PL188411B1 - Nowe inhibitory trombiny i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe inhibitory trombiny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL188411B1 PL188411B1 PL97331540A PL33154097A PL188411B1 PL 188411 B1 PL188411 B1 PL 188411B1 PL 97331540 A PL97331540 A PL 97331540A PL 33154097 A PL33154097 A PL 33154097A PL 188411 B1 PL188411 B1 PL 188411B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- thrombin
- hydrogen atom
- mmol
- Prior art date
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims description 16
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 heterocyclic amidines Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 13
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 4
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 claims 3
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 3
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 claims 2
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 claims 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 claims 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 claims 2
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 claims 2
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 claims 2
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims 2
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 claims 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 claims 2
- UFXAQJOOAQICNE-HKBOAZHASA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-2-[[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]amino]-3-phenylpropanoyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 UFXAQJOOAQICNE-HKBOAZHASA-N 0.000 claims 1
- SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3- Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N 0.000 claims 1
- JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical group O=C[C@@H]1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NAXNMKUKSBHHMP-QCXPCDNBSA-N 2-[4-[[(2s)-2-[[4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CN)CCC1C(=O)N[C@H](C(=O)NC=1C=CC(CC(O)=O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NAXNMKUKSBHHMP-QCXPCDNBSA-N 0.000 claims 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- 206010061430 Arthritis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 claims 1
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 claims 1
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 claims 1
- 108700018740 Met-Lys- bradykinin Proteins 0.000 claims 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 1
- 108010000020 Platelet Factor 3 Proteins 0.000 claims 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 claims 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims 1
- 101150014443 rarD gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000012337 thromboprophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 claims 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- MDVRXWAAVDTLFJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CO1 MDVRXWAAVDTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWADKXWQVLDXEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C(=C)NC=O KWADKXWQVLDXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCBOWDZUPXXCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-formylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound O=CC1=CSC(C#N)=C1 SCBOWDZUPXXCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLBPUYMTHPNOQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CS1 ZKLBPUYMTHPNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKKBEISSFAOMI-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.C(C)(=O)OCC Chemical compound [C-]#N.C(C)(=O)OCC ZWKKBEISSFAOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl D-alanine Natural products OC(=O)C(N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVHSZJXVCZRTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C)=C1 HZVHSZJXVCZRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940048662 kwai Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C(=O)OC(C)(C)C CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KHWYSUBVXWWBRB-UHFFFAOYSA-N (+/-)-n-ethyl-1-phenyl-2-butylamine Chemical compound CCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 KHWYSUBVXWWBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1=O MJLQPFJGZTYCMH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFNUSROONNAYML-GUORDYTPSA-N (2s)-2-[(3,3-dimethylcyclohexyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC(C)(C)C1 FFNUSROONNAYML-GUORDYTPSA-N 0.000 description 1
- QMGRDLAMCOAEDR-MGURRDGZSA-N (2s)-2-[(4-methylcyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC(C)CC1 QMGRDLAMCOAEDR-MGURRDGZSA-N 0.000 description 1
- MFMCVFFRNDZMSC-WHXUTIOJSA-N (2s)-2-[(4-propan-2-ylcyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(N[C@@H](C)C(O)=O)CC1 MFMCVFFRNDZMSC-WHXUTIOJSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BAXKSCVINAKVNE-SNAWJCMRSA-N (e)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\C=C\C(O)=O BAXKSCVINAKVNE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMQSEHTBOPJAO-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(dimethoxy)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(OC)OC DXMQSEHTBOPJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICURVXBGGDVHDT-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(isocyanomethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C[N+]#[C-])OCC ICURVXBGGDVHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCERKCRUSDOWLT-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Br JCERKCRUSDOWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZFFVCJWZTTMX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CCCCC1 FXZFFVCJWZTTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloheptylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCC1 NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLDYBXNPHLTGI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclooctylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNC1CCCCCCC1 DQLDYBXNPHLTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclooctylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCC1 PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQYKZFSYOBZBG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dimethylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCCC(NCC(O)=O)C1 PHQYKZFSYOBZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFRQBRKCGBKPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC1CCC(NCC(O)=O)CC1 OZFRQBRKCGBKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCPODCBGRATHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-ylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(NCC(O)=O)CC1 NVCPODCBGRATHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 2-furonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CO1 YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CS1 VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTMJOGETSPLQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1-(morpholin-4-ylmethyl)pyridine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(CC)(CC)C(=O)C=CN1CN1CCOCC1 CRTMJOGETSPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC(=O)C1 ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXUBPZOTSIPJA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCCC(C=O)C1 TUXUBPZOTSIPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPHPTLSGDNPJI-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)furan-2-carbonitrile Chemical compound NCC=1C=COC=1C#N YJPHPTLSGDNPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWKRXZHYHXSBI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrCC=1C=CSC=1C#N XUWKRXZHYHXSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUHMRDGJUBYAU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound OCC=1C=CSC=1C#N MZUHMRDGJUBYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNNSMPSOCGFDV-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)thiophene-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CSC(C#N)=C1 DUNNSMPSOCGFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUAUDZGDPLDLH-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound CC1CCC(C=O)CC1 XZUAUDZGDPLDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAOLIZQQNMUXQB-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbonitrile Chemical compound OCC1=CC=C(C#N)O1 XAOLIZQQNMUXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CO1 PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYANDMCWCBSQR-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CO1 JTYANDMCWCBSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUAUDZGDPLDLH-ZKCHVHJHSA-N C[C@H]1CC[C@H](C=O)CC1 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C=O)CC1 XZUAUDZGDPLDLH-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPIOTBSPJVTAAJ-YWUTZLAHSA-N Cl.OC(=O)[C@H](C)N[C@H]1CC[C@H](C)CC1 Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](C)N[C@H]1CC[C@H](C)CC1 OPIOTBSPJVTAAJ-YWUTZLAHSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 235000008180 Piper betle Nutrition 0.000 description 1
- 240000008154 Piper betle Species 0.000 description 1
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XYTPDJUSPZHHJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;isocyanoethane Chemical compound CC[N+]#[C-].CC(O)=O XYTPDJUSPZHHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000747 amidyl group Chemical group [H][N-]* 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BMCQFFXPECPDPS-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCC1 BMCQFFXPECPDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCCC1 SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002150 cyclohexa-1,4-dienyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMRPSYVFUZQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-diethoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)(OCC)OCC JWMRPSYVFUZQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000000514 hepatopancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe inhibitory trombiny o wzorze 1 : w którym A, B, D i E maja nastepujace znaczenie: A oznacza grupe o wzorze: w którym oznaczaja: m liczbe 0, 1 albo 2, n liczbe 0, 1 albo 2, R1 grupy HOOC, C1 -C6-alkilo-OOC, albo OH, R2 atom wodoru, grupe C 1-C4-alkilowaalbo R1 -(CH2 )m , R3 atom wodoru albo grupe C1 -C4-alkilowa. B oznacza grupe o wzorze: w którym oznaczaja: R4 atom wodoru, grupe C 1 -C4 - alkilowa albo R1 -(CH2 )m , przy czym R 1 oraz m maja wyzej podane znaczenie, p liczbe 0 albo 1... PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe inhibitory trombiny stanowiące związki o wzorze 1:
NH //
1, nh2 w którym A, B, D i E mają następujące znaczenie:
188 411
A oznacza grupę o wzorze:
R2
I
Rl- (CH2)m - C - (CH2)n R3 w którym oznaczają:
m liczbę 0, 1 albo 2, n liczbę 0, 1 albo 2,
R1 grupy HOOC, C1-C6-alkilo-OOC7 albo OH,
R2 atom wodoru, grupę CF-CF-alkilowąalboR-(CH2)m, r3 atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową,
B oznacza grupę o wzorze:
R«
R4 (r7-c-r8)p — N-C-CO —
R5 w którym oznaczają:
R4 atom wodoru, grupę CF-CF-alkilowąalbo R1-(CH2)m, przy czym R1 oraz m mają wyżej podane znaczenie, p liczbę 0 albo 1,
R5 atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, r6 atom wodoru, grupę Ct-Cg-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak Cj-C4-alkil, CF3, C1-C4-alkoksy, F albo Cl, dalej r6 oznacza grupę C3-C8-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup C1-C4-alkilowych, albo przy czym, jedno lub dwa pojedyncze wiązania C-C w pierścieniu ewentualnie są zastąpione przez podwójne wiązanie C=C, albo ewentualnie jest dokondensowany pierścień fenylowy, dalej R6 oznacza grupę CF-Cn-bicykloalkilową lub C1o-tricykloalkilową, albo,
R4 i r6 razem tworzą grupę etylenową lub propylenową,
R7 oznacza atom wodoru, grupę C1 ^-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak C1-C4-alkil, CF3, Cj-C4-alkoksy, F albo Cl, dalej R7 oznacza grupę CF-CF-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup CF-CF-alkilowych,
R8 oznacza atom wodoru albo grupę C[-C4-alkilową,
E oznacza grupę o wzorze:
O przy czym q oznacza liczbę 0 albo 1,
D oznacza grupy o wzorach:
188 411 w których oznaczają:
R9 atom wodoru albo grupę Cj-Cj-alkilową,
R10 atom wodoru albo grupę CrCU-alkilową,
Rn atom wodoru albo grupę C1 ^-alkilową,
X atom tlenu, siarki, grupę NR? , przy czym R12 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową,
Y atom atom albo grapo CR13, prey czym R13 oznacza atom wodom afro grapo C1-C4-alkilową, dalej Y oznacza C1, CF3,
Z atom azotu albo grupę Cr13, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Przedstawione przez B pochodne aminokwasów posiadają korzystnie konfigurację (D), a 3,4-dehydroprolina względnie kwas 4,5-dehydropipekolinbwy mają konfigurację (L).
