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｃ　（Ｍ十Ｈ）；ｍ／　
ｃ　４５２　（Ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例２及び実施例３ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２５−または２Ｒ−ベン
ジル−３５−または３Ｒ−ヒドロキシ酪酸ベンジル（実
施例２、ジアステレオマーＡのエナンチオマ一対）及び ４−（Ｎ−７タリル）アミノ−２５−または２Ｒ−ベン
ジル−３Ｒまたは３Ｓ−ヒドロキシ酪酸ベンジル（実施
例３、ジアステレオマーＢのエナンチオマ一対） 実施例２：２Ｓ、３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒｉジアステレオマ
ーＡのエナンチオマ一対 実施例３：２Ｓ、３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ；ジアステレオマ
ーＢのエナンチオマ一対 実施例１から異性体混合物をジクロロメタン／ｎ−ヘキ
サン４：ｌ　　８Ｑ、ジクロロメタン／メタノール９８
：２　５Ｑ、ジクロロメタン／メタノール９５．：５　
５Ｑ及びジクロロメタン／メタノール９　：　ｌ　　２
．５１２の勾配溶出法を用いてシリカゲル６０（メルク
社、製品ＮＯ１９３８５）、０．０４０〜０．０６３ｍ
ｍ（２３０〜４００メツシユ）６０ｉ上のカラムクロマ
トグラフィーにより分離した。フラクション１（２を採
取し、そして異性体純度をＩＨ−ＮＭＲスペクトルによ
り測定した。
最初に溶出したフラクションは実施例２（ジアステレオ
？−Ａ、ＤＭＳＯ中でδ−５，４５ｐｐｍで１）（シグ
ナル、二重線）のみ、続いて実施例２及び実施例３（ジ
アステレオマーＢ、ＤＭＳＯ中でδ−５，３９ｐｐｍで
ＩＨシグナル、二重線）の混合されたフラクションを含
んでいた。最大３０％までの実施例２（ジアステレオマ
ーＡ）の比率を有する主に実施例２（ジアステレオマー
Ａ）を含む最後に溶出する混合７ラクシヨンを一緒にし
、そしてシリカゲル６０上で再クロマトグラフにかけた
。上記の方法を行った後、ジアステレオマーＢ（実施例
３）もこのように得られた。
分析データ：実施例１に記載の通り。
実施例２の２　Ｓ　、３　Ｓ／２　Ｒ，３Ｒ−立体配置
または実施例３の２Ｓ、３Ｒ／２Ｒ，３Ｓ立体配置の帰
属は実施例−ｍ／ＸｍＣ２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、３Ｒ。
各々の場合にδ−５，４８ｐｐｍで二重線）または実施
例ＸＩ／ＸＩＶ　（２Ｒ，３Ｒ／２Ｒ，３３、各々）場
合ニδ−５，６４ｐｐｍで二重線）のモデル化合物と比
較して’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣＤＭＳＯ）におけるＣ
−３上のヒドロキシル二重線の化学シフトにより行った
。
実施例４ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＮ−ベンジル）
アミノ−２Ｒ，Ｓ−ベンジル−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−
酪酸ベンジル ジイソプロビルアミンｌｏ、８ｍ１２（７７ミリモル）
をアルゴン下にて無水ＴＨＦ１００ｎｏ２中に最初に導
入し、混合物を一２０℃に冷却し、そしてヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの１５％溶液５３ｍＱ（８５ミリモ
ル）を撹拌しながら滴下して加えた。続いて混合物をこ
の温度で３０分間撹拌した。次にこのものを一７０℃に
冷却し、そして無水ＴＨＦ５０ｍｆｆ中の３−フェニル
−プロピオン酸ベンジル（実施例１）１８．５＆　　（
７７ミリモル）の溶液を滴下しながら加えた。続いてこ
の温度で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ５０ｍ１２中
の実施例４からの化合物１７．２．？　　（６９ミリモ
ル）の溶液を２０分間にわたって混合物中に滴下しなが
ら加えた。昇温しながら（冷却浴の除去）、続いて混合
物を更に１時間撹拌し、次に水浴中で冷却しながらＩＮ
　　ＨＣＱ１７０ｍ（２を加えることにより加水分解し
た。
混合物を室温で酢酸エチル１５０ｍ１２を用いて希釈し
、そして有機相を分別した。水相を酢酸エチル１００ｍ
ｄで２回抽出した。−緒にした有機相を分別した。水相
を酢酸エチル１００−で２回抽出した。−緒にした有機
相を飽和炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして乾
固するまで濃縮した。
粗製生成物（３５，９）を石油エーテル（Ｐ　Ｅ）ＩＱ
、ＰＥ／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）９５：５２Ｑ、ＰＥ
／ＥｔＯＡｃ９：　ｌ　　２Ｑ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８５
：１５　２Ｑ及びＰＥ／Ｅ　ｔ　０Ａｃ８：２　７Ｑの
勾配溶出法を用いてシリカゲル６０（メルク社、製品Ｎ
ｏ、９３８５）０．０４０〜０．０６３ｍｍ　（２３０
〜４００メツシーｆｆ−）１゜７ｋｌ上でクロマトグラ
フにかけた。生成物含有フラクションを一緒にし、溶出
液をロータリーエバポレータ中で除去して微量の酢酸エ
チルの残渣を除去し、残渣を溶解し、ジクロロメタンを
用いて数回濃縮し、そして最後に高真空中で乾燥した。
収量：１１．５３＆（理論値の３４％）ＴＬＣ系■：Ｒ
ｆ−０，４２ ＴＬＣ系Ｕ：Ｒｆ−０，７９ ＴＬＣ：ＪｆＱＸＶ：Ｒｆ−０，２６ 立体異性体は明らかには区別できなかった。
ＨＰＬＣ系Ｕ：Ｒｔ−５０，４４分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　４９０　　（Ｍ＋
Ｈ）ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／　ｅ　４９０　（Ｍ十Ｈ）
１）Ｉ−ＮＭＲスペクトルが回転異性体により複雑であ
るため（実施例２．３及び４の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
参照）、ジアステレオマーの区別及び帰属は明らかには
行うことができなかった。
実施例５ ４−（ｎ−フタリル）アミノ−２Ｒ，Ｓ−ベンジル−３
Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸 す ４−（Ｎ−７タリル）アミノ−２Ｒ，Ｓ−ベンジル−３
Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸ベンジル（ｌ：１の比の実施例
２及び３からのジアステレオマー混合物）５２をＭ　ｅ
　ＯＨに溶解し、そして１０％Ｐ　ｄ　／　Ｃ（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）　０　、５１を加えた後、反応が完了するま
で２バールで水添した。触媒を濾別し、メタノールを浴
＠３０℃でロータリーエバポレータ中で除去し、モして
残渣を希釈炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８，５）中に
取り入れた。塩基性水相をＩＮ　　ＨＣＱでｐＨ２に酸
性にし、そして生成物をジエチルエーテル中に抽出した
。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
ロータリーエバポレータ中で濃縮した。
収量：２．７５７（理論値の７０％） ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ−０，５０ ＴＬＣ系Ｉ［［：Ｒｆ＝０．１Ｉ ＴＬＣ系ＩＶ：Ｒｆ−０，５５ （立体異性体は明らかには区別できなかった）ＨＰＬＣ
系■：Ｒｔ＝３．８８分、５．０６分、５．６１分、７
．３４分（キシル） ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／ｃ　３４０　（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／
ｃ　３５７　（Ｍ＋ＮＨ４） 実施例６ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２５−または２Ｒ−ベン
ジル−５Ｓ−または３Ｒ−ヒドロキシ酪酸（ジアステレ
オマーＡのエナンチオマ一対）り 表題の化合物を４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２５−ま
たは２Ｒ−ベンジル−５Ｓ−または３Ｒ−ヒドロキシ酪
酸（実施例、ジアステレオマーＡのエナンチオマ一対）
３−９ｇ　（９ミリモル）の接触水添により実施例５と
同様に製造した。
収量：２．６ｇ（理論値の８５％） ＴＬＣ系ｎＩ：Ｒｆ＝ｏ、１２ ＨＰＬＣ系■：Ｒｔ＝”３．８８分及び５．０６分（キ
シル） ＭＳ−ＤＣＩ　：ｍ／ｅ３４０　（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｅ３５
７　（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈａ） 実施例７及び実施例８ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２５−ベンジル−５Ｓ−
ヒドロキシ酪酸 ４−（Ｎ−７タリル）アミノ−２Ｒ−ベンジル−５Ｒ−
ヒドロキシ酪酸 ２Ｓ、３Ｓ：実施例７　　　　　　　２Ｒ，３Ｒ：実施
例８表題の化合物をキラル相（Ｌ−メンチルアクリルア
ミド製のビーズ状重合体、ヨーロッパ特許環２１８．０
８９号、溶離液トルエン／ＴＨＦ）上での実施例６から
のエナンチオマ一対のクロマトグラフィーにより光学的
に純粋な状態で得た。立体配置の帰属は比較化合物を用
いて行った。
分析データ 実施例７　：　　［ａｌ　。−＋　１３．２　（ｃ−０
，７、ＣＨＣｌ、） 実施例８　：　　［ａｌ　Ｄ−−１１−０（ｃ−０，６
、ＣＨＣｌ５） ＨＰＬＣ系■：実施例７：Ｒｔ−３，８８分（キシル）
　　実施例８：Ｒｔ−５，０６分すべての他のデータＣ
ＴＬＣＲｆ値、ＬＨ−ＮＭＲ，ＭＳ−ＤＣＩ）は実施例
６において既に示されたものに対応した。
実施例９ ４−（Ｎ−ｔ−フトキシ力ルポニルーＮ−ベンジル）ア
ミノ−２Ｒ，Ｓ−ベンジル−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸 ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ジル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−３−Ｒ。
Ｓ−ヒドロキシ酪酸ベンジル（実施例４）１１。
１ｇ（２２．７ミリモル）をメタノール１２０ｍｆｆに
溶解した。ｌＮＨｃＩｌ＋ｉｆｆ及びＰｄ／Ｃ（１０％
、Ａ　ｌｄｒｉｃｈ）　２　ｇを加えた後、反応が完了
するまで混合物を３．５バールの水素圧で水添した。
触媒を濾別し、メタノールで洗浄し、溶媒をロータリー
エバポレータ（浴温３０’Ｏ）中で除去し、そして残渣
を高真空中で乾燥した。
収量ニア、７ｇ（理論値の８５％） ＴＬＣ系Ｉ　：　Ｒｆ＝０．５８　（ジアステレオマー
Ａ） Ｒｆ−０．４９（ジアステレオマーＢ）ＨＰＬＣ系ｍ：
Ｒｔ−６．８６６分、保持指標８３６（ジアステレオマ
ーＡ） Ｒｔ−”６．９５９分、保持指標８ ４９（ジアステレオマーＢ） ＨＰＬＣ系■：Ｒｔ−１２．３０分 １５、５０分（ジアステレ オマーＡ） Ｒ　七　−　２４．１３　分 ３１５７分（ジアステレ オマーＢ） ＭＳ−ＤＣ　ｌ　：　ｍ／ｚ　４　０　０　（Ｍ十Ｈ）
３４４；ｍ／ｅ３００ 実施例１０及び実施例１１ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル ；ｍ／ｅ Ｎ−ベン ジル）アミノ−２Ｒ−または２Ｓ−ベンジル−５Ｒ−ま
たは３Ｓ−ヒドロキシ酪酸（ジアステレオマーＡ） ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−２Ｒ−または２Ｓ−ベンジル−３８−または３Ｒ
−ヒドロキシ酪酸（ジアステレオマーＢ） ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−ＲｌＳ−ヒドロキシ
酪酸（実施例９）７．６ｇをＣＨ。
ＣＩ２１１２　、　ＣＨｘＣＩｔ／ＭｅＯＨ９９：　１
　１Ｑ　、ＣＨＩＣＩ！／ＭｅＯＨ９８：　２　　ｌＱ
　。
ＣＨｚＣｈ／ＭｅＯＨ９７：　３　１Ｑ　、　ＣＨｚＣ
ｌｘ／ＭｅＯＨ９６：４　　ｌＱ及びＣＨＩＣ１，／Ｍ
ｅＯＨ２Ｓ：５３ｆｆの勾配溶出法を用いてシリカゲル
６０（メルク社、製品Ｎｏ、９３８５）、０．０４０〜
０．０６３ｍｍ５００ｇ上でクロマトグラフにかけた。
生成物含有フラクションを一緒にし、濃縮し、そして残
渣を高真空中で乾燥した。
収量：ジアステレオマーＡ　（実施例１０）３゜５５ｇ
１実施例１０及び実施例１１の混合フラクション１．１
４ｇ、ジアステレオマーＢ（実施例１１）０．８９ｇ 無水立体配置の帰属はキラル系■とのＨＰＬＣによる比
較により、実施例３４〜３７のエナンチオマー的に純粋
な化合物と比較して行った。
分析データ ジアステレオマーＡ　　施例１０） ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ−０，５８ ＨＰＬＣ系ｍ：Ｒｔ−６，８６６分、保持指ｌＩ８６ ＨＰＬＣ系ｒＶ：Ｒｔ−１２，３０分及びＲｔ−１５，
５０分 ＭＳ−ＤＣＩ　　：　ｍ／　ｅ　４００　　（Ｍ＋Ｈ）
　　；　ｍ／ｅ３５６；ｍ／ｅ３００ ジアステレオマーＢ（実施例１１） ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ−０，４９ ＨＰＬＣ系ｍ：Ｒｔ＝６−９５９分、保持指標８９ ＨＰＬＣ系ＩＶ：Ｒｔ−２４，１３分及びＲｔ−３２，
５７分 ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　４００　（Ｍ十Ｈ）　　；
　ｍ／ｅ３５６；ｍ／ｅ３００ 実施例１２ （４Ｒ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−シクロヘキシ
ルメチル−（３Ｒ，Ｓ’）−ヒドロキシブチリル〕−４
−ベンゾイルオキサゾリジン−２−オン ２Ｓ　　　　３Ｒ，Ｓ 表題の化合物が実施例ＸＶの化合物及び実施例■のアル
デヒドから出発して実施例２２と同様にクロマトグラフ
ィーにより純粋に得られた。
ＴＬＣ系ＩＩ：Ｒｆ−０，８２（４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−異
性体） Ｒｆ−０，７８（４Ｒ，２Ｓ、　　３Ｓ−異性体） ＨＰＬＣ系１１：Ｒｔ−９１，７３分（４Ｒ，２Ｓ。
３Ｓ−異性体） Ｒｔ−１１７，５２分（４Ｒ，２ Ｓ、３Ｒ−異性体） （＋）　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　５６５　　（
Ｍ＋Ｈ）　　；ｍ／ｅ　５８７　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１３ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ジル）アミノ−（２Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−
（３Ｒ，Ｓ）　−３−ヒドロキシ酪酸表題の化合物をキ
シル補助試薬の除去及び続いてのクロマトグラフィーに
より実施例１２の化合物から得た（実施例３４に記載の
通り）。
ＴＬＣ系１［：Ｒｆ−０，４２；２３，３３−異性体、 ０．３８ｉ２Ｓ、３Ｒ−異性 体、 ＨＰＬＣ系ｎ［：Ｒｔ−７，６０５分（保持指標９５６
）、２５，３Ｓ−異性体 Ｒｔ−７，７５４分（保持指標９ ７９）、２ｓ、３Ｒ−異性体 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４４　　（Ｍ＋Ｋ）、ｍ
／ｅ４８２　　（Ｍ＋２に−Ｈ）；ｍ／ｅ５２０　　（
Ｍ＋３に−２３） 実施例１４ （４Ｒ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２５）−２−ベンジル−（
３Ｒ，５）−３−ヒドロキシブチリル］　−４−（２−
プロピル）オキサゾリジン−２−オン ジインプロピルアミン３．３２ＩＩＩａ　（２３，６ミ
