JPH04211095A - 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用

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JPH04211095A
JPH04211095A JP3035102A JP3510291A JPH04211095A JP H04211095 A JPH04211095 A JP H04211095A JP 3035102 A JP3035102 A JP 3035102A JP 3510291 A JP3510291 A JP 3510291A JP H04211095 A JPH04211095 A JP H04211095A
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クラウス−ペーター・フオゲス
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ヨハネス−ペーター・シユタツシユ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１１本発明は新規なレトロ等立体性（ｒｅｔｒ
ｏｉｓ。 ５ｔｅｒｉｃ）ジペプチド、その製造方法及び薬剤、殊
に循環器に影響する薬剤におけるレニン阻害剤としての
その使用に関する。 ［０００２］　レニンは主に腎臓により生成される蛋白
質分解酵素である。レニンが生体内でアンジオテンシン
ゲンからデカペプチドアンジオテンシン■を除去するこ
とは公知である。またアンジオテンシン■は肺、腎臓ま
たは他の組織中でオクタペプチドアンジオテンシンＩＩ
に分解され、このものは血圧に作用する。アンジオテン
シンＩＩの種々の効果例えば血管収縮、腎臓におけるＮ
ａ保持、アドレナール腺におけるアルドステロン放出及
び交感神経系の緊張の増大は相乗的に作用して血圧を上
昇させる。 ［０００３］　レニン−アンジオテンシン系の活性はレ
ニンの活性またはアンジオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）
の活性の阻害及びアンジオテンシンＩＩ受容体の遮断に
より薬理学的に取り扱い得る。かくて経口的に使用し得
るＡＣＥ阻害剤の開発により新規な抗高血圧剤が生成さ
れたくドイツ国特許出願公開第３．６２８．６５０号、
Ａｍ。 Ｊ、Ｍｅｄ、　　７７．６９０．１９８４参照）。しか
しながらまた、ＡＣＥはアンジオテンシン■以外の基質
例えばキニンに作用する。これらのものは望ましくない
副作用例えばプロスタグランジン放出並びに多くの行動
及び神経学的効果を生じさせ得る。更に、ＡＣＥ阻害は
アンジオテンシン■の蓄積を生じさせる。 ［０００４］１つの特殊な方法には初期の段階でのレニ
ン−アンジオテンシンカスケードにおいて、即ち基質と
してアンジオテンシノーゲンのみを認識するアスパラギ
ン酸レニンを阻害することにより干渉することができる
。 ［０００５］種々のタイプのレニン阻害剤が今日まで開
発された：レニン特異性抗体、リン脂質、プロリンのＮ
末端シーケンスを有するペプチド、基質同族体としての
合成ペプチド及び改質ペプチド。更に、多くのレニン阻
害剤において、Ｌｅｕ−Ｖａｌジペプチドがスタチン（
ヨーロッパ特許第０７７．０２９号）または等立体性ジ
ペプチド（米国特許第４．４２４．２０７号参照）によ
り代替された。 ［０００６］加えて、ＰＣＴＷＯ８８１０２３７４はプ
ロテアーゼに安定である中心部分としてレトロ等立体性
ジペプチドを含むレニン阻害剤を包含する。レトロ等立
体性ジペプチドはヘッド（ｈｅａｄ）でアミノ基を有し
；Ｃ−末端アミノ酸にカップリングすることにより酵素
分解に対して高い代謝安定性に特徴がある逆のアミド官
能性（レトロアミド）が生じる。 ［０００７１本発明による方法を越えて、驚くべきこと
にヒトレニンに対して高い選択性及び良好な経口的効能
を有する新規なレニン阻害剤が見い出された。 ［０００８１本発明は一般式（Ｉ） ［０００９］
【化２８】 （Ｉ） 式中、Ｘはインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリノを表
わすか、式 ％式％
【２９］ の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
３’は同一もしくは相異なり、そして炭素原子８個まで
を有し、且つ随時炭素原子６〜１０個を有するアリール
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わし、ｎは１．２．３または４の数を表わし、
Ｗは式 ％式％ 【３０］ の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたは窒素、酸素もしくは硫黄よりな
る群からのへテロ原子３個までを有する６員の複素環を
表わし、Ｒ９及びＲ９’は同一もしくは相異なり、且つ
ヒドロキシまたは炭素原子８個までを有するアルコキシ
を表わし、Ｒ４は糖のＯＨ基が随時保護されていてもよ
い炭素原子４〜８個を有する炭水化物残基を表わし、Ｑ
は酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及びＲ６は同一もしく
は相異なり、且つ水素、炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはアミノ
保護基を表わし、Ｔは炭素原子８個までを有し、そして
随時炭素原子１０個までを有し、且つまたハロゲン、ヒ
ドロキシルまたは炭素原子６個までを有するアルコキシ
で置換されることができるアリールで置換されていても
よい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わし、Ａ
、　Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を
表わすか、ｍが１または２の数を表わす式 ［００１２］ 【化３１】 の基を表わすか、或いは式 ％式％］
【３２】 の基を表わし、ここにｐは０または１の数を表わし、Ｒ
１０は水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、Ｒ１
１及びＲＩ２は同一もしくは相異なり、そして水素また
は炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか
、窒素、酸素または硫黄よりなる群からのへテロ原子４
個までを有する３〜８員の複素環を表わすか、或いは炭
素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有
するアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルまたは式−ＮＲ５Ｒ６もしくはＲＩ３−ＱＣ−の基
で置換されていてもよく、その際にＲ５及びＲ６は上記
の意味を有し、且つＲ１３はヒドロキシル、ベンジルオ
キシ、炭素原子６個までを有するアルコキシまたは上記
の基−ＮＲ”Ｒ６を表わすか、随時炭素原子６〜１０個
を有し、且つまたヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭
素原子８個までを有するアルコキシまたは基−ＮＲ５Ｒ
６で置換され得るアリールで置換されていてもよく、そ
の際にＲ５及びＲ６は上記の意味を有するか、或いは随
時対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子６個までを有する
アルキルまたは保護基で保護されていてもよい５−また
は６員の含窒素複素環で置換されていてもよい、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭは同一
もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはそ
のＤもしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物としての式
％式％］
【３３】 の基を表わし、ここにｐ　’　、ＲＩ　Ｏ’　、Ｒ１ｌ
　’及びＲ１２′は上記のＩ）、　ＲＩＯｌＲｌｌ及び
Ｒ１２の意味を有し、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異
なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時炭素原
子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原子６〜
１０個を有するアリールで置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは式 ％式％］
【３４】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１４は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１Ｂで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
こにＲ１５及びＲＩ６のいずれかは上記のＲ５及びＲ６
の意味を有し、そして後者のものと同一もしくは相異な
るか、或いはＲ１５は水素を表わし、そしてＲ１６は式
％式％］
【３５】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ３及びＲ４
は上記の意味を有し、但しＸはＹが基 ［００１７］
【化３６】 を表わす場合にのみｔ−ブトキシを表わし得る、のレト
ロ等立体性のアシル化されたジペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩に関する。 ［００１８］適当なＯＨ保護基には通常の保護基例えば
メチルベンゾイル、ベンゾイル、アセチルまたはベンジ
ルがある。ベンジルまたはアセチルが好ましい。アセチ
ル（Ａ　ｃ　）が殊に好ましい。 ［００１９１本発明の範囲内で、アミノ保護基はペプチ
ド化学に用いる通常のアミノ保護基を表わす。 ［００２０１これらのものには好ましくは次のものが含
まれる：ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、３，５ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２ニト
ロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
，４．５−）ジメトキシベンジルオキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシ
カルボニル、イソペントキシカルボニル、シクロヘキソ
キシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２゜２−
トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリル
オキシカルボニル、ビス−（４−メトキシフェニル）メ
トキシカルボニル、フェナシルオキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリフェニ
ルシリルエトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル
、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
フルオレニル−９−メトキシカルボニル、エチルチオカ
ルボニル、メチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニ
ル、ｔ−ブチルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニ
ル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、
２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２ヨードア
セチル、２．２．２−トリフルオロアセチル、２．２．
２−）リクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベン
ゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンジル
、４−ニトロベンゾイル、ナフチルカルボニル、フェノ
キシアセチル、アダマンチルカルボニル、ジシクロへキ
シルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホ
スホリル、ジー（４−ニトロベンジル）ホスホリル、フ
ェノキシフェニルホスホリル、ジエチルホスフィニル、
ジフェニルホスフィニルまたはフタロイル。 ［００２１１殊に好適なアミノ保護基にはベンジルオキ
シカルボニル１．３，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４
ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、３，４．５−）ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、２−クロロエ