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym grupy A do E mają następujące znaczenie, a mianowicie
A oznacza grupy:
HOOC-(CH2)t (t = 1, 2 albo 3), (HOOC-C^h-CH, (HO-C^hCH, HOOC-CH2-CH(COOH), HOOC-CH(CH2-CH2-OH), HOOC-CH(C1-C4-alkil), HOOP-P(Cl-P4-alkil)2, C1 -C4-alkilo-OOC-(PH)2)t,
B oznacza grupę o wzorze: r6
R4 (R7-C-R8)D
I I — N- C-CO —
R5 w którym oznaczają: p liczbę 0, 1,
R4 atom wodoru, grupę C 1^4^^110 wąalbo HOOC^C^o, przy czym m = 1, 2 albo 3,
R5 atom wodoru, grupę metylową,
R6 atom wodoru, grupę CrCs-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do t^'z<^<ch jednakowych albo różnych grup spośród CH3, CF3, CH3O, F albo Cl, dalej R6 oznacza grupę C3-Cg-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech grup metylowych, dalej oznacza grupy, jak cykloheksa-1,4-dienyl, bicyklb[2.2.2]oktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, norbomyl, adamantyl, indanyl, dekalinyl,
R7 atom wodoru, grupę Ct-Cs-alkilową, fenylową, k^ttó^^ ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród CH3, CF3, CH3O, F albo Cl, dalej R7 oznacza grupę C3-Cg-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech grup metylowych,
Rg atom wodoru, grupę Pl-C4-alkilowa,
Element B ma korzystnie konfigurację D,
E oznacza grupę o wzorze:
w którym q oznacza liczbę 0, 1
Element E posiada korzystnie konfigurację L, D oznacza grupę o wzorze:
H — n—ch2—>— y-Z w którym
X = S, O, NH, NCH3, NC2H5,
Y = CH, C-CH3, C-C 1, C-CF3, i
Z = CH, C-CH3, C-Cl, C-CF3
188 411
albo X=S, O, NH, N-CH3; Y=N;
albo X=S, O, NH, N-CH3; Y=CH, C-CH3, C-CF3 albo X=S, O, NH, N-CH3; Y=N;
grupę o wzorze:
w którym
X = S, O, NH, NCH3, NC2H5, Y = CH, C-CH3, C-CF3, a Z = CH, C-CH3, C-CF3, C-Cl, albo X=O, NH, N-CH3; Y=N;
albo X=O, S, NH, N-CH3; Y=CH, C-CH3, C-CF3 albo X=O, S, NH, N-CH3; Y = Z = N grupę o wzorze:
Z=CH, C-CH3, C^^CF’ 3
Z^N
Z=N;
z=ch , c-ch3 , c-cf'3
Z—N
- Nw którym
X = S, O, NH, NCH3, NC2H5,
Y = CH, C-CH3, C-CF3, a Z = CH, C-CH3, C-CF3, C-Cl,
albo X=O, NH, N-CH3; Y=N;
C-Cl albo X=O, S, NH, N-CH3; Y=CH, C-CH3, C-CF3, Z=N albo X=O, NH, N-CH3; Y = Z = N
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, B, D i E mają następujące znaczenie, a mianowicie:
A oznacza grupy HOOC-CH2, HOOC-CH2-CH2, HOOC-CH(CH3), HOOC-CH(C2H5),
B oznacza grupę o wzorze:
Rs
R4 (R’-C-r8)p — N-C- CO w którym oznaczają: R5
P 4 0,1, r4 H, CH3,
R H, CH3,
R6 grupę C^Cg-alkilową, C5-Cg-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech grup metylowych, dalej R6 oznacza grupy, jak bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, norbomyl, adamantyl, indanyl, dekalinyl, przy czym szczególnie korzystne są cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl,
R7 H,CH2,
R8 H, CH3
E oznacza grupę o wzorze:
(CHj), w którym q oznacza 0, 1,
188 411
D oznacza grupy o poniższych wzorach:
H
I S —s—CH2—.
H
I
-N-CH2
H
H
H
R17
-N-CH2
-N-CH2
188 411
w których oznaczają:
R14 H, CH3, Cl, CF3, korzystnie H,
R15 H, Cl, CF3, korzystnie H,
R16 H, CH3, C2H5, korzystnie CH3,
R17 H, CH3, CF3, korzystnie H, CH3.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
tBuOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph tBuOOC-CH2-(D)Chg-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cheg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cog-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Nog-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Adaala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)4-MeCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)y-MeCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)4-MeChg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-Cn2-(D,L)3,3-Me2Chg-Pyr-Nn-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)3,3-Me2Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)4-iPrChg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)3,4,5(MeO)3Phe-Pyr-^-CH2-5-(2-am)-thioph
I88 4ii
I3
HOOC-CH2-(D,L)Chea-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Diphe-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(E),L)33-Me2Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Adagly-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
H00C-CH2-(D,L)- i -Tic-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Dch-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)4-iPrCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)a-MeCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)a-MeCha-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(N-Me)(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-4-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-fur
H.OOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-4-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(3-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-( i-Me-2-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-( i -Me-2-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(i-Me-2-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(i-Me-2-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-4-( i -Me-2-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(I-Me-3-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(i-Me-3-am)-pyrr
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3,4-Me2)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Me)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-4-Me)-thioph
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Me)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-4-Me)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-2-Me)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-pyr-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz
HOOC-CH2-(D) Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-oxaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-oxaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-i-Me)-pyraz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-3-(5-am)-i,2,4-oxadiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-i ,2,4-oxadiaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-i,2,4-oxadiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-I-Me)-i,2,4-triaz
188 411
HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur
HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-( 1-Me-2-am)-pyrr (HOOC-CH2)2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph (HOOC-CH2)2CH-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2^am)-1,3,4-thiadaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr^NH-CH2-5-(2-am)-1,3,4-thiadaz
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-1,3,4-oxadiaz
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr^NH-CH2-5-(2-am)-1,3,4-oxadiaz
Wykaz skrótów: Adaala:
Adagly:
AIBN:
Ac:
Ala:
am:
Asp:
Aze:
Bn:
Boc:
Bu:
Cbz:
Cha:
Chea:
Cheg:
Chg:
Cog:
Cpa:
Cpg:
DC:
DCC:
Dch:
Dcha:
DCM:
Dep:
DMF:
DEPEA:
Dpa:
Diphe:
Et:
Gly:
fUr:
ham:
HOSucc:
HPLC:
Hyp: imi :
2-Ind:
iPr:
Leu:
Me:
α-MeCha:
P3-Me2Cha:
4-MeCha:
adamantyloalanina adamanydogiicyna azobisiobUutyronityd acetyl atonina amćdyno kwas asparginowy kwas azc+yclynokarboksykw\;y benzyli tert-butoksykarbonyl butyl l3^n^^o^ls^^lcarb<^i^^l cykioheksyloalannra ο^υοΗερ^υ^Ηονηα t^^kloDł^^lss^o^^iic^na cykrooktylogiictnla cyklopentyloalanina cykiopentyioghcyna chromatografia cienkow'asitwΌwa dicykiohekcyiokarbodiimid dicykrołleksyroaiaIiiaa dicykioheksyioamina dichlorometan kwas z^^^ddt^ł^c^itkpsp^t^lrrlinkw^y dimetyiafomramid dπzopropyioutyioamina difenyloaknsina