リモル）を窒素下にて無水ＴＨＦ４０ｒａＱに溶解し、
−２０℃に冷却し、モしてｎ−ブチルリチウムの１．６
Ｎ溶液（ｎ−ヘキサン）１６．１ｇ　　（２５，８ミリ
モル）を撹拌しながら加えた。続いて混合物を１０分間
撹拌し、そして−７０″０に冷却り、り。乾燥ＨＦ６０
１１ｆｆ中（７）（４Ｒ）−３−（３−フェニルプロピ
オニル’）−４−（２−７’ロピル）オキサゾリジン−
２−オン（実施例■）５Ｊ１ｇ　（２１，５ミリモル）
の溶液をこの温度で加え、続いて混合物を３０分間撹拌
した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル−グ
リシナール（実施例ＩＶ）５．９ｇ　（２３，６５ミリ
モル）の溶液を一７０℃で混合物に滴下しながら加え、
続いてこのものを２時間撹拌した。
混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液２５０ｍ１２を用いて加水
分解し、室温に戻し、モしてジエチルエーテルを加えた
。有機相を分別し、モして水相をジエチルエーテル３０
０ｍＱで１回抽出した。−緒にしたエーテル相を飽和Ｎ
ａＣ１溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。
粗製生成物を石油エーテル／酢酸エチル９５：５〜８４
：１６（１％段階で１２段階で増大）各ｌα及び最後に
石油エーテル／酢酸エチル８３：１７６ａの勾配溶出法
を用いてシリカゲル６０（メルク社、製品Ｎｏ、９３８
５）　４０〜６３　ｐｍ（２３０〜４００メツシユ）５
８０ｇ上でクロマトグラフにかけた。
生成物含有フラクションを捕集し、立体異性体を検出し
、モしてＨＰＬＣにより適当に精製した。
また４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−異性体を第二成分として得た。
４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−異性体が最初に、次に４Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ−異性体（第二成分）及び最後に４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ
−異性体が溶出した（逆相ＨＰＬＣ系■及びＶの溶出順
序と逆）。
全収量：５．８８ｇ（理論値の５３％）粗製混合物の分
析データ ＴＬＣ系］Ｉ：Ｒｆ−０，３６ ＨＰＬＣ系■： Ｒｅ−２２，８０分、４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ異性体Ｒｔ＝２
６．８７分、４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ異性体（第二成分） Ｒｔ−２７，０１分、４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ異性体ＨＰＬＣ
系Ｖ： Ｒｔ＝１２．０７分、４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ異性体Ｒｔ−１
３．６５分、４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ異性体（第二成分） Ｒヒー１４．０７分、４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ異性体立体配置
の帰属は対応する純物質を用いて行った。このために、
実施例■〜ＸＩＶのモデル化合物との’Ｈ−ＮＭＲまた
はＨＰＬ、Ｃデータ比較を２つの主な生成物に対して行
った。
１、ａ）ヒドロキシプロトン、 ｂ）Ｈ４オキサゾリジノンプロトン、のｌ）（吸収レベ
ル（ＤＭＳＯ中）の相対的な差、並びに２、逆相ＨＰＬ
Ｃ系Ｈ及びＶにおける溶出順序。
第二成分の立体配置の帰属を遊離酸への転化（光学的補
助剤の除去）及び対応するＳ−系の主要生成物とのＨＰ
ＬＣ比較（キラル系■）により行った。
実施例１５．１６及び１７ Ｃ４Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリルｌ−４−（２−プロピ
ル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１５） （４Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）　−２−ベンジル−（
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−プロ
ピル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１６） 第二成分 （４Ｒ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−プロ
ピル）オキサゾリジン−２−オン （９！施例１ ７） 表題の化合物が実施例１４のシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより純粋に得られた。混合した７ラクシヨンを随
時再度クロマトグラフにかけることができｔ二。
実施例１５　（４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−異性体）の分析デー
タ ＨＰＬＣ系ｎ：Ｒｔ−２７，０１分 ＨＰＬＣ系ｎｌ：Ｒｔ−８．３８１分、保持指標１７０ ＨＰＬＣ系Ｖ：Ｒｔ−１４，０７分 ［ｔ！］　ｏ−−９０，７５（ｃ−１，メタノール）（
＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５１１　　（Ｍ＋
Ｈ）　　；ｍ／　ｅ　”　５３３　（Ｍ十Ｎ　ａ）実施
例１６　（４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−異性体）の分析データ ＨＰＬＣ系！［：Ｒｔ＝２６．８７分 ＨＰＬＣ系Ｖ：Ｒｔ陶１３．６５分 ［σ］。−−４１−２０（ｃ＝１．メタノール）（＋）
　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５１１　　（Ｍ＋Ｈ）　
　；ｍ／ｅ＝５３３　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１７　（４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ−異性体）の分析デー
タ ＨＰＬＣ系ｎ：Ｒｔ冑２２．８０分 ＨＰＬＣ系ＤＩ：Ｒｔ−８．２９９分、保持指標１４５ ＨＰＬＣ系Ｖ：Ｒｔ＝１２．０７分 ［σｌ　り＝−５８，８８（ｃ＝１．メタノール）（＋
）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５１１　　（Ｍ＋Ｈ）
　　；ｍ／　ｅ　＝　５３３　ＣＭ＋Ｎ　ａ）実施例１
７の単結晶をエーテル／ｎ−ヘキサンから得、そしてＸ
線構造解析した。これにより、実施例１４に記載の構造
帰属を確認した。示されｔ−４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ−立体配
置は実施例１７に属する。
実施例１８ （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（
３Ｒ，５）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−
プロピル）オキサゾリジン−２−オン ２Ｒ，３Ｒ，Ｓ 表題の化合物を（４Ｓ）７３−　（３−フェニル−プロ
ピオニル’）−４−（２−プロピル）オキサゾリジン−
２−オン（Ｊ、Ｊ、７ラツトナーら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、１９８８．３１　（１２）、２２７７〜２２８８
）２１．２ｇ　（８１ミリモル）のリチウム陰イオンを
実施例４からのアルデヒド２２．２ｇ（８９ミリモル）
と反応させることにより実施例１４と同様に得た。４Ｓ
、２９．３Ｓ−異性体が副生物として生じ（実施例１４
と同様）；帰属を既に記載された通りに行った。
ＴＬＣ系Ｔ１：Ｒｆ−０，７６ Ｒｆ−０，１６ ＨＰＬＣ系■： Ｒｔ−２２，８０分、４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ異性体Ｒｔ”２
６．８６分、４Ｓ、２Ｓ、３Ｓ異性体（副生物） Ｒｔ−２７，００分、４Ｓ、２Ｒ，３Ｓ異性体（＋）　
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５１１　（Ｍ＋Ｈ）　；ｍ
／ｅ　５３３　（Ｍ十Ｎａ） 全収量：２５．６８ｇ（理論値の６２．１％）（異性体
に分離後の実施例１９．２０及び２１）実施例１９．２
０及び２１ （４３）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（３
Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−プロピ
ル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１９） （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−プロ
ピル）オキサゾリジン−２−オン（実施例２０） （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−（２−プロ
ピル）オキサゾリジン−２−オン（実施例２１） 表題の化合物を実施例１８からの混合物の異性体分離に
より純粋に得たＣ＊施何例１５１６及び１７と同様） 実施例１９　（４Ｓ、２Ｒ，３Ｓ−異性体）に対する分
析データ ＨＰＬＣ系ＶＩ：Ｒｔ讃１２．５３分 ［ａ］　ｏ＝＋８９．４２　（ｃ＝１．メタノール）（
＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　＝　ｍ／　ｅ　５１１　　（Ｍ十
Ｈ）　　；ｍ／　ｅ　５３３　（Ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例２０　（４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ−異性体）に対する分
析データ ＨＰＬＣ系ＶＩ：Ｒｔ−１２，０１分 ［σ］。−＋４１．６７　（ｃ＝１．メタノール）実施
例２１　（４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ−異性体）に対する分析デ
ータ ＨＰＬＣ系ＶＩ：Ｒｔ−１１，１２分 ［σ］。−＋５８．８７　（ｃ＝１．メタノール）すヘ
テノ他のデータ（ＨＰＬＣ系ｎ、ｍ、ｖ１ジメチルスル
ホキシド中の’Ｈ−ＮＭＲ，（＋）ＦＡＢ−ＭＳ）は実
施例１５．１６及び１７からの鏡像異性体化合物のもの
に対応した。
実施例２２ （４Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２５）−２−ベンジル−（３
Ｒ，５）−３−ヒドロキシ−ブチリル〕−４−ベンジル
−オキサゾリジン−２−オン 表題の化合物を実施例Ｘからの化合物及び実施例■から
の化合物を反応させることにより実施例１４の方法と同
様に得た。４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−異性体が副生物として再
び生じた。
ＴＬＣ系■： Ｒｆ−０，９０４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−異性体Ｒｆ−０，８
２４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ−異性体Ｒｆ−０，６６４Ｒ，２Ｒ
，３Ｒ−異性体（副生物） ＨＰＬＣ系■： Ｒｔ−３３，５６分　４Ｒ，２Ｓ、３Ｓ−異性体Ｒｔ−
３７．４８分　４Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−異性体（副生物） Ｒｔ〜４３．２９分　４Ｒ，２Ｓ、３Ｒ−異性体（十）
　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５２９　（Ｍ＋Ｈ）　　
；ｍ／ｅ　５８１　（Ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例２３．２４及び２５ （４Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−ベンジル−オ
キサゾリジン−２−オン（実施例２３） （４Ｒ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（
３Ｒ）−ヒドロキシ−ブチリル１−４−ベンジル−オキ
サゾリジン−２−オン（５ｉｌ施例２４） （４Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−ベンジル−オ
キサゾリジン−２−オン（実施例２５） 表題の化合物が実施例２２からの混合物の異性体分離に
より純粋に得られた（実施例１５．１６及び１７と同様
） 分析データ（実施例２３．２４及び２５）ＴＬＣ及びＨ
ＰＬＣ値は実施例２２において既に示した。
実施例２３：　［σ］ｏ＝　　１１０．８４　（ｃ−１
゜メタノール） 実施例２５　：　　［ｅ］　Ｄ−−５３，２６（ｃ−１
，メタノール） 実施例２６ （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２５）−２−ベンジル
−（３Ｒ，５）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−メ
チル−５−フェニルオキサシリジン−２−オン 表題の化合物が（４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−ア工二ルク
ロヒオニル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリ
ジン−２−オン（実施例■）及０実施例■からのアルデ
ヒドから出発して実施例１４と同様に得られた。（４Ｒ
，５Ｓ）、２Ｒ，３Ｒ−異性体が副生物として再び生じ
た。
ＴＬＣ系ｆｆ：Ｒｆ−０，８３ ＴＬＣ系ＸＶ：Ｒｆ−０，２０ ＨＰＬＣ系■： Ｒｔ−４６，９４分（４Ｒ，５Ｓ）　、　２Ｓ、　３Ｓ
−異性体 Ｒｔ−４９，８５分（４Ｒ，２Ｓ）　、　２Ｒ，３Ｒ−
異性体（副生物） Ｒｔ−５６，７４分（４Ｒ，５Ｓ）、２Ｓ、３Ｒ−異性
体 （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５５９　（Ｍ十
Ｈ）　　；ｍ／ｅ５８１　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例２７，２８及び２９ （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２３）−２−ベンジル
−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル１−４−メチル
−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（実施例２７
） （４Ｒ，５Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル− −２−ベンジル−（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル
］ー４ーメチルー５ーフェニルオキサゾリジン−２−オ
ン（実施例２８） （４Ｒ，５Ｓ）−３−　［４−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２　Ｓ）−２−ベ
ンジル−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］ー４ー
メチルー５ーフェニルオキサゾリジン−２−オン（実施
例２９） 表題の化合物が実施例２６からの混合物の異性体分離に
より純粋に得られた（実施例１５．１６及び１７と同様
）。
実施例２７に対する分析データ （４Ｒ．５Ｓ，２Ｓ，３Ｒ−異性体） ＨＰＬＣ系Ｖ：ＲＬ−２５．５９分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　５　９　（Ｍ十
Ｈ）；ｍ／　ｅ　５　８　１　　（Ｍ十Ｎ　ａ）［ａｌ
　Ｄ−−５０．６０　（ｃ−１．メタノール）実施例２