トキシカルボニル、フェノキシアセチル、ナフチルカル
ボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２，２
゜２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２．２−ト
リクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、メンチルオキシカ
ルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロ
ロアセチル、２−ブロモアセチル、２．２．２−トリフ
ルオロアセチル、２，２．２−トリクロロアセチル、ベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイ
ル、４ニトロベンゾイル、イソバレロイルまたはベンジ
ルオキシメチルがある。 ［００２２］本発明による一般式（Ｉ）の化合物は数種
の不斉炭素原子を有する。これらのものは相互に独立し
てＤまたはＬ型で存在し得る。本発明は光学対掌体並び
に異性体混合物またはラセミ体を包含する。基Ａ、　Ｂ
、Ｄ、　Ｌ及びＭは好ましくは相互に独立して光学的に
純粋な、好ましくはＬ型で存在する。 ［００２３１式 ％式％］
【３７】 の基は相互に独立してＲまたはＳ立体配置で存在し得る
３個の不斉炭素原子（１，３，４）を有する。この基は
好ましくはｌＲ１３Ｓ、４Ｓ立体配置、ｌＲ１３Ｒ１４
Ｒ立体配置またはＩＳ、３Ｓ、４Ｓ立体配置で存在する
。 ｌ５１３Ｓ１４８立体配置及びＩＲ，３３１４Ｓ立体配
置が殊に好ましく、そして置換基Ｒ２の特性に依存して
り、Ｌジペプチドの立体配置を反映する。 ［００２５］本発明による一般式（Ｉ）の化合物はその
塩の状態であり得る。これらのものは本発明による化合
物と無機または有機酸または塩基との塩であり得る。酸
付加生成物には好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸例えば酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマ
ル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ケイ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチル酸、
２−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸
またはスルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸との塩が含まれる。 ［００２６１Ｘがインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリ
ノを表わすか、式 ％式％］
【３８】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
３’が同一もしくは相異なり、そして炭素原子６個まで
を有し、且つ随時フェニルまたはナフチルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ｎが１．２または３を表わし、Ｗが式％式％］
【３９】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはモルホリノを表わし、Ｒ９及び
Ｒ”が同一もしくは相異なり、且つヒドロキシルまたは
炭素原子６個までを有するアルコキシを表わし、Ｒ４が
ピラノシル基を表わし、その際に糖のＯＨ基が随時保護
されていてもよく、Ｑが酸素または硫黄を表わし、Ｒ５
及びＲ６が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアミノ保護基を表わし、Ｔが炭素原子６個までを有
し、且つ随時またフッ素、塩素、ヒドロキシまたは炭素
原子４個までを有するアルコキシで置換されるフェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルを表わし、Ａ、　Ｂ及びＤが同一
もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、プロリン
を表わすか、或いは式 ［００２９］
【４０】 の基を表わし、ここにＲＩＯが水素または炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｒ１１及びＲ１２が同一もしくは相異なり、そして
シクロペンチル、シクロヘキシル、水素または炭素原子
６個までを有し、且つ随時その各々がまたフッ素、塩素
、ニトロもしくは炭素原子６個までを有するアルコキシ
で置換され得るナフチルまたはフェニルで置換されてい
てもよいか、或いは対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子
４個までを有するアルキルまたはアミノ保護基で置換さ
れていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジル、
トリアゾリルまたはピラゾリルで置換される直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭが同一もし
くは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはそのＤ
もしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物として式％式％
【４１］ の基を表わし、ここにＲ１０′、Ｒ１１′及びＲ１２′
が上記のＲ１０，Ｒ”及びＲ１２の意味を有し、且つ後
者のものと同一もしくは相異なり、Ｒ１及びＲ２が同一
もしくは相異なり、そして炭素原子６個までを有し、且
つ随時シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙが式 ％式％ 【４２］ の基を表わし、ここにＱ及びＲ４が上記の意味を有し、
Ｒ１４が炭素原子６個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１Ｓ　Ｒ＋　６で置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ここにＲ１５及びＲ＋６がいずれかは同一もしくは相
異なり、そして上記のＲ５及びＲ６の意味を有し、且つ
後者のものと同一もしくは相異なるか、或いはＲ１５が
水素を表わし、そしてＲＩ６が式 ％式％］ 【４３】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ３及びＲ４
が上記の意味を有し、但しＹが基 ［００３３］
【化４４】 を表わす場合にのみＸがｔ−ブトキシを表わし得る、般
式（Ｉ）の化合物が好ましい。 ［００３４］Ｘがインドリル、ｔ ノを表わすか、式 ％式％］
【４５】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
３’が同一もしくは相異なり、そして炭素原子４個まで
を有し、且つ随時フェニルまたはナフチルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ｎが１または２の数を表わし、Ｗが式％式％］
【４６】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし、Ｒ９及びＲ９’が同一もし
くは相異なり、且つヒドロキシルまたは炭素原子４個ま
でを有するアルコキシを表わし、Ｒ４が式 ％式％］
【４７】 の基を表わし、ここにＯＨ基が随時アセチルで保護され
ていてもよく、Ｑが酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及び
Ｒ６が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アミノ保護基を表わし、Ｔが式 ％式％］
【４８】 の基を表わし、Ａ、　Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり
、且つ直接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或い
は式 ％式％］
【４９】 の基を表わし、ここにＲ１０が水素またはメチルを表わ
し、Ｒ”及びＲ１２が同一もしくは相異なり、そして水
素、シクロペンチルまたは炭素原子４個までを有し、且
つ随時その各々がまたフッ素、塩素または炭素原子４個
までを有するアルコキシで置換され得るナフチルまたは
フェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わすか、或いはアルキルが−ＮＨ−基
が随時メチル、ＢｏｃまたはＲＯＭで置換されていても
よいイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはピラ
ゾリルで置換され、Ｌ及びＭが同一もしくは相異なり、
且つ直接結合を表わすか、或いはそのＤもしくはＬ型ま
たはり、Ｌ異性体混合物として式 ％式％］
【５０】 の基を表わし、ここにＲ１０′、Ｒ１１′及びＲ１２′
は上記のＲ１０，Ｒ”及びＲ１２の意味を有し、且つ後
者のものと同一もしくは相異なり、Ｒ１及びＲ２が同一
もしくは相異なり、そして炭素原子４個までを有し、且
つ随時シクロヘキシルまたはフェニルで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙ
が式％式％］
【５１】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４が上記の意味を有し、
Ｒ］４が炭素原子４個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１６で置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
こにＲ１５が水素を表わし、そしてＲ１６が式 ％式％］
【５２】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
が上記の意味を有し、但しＹが基 ［００４３］
【化５３】 を表わす場合にのみＸがｔ−ブトキシを表わし得る、−
般式（Ｉ）の化合物が殊に好ましい。 ［００４４］加えて、本発明による一般式（Ｉ）［００
４５］
【化５４】 式中、Ｘ、　Ａ、　Ｂ、　Ｄ、　Ｒ’、Ｒ２、Ｌ、　Ｍ
、　Ｑ及びＹは上記の意味を有する、の化合物の製造方
法が見い出され、その際に一般式（ＩＩ） ［００４６］
【化５５】 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｇは上記のア
ミノ保護基の１つを表わし、そして■は水素化分解によ
り除去し得る基、例えばベンジルを表わす、を最初にイ
ソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解により還元し
、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［００４７］
【化５６】 式中、Ｇ、　Ｚ、　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する
、のアミノアルコールを生成させ、このものを適当なら
ば次に不活性溶媒中で、適当ならば脱水補助剤及び／ま
たは塩基の存在下にて一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）
［００４８］
【化５７】 Ｅ［Ｏ−Ｌ’　−Ｍ’　−Ｙ　　（ＩＴ）　　　　　ｔ
［０−Ｙ　　　（ＩＶａ）式中、Ｙは上記の意味を有し
、そしてＬ′及びＭ′は上記のＬ及びＭの意味を有する
が、共に直接結合は表わさない、の化合物と縮合させ、
次に公知の方法による保護基Ｇの除去後に一般式（Ｖ） ［００４９］
【化５８】 Ｇ’　−Ｂ’　−Ｄ’　−ＤＨ（Ｖ） 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有するが
、共に直接結合は表わさない、の化合物と反応させ、そ
して最後の工程で保護基Ｇ′の除去後に適当ならば塩基
の存在下で式（ＶＩ） ［００５０１
【化５９］ 式中、Ｘ及びＱは上記の意味を有し、そしてＡ′は上記
のＡの意味を有するが、直接結合は表わさない、の化合
物と反応させることを特徴とする。 ［００５１１本発明による方法は例えば次の式の図によ
り説明し得る： ［００５２］ 【化６０】 すべての工程段階に適する溶媒は反応条件下で変化しな
い通常の不活性溶媒である。これらのものには好ましく
は有機溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパツル
、イソプロパツールまたはエーテル例えばジエチルエテ
ル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、或いは炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
または石油留分またはハロゲン化された炭化水素例えば
塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、或
いはアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、
ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンが含まれる
。同様に該溶媒の混合物を用いることができる。 ［００５３］還元に殊に好適なものはメタノール及び酢
酸エチルであり、そしてペプチドカップリング及び一般
式（ＩＶ）、　（ＩＶａ）及び（ＶＩ）の化合物との反
応に対しては塩化メチレンである。 （００５４］一般式（ＩＩ）の化合物は通常の触媒例え
ば水酸化パラジウムまたはパラジウム／炭素、好ましく
はパラジウム／炭素を用いるか、またはそれ自体公知で
ある方法により接触水素化転移を介するかのいずれかで
還元する［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
旦、３４６９　　（１９８５）　、３４６３　（１９８
５）　、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　　１９８
７．５３参照］。 ［００５５］触媒は一般式（ＩＩ）の化合物１モルをベ
ースとして０．０５〜１．０モル、好ましくは０．１〜
０゜５モルの景で用いる。 ［００５６］還元は大気圧下及び昇圧または減圧下（例
えば０．５〜５バール）の両方、好ましくは大気圧下で
行い得る。 ［００５７］一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そ
して一般式（ＶＩＩ） ［００５８］
【化６１】 （ＶＩＩ） 式中、Ｇは上記の意味を有する、の化合物を適当ならば
不活性有機溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）［００５
９］
【化６２】 （ＶＩＩＩ） 式中、■及びＲ２は上記の意味を有する、の化合物との
環付加反応において反応させることにより製造し得る。 ［００６０１適当な溶媒は反応条件下で変化しない通常
の有機溶媒である。これらのものには好ましくはアルコ
ル例えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソ
プロパツール、ｎ−ブタノール、またはエーテル例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールモノエチルもしくはジエチルエーテル、或い
は炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油
留分または酢酸ｎ−ブチルが含まれる。ｎ−ブタツル、
ジオキサン、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、キシレンまた
はメシチレンが好ましい。 ［００６１１反応は０〜２５０℃、好ましくは１００〜
１７０℃の温度で、大気圧または昇圧下で行い得る。 ［００６２］一般式（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体公知
であるか、または常法により製造し得る［Ｃｈｅｍ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３０．１９２１　（１９８
２）　、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　２３．３
１０６　（１９７５；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４７．３
０１６（１９８２）］。 ［００６３］一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体公
知であるか、または常法により製造し得る［Ｊ、Ｊ、ツ
ファリエロ（Ｔｕｆａｒｉｅｌ　ｌｏ）、１，３−ダイ
ポーラ−環付加化学（１、３−Ｄｉｐｏｌａｒ　Ｃｙｃ
ｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２巻、
Ａ、パドワ（ｐａｄｗａ）編、８３〜１６８頁、ジョー
ン・ウィリー（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ）　　（１９８４
）　、Ｒ，フイスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）　、Ｈ，セイ
デル（Ｓｅｉｄｅｌ）　、Ｊ、プルエング（Ｂｒｕｎｉ
ｎｇ）　、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　１０２．１１０２　（
１９６９）］。 ［００６４］一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物のあるもの
は公知である［（Ｒ１−ブチル、Ｒ２−プロピル（Ｉ）
　）ＰＣＴ、Ｗｏ　８８１０２３７４参照］が、イソキ
サゾリジン（式ＩＩ）の段階を介する上記の新規な方法
により好適な立体化学において、そして良好な収率で得
ることができる。 ［００６５］一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物はそれ
自体公知であり、そして１つまたはそれ以上のアミノ酸
単位からなり、且つ適当ならば活性化状態の遊離カルボ
キシル基を有する適当なフラグメントを１つまたはそれ
以上のアミノ酸単位からなり、且つ適当ならば活性化状
態のアミノ基を有する相補的フラグメントを反応させ、
そして適当なフラグメントを用いてこの工程を繰返すこ
とにより製造することができ、次に適当ならば保護基を
除去するか、または他の保護基で置換することができる
［ホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　、
有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　、ペプチド合成（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ）　Ｉ　Ｉ
、第４版、第１５／１．１５／２巻、ゲオルグ・チーメ
・ベルラグ（ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）
　、シュツツツガルト参照］。 ［００６６］ペプチドカツプリング及び基Ｙ［式（■■
）及び（ＩＶａ）］の導入に好適に用いる補助剤は特に
カルボキシル基が無水物の状態で活性化される場合に、
塩基でもあり得る縮合剤である。この目的に好ましいも
のは通常の縮合剤例えばカルボジイミド例えばＮ。 Ｎ′−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジプロピル−１Ｎ、Ｉ’
Ｊ’ジイソプロピル−１Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル
）Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニ
ル化合物例えばカルボニルジイミダゾール、またはイソ
キサゾリウム化合物例えば２−エチル−５−フェニルイ
ソキサゾリウム−３′−スルホネートまたは２−ｔ−ブ
チル−５−メチルイソキサゾリウムパーりロレート、ま
たはアシルアミノ化合物例えば２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンまたは無水
プロパンスルホン酸、またはクロロギ酸イソブチル、ま
たはへキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムである。 ［００６７］ペプチドカツプリング及び一般式（ＶＩ）
の化合物との反応に使用し得る塩基はアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム
、或いは有機塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジンまたはＮ−メチルモルホリンである。トリエチル
アミンが好ましい。 ［００６８］補助剤及び塩基は各々の場合に一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物１モルをベースとして０．５〜４モル、好
ましくは１〜１．５モルの量で用いる。 ［００６９］ペプチドカツプリングは一２０〜１００℃
、好ましくは０〜２５℃の温度範囲及び大気圧下で行う
。 ［００７０］Ｘ及びＹ基の導入は０〜９０℃の温度範囲
、好ましくは室温で行う。 ［００７１］反応は大気圧及び昇圧もしくは減圧（例え
ば０．５〜５バール）下の両方、好ましくは大気圧下で
行い得る。 ［００７２］一般式（ＩＶａ）及び（ＶＩ）の化合物は
それ自体公知であるか、または常法により製造し得る。 ［００７３］個々のペプチドカップリング前の特殊な保
護基の除去はそれ自体公知の方法で酸または塩基性条件
下においてか、または例えば有機溶媒例えばエーテル例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはアル
コール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロ
パツール中にてＰｄ／Ｃを用いる接触水素化による還元
により行う［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒ。 ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
　、Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ジョーン・ウィリ
ー＆サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ）、ニ
ューヨーク、１９８１　；アミノ酸の化学及び生化学（
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ）、Ｇ、Ｃ，
パレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）　、チャツプマン・アンド
・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ）　、ロ
ンドン、ニューヨク、１９８５参照］。 ［００７４］ 試験管内試験 ヒト血漿からの内因性レニンに対する本発明によるペプ
チドの阻害効能を試験管内で測定する。プールされたヒ
ト血漿を抗凝集剤としてエチレンジアミン四酢酸を添加
して得、そして−２０℃で貯蔵する。血漿レニン活性（
ＰＲＡ）を３７℃での培養後の内因性アンジオテンシノ
ーゲン及びレニンからのアンジオテンシンＩの生成の割
合として測定する。反応溶液は種々の濃度での本発明に
よる物質を有するか、または有せずに、血漿１５０μｍ
、６．６％硫酸８−ヒドロキシキノリン溶液３μｌ、１
０％ジメルカプロール溶液３μｌ及びリン酸ナトリウム
緩衝液（０，２Ｍ；　０．１％ＥＤＴＡ；　ｐＨ５，６
）１４４μｍを含む。単位時間当りに生成されるアンジ
オテンシン■はラジオイムノアッセイ（Ｓｏｒｉｎ　Ｂ
ｉｏｍｅｄｉｃａ、イタリア）を用いて測定する。血漿
レニン活性の％阻害を本明細書の物質と比較することに
より計算する。本明細書の物質が血漿レニン活性の５０
％阻害を示す濃度範囲は１０−４乃至１０−９Ｍ間であ
る。 ［００７５］次のレニン阻害剤に用いる標準濃度は５０
μｇ、／ｍ１である。阻害が９０％以上である場合にＩ
Ｃ５ｏ値を測定した。 ［００７６］
【表１】 実施例Ｎｏ、　　　　試験管内５０ｕｇ／ｍｌ［％］　
　　　ＩＣ５、［Ｍ］１１００％　　　　　　　　２．
０ＸＩＯ−’２１００％　　　　　　　　１．３Ｘ１０
−９７１００％　　　　　　　？、４Ｘ１０−’新規な
活性化合物は公知の方法において普通の調製物、例えば
不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を
用いて、錠剤、被覆された錠剤、乳剤、粒剤、エアロゾ
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化することが
できる。各々の場合に、治療的に活性な化合物が全混合
物の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち、指示した投薬
景範囲にするために十分な景で存在すべきである。 ［００７７］調製物は例えば活性化合物を、適当ならば
乳化剤及び／または分散剤を用いて、溶媒及び／または
賦形剤で伸展することによって製造され、そして例えば
希釈剤として水を用いる場合、適当ならば補助溶媒とし
て有機溶媒を用いることができる。 ［００７８］挙げ得る補助剤の例は次のものである：水
、無毒性の有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留
分）、植物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコル（
例えばエチルアルコール及びグリセリン）及びグリコー