2,5-dihydrafenyioalanma etyl giicyna
Uuran hydroksyamidyno łlC^c^l^r^l^^^sul^^^nrimsdi cieczowa chromatografia wysokociśnieniowa hydroksyproiina ίηΰ<Τ&ο1 kwas 2-~^^c^c^I^lincc^Clkk<l^^lrrksccιkw^y leucyna metyl
G^^m^t^^C/kc^C^kιkh^i^k:sclkr^l^^nsi^a kwas 2-ammo-3-cykioheksyio-3-metc1o-masrowy' albo ββ-dimetyloccklohekscloalanma (4-metylocykloheks-1 -ylos^^^^nb^a
188 411
γ-MeCha: | 11 -m etyl ocy klohek s -1 -ylo)alanina |
3,3-Me2Cha: | (3,3-dimetyiocykloheks-1 -ylo)alanina |
4-MeChg: | 1 -ykOgiicna |
3,3-Me2Chg: | (3,3-dimetylocykloheks-1 -ylo)gliccaa |
MPLC: | cieczowa cłrromlalogΓffla rredniocianienlowa |
MTBE: | etri metylowo-irr--butylowy |
NBS: | N-bromosukcynoimid |
Nog: | norbomylogiic;nsa |
Oxadiaz: | 1,244-okaadiaool |
Oxaz: | oksazol |
Ph: | ϋ;ηγ1 |
Phe: | eanyloalanina |
2Phi: | kwai 2-prrhydroindok)wy |
Pic: | kwai pipekolmowy |
pico: | pikoill |
pim: | piprcydn-ylometyl |
PPA: | l^^^YK^t^iiki kwauu propyto fosfonowego |
Pro: | proiina |
Py: | ρΐη^^Μ |
Pyr: | 344-dehydrc>prolina |
pyraz: | ρΐηηοΐ |
pyrr: | pirol |
RP-18: t: | aazy odwrócone C-18 irzecloazędowy |
tBu: | irzeiikrrzędowy butyl |
tert: | rrzeciozzędowy |
TBAB: | bromek teirabutyloamonίowy |
TEA: | rrietyioimlina |
TFA: | kwai irilSuoroociowy |
TFFA: | bezwodnik kwasu ^ϊΠ uoroodowcgo |
thiaz: | tiazol |
thioph: | tifeen |
1Tic: | kwas 1 -tetrahyaroia.ochino 1 i no karboksylo wy |
3Tic: | kwai 3-tetrahyaroizochiaoliaokarboksylowy' |
TOTU: | tetraΩ uoroboran O-(cyś ano-etoksykar-oa^ykimety]eno-am^ino] -Ν,Ν,Ν’,ΝΉβtrametylouroniowy |
triaz: | l,3,4ttiiazol |
Z: | ben7.ylokcykarbonyl |
Przedmiotem wynalazku są ponadto związki zawierające element struktury
NH
-j- E- DNH3 w którym E i D mają wyżej podane znaczenie i przy atomie azotu elementu E znajduje się atom wodoru, grupa zabezpieczająca, ewentualnie podstawiony naturalny albo nienaturalny aminokwas, ewentualnie podstawiony kwas karboksylowy lub sulfonowy albo ewentualnie podstawiona grupa alkilowa. Fragment struktury jest cennym jako składnik inhibitorów proteazy serynowej, a zwłaszcza inhibitorów trombiny i kalikreiny.
Przedmiotem wynalazku są poza tym produkty pośrednie o wzorze 2a i 2b A-B-E-D-CN 22a,
A-B-E-D-CSNH2 w których A, B, E i D mają znaczenie wyżej podane.
Nowe produkty pośrednie służą do wytwarzania związków o wzorze 1 i są cennymi elementami do syntezy inhibitorów proteazy serynowej.
188 411
Związki o wzorze 1 mogą występować jako takie albo w postaci soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. Przykładami takich kwasów są: kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metanosulfonowy·', octowy, mrówkowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, hydroksybursztynowy, siarkowy, glutarowy, asparaginowy, pirogronowy, benzoesowy', glukuronowy, szczawiowy, askorbinowy oraz acetyloglicyna.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze 1 przy zwalczaniu chorób oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych przeciwko
- chorobom, których patomechanizm polega pośrednio albo bezpośrednio na działaniu proteolitycznym trombiny;
- chorobom, których patomechanizm polega na zależnej od trombiny aktywacji receptorów i przekazywaniom sygnału;
- chorobom, w których na skutek pobudzenia (np. przez PAI-1, PDGF (płytkowopochudny czynnik wzrostowy), selektynę P, ICAM-1, czynnik tkankowy) albo zahamowania (np. syntetaza NO w komórkach mięśni gładkich) dochodzi do ekspresji genów w komórkach organizmu;
- chorobom, które polegają na mitogennym działaniu trombiny;
- chorobom, które polegają na zależnej od trombiny zmianie kurczliwości i przepuszczalności komórek nabłonkowych (np. komórek śródbłonka naczyń);
- w zależnych od trombiny zjawiskach zakrzepowo-zatorowych jak zakrzepicą żył głębokich, zatorowość płuc, zawał serca albo mózgu, migotanie przedsionków··, okluzja pomostów aortal·ao-wieńcbwych;
- w rozsianym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym (DIC);
- w reokluzji i skróceniu czasu reperfuzji przy równoczesnym leczeniu czynnikami trombolitycznymi takimi, jak streptokinazą, urokinazą, prourokinaza, t-PA, APSAC, aktywatorami plazminogenu z gruczołów trawiennych zwierząt, jak również rekombinowanymi albo zmutowanymi postaciami tych substancji;
- przy wystąpieniu wczesnej reokluzji i późnej restenozie po PTCA;
- w zależnej od trombiny proliferacji komórek mięśni gładkich;
- przy gromadzeniu się w ośrodkowym układzie nerwowym aktywnej trombiny (np. podczas choroby Alzheimera);
- podczas wzrostu nowotworu, jak również do przeciwdziałania adhezji i przerzutowi komórek nowotworowych.
Nowe związki nadają się szczególnie do leczenia i zapobiegania zależnym od trombiny zjawiskom zakrzepowo-zatorowym takim, jak zakrzepicą żył głębokich, zatorowość płuc, zawał serca albo mózgu i niestabilna choroba wieńcowa, dalej, do leczenia rozsianego wykrzepiania wcwaatrzaaczyaiowcgb (DIC). Dalej nadają się one do leczenia skojarzonego ze środkami przeciwkrzepliwymi jak streptokinazą, urokinazą, prourokinaza, t-PA, APSAC i inne aktywatory plazminogenu do skracania czasu reperfuzji i wydłużania okresu do reokluzji.
Dalszymi korzystnymi obszarami zastosowań są: zapobieganie zależnej od trombiny wczesnej reokluzji i późnej restenozie po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej, zapobieganie wywołanej trombiną proliferacji komórek mięśni gładkich, zapobieganie gromadzeniu się aktywnej trombiny w ośrodkowym układzie nerwowym (np. w chorobie Alzheimera), zwalczanie nowotworu i zapobieganie mechanizmom, które prowadzą do adhezji i przerzutu komórek nowotworowych.
Nowe związki nadają się ponadto do zastosowania w chorobach, których patomechanizm polega pośrednio albo bezpośrednio na działaniu proteolitycznym kininogenaz, zwłaszcza kallikreiny, np. w chorobach zapalnych takich, jak astma, zapalenie trzustki, katar, zapalenie stawów, pokrzywka i inne zapalne choroby wewnętrzne, w przypadku których odgrywa rolę kalikreina.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych przeciwko wyżej wymienionym chorobom, w przypadku których odgrywa rolę kalikreina.
Nowe związki nadają się również do pokrywania powierzchni sztucznych takich, jak membrany do hemodializy oraz konieczne do tego układy przewodów i drenów, jak również oksygenatory krążenia pozaustrojowego, pomosty aortalao-wieńcowe i zastawki serca.
188 411
Związki według wynalazku można podawać w konwencjonalny sposób doustnie albo pozajelitowe (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, doodbytniczo). Można je również podawać w oparach albo rozpylaczach przez nosogardziel.
Dawkowanie zależy od wieku, stanu ogólnego i ciężaru ciała pacjenta, jak również od sposobu podania. Z reguły dawka dzienna substancji czynnej na osobę wynosi około 10 do 2000 mg przy podawaniu doustnym i około 1 do 200 mg przy podawaniu pozajelitowym. Dawki te można podzielić na 2 do 4 dawek pojedynczych albo podać w jednej dawce o przedłużonym uwalnianiu.