８に対する分析データ （４Ｒ．５Ｓ．２Ｒ．３Ｒ−異性体） ＨＰＬＣ系Ｖ：Ｒｔ−２３．１１分 （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ．／ｅ　５　５　９　（
Ｍ＋Ｈ）　　；ｍ／　ｅ　５　８　１　（Ｍ＋Ｎ　ａ）
実施例２９に対する分析データ （４Ｒ，５Ｓ，２Ｓ，３Ｒ−異性体） ＨＰＬＣ系Ｖ：Ｒｔ−２２．０２分 （十）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　５　９　（Ｍ
＋Ｈ）　　；ｍ／ｅ　５　８　１　　（Ｍ十Ｎａ） 実施例３０ （４Ｓ）　−３　−　［４　−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベン
ジル−（３Ｒ．Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４
〜フェニルオキサゾリジン−２−オン表題の化合物を（
４Ｓ）−３−（３−フェニルグロビオニル）−４−フェ
ニル−オキサゾリジン−２−オン（実施例■）及び実施
例■からのアルデヒドから出発して実施例１４と同様に
得られｔこ。
４Ｓ、２Ｓ、３Ｓ−異性体が副生物として生じた。
ＴＬＣ系ＩＩ：Ｒｆ−０，７７ ＴＬＣ系ＸＶ：Ｒｆ−０，２１ ＨＰＬＣ系■： Ｒｔ−２５，５９分、４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ−異性体Ｒｔ−
２７．７４分、４Ｓ、２Ｓ、３Ｓ−異性体Ｒｔ−３１．
６１分、４Ｓ、２Ｒ，３Ｓ−異性体（＋）　ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　＝　ｍ／ｅ　５４５　（Ｍ＋Ｈ）　；ｍ／　ｅ　５
６７　（Ｍ十Ｎ　ａ） 実施例３１．３２及び３３ （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−フェニルオ
キサゾリジン−２−オン（実施例３１） ４Ｓ　　２Ｒ，３Ｓ （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチリル１−４−フェニルオ
キサゾリジン−２−オン（実施例３２） ４Ｓ　　２Ｓ、３Ｓ （４Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−４−フェニル−オ
キサゾリジン−２−オン（！ｌ！施例３３） Ｓ ２Ｒ，３Ｒ 表題の化合物を実施例１８からの混合物の異性体分離に
より純粋に得た（実施例１５．１６及び１７と同様）。
実施例３１に対する分析データ （４Ｓ、２Ｒ，３３−異性体） ＨＰＬＣ系Ｕ：Ｒｔ−２５，７３分 （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５４５　（Ｍ＋Ｈ
）実施例３２に対する分析データ （４Ｓ、２Ｓ、３Ｓ−異性体） ＨＰＬＣ系Ｉ［：Ｒｔ−２８，７４分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ５４５　（Ｍ＋Ｈ）実施
例３３に対する分析データ （４Ｓ、２Ｒ，３Ｒ−異性体） ＨＰＬＣ系ｎ：Ｒｔ−３１，６１分 （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５４５　（Ｍ＋Ｈ
）実施例３４ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３
−ヒドロキシ酪酸 （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル
−（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチリル］−４−メチル−
５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（実施例２７）
ｌ　１８ｇ　（２１，１モル）をＴＨＦ／Ｈ！０　３　
：　ｌ　　ｆ３４　ＱｌｌＩＱ　ニ溶解した。次にＨ２
Ｏ２（３０％、Ａ　Ｉｄｒｉｃｈ）　２８　。
４ｍ（１（２７８，５ミリモル）及び水酸化リチウム２
．０３　ｇ　（８４，４ミリモル）を加え、そして混合
物を３℃で一夜撹拌した。
ＩＮ　　ＨＣＩ　　８４＋ｉαを混合物に加え、そして
ＴＨＦをロータリーエバポレータ中で除去した。
氷相をｐＨ３に調整し、そして酢酸エチルで２回抽出し
た。−緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
してロータリーエバポレータ中に濃縮した。粗製生成物
を勾配溶出法を用いて（実施例１４及び１５に記載の通
り）シリカゲル６０（メルク社、製品Ｎｏ、９３８５）
６００ｇ上でクロマトグラフにかけた。生成物含有フラ
クションを一緒にし、そして濃縮した。生成物をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、吸引濾過し、そして
乾燥した。
また表題の化合物を次の実施例からキシル補助試薬の除
去によりエナンチオマー的に純粋に同様に得られた：実
施例１５及び２３゜ 収量：３．６８ｇ（理論値の４３．７％）ＴＬＣ系１：
Ｒｆ−０，４９ ＨＰＬＣ系ＩＶ：Ｒｔ〜３２．５７分 （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　＝　ｍ／ｅ　４３８　（Ｍ＋Ｋ
）　；ｍ／ｅ　４７６　（Ｍ＋２に−Ｈ） ［ａｌ　Ｏニー２１．７５　（ｃ−１，ＭｅＯＨ）実施
例３５ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ジル）アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ酪酸 キシル補助試薬の除去及び続いてのクロマトグラフィー
により（実施例３４に記載の通り）、表題の化合物が次
の実施例からエナンチオマー的に純粋に得られた：実施
例１９及び３１。
分析データ ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｆ＝０．４９ ＨＰＬＣ系ＩＶ：Ｒｔ−２４．１３分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ４３８　　（Ｍ＋Ｋ）；
ｍ／　ｅ　４　７　６　（Ｍ＋　２　Ｋ−Ｈ）［ａｌ　
ｏ：　＋２０．３６　（ｃ−１，ＭｅＯＨ）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ　（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）実施例３４からのデー
タと同一 実施例３６ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＮ−ベンジル）
アミノ−（２Ｒ）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ酪酸 Ｏｆ（ 補助試薬の除去及び続いてのクロマトグラフィーにより
（実施例３４に記載の通り）、表題の化合物が次の実施
例からエナンチオマー的に純粋に得られた：実施例１６
、２１２４、２８及び３３。
分析データ ＴＬＣ系Ｉ：　　Ｒ１−０．５８ ＨＰＬＣ系ＩＶ：Ｒ，−１５．１０分 （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　　ｍ／ｅ　４３８
（ＩＪ＋Ｋ）　；　ｍ／ｅ　４７６（！Ｊ＋２に一ｆ（
） ［ｚ］ｏ　：　　　　−　１　７．５　８　（ｃ−　１
　、　ＭｅＯＨ）実施例３７ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ酪酸１酸 キシル補助試薬の除去及び続いてのクロマトグラフィー
により（実施例３４に記載の通り）、表題の化合物が次
の実施例からエナンチオマー的に純粋な状態で得られた
：実施例１７．２０．２５．２９及び３２゜ 分析データ ＴＬＣ系１：Ｒｔ雷０．５８ ＨＰＬＣ系ＩＶ：Ｒ，−１２，３０分 （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　　ｍ／ｅ　４３８（
Ｍ＋Ｋ）　；　ｍ／ｅ　４７６（Ｍ＋２に−Ｈ） ［ａ］ｏ　：　　　　　＋　１７．９６　　（ｃ＝　ｌ
、ＭｅＯＨ）’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０ＭＨｚ、　Ｄ
ＭＳＯ）実施例３６と同様実施例３８ アミノ−（２Ｒ，Ｓ） −ペンジルー （３Ｒ９ Ｓ） 一ヒドロキシ酪酸 ０）１ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−
３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸（実施例５）５．１１９　　
（１５ミリモル）をＭｅＯＨ／Ｈ，０１：ｌ　ｌ〇−に
溶解し、そしてヒドラジン水和物（バイエル、ＬＬＢ　
　ＬｅｖＣ７０３０ｌ−８２５）９１３．８６Ｋ（１８
，８ミリモル）を加えた。混合物を５℃で３日間保持し
、そしてヒドラジン水和物（１８２／４．３．７５ミリ
モル）を再び加えた。５°Ｃで１日後、混合物をＩＮ　
　Ｈ（ｌで中性にし、そしてロータリーエバポレータ中
で注意して半乾固するまで濃縮した。
残渣をｌ　Ｎ　　ＮａＯＨ（ｐＨ１０）中に取り入れ、
エーテルで３回抽出し、次に酢酸エチルで３回抽出した
。水相をｌＮ　　Ｈ’ＣＱでｐＨ１２に調整し、そして
残渣を炉別した。残渣を０．Ｉ　Ｎ　　ＨＣＱ中で撹拌
し、そして吸引濾過した。−緒にした水性−酸性のｒ液
をその容積の半分まで濃縮し、凍結し、そして凍結乾燥
した。粗製生成物をＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　Ｄ　１ａｉ
ｏｎ　ＨＰ　−２０による吸着、水での洗浄及びＭｅＯ
Ｈ／ＨｚＯｌ　Ｏ：　９０〜５０　：　５０のグラジェ
ントの溶出により脱塩した。生成物含有炉液を一緒にし
、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータ中で蒸発除去し、
残渣を凍結し、そして凍結乾燥した。
収量：２．２ｆｌＣ理論値の７０．１％）ＴＬＣ系ＩＶ
：　　Ｒ１＝０．５．２ ＴＬＣ系Ｖ：　　Ｒ，＝０．７３ ＴＬＣ系ＸＩＶ：　　Ｒ＋−０，６８ Ｍ　Ｓ　−Ｄ　ＣＩ　：　　ｍ／ｅ　２１０（Ｍ＋Ｈ）
、　ｍ／ｅ　２２７（ＭｆＮＨ４）実施例３９ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニル）−アミノ−（２
Ｒ，Ｓ）−ベンジル−（３Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酪酸 Ｈ ４−アミノ−２−Ｒ，Ｓ−３−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸
（％！施何例３８２．Ｈ’　　（１０ミリモル）をジオ
キサン４〇−及びＩＮ　　ＮａＯＨ２０−に溶解した。
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＦＱｕｋａ）３．３．
？　　（１５ミリモル）を氷で希釈しながら混合物に加
え、そしてこのものを−夜撹拌した。
混合物をＩＮ　　Ｉ−ＩＣ（ｌを加えることにより中性
にし、モしてジオキサンをロータリーエバポレータ中で
除去した。水相をｐＨ９に調整し、モしてエーテルで３
回洗浄した。次に混合物をＩＮＨＣＱでｐ）１３に調整
し、モして生成物を酢酸エチル中で抽出した。−緒にし
た酢酸エチル相を飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
収率量：２．６．？（理論値の８４％）ＴＬＣ系Ｉ：Ｒ
，富０．４５ （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　：　　ｍ／ｅ　３１０（
Ｍ＋Ｈ）、　ｍ／ｅ　３２２（Ｍ＋Ｎａ）実施例４０ ４−（Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）または（２Ｓ）
−ベンジル−（３Ｓ）または（３Ｒ）−一３−ヒドロキ
シ酪酸塩酸塩 υ■ ２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ、　３Ｒ 実施例１１からのシアスチレンマーＢ４Ｏ０■（１ミリ
モル）をジオキサン中の４Ｎ　　ＨＣｌｌ０ｍ１２中に
て室温で１時間撹拌してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保
護基を除去した。混合物を乾固するまで濃縮し、そして
エーテルと共に数回共蒸発させた。残渣をＫＯＨ上で乾
燥した。
収量＝３２０ＴｙＪ ＴＬＣ系■： ＴＬＣ系Ｖ： ＴＬＣ系Ｘ■： （＋）ＦＡＢ−ＭＳ 実施例４１ ４−アミノ− ジル−（３Ｓ） 酪酸 （理論値の９６％） Ｒ，＝０．０４ Ｒ１−０，５１ Ｒ１−０，８２ ：　　ｍ／ｅ　３００（Ｍ＋Ｈ）、　ｍ／ｅ　３２２（
Ｍ＋Ｎａ）（２Ｒ）−または（２Ｓ）−ベン または（３Ｒ）−３−ヒドロキシ 水性アンモニアで中和し、そして数回凍結乾燥すること
により遊離塩基に転化した実施例４０からのＮ−ベンジ
ル化合物２８０■（０，９３ミリモル）をメタノール１
５ｍ１２、ギ酸アンモニウムｌ。
１、？（１８，６ミリモル）及びｌＯ％ｐｄ／Ｃ，３０
０１ｉＪ中で７５分間沸騰することにより接触的にＮ−
脱ベンジン化した。触媒を混合物から炉別し、溶液を水
中に取り入れ、そして数回凍結乾燥した。
収量＝４９１ｙｊ（理論値の２５％） ＴＬＣ系ＸＶＩ：　　Ｒ１−０，６７ （＋）Ｆ　　Ａ　　Ｂ　　−Ｍ　Ｓ　　：　　　ｍ／ｅ
　　２１０（Ｍ＋Ｈ）、　　ｍ／ｅ　　２３２（Ｍ＋Ｎ
ａ）実施例４２ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル −（２Ｒ）または（２Ｓ）−ベンジル−（３Ｓ）ーまた
は（３Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸表題の化合物が実施例
４１　４４■（０．２２ミリモル）をジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート９６■と反応させることにより実施例３９
に記載の通りに得られた。粗製生成物を溶離液系ＣＨ２
ＣＱ２／ＭｅＯＨ　　９　５　：　５を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけた。
収量：ｉｌＮ■（理論値の１７％） ＴＬＣ系ｒｖ：　　Ｒ，−０．４９ Ｍ　Ｓ　−　Ｄ　Ｃ　Ｉ　　：　　　ｍ／ｅ　３１０（
Ｍ＋Ｈ）実施例４３ ４−（Ｎ−イソプロピル）アミノ−（２Ｒ）または（２
Ｓ）−２−ベンジル−（３ｓ）または（３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ酪酸 実施例１１からのジアステレオマー８４００■（２ミリ
モル）を実施例４０に記載の通りにジオキサン中の４Ｎ
　　Ｈ（ｌと共に撹拌し，ＢＯＣ保護基を除去した。混
合物を濃縮し、水１５０ｍ１２で希釈し、２５％アンモ
ニアでｐＨ８に調整し、そして凍結乾燥した。中間体Ｎ
〜ベンジル化合物（実施例４１）の多量の無定型残液を
アセトンと共に蒸発させ、そしてオイルポンプで乾燥し
Ｉ；。
混合物をメタノール３０−に溶解し、そして触媒として
２０％ｐｄ（Ｏ　Ｈ　）２　４　０　０■を加えた後ｌ
こ３。
５パールで水添した。触媒を戸別し、そして有機溶媒を
ロータリーエバポレータ中で除去した。残渣をアセトニ
トリルｌ−に溶解した。Ｈ２Ｏ５０ｍ＋２を加えた後、
混合物を凍結し、そして凍結乾燥した。
収量：２２０■（理論値の８７％） ＴＬＣ系ＸＶＩ：　　Ｒ１−０，６７ 実施例４４ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− プロピル）アミノ−（２Ｒ）または（２Ｓ）−２ーペン
ジルー（３Ｓ）−または（３Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸 ｌｆ１ ２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ 実施例４３からの化合物２２０■（０．８７ミリモル）
を実施例３９に記載の通りにジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート４８０■（２．２ミリモル）と反応させ、そして同
様に処理した。酸性有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、硫酸ナトリウムを戸別し、そして溶液を乾固するまで