ル（例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリ
コール）、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカ
オリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉
末（例えば高度に分散したシリカ及びシリケト）、糖（
例えばスクロース、ラクトース及びグルコメ）、乳化剤
（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン調製物アルコールエーテル、アルキルスルホ
ネート及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリ
グニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロス、殿粉及びポリ
ビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル酸ナ
トリウム）。 ［００７９］投与は普通の方法において、好ましくは経
口的または非経口的に、殊に舌下的または静脈内に行わ
れる。経口用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形
剤に加えて、更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくは
ポテト殿粉、ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム
を含ませることができる。更に、錠剤を製造する際に、
潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム及びタルクを共に用いることができる。経
口投与を目的とする水性懸濁液及び／またはエリキシル
の場合、上記の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風
味−改善剤または染料と混合することができる。 ［００８０１非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、
適当な液体賦形剤を用いて使用することができる。 ［００８１１一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を
達成するために、１日当り約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の
量を投与することが有利であることがわかり、そして経
口投与の場合、投薬量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。 ［００８２］Ｌかしながら、時には上記の量からはずれ
る必要があり、殊にそのことは実験動物の体重または投
与径路の特質、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対す
るその個々の反応並びに投与する時期または間隔に依存
する。かくして、ある場合には、上記の最少量より少な
く用いて十分であり、−力値の場合には、上記の上限を
越えなければならないことがある。多量を投与する場合
、これを１田こ数回に分けて投与することが考えられる
。人間の医薬としての投与に対して、同一の投薬量範囲
が考えられる。その場合、上記の一般的な意味が適用さ
れる。 ［００８３］ 付表■ １、アミノ酸 一般に、立体配置はアミノ酸に対する略語の前にＬまた
はＤを記載することにより示し、そしてり、Ｌによるラ
セミ体の場合、簡単のためにＬ−アミノ酸の場合に立体
配置の記載を省略し、次にＤ型及びり、Ｌ混合物の場合
にのみ明確な記載をすることができる。 ［００８４］ａ）天然アミノ酸 Ａｌａ　　　　Ｌ−アラニン Ａｓｐ　　　　Ｌ−アスパラギン酸 Ｃｙｓ　　　　Ｌ−システィン Ｇｌｎ　　　　Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ　　　　Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　　　Ｌ−ヒスチジン １１ｅ　　　　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　Ｌ−リジン Ｐｈｅ　　　　Ｌ−フェニルアラニン Ｃｐｇ　　　シクロペンチルグリシン Ｖａｌ　　　バリン ２、活性試薬及び添加剤 ＨＯＢＴ　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯ
８Ｕ　　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＤＣＣジシク
ロへキシルカルボジイミドＮＭＭ　　　　Ｎ−メチルモ
ルホリン ＢＯＰ　　　　ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム３
、保護基 Ｂｏｃ　　　　ｔ−ブトキシカルボニルＺ　　　　　ベ
ンジルオキシカルボニルＡＭＰ　　　　２−アミノメチ
ルピリジルＲＯＭ　　　　ベンジルオキシメチル ＦＡＡ　　　　ピリジルアセチル 付表ＩＩ 次の移動相系を用いた： Ａ　エーテル：ヘキサン　　　　　　　２：８Ｂ　エー
テル：ヘキサン　　　　　　　３ニアＣエーテル：ヘキ
サン　　　　　　　４：６Ｄ　エーテル：へキサン　　
　　　　　７：３Ｅ　　ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＣＨ３０Ｈ
９５：　５Ｆ　　ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＣＨ３０Ｈ９８：
　２Ｇ　　ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＣＨ３０Ｈ９０：　１０
ＨＣＨ２Ｃｌ２　：ＣＨ３０Ｈ：ＮＨ３９５：５：０．
１■　トルエン：酢酸エチル　　　　　　１：ＩＪ　　
ＣＨ２Ｃｌ２　：ＣＨ３０Ｈ：ＮＨ３９０：９０：０．
ＩＫ　トルエン：酢酸エチル：ＣＨ３０Ｈ２５ニア５：
ＩＬ　　ｎＢｕＯＨ：　ＨＯＡｃ　：　Ｈ２０８：　２
　：　２Ｍ　トルエン：酢酸エチル　　　　　　１：１
Ｎ　トルエン：酢酸エチル　　　　　　１：３’Ｈ−Ｎ
ＭＲデータはＸにより示される化合物に対して得られる
。 ［００８５］実施例に示される遊離基＋はｔ−ブチル基
を表わす。 ［００８６］出発化合物 ［００８７］
【実施例Ｉ】Ｂｏｃ−フェニルアラニン
【００８８】
【化６３】 辷 恥ｃ−Ｎｌｌ Ｌ−フェニルアラニン３００ｇ　（１，９１モル）をジ
オキサン３６０ｍ１及びＨ２０３６０ｍ　ｌ中に懸濁さ
せた。ジーｔ−プチルジカルポネート４３２．９ｇ　（
１，９８モル）をｐＨ９，８で撹拌しながら加えた。４
Ｎ　ＮａＯＨ約９７５ｍ１を用いてｐＨ値を一定に保持
した。１６時間後、反応混合物をエーテルで抽出し、水
相をクエン酸でｐＨ３〜４に調整し、次にエーテルで２
回及び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、
そして水で３回抽出した。ロータリーエバポレータ中で
の濃縮及びジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化に
より２９１．６ｇ　（６０，７％）が生成した。 ［００８９］融点＝８８〜８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ１３００ＭＨｚ）：δ＝１．３５（Ｓ
　；　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）。 ［００９０１
【実施例Ｉ　Ｉｌ　Ｂｏｃ−シクロへキシルアラニン［
００９１】
【化６４】 実施例■からの化合物２６５ｇ　（１，０モル）をメタ
ノール２１に溶解し、そして５％Ｒｈ／Ｃ２Ｏｇ上にて
４０ａｔｍ下で５時間水添した。触媒をセライトを通し
て吸引濾過し、メタノールで洗浄し、そして生じた溶液
を濃縮した。実施例６のもの２７１ｇ　（１００％）が
得られた。 ［００９２］　ＮＭＲ（ＤＭ８０，３００　ＭＨｚ）：
δ＝０．８−１．８　（ｍ；２２Ｈ、シクロヘキシル、
メチレン、Ｃ（ＣＨ３）５）。 ［００９３］
【実施例Ｉ　Ｉ　Ｉｌ　Ｂｏｃ−シクロへキシルアラニ
ンのＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド ［００９４］ 【化６５】 実施例ＩＩからの化合物１６３．０ｇ　（０，６０１モ
ル）及びＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン４０．３
　ｇ（０，６６１モル）を室温で塩化メチレン２１に溶
解した。トリエチルアミン３０３．５ｇ　（３，００５
モル）を０℃で滴下しながら加えた（ｐＨ〜８）。塩化
メチレン中のｎ−ＰＰａの５０％溶液３９０．６５ｍ１
　（０，６０１モル）を最高−１０℃で滴下しながら加
えた。混合物を一夜２５℃に加温し、そして１６時間撹
拌した。次に反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液５
００ｍ１を残渣に加え、そして混合物を２５℃で２０分
間撹拌した。 酢酸エチルで３回抽出後、有機相をＮ　ａ２Ｓ　０４上
で乾燥し、そして濃縮した。粗製収量：１７８ｇ（９４
，６％）。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグラフに
かけた（移動相Ｆ）。 ［００９５］収量：１３６．６ｇ　（７２，３％）。 ［００９６］　ＮＭＲ（ＤＭＳｏ、３００　ＭＨｚ）：
δ＝１．３７　　（ｓ　；９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）　、
３．０８　　（ｓ　；３Ｈ，Ｎ　　ＣＨｓ）　；　３．
７１　（Ｓ　；　３Ｈ；ＯＣＨ３）。 ［００９７］
【実施例ＩＶ］Ｂｏｃ−シクロへキシルアラニナール［
００９８］ 【化６６】 窒素下にて火災で乾燥した装置中で、実施例ＩＩＩから
の化合物６３．７ｇ　（０，２１モル）をアルミナ処理
されたエーテル１．５１に溶解し、０℃でＬｉＡＩＨＬ
ｏｇ（０，２６３モル）を一部ずつ加え、次に混合物を
０℃で２０分間撹拌した。次にＨ２Ｏ１１中のＫＨＳＯ
３５０ｇ（０，３６７モル）の溶液を注意して０℃で滴
下しながら加えた。相を分離し、次に水相をジエチルエ
ーテル３Ｘ３００ｍｌで抽出し、そして−緒にした有機
相を３ＮＨＣ１で３回、Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で３回及
びＮａＣ１溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして濃縮した。収量：４５ｇ　（８４，
１％）。アルデヒドを更に直ちに処理するか、または−
２４℃で１〜２日貯蔵するかのいずれかであった。　Ｎ
ＭＲ（ＤＭ８０、３００　ＭＨｚ）　：δ＝９．４１　
（ｓ　；　ＩＨ，−ＣＨｏ）。 ［００９９］
【実施例Ｖ］Ｂｏｃ−アリルアミン 【０１００】
【化６７】 「インスタント−イリド（ｉｎｓｔａｎｔ　ｙｌｉｄｅ
）　Ｊ　　（Ｆｌｕｋａ６９５００）１４．６ｇ３５モ
リモル）を無水テトラヒドロフラン９０ｍ１に懸濁させ
た。水中で冷却しながら、そして２０乃至２５℃間の反
応温度で無水テトラヒドロフラン４５ｍ１中のＢｏｃ−
シクロへキシルアラニナール９．０ｇ（３５モリモル）
の溶液を滴下しながら加えた。反応混合物を１５分間撹
拌し、次に氷２５０ｍ１中に注ぎ、そして各時酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン３：１１５０ｍｌで２回抽出した。Ｎ
　ａ２Ｓ　０４上で乾燥し、そして濃縮した後、残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフにかけた（移動相Ｄ）。 ［０１０１］収量：３．２ｇ　（４０，０％）Ｅ　Ｉ　
−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝２５３　（０，１％Ｍ＋Ｈ）、１９
７（９％） ［０１０２］
【実施例ＶＩＩ　Ｂｏｃ−アリルアミン［０１０３］ 【化６８】 ０．２４モルのバッチを用いて実施例Ｖの方法と同様に
製造を行った。 ［０１０４］収量：２５．９２ｇ（５０，６％）。 ［０１０５］
【実施例ＶＩＩ］２−ベンジル−３−（１−メチルエチ
ル）−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
シクロヘキシルエチル）イソキサゾリジン［０１０６］ 【化６９】 実施例■からの化合物２０２．４ｇ　（０，８モル）を
メシチレン１０１００Ｏに溶解し、そして水トラツプで
１４；０℃に加熱した。この温度で、メシチレン８００
ｍ１中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン１９７ｇ（１
，６モル）及びイソブチルアルデヒド１３７．６８ｇ　
（１，６モル）の混合物を２時間にわたって滴下しなが
ら加えた。 ４時間及び８時間の反応時間後に、メシチレン中の同じ
量のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン及びイソブチルア