Nowe związki można zastosować w galenowych postaciach recepturowych stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo rozpylacze. Można je wytwarzać w konwencjonalny sposób. Przy tym substancje czynne można łączyć ze zwykłymi galenowymi substancjami pomocniczymi, jak substancje wiążące do tabletek, wypełniające, konserwujące, rozkruszające do tabletek, regulujące płynność, zmiękczające, zwilżające, dyspergujące, emulgujące, rozpuszczalniki, środki opóźniające uwalnianie, przeciwutleniające i/lub propelenty aerozolowe porównaj H. Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). W tak otrzymanych postaciach stosowania substancja czynna występuje zwykle w ilości od 0,1 do 99% wagowych.
Część doświadczalna.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać odpowiednio do schematów I - III.
Elementy A, Β, E i D syntetyzuje się korzystnie przedtem oddzielnie i stosuje w odpowiednio zabezpieczonej postaci (patrz schematy I - III).
Schemat I
OH HOH H·
CN •CN •CN •CN (P) (P) <P>
(P) (P)
H (U) H (P = grupa zabezpieczająca, (P) = grupa zabezpieczająca lub H)
CN •CN nh2 s-alkil
NH
NH nh2
NH nh2
188 411
Schemat I opisuje liniową syntezę cząsteczki o wzorze 1 przez sprzęgnięcie aminy H-DCN z N-zabezpieczonym aminokwasem P-E-OH do P-E-D-CN, odszczepienie N-końcowej grupy zabezpieczającej do H-E-D-CN, sprzęgnięcie z N-zabezpieczonym aminokwasem P-BOH do P-B-E-D-CN, odszczepienie grupy zabezpieczającej P do H-B-E-D-CN, następnie alkilowanie ewentualnie zabezpieczonym elementem (P)-A-U (U = grupa odszczepialna) albo redukcyjne alkilowanie za pomocą (P)-A'-U (U = aldehyd, keton), albo addycja Michael'a z odpowiednią pochodną (P)-A-C=C do (P)-A-B-E-D-CN. Przekształcenie funkcji nitrylowej w grupę amidynową następuje albo poprzez klasyczną syntezę Pinner'a (R. Boder, D.G Neilson, Chem. Rev. 1962, 61, 179), albo poprzez zmodyfikowaną syntezę Pinner'a, która przebiega poprzez iminotioestrosole jako etapy pośrednie (H. Vieweg i współpracownicy, Pharmazie 1984, 39, 226) albo wprost według metody A. Eschenmoser'a Helv. Chimica Acta 69 (1986) 1224. Następnie jeszcze obecne w cząsteczce grupy zabezpieczające odszczepia się korzystnie w wyniku kwaśnej hydrolizy.
Jeżeli w syntezie wbudowuje się element D jako H-D-CONH to na jednym z zabezpieczonych etapów pośrednich następuje dehydratacja funkcji amidowej do nitrylowej albo przekształcenie w funkcje tioamidowe. Alternatywnie do tego element D można stosować do syntezy jako H-D-CSNH2.
Schemat II
A Β E D
Schemat II opisuje liniową syntezę cząsteczki o wzorze 1 przez alkilowanie, redukcyjne aminowanie albo addycję Michael'a H-B-P do odpowiednio przydatnego ewentualnie zabezpieczonego elementu A do (P)-A-B-P, odszczepienie C-końcowej grupy zabezpieczającej do (P)-A-B-OH, sprzęgnięcie z H-E-P do (P)-A-B-E-P, odszczepienie C-końcowej grupy zabezpieczającej do (P)-A-B-E-OH, sprzęgnięcie z H-D-CN do (P)-A-B-E-D-CN i reakcja tego produktu pośredniego do produktu końcowego analogicznie do schematu I.
W przypadku związków (P)-A-B-P z jeszcze wolną funkcją NH przy B musi ona przed odszczepieniem C-końcowej grupy zabezpieczającej jeszcze być zaopatrzona w odpowiednią
188 411 grupę zabezpieczającą. Każdorazowo zastosowane grupy zabezpieczające muszą być ortogonalne jedna do drugiej.
Alternatywnie do elementu H-D-CN można stosować również H-D-CONH2, H-D-CSNH2, H-D-C (NH) NH2, H-D-C (NP) NH2, H-D-C(NP)-NHP, przy czym w pierwszym przypadku sprzęgnięty produkt pośredni (P)-A-B-E-D-COnH2 zostaje odwodniony do (P)-AB-E-D-CN albo bezpośrednio przekształcony w (P)-A-B-E-D-CSNH2.
Schemat III
Schemat DI opisuje bardzo skuteczną drogę wytwarzania związków o wzorze 1 przez syntezę zbieżną. Odpowiednio zabezpieczone elementy (P)-A-B-OH i H-E-D-CN zostają ze sobą sprzęgnięte i powstały produkt pośredni (P)-A-B-E-C-CN zostaje przekształcony w produkt końcowy analogicznie do schematu I.
Alternatywnie do H-E-D-CN można stosować również H-E-D-CONH2 albo H-E-D-CSNH2, przy czym w pierwszym przypadku sprzęgnięty produkt pośredni (P)-A-B-E-D-CONH2 odwadnia się do (P)-A-B-E-D-Cn albo przeprowadza w (P)-A-B-E-D-CsNH2.
Jako N-końcowe grupy zabezpieczające stosuje się Boc, Cbz albo Fmoc, korzystnie Boc, C-końcowe grupy zabezpieczające stanowią metyl, tert-butyl i benzyl. Jeżeli w cząsteczce występuje kilka grup zabezpieczających, to muszą one być ortogonalne do siebie, gdy nie powinny one być odszczepione jednocześnie. Jeżeli produkty pośrednie zawierają element E, nieodpowiednie są grupy zabezpieczające Cbz i benzylowa.
Wymagane reakcje sprzęgania oraz zwykłe reakcje wprowadzania i odszczepiania grup zabezpieczających przeprowadza się w warunkach standardowych chemii peptydów (patrz. M. Bodanszky, A. Bodanszky „The Practice of Peptide Synthesis”. 2. wydanie, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Grupy zabezpieczające Boc odszczepia się za pomocą układu dioksan/HCl albo TFA/DCM, a grupy zabezpieczające Cbz hydrogenolitycznie albo za pomocą HF. Zmydlanie funkcji estrowych prowadzi się przy użyciu LiOH w rozpuszczalniku alkoholowym albo w układzie dioksan/woda. Estry tert-butylowe rozszczepia się za pomocą TFA albo układu dioksan/HU.
Reakcje kontroluje się za pomocą DC, przy czym zazwyczaj stosuje się następujące eluenty:
A. DCMMeeOH 95:5
B. DCMMeeOH 9:1
C. DCMMleOH 8:2
D. DCMMieOH550% HOAc 40:10:5
E. DCMM!eOH550% HOAc 33:15:5
O ile rozdzielanie przeprowadzano na drodze chromatografii kolumnowej, to stosowano żel krzemionkowy i wymienione wyżej eluenty.
188 411
Rozdzielanie za pomocą HPLC z odwróconymi fazami przeprowadzano stosując układ acetonitryl/woda i bufor HOAc.
Związki wyjściowe można wytwarzać następującymi metodami:
Jako elementy A stosuje się do alkilowania np. ester tert-butylowy kwasu a-bromooctowego, ester tert-butylowy kwasu β-broimopropionowego, ester tert-butylowy kwasu a-bromopropionowego, ester tert-butylowy kwasu γ-bromomasłowego, ester tert-butylowy kwasu α-bromomasłowego, zabezpieczony przez THP bromoetanol, zabezpieczony przez THP a-bromopropanol, a-bromoty-butyrolakton, a do redukcyjnego aminowania, np. dihydroksyaceton, ester di-tert-butylowy kwasu acetonodikarboksylowego, zaś do addycji Michaella, np. ester tert-butylowy kwasu akrylowego, ester tert-butylowy kwasu metakrylowego, ester tertbutylowy kwasu fumarowego. Wymienione estry tert-butylowe, jeżeli nie znajdują się one w handlu, wytwarza się je analogicznie do G Uray, W. Lindner, Tetrahedron 1988,44,4357A362.
Elementy B:
W literaturze podane są różnorodne możliwości ogólnej i specjalnej syntezy aminokwasów. Przegląd ich przedstawia między innymi tom E16d/część 1 - Houben-Weyl, strona 406 i następne.
Często stosowanymi substancjami wyjściowymi były ester etylowy kwasu benzofenonoiminooctowego, ester dietylowy kwasu acetamidomalonowego oraz ester etylowy kwasu izonitrylooctowego.