濃縮した。
収量：１３１．３■（理論値の５０．５％）ＴＬＣ系■
：　Ｒ．１１＝０．４９ Ｍ　Ｓ　−　Ｄ　Ｃ　Ｉ　：　　ｍ／ｅ　３５２（Ｍ＋
Ｈ）実施例４５ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２Ｒ，
Ｓ−シクロヘキシルメチル−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ醋酸 υｎ ２Ｒ，Ｓ　　　、　　　　　　　　３Ｒ，Ｓ４−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２Ｒ，Ｓ−ベンジ
ル−３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ酪酸（実施例３　９）７　７
　０ｖｑをＭｅＯＨ　　２０ｍ１２に溶解した。氷酢酸
０．５−及び５％Ｒｈ／ＣＸ１７の添加後、混合物を室
温及び水素圧１００バールで５時間水添した。触媒を炉
別し、そして炉液を乾固するまで濃縮した。水ｌ〇−を
油状残渣に加え、そして生成物を酸性水相から酢酸エチ
ル３ＸＩＯ−を用いて抽出した。−緒にした有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
残渣をアセトニトリル／　Ｈ　ｘ　Ｏ中に取り入れ、そ
して凍結乾燥した。
収量二６００■（理論値の７６％） ＴＬＣ系］Ｖ：　　Ｒ，＝０．６０ （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ　−　Ｍ　Ｓ　：　　　ｍ／ｅ　３３
８（Ｍ＋Ｎａ）法衣に示す実施例は’Ｈ−ＮＭＲ値及び
質量分析により特性化した。
本＝炭素上のロジウム触媒 実施例４６〜４９ 第１表に示す化合物は対応する実施例３４〜３７のエナ
ンチオマー性先駆体から実施例４０と同様にＢＯＣ保護
基の除去により製造した。
第 表 実施例５０〜５３ 第２表に示す化合物を実施例４１と同様に対応する実施
例４６〜４９のエナンチオマー性先駆体からＮ−ベンジ
ル保護基の除去により製造した。
ＨＯ−匹−Ｒ１／″′″ＮＨ。
Ｈ 実施例５４〜５７ 第３表に示す化合物を実施例３９と同様にジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートと反応させることにより対応する実施
例５０〜５３のエナンチオマー性先駆体から製造した。
ＨＯ−Ａ−Ｒ”Ｎｕ−ＢＯＣ Ｈ 実施例５８〜６１ 第４表に示す化合物を実施例４５と同様に対応する実施
例６２〜６５のエナンチオマー性先駆体を実施例５４〜
５７と同様にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ
ることにより接触高圧水添により対応する実施例５４〜
５７のエナンチオマー性先駆体から製造した。
第４表 ２゛ Ｈ 実施例６２〜６５ 第５表に示す化合物を実施例４５と同様に接触高圧水添
により対応する実施例５０〜５３のエナンチオマー的に
純粋な先駆体から製造した。
ＨＯ−Ｃｏ−Ｒ’　／ＸＮＨ。
第４表 実施例６６ Ｎ−σ−ｔ−ブトキシカルボニルーＮ−４ｍ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル Ｄ　　　　　　　　Ｄ Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステルトシレート及び
Ｎ−σーｔーブトキシカルボニルーＮ−ｉｍ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−ヒスチジン（Ｂｉｓｓｅｎｄｏｒ
ｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）　２　３　−　３　ｇ
　（　０　、０６５ｇ）をＣＨｚＣｌｘ　２００ｍ１２
及びＤＭＦ　ｌ　００−に溶解した。ｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１１．１ｇ（０−０８１モル）、Ｎ−
エチルモルホリン９．２ｍＱ　（０．０　８　１モル）
及び次にジシクロへキシルカルボジイミド１　４．６　
ｇ　（０．０　７０モル）を撹拌しながら混合物に加え
た。
混合物を室温で一夜撹拌し、ロータリーエバポレータ中
にて真空下で濃縮し、モして残渣を酢酸エチル１００−
中に取り入れた。混合物を短時間撹拌し、そして冷蔵庫
中に５℃で２時間保持した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過し、濾液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸ｐＨ　３及び飽和塩化
ナトリウム溶液と共に振盪し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして乾固するまで濃縮した。
粗製混合物（４５．５ｇ）をＣ　Ｈ　２　Ｃ　ｊ！　！
及び次にＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ　　９９　：　ｌのグ
ラジェントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにか
けた。
清浄な生成物含有７ラクシヨンを一緒にし、そして濃縮
した。
収量：　　　　２０−４ｇ　（理論値の６４％）ＴＬＣ
系Ｉ　：　Ｒｆ＝０．７９ ＨＰＬＣ系１　：　Ｒｔ＝２５．７６分ＦＡＢ−ＭＳ　
：　　　ｍ／ａ　５９３　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ　６
１５　（Ｍ＋Ｎａ）実施例６７ Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステ
ルニ塩酸塩 Ｎ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ｉｍ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄフェニルアラニン
ベンジルエステル（実施例６６）１０、７ｇ（１８ミリ
モル）をジオキサン中の４８　　ＨＣｌ（ガス状）１０
０−中で一夜撹拌した。
混合物を殆んど乾固するまで濃縮し、エーテルと共蒸発
させ、エーテルと共に撹拌し、沈殿を吸引濾過し、そし
てＫＯＨ上で乾燥した。
収量：　　　　７．１３ｇ　（理論値の８５％）ＴＬＣ
系Ｉ［　：　Ｒｆ−０．２１ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３９３　（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８ Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル
ニ塩酸塩 Ｄ　　　　　　　　Ｄ 表題の化合物が実施例６６及び６７と同様にＤ〜フェニ
ルアラニンメチルエステル及（ｉ　シーＢ　０Ｃ−Ｄ−
Ｈｉｓをカップリングし、続いてＢＯＣ保護基を除去す
ることにより得られた。
ＴＬＣ系１１１：Ｒｆヨ０．２７ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　　３１７　　（Ｍ
十Ｈ）実施ｆ１６９ Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニンｔ−ブチルエス
テルニ塩酸塩 Ｄ　　　　　　　Ｄ Ｎ−σ−ｔ−ブトキシカルボニルーＮ−ｉｍ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニ
ンｔ−ブチルエステル（実施例６６と同様にジーＢＯＣ
−Ｄ−Ｈ４ｓ及びＤ−＝フェニルアラニンｔ−ブチルエ
ステルから得られる）５．６５ｇ（１０ミリモル）をＣ
Ｈ，Ｃ１！　５０ｍ１２に溶解し、水浴中で冷却し、そ
してトリフルオロ酢酸７．８＋ｍ　（ｌ　Ｏｌ　ミリモ
ル）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、そして同量の
トリフルオロ酢酸を再度加えた。水浴中で更に４５分間
後、混合物を乾固するまで濃縮し、モして残渣をＣＨ２
Ｃｉ　ｚ中に取り入れた。有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３と共に振盪し、中性になるまで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、ジオキサン中の
４Ｎ　ＨＣｌ５−を加え、そして混合物を乾固するまで
濃縮した。
収量：　　　　２−３６ｇ　（理論値の５４％）ＴＬＣ
系！［１：　Ｒｆ−０，３８ ＴＬＣ系ＩＶ　：　Ｒｆ−０，１７ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３５９　（Ｍ　十Ｈ
）実施例７０ ４−（Ｎ−７タリル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−
３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−
フェニルアラニンベンジルエステル 実施例５からの化合物１．３５ｇ（４ミリモル）及び実
施例６７からの化合物１．９１ｇ（５ミリモル）をＣＨ
２Ｃ／！□　４０−に溶解し、モしてＤＩＰＥＡ　　２
．７７ｄ（１６ミリモル）、）（ＯＢＴ７０３ｍｇ（５
，２ミリモル）及びＤＣＣ９９０ｍｇ（４，８ミリモル
）を順次加えた。混合物を一夜撹拌し、そしてＤＣＣ２
００ｍｇ（１ミリモル）を再度加えた。２時間後、グリ
シン１５０ｍｇを加え、混合物をロータリーエバポレー
タ中で濃縮し、そして酢酸エチルを加えた。沈殿した尿
素を濾別し、濾液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｘ溶液、ｐＨ７
緩衝液（メルク社、製品に９３８５）及び飽和ＮａＣ１
溶液で洗浄し、Ｎａ！Ｓ０４上で乾燥し、そして濃縮し
た。粗製生皮物を１００：０〜９５：５のＣＨ。
Ｃ１ｘ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨのグラジェントを用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけた。
収量：　　　　２．１４ｇ　（理論値の７５％）ＴＬＣ
系Ｉ　：　　Ｒｆ−０，５１（スポットの中間）（＋）
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７１４　（Ｍ＋Ｈ）実施例
７１ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−
３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−
フェニルアラニン 実施例７０からの化合物２．１　ｇ　（２，９ミリモル
）をジオキサン４０−に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５
００ｍｇを加え、そしてＩＮ　　ＨＣＩ　　１ｍ１２を
加えた後、混合物を３バールで２４時間水添した。触媒
を濾別し、濾液を濃縮し、モしてエーテルと共に乾固す
るまで数回共蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと撹
拌し、吸引濾過し、そして乾燥した。
収量：　　　　１．５９ｇ　（理論値の６４％）ＴＬＣ
系Ｉ　：　Ｒｆ−０，２１＝０．３０ＴＬＣ系ｎｌ　：
　Ｒｆ−０，０６ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６２４　（Ｍ＋Ｈ）
　；　ｍ／ｅ　６３０　（Ｍ＋Ｌｉ）　；ｍ／ｅ　６３
６　（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ） 実施例７２ ４−（Ｎ−フタリル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−
３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−
フェニルアラニン（シクロペンチル）アミド 実施例７１からの化合物６００ｍｇ（０，９６ミリモル
）をＣＨ２Ｏｌ　ｉ　ｌ　Ｏ−に溶解し、そしてシクロ
ペンチルアミン０．２ｍｆ２．　ＨＯＢＴ　　ｌ　５０
ｍｇ及びＤＤＣ２８０ｍｇを順次加えた。混合物を一夜
撹拌し、沈殿したジクロロヘキシル尿素を濾別し、濾液
を実施例７０と同様に振盪することにより抽出し、そし
て粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた
。
収量：　　　　２５０ｍｇ　（理論値の３８％）ＴＬＣ
系Ｉ　：　Ｒｆ−０，３２−０，３７（＋）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　６９１　（Ｍ＋Ｈ）実施例７３ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＮ−ベンジル）
アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキ
シブチリル−Ｄ−ヒスチジルメチルエステル 表題の化合物が実施例９からの化合物１．３１ｇ（４，
２５ミリモル）または実施例１Ｏ及びｌｌからの化合物
の混合物または実施例３４〜３８の混合物をＤ−ヒスチ
ジルメチルエステルニ塩酸塩とカップリングさせ（実施
例７０及び７２と同様）、処理し、そしてシリカゲル上
でのグラジエンクロマトグラフィー（実施例８２及び８
４と同様）により得られた。
収量：　　　　７８０ｍｇ　（理論値の３１．４％）Ｔ
ＬＣ系ｒ　：　Ｒｒ−０，３５−０，４４（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５５１　（Ｍ＋Ｈ）実施例７４ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＮ−ベンジル）
アミ／−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキ
シブチリルーＤ−ヒスチジン実施例７３からの化合物７
６０ｍｇ（１，４ミリモル）をジオキサン２０ｍ１２に
溶解し、ＩＮ　ＮａＯＨ１，８−を加え、そして混合物
を室温で一夜撹拌した。Ｈｌｏ　１０−及びＩＮ　Ｎａ
ＯＨ２−を混合物に加え、そしてこのものを室温で２時
間撹拌した。混合物を中性にしくＩＮＨｃｌ）、ジオキ
サンをロータリーエバポレータ中で蒸発除去し、そして
混合物を凍結乾燥した。粗製生成物をＨｉｄ／Ｍｅ　Ｏ
ＨＩ　ＯＯ：　Ｏ〜３０　：　７０のグラジェントを用
いてＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　Ｄｉａｉｏｎ　　ＨＰ　２
０上で脱塩し、そして溶出させた。生成物含有７ラクシ
ヨンを一緒にし、メタノールをロータリーエバポレータ
中で除去し、そして溶液を凍結乾燥した。
収量：　　　　５９０ｍｇ　（理論値の７８％）ＴＬＣ
系ＩＩＩ　：　Ｒｆ−０，０６ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５３７　（Ｍ＋Ｈ）
　；　ｍ／ｅ　５５９　（Ｍ＋Ｎａ）；ｍ／ｅ　５８１
　（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ） 実施例７５ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ＝ヒドロキシ
ブチリル−ヒスチジン−Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル 実施例７４からの化合物５８０ｍｇ（１，１ミリモル）
及びＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩４０３
ｍｇ（２ミリモル）をＣＨ２ＣＡ　ｘ　１０ｍｇに溶解
し、そしてＤＩＰＥＡ　　６９７μ２（４ミリモル）、
ＨＯＢＴ　２７０Ｗｎｇ（２ミリモル）及びＤＣＣ４１
２ｍｇ（２ミリモル）を順次加えた。混合物を一夜撹拌
し、そしてＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
２００ｍｇ（１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ　　３５０μｍ
（２ミリモル）及びＤＣＣ６００ｍｇ（３ミリモル）を
再度加えた。
室温で６時間撹拌した後、グリシン５００ｍｇを混合物
に加え、そしてこのものを−夜撹拌した。混合物をＣＨ