ルデヒドを滴下しながら加えた。１６時間の全反応時間
後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に加え、
次に混合物をＫＨ８Ｏ４溶液ＩＭで洗浄した。Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上での乾燥及び濃縮に続いてシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた（移動相Ｂ）。 （０１０７］収量：１６８ｇ（理論値の５２．２％）次
の４種のジアステレオマーが得られた：［０１０８］
【表２】 第１表に示す実施例は実施例ＶＩＩの方法と同様に製造
した： 第十人
【０１０９】
【化７０】
【０１１０】
【表３】 実施例Ｎｏ、　　　　　Ｉ？’　　　　　　　Ｒ”　　
　　　　　Ｆ’ＡＢ−ｍｓｍ＋ｎ　［％］ ＶＩＩＩ　　　　−Ｃ１１２−Ｃ■（Ｃ１１３）！　　
　−Ｃｌ（ＣＨｓ）＋　　　３９１　（５５）異性体Ｂ
ＩＸ　　　　　−Ｃ１１２−ＣｏＢ＋ｔ　　　　−Ｃ１
ｌｓ　　　　　４０３　（５１）［０１１１］
【実施例Ｘｌ　　（２Ｒ，４Ｓ、　　５Ｓ）　−２−ア
ミノ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミカー６−シク
ロへキシル−４−ヒドロキシヘキサン ［０１１２］ 【化７１】 過により触媒を除去し、溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶
解し、そして飽和炭酸水素塩で２回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高
真空下で乾燥した。 ［０１１３］収量：１１．３６ｇ（理論値の８０．３％
）Ｒ＝０．２７　（Ｉ） 第１Ｉ表に示す化合物を実施例Ｘの方法と同様に製造し
た。 ［０１１４］第１Ｉ表 ［０１１５］
【化７２】 ［０１１６］
【表４】 実施例Ｎｏ、　　　　　ＲＩＦＡＢ−ＩｓＭ÷■［％］ ＸＩ　　　　　−Ｃｔ［ｚ−ＣＨ（ＣＥ３）ｐ　　　　
　３０３　（９５）ＸＩＩ　　　　−ＣＨ２−Ｃ，Ｈ，
、３４３（１００）［０１１７］
【実施例ＸＩ　Ｉ　Ｉｌ　　（２Ｒ，４Ｓ、　　５Ｓ）
　−２−（バレリルアミカー５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミカー６−シクロへキシル−４−ヒドロキシヘキ
サン【０１１８］ 【化７３】 実施例Ｘからの化合物６．６ｇ（２１ミリモル）を塩化
メチレン５００ｍ１に溶解した。水分を除去して（Ｃａ
Ｃ１２管）、塩化メチレン中の無水ペンタノン酸［塩化
メチレン５０ｍ１中でペンタノン酸２．１６ｇ（２１ミ
リモル）及びジシクロへキシルカルボジイミド２．１６
ｇ（１０，５ミリモル）から調製］の溶液を室温で加え
た。３時間後、濃縮を行い、続いて酢酸エチル中に取り
入れ、飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。濾過及び濃縮に続いて高真空下で乾
燥した。 ［０１１９］ 収量：８．Ｏｇ（理論値の９５．２％）Ｒ＝０．７４（
Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４２１　（１２％、Ｍ＋Ｎａ
）第１ＩＩ表に示す化合物を実施例ＸＩＩＩの方法と同
様に製造した。 ［０１２０］第１ＩＩ表 ［０１２１１
【化７４］ ［０１２２］ 【表５】 実施例Ｎｏ、　　　　　ＲＩＦＡＢ−ＭＳ蓋＋ｌ［％］ ＸＩＶ−ＣＩ（ｓ−ＣＥ（ＣＨ３）２３８７　（１００
）ＸＶ　　　　　−ＣＩ（ｚ　Ｃ５Ｈ１ｔ　　　　　　
３２７　（３、Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）［０１２３］
【実施例ＸＶＩＩ　　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−（バ
レリルアミカー５−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎπ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ルアミノコ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシヘキ
サン ［０１２４］ 【化７５】 実施例ＸＩＩＩからの化合物７．５７ｇ（１９ミリモル
）を水分を除去した４Ｎ塩酸／ジオキサン７０ｍ１中で
３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと
混合し、そして乾固するまで蒸発させた。高真空下で乾
燥した後、対応する塩酸塩５．５４ｇ（１６，５ミリモ
ル’）　、ＨＯＢＴ　４．４６ｇ　（３３ミリモル）及
びＢｏｃＨｉ　ｓ　（Ｂｏｃ）　−ＯＨ５，８６ｇ　（
１６，５ミリモル）を塩化メチレン５００ｍ１に溶解し
た。０℃に冷却した後、Ｎ−メチルモルホリンを用いて
ｐＨ値を８．５に調整し、そしてジシクロへキシルカル
ボジイミド３゜５７ｇ　（１７，３ミリモル）を加えた
。２０℃で１６時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル中に
取り入れ、そして飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。硫酸
ナトリウム上での乾燥に続いて、濃縮し、そして高真空
下で乾燥した。 （０１２５］収量：８．３３ｇ（理論値の７９．５％）
Ｒ＝０．６１（Ｇ） ＦＡＢ　−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６３６　（７９％、Ｍ＋Ｈ
）第１Ｖ表に示す実施例は実施例ＸＶＩの方法と同様に
製造した。 ［０１２６］第１Ｖ表 ［０１２７］
【化７６】 ［０１２８］
【表６】 実施例Ｎｏ、　　　　　Ｒ’　　　　　　　　ＦＡＢＪ
ＳＭ＋Ｉｌ［％］ ）ｆｆＩＩ　　　　　−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＨ３）ｚ　　
　　６２４　（１６）ＸＶＩＩＩ　　　　−ＣＨ２−Ｃ
Ｊ＋＋　　　　　　６７０　（４４、Ｍ＋ｔ、ｉ）＋［
０１２９］
【実施例ＸＩＸＩ　　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−（バ
レリルアミカー５−［Ｎα−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−シクロペンチルグリシルアミノ］−６−シクロ
へキシル−４−ヒドロキシヘキサン ［０１３０１ 【化７７］ Ｂｏｃ　　Ｃｐｇ　ＯＨ５，６ｇ　（２４，４ミリモル
）を無水テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した。Ｎ−
メチルモルホリン２．７ｍｌ　　（２４，４ミリモル）
の添加に続いて、クロロギ酸イソブチル３．２ｍｌ　　
（２４，４ミリモル）を−２０℃で滴下しながら加え、
そして混合物を２０℃で１５分間撹拌した。この溶液に
テトラヒドロフラン／水１：１５０ｍ１中の実施例ＸＩ
　Ｉ　Ｉからの脱ブロッキングした化合物５．４５ｇ　
（１６，３ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン１．８
ｍｌ　（１６，３ミリモル）を滴下しながら加え、そし
て３０分間内に２０℃に加温した。更に３０分後、反応
溶液を濃縮し、ジエチルエーテル１１中に注ぎ、そして
０℃に冷却した。１６時間後、結晶４．６ｇ　（５４，
０％）を吸引濾過した。母液を飽和炭酸水素塩溶液で洗
浄し、エーテルを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、
そして高真空下で乾燥した。 黄色の油６ｇが得られ、そしてシリカゲル（Ｅ）上でク
ロマトグラフにかけた。 【０１３１】収量：３．３１ｇ（理論値の３８．８％）
Ｒ＝０．７９（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５２４　（３８％、Ｍ＋Ｈ）
［０１３２］
【製造実施例】
［０１３３］
【実施例１】（２Ｒ，４８，５８）　−２−（バレリル
アミカー５−［Ｎα−（２−８−ベンジル−３−ｔ−ブ
チルスルホニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ
コ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシヘキサン［０
１３４］
【化７８】 実施例ＸＶＩからの化合物１．１４５ｇ　（１，８ミリ
モル）を４Ｎ塩酸／ジオキサン１１ｍ１中で３０分間撹
拌した。この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと混合し
、そして乾固するまで蒸発させた。高真空下で乾燥した
後、生じた二塩酸塩８７５．５ｍｇ　（１，８ミリモル
）を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、そして０℃に冷却
した。β−ｔ−ブチルスルホニル−α−ベンジルプロピ
オン酸５０９．４ｍｇ　（１，８ミリモル）の添加後、
トリエチルアミンを用いてｐＨ値を８に調整し、そして
ＢＯＰ８７５、２ｍｇ　（１，９８ミリモル）を加えた
。室温での１６時間の反応に続いて濃縮し、酢酸エチル
中に取り入れ、そして飽和炭酸水素塩溶液で３回洗浄し
た。４９４．８ｍｇ（理論値の３９．２％）が得られ、
カゲル（Ｇ）上でクロマトグラフにかけた。 ［０１３５］　Ｒ＝０．２４　（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝７０２ ［０１３６］
【実施例２］　　（２Ｒ，４Ｓ。 ミノ）−５−（Ｎα−［４ フェニルアラニル］−Ｌ ミノ）−６−シクロヘキシル ［０１３７］ 【化７９】 （１００％。Ｍ＋Ｈ） ５Ｓ）−２−（バレリルア モルホリノカルボニル−Ｌ シクロペンチルグリシルア ４−ヒドロキシヘキサン そしてシリ モルホリノカルボニルフェニルアラニン１．０４４ｇ（
３，７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン５０ｍ１
に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン０．４ｍｌの添加に
続いてクロロギ酸イソブチル０．４８ｍ１　　（３，７
５ミリモル）を−２０℃で滴下しながら加え、そして−
２０℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン／水１
：１５０ｍ１中の実施例ＸＩＸからの未ブロッキングの
化合物１．１７ｇ（２，５ミリモル）　［Ｎ−メチルモ
ルホリンでｐＨ８に調整］を溶液に滴下しながら加え、
そして１６時間にわたって２０℃に加温した。実施例Ｘ
ＩＸに記載の通りに処理を行った。 ｋ［０１３８］結晶：　９４４．５ｍｇ　（理論値の５
５．５％） 油８００ｍｇ：カラムクロマトグラフイー後に１０８゜
２ｍｇ（理論値の６．４％） 全収電：１．０５３ｇ（理論値の６４．９％）Ｒ＝０．
６２（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６２４　（１００％Ｍ＋Ｈ）
第１表に示す実施例は実施例１の方法と同様に製造した
。 ［０１３９］
【表７】 第２表に示す化合物は実施例２の方法と同様に製造した
。 ［０１４０】
【表８】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりで
ある。 ［０１４１１１，一般式（Ｉ） ［０１４２］
【化８０】 式中、Ｘはインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリノを表
わすか、式 ％式％］
【８１】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
３′は同一もしくは相異なり、そして炭素原子８個まで
を有し、且つ随時炭素原子６〜１０個を有するアリール
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わし、ｎは１．２．３または４の数を表わし、
Ｗは式 ％式％］
【８２】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたは窒素、酸素もしくは硫黄よりな
る群からのへテロ原子３個までを有する６員の複素環を
表わし、Ｒ９及びＲ”は同一もしくは相異なり、且つヒ
ドロキシまたは炭素原子８個までを有するアルコキシを
表わし、Ｒ４は糖のＯＨ基が随時保護されていてもよい
炭素原子４〜８個を有する炭水化物残基を表わし、Ｑは
酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及びＲ６は同一もしくは
相異なり、且つ水素、炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはアミノ保
護基を表わし、Ｔは炭素原子８個までを有し、そして随
時炭素原子１０個までを有し、且つまたハロゲン、ヒド