Wytwarzanie różnych pochodnych glicyny i alaniny prowadzono, np. wychodząc z esteru etylowego kwasu izonitrylooctowego i odpowiedniego ketonu względnie aldehydu (patrz. H.-J. Pratorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula, Chem. Ber. 1975, 108, 3079).
Syntezy cyklooktyloglicyny, 2-norbomyloglicyny, adamantyloalaniny. γ-metylocykloheksyloalaniny, 4-izopropylocykloheks-1-ylo-alaniny, 4-metylocykloheks-1-ylo-alaniny i 4-metylocykloheks-1-yloglicyny przeprowadzano poprzez odpowiednie estry etylowe kwasów 2-formyloamino-akrylowych (U. Schollkopf i R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174) wychodząc z estru etylowego kwasu izocyjanooctowego z każdorazowymi związkami karbonylowymi takimi, jak cyklooktanon, 2-norbomanon, 1-formyloadamantan, 1-formylo-1-metylocykloheksan, 1-fonmyl(^)--^-^ii^^(^^i^(o^^^ytx'c^y^lco^eksa.r^, 1 -formylo-4-metylo-cykloheksan i 4-metylocykloheksanon, według następujących przepisów ogólnych.
Ogólny przepis postępowania w celu syntezy estrów etylowych kwasów 2-formyloaminoakrylowych.
Do 100 mmoli tert-butanolanu potasu w 150 ml THF wkroplono w temperaturze 0 do -10°C roztwór 100 mmoli estru etylowego kwasu izocyjanooctowego w 50 ml THF. Po 15 minutach dodano w takiej samej temperaturze 100 mmoli odpowiedniego związku karbonylowego w 50 ml THF, pozostawiono mieszaninę reakcyjną do powolnego wzrostu do temperatury pokojowej i odciągnięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Pozostałość zmieszano z 50 ml wody, 100 ml kwasu octowego oraz 100 ml DCM i produkt ekstrahowano za pomocą DCM. Fazę DCM wysuszono nad Na2SO4 i odciągnięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Otrzymane prawie czyste produkty można było w razie potrzeby dalej oczyścić drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszaniny eter/eter naftowy).
Ogólny przepis wytwarzania chlorowodorków aminokwasów wychodząc z estrów etylowych kwasów 2-formyloamino-akrylowych.
100 mmoli estrów etylowych kwasów 2-formyloamino-akrylowych uwodorniono układem Pd/C (10%)-wodór w 200 ml lodowatego kwasu octowego aż do całkowitego przereagowania. Potem odsączono katalizator, kwas octowy odciągięto jak najbardziej w wyparce obrotowej i pozostałość ogrzewano przy orosieniu w 200 ml półstężonego kwasu solnego przez 5 godzin. Odciągnięto kwas solny w wyparce obrotowej, produkt wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto kilkakrotnie eterem. Chlorowodorki otrzymano w postaci słabo zabarwionych kryształów
Wychodząc z 18,9 g (150 mmoli) cyklooktanonu otrzymano 25,0 g chlorowodorku cyklooktyloglicyny. Wychodząc z 16,5 g (150 mmoli) 2-norbomanonu otrzymano 26,6 g chlorowodorku 2-norbomyloglicyny. Wychodząc z 19,7 g (120 mmoli) 1-formyloadamantanu otrzymano 26,0 g chlorowodorku adamantyloalaniny. Wychodząc z 12,6 g (100 mmoli) 1-formylo-1-mktylo-cyklohkkaαnu otrzymano 16,6 g chlorowodorku γ-mktylocyklohekayloalaniny. Wychodząc z 16,8 g (150 mmoli) 4-mktylocyklohkkaαnonu otrzymano 25,9 g chlorowo188 411 dorku 4-metylocykloheksyloglicyny. Wychodząc z 15 g trans-1-formylo-4-metylocykloheksanu otrzymano 18 g chlorowodorku trans-4-metylocykloheks-1-ylo-alaniny. Wychodząc z 9 g
3.3- dimetylo-1-formylocykloheksanu otrzymano 10 g chlorowodorku 3,3-dimetylocykloheks-1 -ylo-alaniny.
Potrzebny do syntezy aldehyd, 1-formylo-3,3-dimetylo-cykloheksan, wytworzono opierając się na pracy Moskal'a i Lensen'a (Rec. Trav, Chim, Pays-Bas 1987, 106, 137-141):
Roztwór n-butylolitu w n-heksanie (72 ml, 115 mmoli) wkroplono w ciągu 10 minut w temperaturze -60°C do mieszanego roztworu 17 ml (105 mmoli) dietyloizocyjanometylofosfonianu w 280 ml bezwodnego eteru dietylowego. Powstałą zawiesinę mieszano dalej przez 15 minut w temperaturze -60°C i w ciągu 10 minut zadano ją roztworem 13 g (105 mmoli)
3.3- dimetylocykloheksanonu w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, przy czym utrzymano temperaturę poniżej -45°C. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono w celu dojścia do temperatury 0°C, mieszano w tej temperaturze przez 90 minut i dodano ostrożnie 150-200 ml 38% uwodnionego kwasu solnego. W celu uzupełnienia hydrolizy mieszano mocno przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją stosując po 200 ml wody, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i nasyconego roztworu chlorku sodu. Wysuszono nad siarczanem magnezu, odsączono i zatężono w wyparce obrotowej w celu usunięcia rozpuszczalnika. Otrzymaną pozostałość bez dalszego oczyszczania zastosowano jako substancję wyjściową do syntezy aminokwasu.
Boc-(D)-a -metylo-cykloheksyloalanina.
3,4 g (12,2 mmola) Boc-(D)-a-metylo-Phe-OH uwodorniono wodorem w 100 ml MeOH w temperaturze 50°C w ciągu 24 godzin pod ciśnieniem wynoszącym 10 barów (1 MPa) w obecności 250 ml 5% Rh na Al2O3. Po przesączeniu i odciągnięciu rozpuszczalnika otrzymano 2,8 g Boc-(D)-a-metylo-Cha-OH.
Ή-NMR (DMSO-d6, δ w ppm): 12 (bardzo szeroki sygnał, COOH), 1,7-0,8 (25H), 1,35 (s, Boc), 1,30 (s, Me).
Boc-(3-Ph)-Pro-OH syntetyzowano analogicznie do przepisu J.Y.L. Chung'a i współpracowników (j.Y.L. Chung i współpracownicy, J. Org. Chem. 1990, 55, 270).
Wytwarzanie Boc-1 -tetralinyloglicyny.
Boc-1-tetralinyloglicynę wytworzono wychodząc z 1,2-dihydronaftalenu. 1,2-dihydronaftalen najpierw za pomocą HBr przeprowadzono w 1-tetraliiobromek (analogicznie do J. Med. Chem. 1994, 37, 1586). Następnie bromek poddano reakcji z estrem dietylowym kwasu acetamidomalonowego, rozszczepiono hydrolitycznie i otrzymany α-aminokwas przeprowadzono w warunkach standardowych w postać zabezpieczoną przez Boc. Dalszą możliwość wytwarzania opisał E. Reimann i D.Voss (E. Reimann, D. Voss Arch. Pharm 1977, 310, 102).
Wytwarzanie Boc-1-(D,L) Tic-OH.
Boc-1-(D,L) Tic-OH wytworzono według przepisu R.T. Shuman'a i współpracowników (R.T. Shuman i współpracownicy J. Med. Chem. 1993, 36, 314).
Wytwarzanie Boc-(D,L)-Dch-OH.
mmol Boc-(D,L)-Dpa-OH uwodorniono w 12 ml MeOH pod ciśnieniem 5 barów (0,5 MPa) przy użyciu katalitycznych ilości układu 5% Rh/Al2O3. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano produkt z ilościową wydajnością.
Wytwarzanie cykloheptyloglicyny, cyklopentyloglicyny, 4-izopropylocykloheksyloglicyny i 3,3-dimetylocykloheksyloglicyny.
Wytwarzanie tych aminokwasów prowadzono przez reakcję cykloheptanonu, cyklopentanonu, 4-izopropylocykloheksanonu względnie 3,3-dimetylocykloheksanonu z estrem etylowym kwasu izonitrylooctowego, odpowiednio do przepisu H.-J. Pratoriu'a (H.-J. Pratorius, J. Flossdorf, M. Kula, Chem. Ber. 1985, 108, 3079).
Wytwarzanie H-D,L-Chea-OH.