２Ｃｌ　ｘ　５０−で調整し、未溶解物質を濾別し、モ
して濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、
そして飽和ＮａＨＣＯ，、ｐＨ７緩衝液及び飽和ＮａＣ
忍溶液溶液浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濃縮し、モしてＣＨ２Ｃ１ｍと再度共蒸発させた。
精製生成物をＣＨｘ　ｃ　ｌ　２／　Ｍ　ｅ　ＯＨのグ
ラジェントを用いて（実施例７０及び７２と同様）シリ
カゲル上でクロマトグラフにかけた。
バタリ（Ｐａｕｌｉ）−陽性（ヒスチジンに対するＴＬ
Ｃ噴霧試薬）フラクションをプールし、そして濃縮後に
同様な系中で再クロマトグラフにかけた。生成物含有溶
離液を一緒にし、濃縮し、そして高真空中で乾燥した。
収量：　　　　５１０ｍｇ　（理論値の６７％）ＴＬＣ
系Ｉ　：　Ｒｆ−０，８１−０，９０ＴＬＣ系Ｉ［：　
Ｒｆ−０，２７−０，３７（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　　
ｍ／ｅ　　６９８　　（Ｍ＋Ｈ）実施例７６ ４−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）
アミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキ
シブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニン 表題の化合物を粗製生成物の塩基性加水分解（実施例７
４と同様）及び脱塩により実施例７５から°の化合物２
４７ｍｇ　（（１３５４モル）から得られた。
収量’　　　　１３７ｍｇ　（理論値の５７％）ＴＬＣ
系ＩＩ［：　Ｒｆ−０，０３ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６８４　（Ｍ＋Ｈ）
　；　ｍ／ｅ　７０６　（Ｍ＋Ｎａ）実施例７７ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ
ブチリルーＤ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニン−（
Ｎ−モルホリノ）アミド表題の化合物がモルポリンとの
カップリング（実施例７２と同様）及び粗製生成物のク
ロマトグラフィーにより実施例７６からの化合物９０ｍ
ｇ（１４６μモル）から出発して得られた。
収量：　　　　７７ｍｇ　（理論値の７４％）ＴＬＣ系
ＩＩＩ　：　Ｒｆ−０，２６ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７５３　（Ｍ＋Ｈ）
　；　ｍ／ｅ　７７５　（Ｍ＋Ｎａ）実施例７８ （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−Ｒ，Ｓ−
ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシブチリル−Ｄ−ヒス
チジル−Ｄ−フェニルアラニン−（２−メチルプロピル
）アミド 表題の化合物が実施例３９の化合物または実施例５４〜
５７からの化合物の混合物から出発して、Ｄ−ヒスチジ
ル−〇−フェニルアラニンー（２−メチルプロピル）ア
ミドニ塩酸塩（実施例６６からの化合物の接触脱ベンジ
ル化、生成物とインブチルアミンとのカップリング及び
中間体と４ＮＨＣ１／ジオキサンとの反応により得られ
る）を用いるＤ　ＣＣ／ＨＯＢ　Ｔカップリング（実施
例７０及び７２）またはｎ−ＰＰＡカップリング（実施
例９１と同様）により得られた。
また、実施例３９からの化合物または実施例５４〜５７
からの化合物の混合物を最初にＤ−ヒスチジルメチルエ
ステルニ塩酸塩（実施例７３と同様）と反応させること
ができた。次に得られたエステルを加水分解しく実施例
７４と同様）、次にＤ−フェニルアラニン−（２−メチ
ル）フロビルアミド塩酸塩と反応させることができた（
実施例７５と同様）。また、表題の化合物を実施例３９
からの化合物まｔ；は実施例５４〜５７からの化合物の
混合物を実施例７０に対して既に記載された方法で実施
例６７からの化合物と反応させ、中間体を接触脱ベンジ
ル化しく実施例７１と同様）、続いて生じた酸をイソブ
チルアミンと反応させる（実施例７２と同様）ことによ
り得ることができた。得られた生成物を既に記載された
通りに数回抽出し、そしてＣＨｔ　Ｃｊ！　ｘ／　Ｍ　
ｅ　ＯＨグラジェントを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた。
実施例７８に対する分析データ ＴＬＣ系Ｉ　：　Ｒｆ−０，２８−０，３７（＋）ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　：　＋ｎ／ｅ　−６４９（ｌＪ＋Ｈ）実施例
７９〜８６及び実施例８７〜８９第６表に示す実施例は
実施例６６〜７８に挙げる方法により製造した。
また第７表に示す実施例８７〜８９は上記の方法により
製造した。実施例４５からの化合物または実施例５８〜
６１からの化合物の混合物はレトロスタチン（ｒｅｔｒ
ｏｓｔａｔｉｎ）カップリング成分として用いた。
実施例９０ ４−　［Ｎ−（２−カルボキシ）ベンゾイルコアミノ−
２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシブチリ
ル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニン−（２−メ
チル）プロピルアミド実施例８２からの化合物１８０ｍ
ｇ（２５０μモル）をジオキサン５００μｌに溶解し、
そしてＮＮａＯＨ３５０μｌを加えた。混合物を室温で
一夜撹拌し、ジオキサンをロータリーエバポレータ中で
除去し、そして混合物をＩＮ　　Ｈ（ｌでｐＨ７に調整
した。生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機相
をＮａ、Ｓ○、上で乾燥し、そして濃縮した。
収量＝　　　　１３０ｍｇ　（理論値の３５％）ＴＬＣ
系Ｉ［［：　Ｉ？ｆ−０，０３−０，０８（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６９７　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ
　７１９　（Ｍ＋Ｎａ）実施例９１ ４−　［Ｎ−（２−カーポ）ピコリルアミン−ベンゾイ
ルコアミノ−２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−Ｒ，Ｓ−ヒド
ロキシブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニ
ン−（２−メチル）−プロピルアミド 実施例９０からの化合物４０ｍｇ（５７μモル）及び２
−ピコリルアミン７μ忍（６９μモル）をＣＨ２Ｃｌ　
ｘ　２　ｍ１２に溶解した。ＤＩＰＥＡ　　ｔｏ。
μ１ｃ５７４μモル゛）及び最後にＣＨｚ　Ｃ１２中の
無水ｎ−プロピルホスホン酸の５０％溶液（「ＰＰＡＪ
　、Ｈｏｅｃｈｓｔ　ＡＧ）　５５　ｔｔ　ｌ　（６９
ｔｔモル）を撹拌しながら混合物に加え、このものを室
温で一夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて１０
−に調整し、飽和ＮａＨＣＯ，溶液、ｐＨ７緩衝液（メ
ルク社、製品に９４３９）及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄
し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、そして濃縮　し　Ｉこ　
。
精製生成物をＣＨ２Ｃｌ、／ＭｅＯＨ１００：Ｏ〜９５
〜５のグラジェントを用いてシリカゲル４０〜６３．ｕ
ｍ（メルク社、製品Ｎｏ、９３８５）上でクロマトグラ
フにかけた。生成物含有フラクションを一緒にし、濃縮
し、そして高真空中で乾燥した。
収量：　　　　７ｍｇ（理論値の１６％）ＴＬＣ系ＩＩ
Ｉ　：　Ｒｆ−０，１７−０，２９（＋）ＦＡＢ−ＭＳ
　：　ｍ／ｅ　７８７　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ　８０
９　（Ｍ＋Ｎａ）実施例９２〜９５ 第８表に示す化合物は実施例９０及び９１と同様に実施
例７２及び９０の化合物から製造した。
実施例９６〜１０２ 第９表に示す化合物は対応する先駆体からジオキサン中
の４Ｎ　ＨＣＡを用いるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル基
の除去により実施例４０と同様に製造した。
目 ａ 実施例１０３ ４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ピリジル）アセチル］
アミノー２−Ｒ，Ｓ−ベンジル−５−ＲｌＳ−ヒドロキ
シブチリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニルメ
チルエステル 実施例９０からの化合物５０ｍｇ（８４μモル）及び３
−ピリジル酢酸１７．４ｍｇ（１００μモル）をＣＨｚ
Ｃｌｚ　ｌ−に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ１４６μＮ（
８３６μモル）及びジクロロメタン中のｃＨ，ｃｘ、中
の無水ｎ−プロピルホスホン酸の５０％溶液（ｒｎ−Ｐ
ＰＡＪ　、Ｈｏｅｃｈｓｔ　ＡＧ）８０μ１（１００μ
モル）を順次加えた。混合物を一夜撹拌し、１０艷に調
整し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ｐＨ７緩衝液（メルク社
、製品Ｎａ、９４３９）及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し
、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し、そして濃縮した。
粗製生成物をｔｏｏ：ｏ〜９５：５のＣＨｚ　ｃ　ｌ□
／　Ｍ　ｅ　ＯＨのグラジェントを用いてシリカゲル４
０〜６３μｍ（メルク社、製品ＮＱ、９３８５）３゜５
ｇ上ｒクロマトグラフにかけた。生成物含有の、パウリ
−陽性クラクションを一緒にし、そして濃縮した。
収量：　　　　１８ｍｇ（理論値の２８．６％）ＴＬＣ
系ＩＩＩ　：　Ｒｆ−０，３２ ＨＰＬＣ系１［：　Ｒｔ−１，７３分、２．１２分、２
．８０分及び３．５３分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　　７１７　　（Ｍ
＋Ｈ）実施例１０４〜１０８ 第１Ｏ表に示す化合物を実施例１０３と同様に第９表に
示す先駆体からｎ−ＰＰＡと対応する酸またはアミノ酸
誘導体とのカップリング、標準的処理及びカラムクロマ
トグラフィーにより製造した。
また対応する抽出物のＤＣＣ−ＨＯＢＴカップリングを
行うことができた。
実施例１０９ （４Ｓ）　−３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ベンジル）アミノ−（２Ｒ）−２−シクロヘキシ
ルメチル−（３Ｒ，５）−３−ヒドロキシブチリル］−
４−ベンジルオキサゾリジン２−オン ２Ｒ３Ｒ，Ｓ 表題の化合物が実施例ＸＶＩＩＩからの化合物及び実施
例ＩＶかものアルデヒドから出発して実施例２２と同様
にクロマトグラフィーにより純粋に得られ　に　。
ＨＰＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｔ　＝　　９１．７３分（４Ｓ
、２Ｒ，３Ｒ−異性体）Ｒｔ　＝　１１７．５２分（４
Ｓ、２Ｒ，３Ｓ−異性体）（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　　　
ｍ／ｅ　　５６５　　　（Ｍ＋Ｈ）　　；ｍ／ｅ　　５
８７　　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１１０ ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ジル）アミノ−（２Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−
（３Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸表題の化合物がキシ
ル補助試薬の除去及び続いてのクロマトグラフィー（実
施例３４に記載の通り）により実施例１０９の化合物か
ら得られた。
ＴＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｆ・０．４２（２Ｒ，３Ｒ−異性
体）０、３８（２Ｒ，３Ｓ−異性体） ＨＰＬＣ系ＩＩＩ：　Ｒｔ　＝　７．６０５分（保持指
標９５６）、２Ｒ，３Ｒ−異性体 Ｒｔ　＝　７．７５４分（保持指標９７９）、２Ｒ，３
Ｓ−異性体 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　４４４　（Ｍ＋Ｋ）
　；ｍ／ｅ　　４８２　　（Ｍ＋２に一Ｈ）ｍ／ｅ　５
２１　　（Ｍ＋３に一２Ｈ）。
実施例１１１〜１１４ 化合物（第１１表）をＣＨｚＣ１ｘ／　ＭｅＯＨグラジ
ェントを用いる（実施例１０及び実施例１１と同様）シ
リカゲル上での対応するジアステレオマー混合物（実施
例ｉｌｌ及び１１４に対する実施例１３並びに実施例１
１２及び１１３に対する実施例１１０）のクロマトグラ
フィーにより得た。２Ｒ。
３Ｒまたは２５，３Ｓ−異性体が最初に、次に２Ｒ，３
Ｓまｔ；は２Ｓ、３Ｒ−異性体が溶出した。
また、実施例１１１−１１４の製造を対応するエナンチ
オマー的に純粋な先駆体からの光学的補助剤の除去によ
り行うことができた（実施例３４〜３７と同様）。
第１１表 実施例１１５〜１１ｇ 第１２表に示す化合物は対応する実施例３４〜３７のエ
ナンチオマー性先駆体から実施例４０と同様にＢＯ（、
保護基の除去により製造した。
第１２表 第１２表 続き 実施例 Ｈ 法衣１３〜２４に示す化合物は既に記載されているか、
またはペプチド化学の公知の方法により対応する先駆体
から得られた。
実施例 １１９−１２３；　１２９ １２４−１２８；　１３０ １３１−１３５ １３６−１３９ １４０−１４３ １４４−１４７ ＋４８−１５１ １５２−１５７ １５８−１６１ １６２−１６５ １６６−１６９ １７０−１７３ 先駆体 実施例７ 実施例８ 実施例１０−１１ 実施例３４−３７ 実施例１３６−１３９ 実施例１４０−１４３ 実施例３４−３７ 実施例１１１＋１１４ 実施例５８−６２ 実施例１５８−１６１ 実施例１６２−１６５ 実施例１１１＋１１４ 実施例１７４ （４Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ベンジル）アミノ〜（２Ｒ
，５）−２−ベンジル−（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチ
リル］−４−（２−プロピル）オキサゾリジン−２−オ
ン塩酸塩 ４５　　　　　２Ｒ，３Ｓ 表題の化合物が実施例１９及び２０の混合物４．１９９
　　（８，２ミリモル）からＢＯＣ保護基の除去により
（実施例４０と同様）得られた。
収量：　　３．３８９　　（理論値の９２％）ＴＬＣ：
　ＩＶ：　　　０．４６及び０．４１（＋）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：　ｍ／ｅ　４１１　（Ｍ＋Ｈ）実施例１７５ （４Ｒ，５３）−３−［４−（Ｎ−ベンジル）アミノ−
（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒドロキ
シブチリル］−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン塩酸塩表題の化合物が実施例１７４と同様
に実施例２６　６．７６９　　（１２，４ミリモル）か
ら得られた。
収量：４．６８ｇ　（理論値の７６％）ＴＬＣ系ＩＩＩ
：　　Ｒｆ　＝　０．５６及び０．４８（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　４５９　　（Ｍ＋Ｈ）実施例１７
６ （４Ｒ）　−３−［４−（Ｎ−ベンジル）アミノ−（２
Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒドロキシブ
チリル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン塩
酸塩 表題の化合物が実施例１７４と同様に実施例２２　１４