ロキシルまたは炭素原子６個までを有するアルコキシで
置換されることができるアリールで置換されていてもよ
い直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わし、Ａ、
　Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表
わすか、ｍが１または２の数を表わす式 ％式％］
【８３】 の基を表わすか、或いは式 ［０１４６］
【化８４】 の基を表わし、ここにｐはＯまたは１の数を表わし、Ｒ
１０は水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、Ｒ”
及びＲ１２は同一もしくは相異なり、そして水素または
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
窒素、酸素または硫黄よりなる群からのへテロ原子４個
までを有する３〜８員の複素環を表わすか、或いは炭素
原子８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有す
るアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジ
ルまたは式−ＮＲ５Ｒ６もしくはＲ１３−ＯＣ−の基で
置換されていてもよく、その際にＲ５及びＲ６は上記の
意味を有し、且つＲＩ３はヒドロキシル、ベンジルオキ
シ、炭素原子６個までを有するアルコキシまたは上記の
基−ＮＲ”Ｒ６を表わすか、随時炭素原子６〜１０個を
有し、且つまたヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素
原子８個までを有するアルコキシまたは基−ＮＲ５Ｒ６
で置換され得るアリールで置換されていてもよく、その
際にＲ５及びＲ６は上記の意味を有するか、或いは随時
対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子６個までを有するア
ルキルまたは保護基で保護されていてもよい５−または
６員の含窒素複素環で置換されていてもよい、直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭは同一も
しくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはその
ＤもしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物としての式％
式％］
【８５】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ１０′、Ｒ１１′及びＲ
１２′は上記のｐ、　ＲＩＯｌＲｌｌ及びＲ１２の意味
を有し、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、そして
炭素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を
有するシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有す
るアリールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表わし、Ｙは式 ％式％］
【８６】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１４は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１６で置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
こにＲ１５及びＲ＋６のいずれかは上記のＲ５及びＲ６
の意味を有し、そして後者のものと同一もしくは相異な
るか、或いはＲ１５は水素を表わし、そしてＲ１６は式
％式％］
【８７】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
は上記の意味を有し、但しＸはＹが基 ［０１５０１
【化８８］ を表わす場合にのみｔ−ブトキシを表わし得る、のレト
ロ等立体性のアシル化されたジペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩。 ［０１５１１２，Ｘがインドリル、ｔ−ブトキシ、モル
ホリノを表わすか、式 ％式％］ 【８９】 でを有し、且゛ ていてもよい し、ｎが１、： ［０１５３］
【化９０】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはモルホリノを表わし、Ｒ９及び
Ｒ９′が同一もしくは相異なり、且つヒドロキシルまた
は炭素原子６個までを有するアルコキシを表わし、Ｒ４
がピラノシル基を表わし、その際に糖のＯＨ基が随時保
護されていてもよく、Ｑが酸素または硫黄を表わし、Ｒ
５及びＲ６が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原
子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアミノ保護基を表わし、Ｔが炭素原子６個までを
有し、且つ随時またフッ素、塩素、ヒドロキシまたは炭
素原子４個までを有するアルコキシで置換されるフェニ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはアルケニルを表わし、Ａ、　Ｂ及びＤが同
一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、プロリ
ンを表わすか、或いは式 ％式％］
【９１】 の基を表わし、ここにＲＩＯが水素または炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｒ”及びＲ１２が同一もしくは相異なり、そしてシ
クロペンチル、シクロヘキシル、水素または炭素原子６
個までを有し、且つ随時その各々がまたフッ素、塩素、
ニトロもしくは炭素原子６個までを有するアルコキシで
置換され得るナフチルまたはフェニルで置換されていて
もよいか、或いは対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子４
個までを有するアルキルまたはアミノ保護基で置換され
ていてもよいインドリル、イミダゾリル、ピリジル、ト
リアゾリルまたはピラゾリルで置換される直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭが同一もしく
は相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはそのＤも
しくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物として式％式％］
【９２】 の基を表わし、ここにＲ１０′、Ｒ１１′及びＲ１２′
が上記のＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２の意味を有し、且つ
後者のものと同一もしくは相異なり、Ｒ１及びＲ２が同
一もしくは相異なり、そして炭素原子６個までを有し、
且つ随時シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙが式 ％式％］
【９３】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４が上記の意味を有し、
Ｒ１４が炭素原子６個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１６で置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
こにＲ］５及びＲ１６がいずれかは同一もしくは相異な
り、そして上記のＲ５及びＲ６の意味を有し、且つ後者
のものと同一もしくは相異なるか、或いはＲ１５が水素
を表わし、そしてＲＩ６が式 ％式％］
【９４】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
が上記の意味を有し、但しＹが基 ［０１５８］
【化９５】 を表わす場合にのみＸがｔ−ブトキシを表わし得る、上
記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に
許容し得る塩。 ［０１５９］　３．Ｘがインドリル、ｔ−ブトキシ、モ
ルホリノを表わすか、式 ％式％］
【９６】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
３’が同一もしくは相異なり、そして炭素原子４個まで
を有し、且つ随時フェニルまたはナフチルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ｎが１または２の数を表わし、Ｗが式％式％
【９７］ の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わし、Ｒ９及びＲ９’が同一もし
くは相異なり、且つヒドロキシルまたは炭素原子４個ま
でを有するアルコキシを表わし、Ｒ４が式 ％式％］ 【９８】 の基を表わし、ここにＯＨ基が随時アセチルで保護され
ていてもよく、Ｑが酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及び
Ｒ６が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アミノ保護基を表わし、Ｔが式 ％式％］
【９９】 の基を表わし、Ａ、Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり、
且つ直接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或いは
式 ％式％］ 】 の基を表わし、ここにＲＩＯが水素またはメチルを表わ
し、Ｒ１１及びＲＩ２が同一もしくは相異なり、そして
水素、シクロペンチルまたは炭素原子４個までを有し、
且つ随時その各々がまたフッ素、塩素または炭素原子４
個までを有するアルコキシで置換され得るナフチルまた
はフェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表わすか、或いはアルキルが−ＮＨ−
基が随時メチル、ＢｏｃまたはＢＯＭで置換されていて
もよいイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはピ
ラゾリルで置換され、Ｌ及びＭが同一もしくは相異なり
、且つ直接結合を表わすか、或いはそのＤもしくはＬ型
またはり、Ｌ異性体混合物として式 ％式％］ 】 の基を表わし、ここにＲ１０′、Ｒ１１′及びＲ１２′
は上記のＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２の意味を有し、且つ
後者のものと同一もしくは相異なり、Ｒ１及びＲ２が同
一もしくは相異なり、そして炭素原子４個までを有し、
且つ随時シクロヘキシルまたはフェニルで置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
Ｙが式［０１６６］ ％式％】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４が上記の意味を有し、
Ｒ］４が炭素原子４個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１Ｓ　Ｒ＋　６で置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ここにＲ１５が水素を表わし、そしてＲ＋６が式 ％式％］ 】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
が上記の意味を有し、但しＹが基 ［０１６８］
【化１０４】 を表わす場合にのみＸがｔ−ブトキシを表わし得る、上
記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に
許容し得る塩。 ［０１６９］４．病気を防除する際に用いる、上記１に
記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ［０１７０１５，一般式（Ｉ） ［０１７１１
【化１０５］ 式中、Ｘはインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリノを表
わすか、式 ％式％］ 】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
”は同一もしくは相異なり、そして炭素原子８個までを
有し、且つ随時炭素原子６〜１０個を有するアリールで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わし、ｎは１．２．３または４の数を表わし、Ｗ
は式 ％式％］ 】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異
なり、且つ炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたは窒素、酸素もしくは硫黄よりな