4,0 g (19,39 mmola) metanosulfonianu cykloheptylometylu, wytworzonego z cykloheptylometanolu i chlorku kwasu metanosulfonowego, razem z 4,9 g (18,47 mmola) estru etylowego benzofenonoiminoglicyny, 8,9 g (64,65 mmola) suchego subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 1 g (3 mmole) bromku tetrabutyloamoniowego w 50 ml suchego acetonitrylu ogrzewano przy orosieniu przez 10 godzin w atmosferze gazu obojętnego. Potem odsączono węglan potasu, przesącz zatężono do sucha i surowy produkt bezpośrednio hydrolizowano za
188 411 pomocą 20 ml 2N kwasu solnego w 40 ml etanolu, w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny przy mieszaniu. Po rozcieńczeniu roztworu reakcyjnego ekstrahowano benzofeaba octanem etylu w kwasowym zakresie, a następnie w alkalicznym zakresie (pH = 9) ekstrahowano H-D,L-Chea-OEt za pomocą DCM, roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej. Wydajność: 3,7 g = 95% wydajności teoretycznej.
Wytwarzanie Boc-(D,L)-(3,4,5-(MeO)3)Phe-OH prowadzono przez alkilowanie estru etylowego beazofenbaoimiaoglicyny chlorkiem trimetoksybenzylu, następnie wprowadzenie grup zabezpieczających i /.mydlenie estru.
Wytwarzanie D-(l, 4-cykloheksadien-l-ylb) Ala-OH prowadzono według G. Zivilichovsky, V. Gurvich, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 19 (1995) 2509-2515.
Wytwarzanie H-(D,L)-Pj3-Me2Cha-OH prowadzono według U. Schółlkopfa, R. Meyer'a, L. Ann. Chem. 1977, 1174-82.
Wymienione aminokwasy ogólnie znanymi sposobami, przy użyciu di-tert-butylodiwęglanu w układzie woda/dioksan przeprowadzono każdorazowo w postać zabezpieczoną przez grupę Boc i następnie przekrystali/owaao z mieszanin octan etylu/heksan albo oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: mieszaniny octan etylu/eter naftowy).
Aminokwasy zabezpieczone grupą Boc stosowano jako elementy B odpowiednio do schematu I.
Wymienione aminokwasy jako elementy B przeprowadzano częściowo również w odpowiednie estry benzylowe i łączono z odpowiednio zabezpieczonymi elementami A. W przypadku związków z jeszcze wolną funkcją N-H zabezpieczano ją następnie grupą Boc, usunięto drogą uwodornienia grupę estru benzylowego i element A-B-OH oczyszczono przez krystalizację, strącenie soli względnie chromatografię kolumnową. Tę drogę opisano przykładowo poniżej dla t-BuOOC-PH2-(Boc) (D)Cha-OH.
Synteza estru benzylowego D-cykkńreksyloakininy.
Zawiesinę 100 g (481 mmoli) chlorowodorku D-cykloheksyloalamny, 104 g (962 mmoli) alkoholu benzylowego i 109,7 g (577 mmoli) moabwodzianu kwasu p-toluenosulfbnowegb w 2200 ml toluenu ogrzewano powoli do orosienia przy użyciu oddzielacza wody. W temperaturze wynoszącej 80-90°C obserwowano wydzielanie się chlorowodoru oraz rozpuszczenie zawiesiny do klarownego roztworu. Gdy już więcej nie wydzielała się woda (około 4 godziny), oddestylowano 500 ml toluenu, pozostawiono mieszaaiaę reakcyjną przez noc w celu ochłodzenia, odsączono powstałą pozostałość i przemyto dwukrotnie heksanem stosując porcje po 1000 ml. Otrzymaną pozostałość (195 g) przeprowadzono następnie w zawiesinę w 2000 ml dichlorometanu, zadano 1000 ml wody i podczas mieszania nastawiono na pH wynoszące 9-9,5 przez stopniowe dodawanie 50% ługu sodowego. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją dwukrotnie stosując po 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono od środka suszącego i przesącz stężono. Tak otrzymano 115 g (94%) produktu tytułowego w postaci jasnego oleju.
Ester benzylowy N-(tert-butoksykarbbaylometyleno)-D-cykloheksylbalamny.
115 g (440 mmoli) estru benzylowego D-cykloheksyloalaniny rozpuszczono w 2000 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej dodano do tego roztworu 607,5 g (4,40 mola) węglanu potasu oraz 94,3 g (484 mmoli) estru tert-butylowego kwasu bromooctowego i mieszano w tej temperaturze przez 3 dni. Odsączono węglan, przemyto acetonitrylem, zatężono ług macierzysty (temperatura 30°C, ciśnienie 20 mbarów (2 kPa)), pozostałość rozprowadzono w 1000 ml eteru metylbwb-terO-butylbwegb i fazę organiczną ekstrahowano 5% roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono od środka suszącego, zatężono i otrzymany olej (168 g) zastosowano wprost do następnej reakcji.
Ester benzylowy N-Bc>c-N-ttert-butoksykarboaylbmetylealo)-D-c·ykloheksyloalaniay.
168 g -(447 mmoli) oleju otrzymanego w poprzedniej syntezie rozpuszczono w 1400 ml acetonitrylu, dodano 618 g (4,47 mola) sproszkowanego węglanu potasu oraz 107,3 g (492 mmoli) di-tert-bul.ylodiwęglanu i mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej. Odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem węglan potasu, przemyto stosując około 1000 ml acetonitrylu i przesącz zatężono. Otrzymano 230 g żądanego produktu.
188 411
Sól cykloheksyloamoniowa N-Boc-N:-(tert-butoksykarbonylometyleno)-D-cykloheksyloalaniny.
115 g estru benzylowego N-Boc-N-(tert-butoksykarbonylometyleno)-D-cykloheksyloalaniny rozpuszczono w 1000 ml czystego etanolu i uwodorniano wodorem przez 2 godziny pod normalnym ciśnieniem, w temperaturze 25-30°C w obecności 9 g 10% Pd na aktywnym węglu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymano 1θ0 g (260 mmoli) żółtego oleju, który rozprowadzono w 1600 ml acetonu i ogrzewano do orosienia. Usunięto łaźnię do ogrzewania i dodano przez wkraplacz w sposób ciągły roztwór 27 g (273 mmoli) cykloheksyloaminy w acetonie. Podczas ochładzania mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wykrystalizowała żądana sól. Odsączono stałą substancję, przemyto ją stosując 200 ml acetonu i dla ostatecznego oczyszczenia przekrystalizowano jeszcze raz z acetonu. Po wysuszeniu pozostałości w próżniowej suszarce szafkowej w temperaturze 30°C otrzymano 70,2 g żądanej soli w postaci białego proszku.
Sól cykloheksyloamoniową N-Boc-N-(tert-butoksykarbonylometyleno)-D-cyklciheksyloglicyny wytworzono w analogiczny sposób z cykloheksyloglicyny jako substancji wyjściowej.
Sól cykloheksyloamoniową N-Boc-N-(tert-butoksykarbony-1 -Oetyleno^D-cykloheksyloalaniny.
a) Ester tert-butylowy kwasu 3-bromc-propionowegc.
16,64 g (109 mmoli) kwasu bromopropionowego, 150 ml skroplonego 2-metylopropenu i 2 ml stężonego kwasu siarkowego umieszczono przy temperaturze -30°C w przeciwprądzie azotu w naczyniu szklanym odpowiednim na autoklaw, zamknięto trwale i mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. W celu przerobu naczynie reakcyjne ponownie oziębiono do temperatury -30°C i roztwór reakcyjny wylano ostrożnie do 200 ml lodowato zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Pozostawiono podczas mieszania do odparowania nadmiaru 2-metylopropenu, pozostałość ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono od środka suszącego i zatężono pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. Oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (eluent: n-heksan, a potem n-heksan/eter dietylowy 9:1). Otrzymano 18,86 g tytułowego związku.
b) Ester benzylowy N-(tert-butcksykarbooyloetyleon)-D-cgklohekeyloalaniny.