．５７ｇ　（２５，７ミリモル）から得られた。
収量：１０ｇ　（理論値の８３．４％）ＴＬＣ系Ｉｌｌ
：　　Ｒｆ　＝　０．５８及び０．５２（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ：　ｍ／ｅ　４６５　（Ｍ＋Ｈ）実施例１７７ （４Ｓ）−３−［４−アミノ−（２Ｒ，５）−２−ベン
ジル−（３５）−３−ヒドロキシ−ブチリル］　−４−
（２−プロピル）オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（実
施例１９） 実施例１７４の化合物３００ｍｇ（０，ロアミリモル）
をジオキサン／メタンール／水／６０／４０／２０約１
２０ｍ＋２に溶解し、モしてＰｄ（ＯＨ）＊　　１５０
ｍｇの添加後に３．５バールで水添した。６時間後、触
媒を分別し、ジオキサン／メタノールをロータリーエバ
ポレータ中で除去し、残渣を水で希釈し、そして凍結乾
燥した。
収量：２４０９（理論値の１００％） ＴＬＣ系Ｖ：　　　Ｒｒ＝ｏ、ａ３ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　３２１　（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／ｅ　３２７　（Ｍ＋Ｌｉ）； ｍ／ｅ　３４３　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１７８ （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ア七チルーＮ−ベン
ジル）アミノ−（２３）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−ブチリル］−４−メチルー５−フェニル
−オキサゾリジン−２−オン 表題の化合物が（４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ベン
ジル）アミノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−ブチリル］−４＝メチルー５−フェニル
−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（実施例１７５と同
様にＢＯＣ保護基の除去により実施例２７から得られる
）から出発してＰＰＡの酢酸とのカップリング（実施例
９１と同様）及びシリカゲルクロマトグラフィーにより
得られた。
ＴＬＣ系ＩＩ：　　　Ｒｆ＝０．５６ ＨＰＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｔ　＝　１０．７５分（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　５０１　　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ
／ｅ　５０７　（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例１７９ （４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（Ｎ−ベンジル）−Ｎ−（
（Ｎ−エトキシカルボニル）　−Ｄ−ロイシル）−アミ
ノ−（２Ｓ）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−ブチリル］　−４−メチル−５−フェニル−オ
キサゾリジン−２−オン表題の化合物が実施例１７５の
化合物から出発してＰＰＡとＮ−エトキシカルボニル−
Ｄ−ロイシンとのカップリング（実施例９１と同様）及
び粗製生成物のクロマトグラフィーにより得られた。
ＴＬＣ系ＩＩ：　　　Ｒｆ＝０．６８及び０．５７ＨＰ
ＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｔ・３８．７７分及び４６．１７分
（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　６４４　　（Ｍ＋Ｈ
）；ｍ／ｅ　６５０　（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例１８０ （４Ｒ）−３−［４−Ｎ−ベンジル−Ｎ＝（（Ｎ−エト
キシカルボニル）−り一ロイシルーアミノ−（２Ｓ）−
２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒドロキシ−ブチリ
ル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン 表題の化合物が実施例１７９と同様に実施例７６からの
化合物から出発して得られた。
ＴＬＣ系ＩＩ：　　　Ｒｆ＝０．６６及び０．６１ＨＰ
ＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｔ　＝　６８．５０分及び８５．６
８分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　６５０　（Ｍ＋
Ｈ）；ｍ／ｅ　６７２　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１８１ （２Ｒ，５）−２−ベンジル＝（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２’Ｓ
）−ピロリジル＝（２）］プロピオン酸ベンジル 表題の化合物が実施例４と同様に実施例１４０．９ｇ（
１７０，５ミリモル）及び実施例ＸｌＸ３０．９ｇ　（
１５５ミリモル）から得られた。粗製生成物（７４ｇ）
を同様にクロマトグラフィーにかけた。
収量：１８．８ｇ　（理論値の２７．６％）ＴＬＣ系Ｘ
Ｖ：　　　Ｒｆ＝０．ｌｏ−０，２０（立体異性体混合
物） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｅ　４４０　　（Ｍ＋Ｈ）； ｍ／ｅ　４６２　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１８２ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２’Ｓ
）−ピロリジル−（２）］プロピオン酸 表題の化合物が実施例９と同様に実施例１からの化合物
から得られた。
収量：　　１．６５ｇ　（理論値の５７％）ＴＬＣ系１
：　　　Ｒｆ＝０．５８ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ＋　ｍ／ｅ　３８８　（Ｍ＋Ｋ）ｍ
／ｅ　　４２６　　（Ｍ＋２に−Ｈ）実施例１８３ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２’Ｓ
）−ピロリジル−（２）〕〕プロピオニルーＤ−アスパ
ラギニルＤ−フェニルアラニンベンジルエステル 表題の化合物が実施例７０と同様に実施例１８２の化１
ｙ及びＤ−アスパラギニル−Ｄ−フェニルアラニンベン
ジルエステル塩酸塩（実施例６６及び６７と同様にＤ−
フェニルアラニンベンジルエステル及びＢＯＣ−Ｄ−ア
スパラギンから得られる）から得られた。
ＴＬＣ系ｒ：　　　Ｒｆ＝０．４８−０．５８（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　７０１　（ｌＪ＋Ｈ）；ｍ／ｅ
　　７２３　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１８４ （２Ｒ，Ｓ’）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）３−ヒド
ロキシ−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２’Ｓ
）−プロピリジル−（２）］］プロピオニルーＤ−アス
パラギニルＤ−フェニルアラニン 表題の化合物が実施例７１と同様に実施例１８３の化合
物から得られた。
ＴＬＣ系ＩＶ：　　　Ｒｆ＝０．２６ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　６１１　（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／ｅ　　６３３　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１．８５ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−［（２’Ｓ）−ピロリジル−（２）］　］プロ
ピオニルーＤ−アスパラギニルＤ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル塩酸塩表題の化合物が実施例１８３の化
合物からＢｏｃ保護基の除去により得られた（実施例６
７と同様）ＴＬＣ系ＩＩＩ：　　Ｒｆ　＝　０．１７（
＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　６０１　（Ｍ＋Ｈ）実施
例１８６ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−ＩＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ロイシ
ル）　−（２’Ｓ）−ピロリジル−（２）　］　］７’
ロビオニルーＤ−アスパラギニルＤフェニルアラニンベ
ンジルエステル 表題の化合物が実施例１０７と同様に実施例１８５の化
合物及びＢｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕから得られた。
ＴＬＣ系１：　　　Ｒｆ＝０．６１ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ａ　８１４　（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／ｅ　８３６　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１８７ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，５）−３−ヒド
ロキシ−［Ｎ−（Ｄ−ロイシル）（２’Ｓ）−ピロリジ
ル＝（２）］］プロピオニルーＤ−アスパラギニルＤ−
フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩 表題の化合物が実施例１８５と同様に実施例１８６の化
合物から得られた。
ＴＬＣ系１：　　　Ｒｆ＝０．２０ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　７１４　（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／ｅ　７３６　　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例１８８ （２Ｒ，５）−２−ベンジル−（３Ｒ，Ｓ）　−３−ヒ
ドロキシ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリ
ル−Ｄ−ロイシル）　−（２’Ｓ）−ピロリジル−（２
）］　］プロピオニルーＤ−アスパラギニルＤ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル 表題の化合物が実施例１８６と同様に実施例１８７の化
合物及びＢｏａ−Ｄ−Ｖａ　ｌから得られた。
ＴＬＣ系ＩＶ：　　　Ｒｆ＝０．５９ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　９１３　（Ｍ＋Ｈ）Ｈ
ＰＬＣ系ＩＩ：　　Ｒｆ　＝　１６−５０分本発明の主
なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１　。
一般式 式中、 Ｘは式 の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子８個ま
でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
’Ｒ５を表わし、ここにＲ４及びＲ５は同一もしくは相
異なり、各々の場合に水素、炭素原子８個までを有し、
且つ随時フェニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲンで置換されていてもよ
い炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素
原子６〜１０個を有するアリールを表わすか、或いはＲ
′及びＲ５は窒素原子と一緒になって窒素、硫黄まｔ；
は酸素よりなる群からのへテロ原子３個までを有する５
−７員の複素環を形成し、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、同一も
しくは相異なり、直接結合を表すか、 或いは、そのＤ−形、Ｌ−形又はり、Ｌ−異性体混合物
としての、 式 式中、Ｚは酸素、硫黄又はメチレン基を表す、の基を表
すか、又は 式 ％式％ ｔは１または２の数を表し、 Ｒ６は、水素またはフェニルを表すか、或いは炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを
表し、 該アルキルは、随時カルボキシル、ヒドロキシル、ハロ
ゲンまたは各々の場合に炭素原子６個までを有し且つフ
ェニルで置換されていてもよいアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルで置換されていてもよく、或いは該ア
ルキルは、 弐　　−ＮＲ’Ｒ”または−ＣＯＮＲ’Ｒ”式中、Ｒ７
及びＲ８は、同一もしくは相異なり、各々の場合にアミ
ノ保護基、水素、アセトキシ、炭素原子〇−１Ｏ個を有
するアリールまたはアミノで置換されていてもよい炭素
原子６個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルを表す、 の基で置換されており、或いは 該アルキルは、随時ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルま
たは炭素原子６ｍまでを有するアルコキシより成る群か
らの同一もしくは相異なる置換基で１−３１換されてい
てもよい炭素原子６−１０個を有するアリール置換され
ており、或いは 該アルキルは、Ｈｓが上記の意味を有するＲ６で置換さ
れていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジル、
トリアゾリルまたはピラゾリルで置換されており； Ｒ１は水素、ベンジルまたは炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、 ｍは０．１までを２の数を表わし、 Ｒ１は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか；炭素原子３〜８債を有するシ
クロアルキルを表わすか；随時二トウ、シアノまたはハ
ロゲンで置換されていてもよい炭素原子６〜ｌＯ個を有
するアリールを表わし、 Ｌは式−ＣＨｚ　　Ｎ　Ｒｚ　Ｒｓの基または式ｓ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか：随時炭素原子６〜１０個
を有するアリールまたはピリジルで置換されていてもよ
い炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表わすか二式−〇ＯＲ’の基を表わし、ここ
で Ｒｓはカルボキシル炭素原子８個までを有するアルコキ
シカルボニル、または式−ＣＯＮＲ４ＲＳもｌ、＜は−
Ｃｏ−ＮＲＩｏＲ”の基で置換されていてもよい８個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシまたは炭素原子６〜１０個を有す
るアリールを表わし、ここで Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有し、モしてＲ”及びＲ目
は同一もしくは相異なり、各々の場合に水素、またはフ
ェニルもしくはピリジルで置換されていてもよい炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わすか、 Ｒ２またはＲ”はアミノ保護基を表わすか、Ｒ２及びＲ
３は一緒になって７タルイミドまたはモルホリノを表わ
すか、或いは式 ０式％ Ｒ２、Ｒ３及びＲｓは上記の意味を有し、Ｒ３１は上記