る群からのへテロ原子３個までを有する６員の複素環を
表わし、Ｒ９及びＲ”は同一もしくは相異なり、且つヒ
ドロキシまたは炭素原子８個までを有するアルコキシを
表わし、Ｒ４は糖のＯＨ基が随時保護されていてもよい
炭素原子４〜８個を有する炭水化物残基を表わし、Ｑは
酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及びＲ６は同一もしくは
相異なり、且つ水素、炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはアミノ保
護基を表わし、Ｔは炭素原子８個までを有し、そして随
時炭素原子１０個までを有し、且つまたハロゲン、ヒド
ロキシルまたは炭素原子６個までを有するアルコキシで
置換されることができるアリールで置換されていてもよ
い直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わし、Ａ、
　Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表
わすか、ｍが１または２の数を表わす式 ％式％］ 】 の基を表わすか、或いは式 ［０１７５］
【化１０９】 の基を表わし、ここにｐは０または１の数を表わし、Ｒ
１０は水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、Ｒ１
１及びＲ１２は同一もしくは相異なり、そして水素また
は炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか
、窒素、酸素または硫黄よりなる群からのへテロ原子４
個までを有する３〜８員の複素環を表わすか、或いは炭
素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有
するアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
ジルまたは式−ＮＲ５Ｒ６もしくはＲＩ３−ＱＣ−の基
で置換されていてもよく、その際にＲ５及びＲ６は上記
の意味を有し、且つＲ１３はヒドロキシル、ベンジルオ
キシ、炭素原子６個までを有するアルコキシまたは上記
の基−ＮＲ５Ｒ６を表わすか、随時炭素原子６〜１０個
を有し、且つまたヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭
素原子８個までを有するアルコキシまたは基−ＮＲ５Ｒ
６で置換され得るアリールで置換されていてもよく、そ
の際にＲ５及びＲ６は上記の意味を有するか、或いは随
時対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子６個までを有する
アルキルまたは保護基で保護されていてもよい５−また
は６員の含窒素複素環で置換されていてもよい、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭは同一
もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはそ
のＤもしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物としての式
％式％］ 】 の基を表わし、ここにｐ　’　、ＲＩ　Ｏ’　、ＲＩ　
Ｉ　’及びＲ１２′は上記のＩ）、　ＲＩＯｌＲｌｌ及
びＲ１２の意味を有し、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相
異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時炭素
原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原子６
〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは式 ％式％］ 】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１４は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジル、
フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１Ｓ　ＲＩ　６で置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、ここにＲＩ５及びＲ１６のいずれかは上記のＲ５及び
Ｒ６の意味を有し、そして後者のものと同一もしくは相
異なるか、或いはＲ１５は水素を表わし、そしてＲ１６
は式％式％］ 】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
は上記の意味を有し、但しＸはＹが基 ［０１７９］
【化１１３】 を表わす場合にのみｔ−ブトキシを表わし得る、のレト
ロ等立体性のアシル化されたジペプチドを製造する際に
、一般式（ＩＩ） ［０１８０１
【化１１４］ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｇは上記のア
ミノ保護基の１つを表わし、そして■は水素化分解によ
り除去し得る基、例えばベンジルを表わす、を最初にイ
ソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解により還元し
、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［０１８１］ 【化１１５】 式中、Ｇ、　Ｚ、　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する
、のアミノアルコールを生成させ、このものを適当なら
ば次に不活性溶媒中で、適当ならば脱水補助剤及び／ま
たは塩基の存在下にて一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）
［０１８２］
【化１１６】 式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてＬ′及びＭ′は上
記のし及びＭの意味を有するが、共に直接結合は表わさ
ない、の化合物と縮合させ、次に公知の方法による保護
基Ｇの除去後に一般式（Ｖ） ［０１８３］
【化１１７】 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有するが
、共に直接結合は表わさない、の化合物と反応させ、そ
して最後の工程で保護基Ｇ′の除去後に適当ならば塩基
の存在下で式（ＶＩ） ［０１８４］
【化１１８】 式中、Ｘ及びＱは上記の意味を有し、そしてＡ′のＡの
意味を有するが、直接結合は表わさない、物と反応させ
ることを特徴とする、一般式（Ｉ）口等立体性ジペプチ
ドの製造方法。 ［０１８５］６．一般式（ＩＩ） ［０１８６］
【化１１９】 は上記 の化合 のレト 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、そして炭
素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を有
するシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有する
アリールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表わし、Ｇはアミノ保護基を表わし、そ
して■は水素化分解により除去し得る基、例えばベンジ
ルを表わす、の化合物。 ［０１８７］７．一般式（Ｉ　Ｉ） ［０１８８］
【化１２０】 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｇは上記のア
ミノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解によ
り除去し得る基、例えばベンジルを表わす、の化合物を
製造する際に、一般式（ＶＩＩ） ［０１８９］
【化１２１】 式中、Ｇは上記の意味を有する、の化合物を適当ならば
不活性有機溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）［０１９
０１
【化１２２］ 式中、■及びＲ２は上記の意味を有する、の化合物との
環付加反応で反応させることを特徴とする、一般式（■
■）の化合物の製造方法。 ［０１９１１８，少なくとも１つの上記１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。 ［０１９２］９．少なくとも１つの上記１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とする
、薬剤の製造方法。 ［０１９３］　　１０．　　レニン阻害作用を有する薬
剤を製造する際の、上記１に記載の一般式（Ｉ）の化合
物の使用。 【化１２３】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】 第１表（続） 第１表（続） 第１表（続）
【表８】 第２表 第２表（続） 會自に最ＩＮ。 第２表（続） 第２表（続） 第２表（続） 第２表（続） 第２表（続）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） 式中、Ｘはインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリノを表
    わすか、式 【２】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
    ３’は同一もしくは相異なり、そして炭素原子８個まで
    を有し、且つ随時炭素原子６〜１０個を有するアリール
    で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルを表わし、ｎは１．２．３または４の数を表わし、
    Ｗは式 【３】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異
    なり、且つ炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたは窒素、酸素もしくは硫黄よりな
    る群からのへテロ原子３個までを有する６員の複素環を
    表わし、Ｒ９及びＲ９’は同一もしくは相異なり、且つ
    ヒドロキシまたは炭素原子８個までを有するアルコキシ
    を表わし、Ｒ４は糖のＯＨ基が随時保護されていてもよ
    い炭素原子４〜８個を有する炭水化物残基を表わし、Ｑ
    は酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及びＲ６は同一もしく
    は相異なり、且つ水素、炭素原子８個までを有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはアミノ
    保護基を表わし、Ｔは炭素原子８個までを有し、そして
    随時炭素原子１０個までを有し、且つまたハロゲン、ヒ
    ドロキシルまたは炭素原子６個までを有するアルコキシ
    で置換されることができるアリールで置換されていても
    よい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わし、Ａ
    、　Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を
    表わすか、ｍが１または２の数を表わす式 【４】 の基を表わすか、或いは式 【化５】 の基を表わし、ここにｐはＯまたは１の数を表わし、Ｒ
    １０は水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、Ｒ”
    及びＲＩ２は同一もしくは相異なり、そして水素または
    炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか、
    窒素、酸素または硫黄よりなる群からのへテロ原子４個
    までを有する３〜８員の複素環を表わすか、或いは炭素
    原子８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有す
    るアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジ
    ルまたは式−ＮＲ５Ｒ６もしくはＲＩ３−ＱＣ−の基で
    置換されていてもよく、その際にＲ５及びＲ６は上記の
    意味を有し、且つＲ１３はヒドロキシル、ベンジルオキ
    シ、炭素原子６個までを有するアルコキシまたは上記の
    基−ＮＲ”Ｒ６を表わすか、随時炭素原子６〜１０個を
    有し、且つまたヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素
    原子８個までを有するアルコキシまたは基−ＮＲ５Ｒ６
    で置換され得るアリールで置換されていてもよく、その
    際にＲ５及びＲ６は上記の意味を有するか、或いは随時
    対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子６個までを有するア