49,4 g (189 mm9li) estiu betelowego D-cykloheksyloalaniny aozpuszczono w 2o0 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej dodano 31,6 g (151 mmoli) estru tert-butylowego kwasu bromopropiooowegn i przez 5 dni utrzymywano mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia przy orosieniu. Odsączono od powstałego osadu, przemyto kilkakrotnie acetonitrylem, przesącz zatężcoo pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej, pozostałość rozprowadzono w 350 ml dichlorometanu i fazę organiczną ekstrahowano 5% roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono od środka suszącego i zatężono. Oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (eluent: dichlorometan, a potem dichlorometa.o/metanol 95:5). Otrzymano lekko zanieczyszczony olej, który użyto wprost do następnej reakcji.
c) Ester b-nzglnDn N’-Boc-N-(t-rt-butckeykarboogioetgi-oo)-D-cy'kl(cheksyloalaniny.
g (maksymalnie 70 mmoli) oleju otrzymanego w poprzedniej syntezie rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu, dodano 28 ml (160 mmoli) diiizopropyloetgioamioy oraz 19,2g (88 mmoli) di-tert-butylodiwęglanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Potem mieszaninę reakcyjną eatężcoo w wyparce obrotowej pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej, pozostałość rozprowadzono w o-0ekeaoie i przemyto 5-krotoi- stosując po 3 ml 5% roztworu kwasu cytrynowego, połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono środek suszący, zatężono i pozostałość poddano rozdzieleniu drogą chromatografii kolumnowej (eluent: heksan/octan etylu 95:5). Otrzymano 32,66 g (64 mmoli) żądanego produktu.
d) Sól cyklcheksylnamooioDa N-Boc-N-(tert-butoksykarbonylnetylenn)-D-cgkloh-kegloalaniny.
32,66 g (64 mmoli) estru b-nogloDegc N-Bcc-N-(tert-buto-ksgkarbongloetyleoo)-D-cykloh-kegicalaoiog rozpuszczono w 325 ml czystego etanolu i w temperaturze 25-30°C w obecności 3 g 10% Pd na aktywnym węglu uwodorniano wodorem przez 14 godzin pod normalnym ciśnieniem. Po prz-saczeoiu roztworu przez Celite®, przemyciu etanolem i usu24
188 411 nięciu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej otrzymano 26,7 g żółtego oleju, który rozprowadzono w acetonie i ogrzano do krosienia. Usunięto łaźnię grzejną i przez wkraplacz dodano w sposób ciągły roztwór 7 g (70 mmoli) ccklkheksyloaminy w acetonie. Przy ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wykrystalizowała żądana sól. Odsączono substancję stałą, przemyto ją 25 ml acetonu i w celu ostatecznego oczyszczenia ptzekrystalizowank jeszcze raz z acetonu. Po wysuszeniu pozostałości w próżniowej suszarce szafkowej w temperaturze 30°C otrzymano 26,6 g (54 mmoli) żądanej soli w postaci białego proszku.
N-lk)c-N-(tert-butoksykarbonylometyleno)-(D)-ccklkheksyloalanylo-3,4 -dehydroprolina.
a) 5 g (23,45 mmola) N-Boc-Pyr-OH rozpuszczono w 50 ml MeOH i dodano HCl w dioksanie (4N, 30 ml). Następnie ogrzewano przez 12 godzin przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i jako produkt otrzymano chlorowodorek H-Pyr-OMe. Wydajność: 3,84 g (100%).
b) 8 g (20,75 mmola) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Bkc-(D)-Cha-OH rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu i w temperaturze -10°C dodano 15,5 ml (89,24 mmola) etclodiiz.op^toyploamin^y. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 5 minut wkroplono roztwór 3,4 g (20,75 mmola) chlorowodorku H-Pyr-OMe w 25 ml dichlorometanu. Następnie wkroplono roztwór bezwodnika kwasu paoprnoaosaonowego w octanie etylu (50%, 20 ml, 26,96 mmola) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze wynoszącej -10-0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 razy po 80 ml), 5% roztworem kwasu cytrynowego (2 razy po 15 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (raz 20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, dichlkrometan/metanol = 95:5. Wydajność: 6,2 g (60%).
c) 5,5 g (11,12 mmola) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Bkc-(D)-Cha-Pyr-OMe rozpuszczono w 40 ml dioksanu, zadano ługiem sodowym (IN, 22,2 ml, 22,24 mmola) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Usunięto dioksan w wyparce obrotowej, fazę wodną przemyto octanem etylu i zakwaszono do pH 1-2 20% roztworem wodorosiarczanu potasu. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu. Wydajność: 5 g (94%) bezbarwnej piany. Po przekrystalizowaniu z n-heksanu nasyconego wodą otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 158-160°C.
N-Boc-N-(tert-buikkiykatbonylome.tγleno)-(I))-ccklohekiyloglicylo-3,4-dehydroprolina.
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób z 'N-Boc-N-(tert-ruii)ksγkarrr)nylometylenk)-(D)-cykloheksyloglicyny i estru metylowego 3,4-dehcdtkproliny.
Stosowana jako element E (L)3.4-dehydroprolina znajduje się w handlu, kwas (D,L)-4,5-dehydaopipekolinowy można wytworzyć według A. Burgstahleda, C.E. Aiman'a, J. Org. Chem. 25 (1960) 489 albo według C. Herdeis'a, W. Engel'a, Arch. Pharm 326 (1993), 297 i następnie za pomocą (BocfyO przeprowadzić w Boc^DUj-Dep-OH.
Syntezę elementów D przeprowadzono, jak następuje:
5-Aminometylk-2-cyjanktioaen.
Wytwarzanie tego elementu przeprowadzono w sposób przedstawiony w opisie patentowym Wo 95/23609.
4-Aminometclk-2-cyj anotiofen.
a) 2-Bromo-4-aormylktioaen.
g (320 mmoli) 3-aoamylotikaenu rozpuszczono w 600 ml chlorku metylenu, ochłodzono do temperatury 5°C, dodano w sposób porcjowany 100 g (750 mmoli) glinu i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przy «rosieniu. W ciągu 45 minut wkroplono roztwór 59 g (19 ml, 360 mmoli) bromu w 40 ml chlorku metylenu i dalej prowadzono reakcję przez 4 godziny przy orosieniu. Po ochłodzeniu wylano roztwór reakcyjny na 600 g wody z lodem, ekstrahowano chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 64,5 g surowego produktu, który oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/eter naftowy). Otrzymano przy tym łącznie 56,5 g lekko zanieczyszczonego produktu.
188 411
b) 2-Cyjano-4-formylotiofen.
Do roztworu 13,53 g (70,82 mmola) 2-bromo-4-formylotiofenu w 25 ml DMF dodano 7.6 g (85 mmoli) cyjanku miedzi (I) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3,5 godziny przy orosieniu, przy czym pierwotnie jasnozielona zawiesina przekształciła się w czarny roztwór. Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik w wyparce pod lekką próżnią. Przez zadanie pozostałości (7 g) eterem można było otrzymać 1,6 g czystego produktu. Ług macierzysty razem z surowymi produktami z innych zestawów oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/eter naftowy 1:1). Łącznie 56,5 g 2-bromo-4-formylotiofenu przereagowało do 2-cyjano-4-formylotiofenu i przy tym otrzymano 12,6 g czystego produktu (wydajność: 31%).
c) 2-Cyj ano-3 -hy droksymetylotiofen.
Do zawiesiny 12,6 g (91,8 mmola) 2-cyjano-4-formylotiofenu w 200 ml etanolu dodano w sposób porcjowany 3,47 g (91,8 mmola) borowodorku sodu i w temperaturze pokojowej mieszano przez 2 godziny, przy czym mieszanina reakcyjna tworzyła powoli klarowny roztwór. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozprowadzono w octanie etylu, przemyto kolejno nasyconym roztworem soli kuchennej, 5% roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym roztworem soli kuchennej, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,7 gprawie czystego produktu. Wydajność: 91,5%.
d) 3-Bromometylo-2-cyjanotiofen.
11,7 g (84,07 mmol a) m-cyjano-3jhy(hoksyrnetylotiofenu rfzem z24,l g (91,87 mmol a) trifenylofosfiny rozpuszczono w 100 ml THF w temperaturze pokojowej i podczas chłodzenia w łaźni lodowej dodano w sposób porcjowany 30,47 g (91,87 mmola) totrabrcmometayu. Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/eter naftowy). Otrzymano 18,8 g, zawierającego jeszcze eter naftowy, krystalicznego jasnożóHego produktu.
e) 4-N,N-bis(tort-butoks3karboy3lc)-amiyometylo-2-cyjayotiofon.