のＲ３の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異
なる、 で示されるペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。
２、Ｘが式 の基を表わすか、ヒドロキシル、炭素原子６個までを有
するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式％式％ Ｒ◆及びＲ５は同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素、随時フェニルで置換されていてもよい炭素原子６個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
すか、フッ素または塩素でも置換されるシクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表
わすか、或いはＲ４及びＲ８は窒素原子と一緒になって
モルホリン環を形威し、 ＡＳＢ、Ｄ及びＥは、同一もしくは相異なり、各々の場
合に直接結合を表すか、或いはそのＤ−形、Ｌ−形又は
り、Ｌ−異性体混合物としての、式 式中、Ｚは酸素、硫黄またはメチレン基を表す、の基を
表すか、或いは の基を表し、ここで ｔが１または２の数を表わし、 Ｒ″が、水素、炭素原子４個までを有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表し、 ｍが１または２の数を表わし、 Ｒ１が炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表わすか、［時ニトロ、シ
アノ、フッ素または塩素で置換されていてもよいフェニ
ルを表わし、 Ｌが式−ＣＨ！−Ｎ　Ｒ”Ｒ’または ３ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか：随時フェニルまたはピリ
ジルで置換されていてもよい炭素原子６ｆｉ−ｆ：でを
有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルを表わすか、
式−ＣＯＲ９の基を表わし、ここで Ｒ１がカルボキシル、炭素原子６個までを有するアルコ
キシカルボニルまたは式−〇〇ＮＲ’Ｒ’もしくは−Ｇ
　Ｏ−Ｎ　Ｒ”Ｒ”の基でも置換されていてもよい、直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシま
たはフェニルを表わし、ここで Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有し、 Ｒ１１＋及びＲ目が同一もしくは相異なり、各々の場合
に水素、または、フェニルもしくはピリジルで直換され
ていてもよい炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いはＲ２またはＲ３
がアミノ保護基を表わし、Ｒ２及びＲ３は一緒になって
フタルイミドまたはモルホリノを表わすか、 Ｒ３またはＲ１が式 ％式％ Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有し、そしてＲ３は上記の
Ｒ３の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異な
る、 上記ｌに記載のペプチド及びその生理学的に許容し得る
塩。
３、Ｘが式 の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子４個ま
でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
’Ｒ’を表わし、ここで Ｒ４及びＲ５が同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素、随時フェニルで置換されていてもよい炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、また
は塩素で置換されていてもよいシクロペンチルもしくは
フェニルを表わすか、或いは Ｒ４及びＲ６は窒素原子と一緒になってモルホリン環を
形成し、 Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、同一もしくは相異なり、各々の場
合に直接結合を表わすか、或いはそのＬ−形またはＤ−
形のグリシル（Ｇｌｙ）、アラニル（Ａｌａ）、ヒスチ
ジル（Ｈｉｓ）、ロイシル（Ｌｅｕ）、イソロイシル（
Ｉｌｅ）、セリル（Ｓｅｔ）、スレオニル（Ｔｈｒ）、
トリプトフィル（Ｔｒｐ）、チロシル（Ｔｙｒ）、バリ
ル（Ｖａｌ）、リジル（Ｌｙｓ）、アスパルチル（Ａｓ
ｐ）、アスパラギニル（Ａ　ｓｎ）、グルタミル（Ｇｌ
ｕ）、フェニルアラニル（Ｐｈｅ）またはプロリル（Ｐ
ｒｏ）を表わすか、或いは適当ならばアミノ保護基を有
する式０式％ ｍが１の数を表わし、 Ｒ１が炭素原子４ｇｓまでを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、シクロヘキシルまたはフェニルを表わ
し、 Ｌが式−ＣＨ２−ＮＲ”Ｒ”または ３ の基を表わし、ここで Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか、随時フェニルまたはピリ
ジルで置換されていてもよい炭素原子４個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、式−〇
ＯＲ’の基を表わし、ここで Ｒ１がカルボキシル、炭素原子４個までを有するアルコ
キシカルボニルまたは式−〇〇ＮＲ’Ｒ’もしくは−Ｃ
ＯＮ　Ｒ１０Ｒ１１の基で置換されていてもよい、炭素
原子４個までを有するアルキルもしくはアルコキシまた
はフェニルを表わし、ここでＲ４及びＲ８が上記の意味
を有し、 Ｒｌｏ及びＲ１１が同一もしくは相異なり、各々の場合
に水素、または、フェニルもしくはピリジルで置換され
ていてもよい炭素原子４債までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わすか、Ｒ２またはＲ″がアミ
ノ保護基を表わすか、Ｒ２及びＲ３は一緒になって７タ
ルイミドまたはモルホリノを表わすか、或いは Ｒ２またはＲ３が式 ％式％ Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有し、そしてＲ３’が上記
のＲ３の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異
なる、 上記ｌに記載の式Ｉのペプチド及びその生理学的に許容
し得る塩。
４、病気を防除する際の上記１に記載のペプチド。
５、一般式 式中、 又は式 の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子８個ま
でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
’Ｒ’を表わし、ここにＲ４及びＲ５は同一もしくは相
異なり、各々の場合に水素、炭素原子８個までを有し、
且つ随時フェニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲンで置換されていてもよ
い炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素
原子６〜１０個を有するアリールを表わすか、或いは Ｒ１及びＲ６は窒素原子と一緒になって窒素、硫黄また
は酸素よりなる群からのへテロ原子３個までを有する５
−７員の複素環を形威し、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、同一も
しくは相異なり、直接結合を表すか、 或いは、そのＤ−形、 Ｌ−形又はＤｌ Ｌ−異 検体混合物としての、 式 式中、Ｚは酸素、硫黄又はメチレン基を表す、の基を表
すか、又は 式 ％式％ （は１または２の数を表し、 Ｒ６は、水素またはフェニルを表すか、或いは炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルを
表し、 該アルキルは、随時カルボキシル、ヒドロキシル、ハロ
ゲンまたは各々の場合に炭素原子６個までを有し且つフ
ェニルで置換されていてもよいアルコキシもしくはアル
コキシカルボニルで置換されていてもよく、或いは該ア
ルキルは、 式　　−ＮＲ’Ｒ’または一〇〇ＮＲ’Ｒ’式中、Ｒ７
及びＲ８は、同一もしくは相異なり、各々の場合にアミ
ノ保護基、水素、アセトキシ、炭素原子６−１０個を有
するアリールまたはアミノで置換されていてもよい炭素
原子６個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキ
ルを表す、 の基で置換されており、或いは 該アルキルは、随時ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルま
たは炭素原子６個までを有するアルコキシより成る群か
らの同一もしくは相異なる置換基で１−３置換されてい
てもよい炭素原子６−１Ｏ個を有するアリール置換され
ており、或いは 該アルキルは、Ｒ８が上記の意味を有するＲ＠で置換さ
れていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジル、
トリアゾリルまたはビラゾリルで置換されており： Ｈａ’は水素、ベンジルまたは炭素原子６個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、 ｍは０、ｌまでを２の数を表わし、 Ｒ１は炭素原子８１１ｇまでを有する直鎖、状もしくは
分校鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子３〜８個を有
するシクロアルキルを表わすか、随時ニトロ、シアノま
たはハロゲンで置換されていてもよい炭素原子６〜１０
′個を有するアリールを表わし、 Ｌは式−ＣＨ，−ＮＲ，Ｒ，の基または式３ の基を表わし、ここで Ｒ１及びＲ３は同一もしくは相異なり、各々の場合に水
素またはフェニルを表わすか、随時炭素原子６〜１０個
を有するアリールまたはピリジルで置換されていてもよ
い炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表わすか、式−〇ＯＲ’の基を表わし、ここ
で Ｒｅはカルボキシル炭素原子８個までを有するアルコキ
シカルボニルまたは式　−〇〇ＮＲ４Ｒｓもしくは−Ｃ
〇−ＮＲ’°Ｒ１１の基で置換されていてもよい８個ま
たの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルもしくはアルコキシまたは炭素原子６〜１０個を有す
るアリールを表わし、ここに Ｒ４及びＲ８は上記の意味を有し、モしてＲＩＧ及びＲ
”は同一もしくは相異なり、各々の場合に水素、または
フェニルもしくはピリジルで置換されていてもよい炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、 Ｒ２まｔ；はＲ３はアミノ保護基を表わすか、Ｒ１及び
Ｒ３は一緒になって７タルイミドまたはモルホリノを表
わすか、或いは式 ０式％ Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の意味を有し、Ｒ１１は上記
のＲ３の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異
なる、 で示されるペプチド及びその生理学的に許容し得る塩を
製造する際に、 ［Ａ］　　一般式（ＩＩ） １ す 式中、Ｒ’ＳＬ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｗは、代表的なカルボキシル保護基、例えば随時炭素原
子６個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいベンジルオキシまたは炭素原子６個までを有
するアルコキシを表わす、 の化合物または一般式 （） 式中、Ｒ’、Ｌ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｙは随時炭素原子４個まで５を有するアルキル、ベンジ
ルまたはフェニルで置換されていてもよいＮ−結合され
たオキサゾリジン−２−オン環を表わす、 の立体選択性化合物のいずれかを最初に常法による保護
基の除去により対応する酸に転化し、そして第二工程に
おいて不活性溶媒中にて適当ならば補助剤の存在下で一
般式（ＩＶ） Ｘ’−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＲ２（ＩＶ）式中、Ａ、ＢＳ
Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そしてＸ′はカルボキシ
ル保護基を表わす、の化合物と反応させ、保護基Ｘ′を
常法により除去し、そして基Ｘ及びＬを公知の方法によ
り、例えばアミノ化、エステル化または加水分解により
導入して上記の範囲の意味を包含するようにするか、ま
たは ［Ｂ］　　一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、
適当ならば活性状態の遊離カルボキシル基を含む、１個
またはそれ以上のアミノ酸基からなるフラグメントと適
当ならば活性状態のアミノ基を含む、１個またはそれ以
上のアミノ酸基からなる相補的フラグメントとを反応さ
せることにより製造し、この工程を随時一般式（１）の
所望のペプチドが製造されるまで適当なフラグメントを
用いてくり返し、続いて保護基を随時除去し、他の保護
基で置換し、そして基り及びＸを随時工程［Ａ］で示さ
れる方法により誘導体化し、その際に追加の反応性基例
えばアミンまたはヒドロキシル基を適当ならば通常の保
護基によりフラグメントの側鎖中で保護し得ることを特
徴とする、一般式（Ｉ）のペプチド及びその生理学的に
許容し得る塩の製造方法。
６、少なくとも１種の上記１に記載のペプチドを含む薬
剤。
７、上記ｌに記載のペプチドを適当ならば通常の補助剤
及び賦形剤を用いて投与に適する形態に調製することを
特徴とする、上記６に記載の製剤の製造方法。
８、薬剤の製造のための上記１に記載のペプチドの使用
。
９、レニン阻害性薬剤の製造のだめの上記ｌに記載のペ
プチドの使用。
１０、病気を防除するための上記１に記載のペプチドの
使用。
１１、一般式（ｎ） １ 式中、Ｒ’ＳＬ及びｍは上記１に記載の意味を有し、そ
して Ｗは、代表的なカルボキシル保護基、例えば随時炭素原
子６個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいベンジルオキシまたは炭素原子６個までを有
するアルコキシを表わす、 の化合物。
１２、一般式（ｎｕ） １ 式中、Ｒ’、Ｌ及びｍは上記ｌに記載の意味を有し、そ
して Ｙは随時炭素原子４ｆｉまでを有するアルキル、ベンジ
ルまたはフェニルで置換されていてもよいＮ−結合され
たオキサゾリジン−２−オン環を表わす、 の化合物。
１３、一般式（Ｖ） 式中、Ｒ’、Ｗ及びｍは上記１１に記載の意味を有する
、 の化合物を不活性溶媒中にて、適当ならば塩基の存在下
で、一般式（ＶＩ） 式中、Ｌは上記１１に記載の意味を有する、の化合物と
縮合させることを特徴とする、上記１１に記載の一般式
（ＩＩ）の化合物の製造方法。
１４、一般式（■） １ 式中、Ｙ、Ｒ’及びｍは上記１ ２に記載の意 味を有する、 の化合物を不活性溶媒中にて、 適当ならば塩基の 存在下で、 一般式 （） 式中、 Ｌは上記１ ２に記載の意味を有する、 の化合物と縮合させることを特徴とする、上記１ ２に記載の一般式 （［［） の化合物の製造方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子８個ま
    でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
    ＾４Ｒ＾５を表わし、ここでＲ＾４及びＲ＾５は同一も
    しくは相異なり、各々の場合に水素、炭素原子８個まで
    を有し、且つ随時フェニルで置換されていてもよい直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル、ハロゲンで置換されて
    いてもよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルま
    たは炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わすか、