    ルキルまたは保護基で保護されていてもよい５−または
    ６員の含窒素複素環で置換されていてもよい、直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭは同一も
    しくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはその
    ＤもしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物としての式【
    ６】 の基を表わし、ここにｐ　　、　ＲＩＯ／　、Ｒ１１’
    及びＲ１２′は上記のｐ、　ＲＩＯｌＲｌｌ及びＲ１２
    の意味を有し、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、
    そして炭素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜
    ８個を有するシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個
    を有するアリールで置換されていてもよい直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは式 【７】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４は上記の意味を有し、
    Ｒ１４は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジル、
    フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１６で置換されていて
    もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
    こにＲ］５及びＲ１６のいずれかは上記のＲ５及びＲ６
    の意味を有し、そして後者のものと同一もしくは相異な
    るか、或いはＲ１５は水素を表わし、そしてＲ１６は式
    の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
    は上記の意味を有し、但しＸはＹが基 【化９】 を表わす場合にのみｔ−ブトキシを表わし得る、のレト
    ロ等立体性のアシル化されたジペプチド及びその生理学
    的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】　病気を防除する際に用いる、請求項１に
    記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】　一般式（Ｉ） 【化１０】 式中、Ｘはインドリル、ｔ−ブトキシ、モルホリノを表
    わすか、式 【１１】 の基を表わすか、或いはＴを表わし、ここにＲ３及びＲ
    ”は同一もしくは相異なり、そして炭素原子８個までを
    有し、且つ随時炭素原子６〜１０個を有するアリールで
    置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ルを表わし、ｎは１．２．３または４の数を表わし、Ｗ
    は式 【１２】 の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８は同一もしくは相異
    なり、且つ炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたは窒素、酸素もしくは硫黄よりな
    る群からのへテロ原子３個までを有する６員の複素環を
    表わし、Ｒ９及びＲ”は同一もしくは相異なり、且つヒ
    ドロキシまたは炭素原子８個までを有するアルコキシを
    表わし、Ｒ４は糖のＯＨ基が随時保護されていてもよい
    炭素原子４〜８個を有する炭水化物残基を表わし、Ｑは
    酸素または硫黄を表わし、Ｒ５及びＲ６は同一もしくは
    相異なり、且つ水素、炭素原子８個までを有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはアミノ保
    護基を表わし、Ｔは炭素原子８個までを有し、そして随
    時炭素原子１０個までを有し、且つまたハロゲン、ヒド
    ロキシルまたは炭素原子６個までを有するアルコキシで
    置換されることができるアリールで置換されていてもよ
    い直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルを表わし、Ａ、
    　Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表
    わすか、ｍが１または２の数を表わす式 【１３】 の基を表わすか、或いは式 【化１４】 の基を表わし、ここにｐは０または１の数を表わし、Ｒ
    １０は水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を表わし、Ｒ１
    １及びＲ１２は同一もしくは相異なり、そして水素また
    は炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表わすか
    、窒素、酸素または硫黄よりなる群からのへテロ原子４
    個までを有する３〜８員の複素環を表わすか、或いは炭
    素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有
    するアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニ
    ジルまたは式−ＮＲ５Ｒ６もしくはＲＩ３−ＱＣ−の基
    で置換されていてもよく、その際にＲ５及びＲ６は上記
    の意味を有し、且つＲ１３はヒドロキシル、ベンジルオ
    キシ、炭素原子６個までを有するアルコキシまたは上記
    の基−ＮＲ”Ｒ６を表わすか、随時炭素原子６〜１０個
    を有し、且つまたヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭
    素原子８個までを有するアルコキシまたは基−ＮＲ５Ｒ
    ６で置換され得るアリールで置換されていてもよく、そ
    の際にＲ５及びＲ６は上記の意味を有するか、或いは随
    時対応する一ＮＨ−基が随時炭素原子６個までを有する
    アルキルまたは保護基で保護されていてもよい５−また
    は６員の含窒素複素環で置換されていてもよい、直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｌ及びＭは同一
    もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或いはそ
    のＤもしくはＬ型またはり、Ｌ異性体混合物としての式
    【１５】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ１０′、Ｒ１１′及びＲ
    １２′は上記のｐ、　ＲＩＯｌＲｌｌ及びＲ１２の意味
    を有し、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、そして
    炭素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を
    有するシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有す
    るアリールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
    鎖状のアルキルを表わし、Ｙは式 【化１６】 の基を表わし、ここにＱ及びＲ４は上記の意味を有し、
    Ｒ１４は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジル、
    フェニルまたは基−Ｎ　Ｒ１５Ｒ１６で置換されていて
    もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、こ
    こにＲ１５及びＲ１６のいずれかは上記のＲ５及びＲ６
    の意味を有し、そして後者のものと同一もしくは相異な
    るか、或いはＲ１５は水素を表わし、そしてＲＩ６は式
    【１７】 の基を表わし、ここにＷ、　Ｑ、　ｎ、　Ｒ”及びＲ４
    は上記の意味を有し、但しＸはＹが基 【化１８】 を表わす場合にのみｔ−ブトキシを表わし得る、のレト
    ロ等立体性のアシル化されたジペプチドを製造する際に
    、一般式（ＩＩ） 【化１９】 （ＩＩ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｇは上記のア
    ミノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解によ
    り除去し得る基、例えばベンジルを表わす、を最初にイ
    ソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解により還元し
    、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） 【化２０】 （ＩＩＩ） 式中、Ｇ、　Ｚ、　Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する
    、のアミノアルコールを生成させ、このものを適当なら
    ば次に不活性溶媒中で、適当ならば脱水補助剤及び／ま
    たは塩基の存在下にて一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）
    【化２１】 ［１０−Ｌ’　−Ｍ’　−Ｙ　　（ＩＴ）　　　　　０
    ０−Ｙ　　　（Ｉｖａ）式中、Ｙは上記の意味を有し、
    そしてＬ′及びＭ′は上記のＬ及びＭの意味を有するが
    、共に直接結合は表わさない、の化合物と縮合させ、次
    に公知の方法による保護基Ｇの除去後に一般式（Ｖ） 【化２２】 Ｇ’　−Ｂ’　−Ｄ’　−ＯＲ（Ｖ） 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有するが
    、共に直接結合は表わさない、の化合物と反応させ、そ
    して最後の工程で保護基Ｇ′の除去後に適当ならば塩基
    の存在下で式（ＶＩ） 【化２３】 ｆｆＩ） 式中、Ｘ及びＱは上記の意味を有し、そしてＡ′は上記
    のＡの意味を有するが、直接結合は表わさない、の化合
    物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）のレト
    ロ等立体性ジペプチドの製造方法。
  4. 【請求項４】　一般式（ＩＩ） 【化２４】 （ＩＩ） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり、そして炭
    素原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を有
    するシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有する
    アリールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを表わし、Ｇはアミノ保護基を表わし、そ
    して■は水素分解により除去し得る基、例えばベンジル
    を表わす、の化合物。
  5. 【請求項５】　一般式（ＩＩ） 【化２５】 （ＩＩ） 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｇは上記のア
    ミノ保護基の１つを表わし、そして■は水素化分解によ
    り除去し得る基、例えばベンジルを表わす、の化合物を
    製造する際に、一般式（ＶＩＩ） 【化２６】 （ＶＩＩ） 式中、Ｇは上記の意味を有する、の化合物を適当ならば
    不活性有機溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）【化２７
    】 （ＶＩＩＩ） 式中、■及びＲ２は上記の意味を有する、の化合物との
    環付加反応で反応させることを特徴とする、一般式（■
    ■）の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】　少なくとも１つの請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
  7. 【請求項７】　少なくとも１つの請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤
    を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とする
    、薬剤の製造方法。
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