    或いはＲ＾４及びＲ＾５は窒素原子と一緒になって窒素
    、硫黄または酸素よりなる群からのヘテロ原子３個まで
    を有する５−７員の複素環を形成し、 Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、同一もしくは相異なり、直接結合
    を表すか、 或いは、そのＤ−形、Ｌ−形又はＤ、Ｌ−異性体混合物
    としての、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは酸素、硫黄又はメチレン基を表す、の基を表
    すか、又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ の基を表し、ここで ｔは１または２の数を表し、 Ｒ＾６は、水素またはフェニルを表すか、或いは炭素原
    子８個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル
    を表し、 該アルキルは、随時カルボキシル、ヒドロキシル、ハロ
    ゲンまたは各々の場合に炭素原子６個までを有し且つフ
    ェニルで置換されていてもよいアルコキシもしくはアル
    コキシカルボニルで置換されていてもよく、或いは 該アルキルは、 式−ＮＲ＾７Ｒ＾８または−ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８式中、
    Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一もしくは相異なり、各々の場
    合にアミノ保護基、水素、アセトキシ、炭素原子６−１
    ０個を有するアリールまたはアミノで置換されていても
    よい炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状
    のアルキルを表す、 の基で置換されており、或いは 該アルキルは、随時ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルま
    たは炭素原子６個までを有するアルコキシより成る群か
    らの同一もしくは相異なる置換基で１−３置換されてい
    てもよい炭素原子６−１０個を有するアリール置換され
    ており、或いは 該アルキルは、Ｒ＾８が上記の意味を有するＲ＾８で置
    換されていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジ
    ル、トリアゾリルまたはピラゾリルで置換されており； Ｒ＾６′は水素、ベンジルまたは炭素原子６個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、 ｍは０、１までを２の数を表わし、 Ｒ＾１は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを表わすか；炭素原子３〜８個を有する
    シクロアルキルを表わすか；随時ニトロ、シアノまたは
    ハロゲンで置換されていてもよい炭素原子６〜１０個を
    有するアリールを表わし、 Ｌは式−ＣＨ＿２−ＮＲ＿２Ｒ＿３の基または式▲数式
    、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なり、各々の場合
    に水素またはフェニルを表わすか：随時炭素原子６〜１
    ０個を有するアリールまたはピリジルで置換されていて
    もよい炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わすか；式−ＣＯＲ＾９の基を表わし
    、ここで Ｒ＾９はカルボキシル炭素原子８個までを有するアルコ
    キシカルボニル、または式−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５もしく
    は−ＣＯ−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１の基で置換されてい
    てもよい８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシまたは炭素原子６
    〜１０個を有するアリールを表わし、ここで Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有し、そしてＲ＾１＾
    ０及びＲ＾１＾１は同一もしくは相異なり、各々の場合
    に水素、またはフェニルもしくはピリジルで置換されて
    いてもよい炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを表わすか、 Ｒ＾２またはＲ＾３はアミノ保護基を表わすか、Ｒ＾２
    及びＲ＾３は一緒になってフタルイミドまたはモルホリ
    ノを表わすか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は上記の意味を有し、Ｒ＾３
    ′は上記のＲ＾３の意味を有し、且つこのものと同一も
    しくは相異なる、 で示されるペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。 ２、病気を防除するための特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わすか、或いはヒドロキシル、炭素原子８個ま
    でを有するアルコキシ、ベンジルオキシまたは式−ＮＲ
    ＾４Ｒ＾５を表わし、ここでＲ＾４及びＲ＾５は同一も
    しくは相異なり、各々の場合に水素、炭素原子８個まで
    を有し、且つ随時フェニルで置換されていてもよい直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル、ハロゲンで置換されて
    いてもよい炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルま
    たは炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わすか、
    或いはＲ＾４及びＲ＾５は窒素原子と一緒になって窒素
    、硫黄または酸素よりなる群からのヘテロ原子３個まで
    を有する５−７員の複素環を形成し、 Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、同一もしくは相異なり、直接結合
    を表すか、 或いは、そのＤ−形、Ｌ−形又はＤ、Ｌ−異性体混合物
    としての、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは酸素、硫黄又はメチレン基を表す、の基を表
    すか、又は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ の基を表し、ここで ｔは１または２の数を表し、 Ｒ＾６は、水素またはフェニルを表すか、或いは炭素原
    子８個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル
    を表し、 該アルキルは、随時カルボキシル、ヒドロキシル、ハロ
    ゲンまたは各々の場合に炭素原子６個までを有し且つフ
    ェニルで置換されていてもよいアルコキシもしくはアル
    コキシカルボニルで置換されていてもよく、或いは 該アルキルは、 式−ＮＲ＾７Ｒ＾８または−ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８式中、
    Ｒ＾７及びＲ＾８は、同一もしくは相異なり、各々の場
    合にアミノ保護基、水素、アセトキシ、炭素原子６−１
    ０個を有するアリールまたはアミノで置換されていても
    よい炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分岐鎖状
    のアルキルを表す、 の基で置換されており、或いは 該アルキルは、随時ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシルま
    たは炭素原子６個までを有するアルコキシより成る群か
    らの同一もしくは相異なる置換基で１−３置換されてい
    てもよい炭素原子６−１０個を有するアリール置換され
    ており、或いは 該アルキルは、Ｒ＾８が上記の意味を有するＲ＾８で置
    換されていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジ
    ル、トリアゾリルまたはピラゾリルで置換されており； Ｒ＾６′は水素、ベンジルまたは炭素原子６個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、 ｍは０、１までを２の数を表わし、 Ｒ＾１は炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子３〜８個を有する
    シクロアルキルを表わすか；随時ニトロ、シアノまたは
    ハロゲンで置換されていてもよい炭素原子６〜１０個を
    有するアリールを表わし、 Ｌは式−ＣＨ＿２−ＮＲ＿２Ｒ＿３の基または式▲数式
    、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なり、各々の場合
    に水素またはフェニルを表わすか：随時炭素原子６〜１
    ０個を有するアリールまたはピリジルで置換されていて
    もよい炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わすか；式−ＣＯＲ＾９の基を表わし
    、ここで Ｒ＾９はカルボキシル炭素原子８個までを有するアルコ
    キシカルボニル、または式−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５もしく
    は−ＣＯ−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１の基で置換されてい
    てもよい８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシまたは炭素原子６
    〜１０個を有するアリールを表わし、ここで Ｒ＾４及びＲ＾５は上記の意味を有し、そしてＲ＾１＾
    ０及びＲ＾１＾１は同一もしくは相異なり、各々の場合
    に水素、またはフェニルもしくはピリジルで置換されて
    いてもよい炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを表わすか、 Ｒ＾２またはＲ＾３はアミノ保護基を表わすか、Ｒ＾２
    及びＲ＾３は一緒になってフタルイミドまたはモルホリ
    ノを表わすか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を表わし、ここで Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾６は上記の意味を有し、Ｒ＾３
    ′は上記のＲ＾３の意味を有し、且つこのものと同一も
    しくは相異なる、 で示されるペプチド及びその生理学的に許容し得る塩を
    製造する際に、 ［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１、Ｌ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｗは、代表的なカルボキシル保護基、例えば随時炭素原
    子６個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
    いてもよいベンジルオキシまたは炭素原子６個までを有
    するアルコキシを表わす、 の化合物または一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１、Ｌ及びｍは上記の意味を有し、そして Ｙは随時炭素原子４個までを有するアルキル、ベンジル
    またはフェニルで置換されていてもよいＮ−結合された
    オキサゾリジン−２−オン環を表わす、 の立体選択性化合物のいずれかを最初に常法による保護
    基の除去により対応する酸に転化し、そして第二工程に
    おいて不活性溶媒中にて適当ならば補助剤の存在下で一
    般式（IV）Ｘ′−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＮＨ＿２（IV） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記の意味を有し、そしてＸ
    ′はカルボキシル保護基を表わす、の化合物と反応させ
    、保護基Ｘ′を常法により除去し、そして基Ｘ及びＬを
    公知の方法により、例えばアミノ化、エステル化または
    加水分解により導入して上記の範囲の意味を含むように
    するか、または ［Ｂ］一般式（II）及び（III）の化合物を適当ならば
    活性状態の遊離カルボキシル基を含む、１個またはそれ
    以上のアミノ酸基からなるフラグメントを適当ならば活
    性状態のアミノ基を含む、１個またはそれ以上のアミノ
    酸基からなる相補的フラグメントと反応させることによ
    り製造し、この工程を随時一般式（ I ）の所望のペプ
    チドが製造されるまで適当なフラグメントを用いてくり
    返し、続いて保護基を随時除去し、他の保護基で置換し
    、そして基Ｌ及びＸを随時工程［Ａ］で示される方法に
    より誘導体化し、その際に追加の反応性基例えばアミノ
    またはヒドロキシル基を適当ならば通常の保護基により
    フラグメントの側鎖中で保護し得ることを特徴とする、
    一般式（ I ）のペプチド及びその生理学的に許容し得
    る塩の製造方法。 ４、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載のペプ
    チドを含む薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載のペプチドを適当ならば
    通常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に適する形態に調
    製することを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載の
    製造方法。６、薬剤の製造に対する特許請求の範囲第１
    項記載のペプチドの使用。 ７、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１、Ｌ及びｍは特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有し、そして Ｗは、代表的なカルボキシル保護基、例えば随時炭素原
    子６個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
    いてもよいベンジルオキシまたは炭素原子６個までを有
    するアルコキシを表わす、 の化合物。 ８、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１、Ｌ及びｍは特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有し、そして Ｙは随時炭素原子４個までを有するアルキル、ベンジル
    またはフェニルで置換されていてもよいＮ−結合された
    オキサゾリジン−２−オン環を表わす、 の化合物。 ９、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１、Ｗ及びｍは特許請求の範囲第７項記載の
    意味を有する、 の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
    一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｌは特許請求の範囲第７項記載の意味を有する、 の化合物と縮合させることを特徴とする、特許請求の範
    囲第７項記載の一般式（II）の化合物の製造方法。
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