18,81 g 3-Bromcmetylo-2--yjanoticfenm (surowy produkt, najwyżej 84,07 mmola) rozpusz-zcyc w 160 ml THF, o-hłodzono do temperatury 5°C i w sposób porcjowany dodano 3.07 g (102,4 mmoli) 80% zawiesiny wodorku sodu) następnie w^oplono w temperaturze 5°C 22,25 g (102,4 mmola) di-terΐ-butylo-iminodikarbok.s3·layu rozpuszczonego w 160 ml THF i potem mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Ze względu na to, że według DC przemiana nastąpiła niecałkowicie, ogrzewano przez 4,5 godziny w temperaturze 30-35°C. Po ochłodzeniu do temperatury 0-5°C w^oplono powoli 33 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, oddestylowano THF pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu, fazy octanu etylu przemyto nasyconym roztworem soli kucheyyoj, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Czerwoną lepką pozostałość (34,61 g) użyto jako surowy produkt do następnej reakcji.
f) Chlorowodorek 4-aminometylo-2--3jayotiofenu.
34,61 g 4-N,N-0is(tertibutrksykarbonylo)-yminometylo-2t3yro2o-iofeou fenu, wy piw dukt, najwyżej 84,07 mmola) rozpuszczcnc w 600 ml octanu etylu, ochłodzono do temperatury 0-5°C, yasy-oyo gazowym HCl i ogrzano do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach zatężoyc w wyparce obrotowej powstałą zawiesinę, ^destylowano kilkakrotnie z chlorkiem metylonu, pozostałość wymieszano z eterem i wysuszono pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13,85 g produktu w postaci jasnego proszku. Wydajność poprzez 2 etapy: 94,3%.
2-Amiyomet3lo-4--yjanoticfen.
a) 4-Cyjayctiofonc-2-karboaldeh3d.
49,3 (258,05 mmolm) mrbromo-tio)eno-f-karboaldehydu i y7,8 g (31 0,43 mmolm) mojanku miedzi® przeprowadzono w stan zawiesiny w 130 ml absolutnego DMF i ogrzewano przez 8 godzin przy orosiemu. Usunięto rozpuszczalnik w temperaturze 40°C w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w o-tayio etylu i przeprowadzono do aparatu Soxhleta. Pozostałość ekstrahowano przez noc, żółty roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, zatężcnc w wyparce rotacyjnej i otrzymaną żółtą substancję stałą przekrystalizowayo z eteru. Otrzymano 25,3 g produktu (80% wydajności teoretycznej).
188 411
b) Oksym 4-cyjaabtibfenb-2-karboaldehydu.
Do roztworu 11,6 g (84,6 mmola)4-cyjaaotibfenb-2-karboaldehydu w 140 ml metanolu dodano 12,3 g (116,1 mmola) węglanu sodu. Następnie, podczas chłodzenia w temperaturze 15OC, dodano w sposób porcjowany 6,5 g (93,5 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 10°C. Po dodaniu 80 ml wody ekstrahowano mieszaninę reakcyjną 5-krotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,5 g żądanego produktu w postaci żółtego proszku krystalicznego (96% wydajności teoretycznej).
c) Chlorowodorek 2-amlaometylb-4-cyjanotloienu.
Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 4,65 g (30,60 mmola) oksymu 4-cyjanbtiofenb-2-karbbaldehydu w 50 ml kwasu trifluorobctowego dodano ostrożnie w wielu małych porcjach 11,22 g (171,64 mmola) miałkiego pyłu cynkowego tak, żeby temperatura nie przekroczyła 15°C. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zdekantowano od nadmiaru cynku, kwas trifluorooctbwy w znacznym stopniu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (pompa olejowa). Pozostały olej ochłodzono do temperatury 0°C i zadano w sposób porcjowany ochłodzoną do temperatury 0°C mieszaniną złożoną ze 150 ml 3N ługu sodowego i 2 1 chlorku metylenu. Po odsączeniu od nierozpuszczalnych składników oddzielono fazę organiczną, fazę wodną ekstrahowano 8-krotnie 20 ml chlorku metylenu, zebrane fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i następnie dodano doń podczas chłodzenia lodem 20 ml 6M metanolowego roztworu HCl. Przy tym wytrącił się produkt w postaci chlorowodorku jako biała substancja stała, przy czym dla uzupełnienia krystalizacji zawiesinę chłodzono przez noc do temperatury 4°C. Otrzymano 2,2 g produktu w postaci bezbarwnych igieł (50% wydajności teoretycznej).
Chlorowodorek amidu kwasu 5-ammbmetylo-3,4-dimetylotiofeab-2-karboksylowegb.
Do zawiesiny 19 g (105,42 mmola) amidu kwasu 5-cyjaao-3,4-dimetylo-tiofeno-2-karboksylowego w 760 ml metanolu i 110 ml 2N roztworu kwasu solnego dodano 9,5 g Pd na węglu (10%) i uwodorniano w temperaturze pokojowej. Po pobraniu 4,7 1 wodoru (4 godziny) oddestylowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i następnie fazę wodną poddano liofilizacji. Otrzymano 16,3 g żądanego produktu jako białą substancję stałą (70,4% wydajności teoretycznej).
Amid kwasu 5-ammometylo-izbksjZblb-3-karbbksylowego.
a) Ester etylowy kwasu 5-chlbrometylo-izoksazblo-3-karboksylowegb.
Do ochłodzonej do temperatury 10-15°C mieszaniny złożonej z 30 g (198 mmoli) estru etylowego kwasu 2-chlbro-2-hydroksyiminb-octbwego i 150 ml chlorku propargilu wkroplono podczas mieszania 21,2 g (210 mmoli) trietyloaminy, mieszano dalej przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano wody, ekstrahowano eterem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężbnb w wyparce obrotowej pod zmalejs/oaym ciśnieniem. Pozostałość poddano destylacji pod zmaiejs/bnym ciśnieniem wynoszącym 0,5 tora (0,5 x ~ 0,1333224 kPa), przy czym produkt przedestylował w temperaturze 116-122°C.
b) Kwas 5-chlorometylo-izoksazolo-3-karbbksylowy.
Do 47,3 g (250 mmoli) estru etylowego kwasu 5-chlorometγlo-izbksazblb-3-karboksy-·lowego w 150 ml etanolu dodano 14 g (250 mmoli) wodorotlenku potasu i całość mieszano przez 6 godzin w temperaturze 60-70°C. Po ochłodzeniu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w wodzie, ekstrahowano eterem, fazę wodną zakwaszono kwasem solnym, następnie ekstrahowano kilkakrotnie eterem, fazę eterową wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (pompa olejowa). Otrzymano 31 g pożądanego produktu (77% wydajności teoretycznej).
c) Chlorek kwasu 5-chlbrometylo-izoksazolo-3-karboksylbwegb.
120 g (743 mmoli) kwasu 5-chlorometylo-izoks;alolb-3-karboksylowego razem z 500 ml chlorku tionylu i 2 kroplami pirydyny ogrzewano przez 10 godzin przy orosieniu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i potem destylowano pod ciśnieniem 20 torów (20 x ~ 0,1333224 kPa). Produkt destylował w temperaturze 125-133°C. Otrzymano 78 g (58% wydajności teoretycznej).
188 411
d) Amid kwasu 5-c01orometylo-izokeazolo-3-karboksgioDego.
Do roztworu 10 g (55,56 mmola) chlorku kwasu 5-chinrometyio-iznksaz.olo-3-karbokeylnDego w 100 ml chlorku metylenu wprowadzano przez godzinę w temperaturze 10-15°C amoniak i następnie mieszano dalej przez godzinę w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury 0°C odsączono osad pod zmoiejszooym ciśnieniem, przemyto go małą ilością zimnego chlorku metylenu i pozostałość Dymieszaon dwukrotnie z wodą w celu usunięcia soli amonowych. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 6,58 g czystego produktu w postaci jasnego proszku (74% wydajności teoretycznej).
e) Chlorowodorek amidu kwasu δ-aminometylo-izoksazolo-3-karboksg,k)wego.
Do mieszaniny' złożonej ze 100 ml stężonego roztworu amoniaku i 72 ml metanolu dodano 2,44 g (15,2 mmoli) amidu kwasu 5-c0lorometylo-izoksazolo-3-karbokeylowego, roztwór reakcyjny ogrzewano do temperatury 40°C i przy tym stale nasycano gazowym amoniakiem. Po 6 godzinach przereagowała substancja wyjściowa. Usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i następnie zatężono ją delikatnie do sucha w wyparce obrotowej pod zmniejszoonm ciśnieniem. Białą pozostałość stałą.użyto jako surowy produkt do sprzęgania z Boc-dehydroproliną.
2-Aminometylo-tiazolo-4-tinkarboksyamid wytworzono odpowiednio do pracy G Videnov, D. Kaier, C. Kempter i G. Jung Aogew. Chemie (1996), 108, 1604, przy czym z opisnego tam N-Bcc-zab-zpieczcnegn związku usuwano grupę zabezpieczającą eterowym roztworem HCl w chlorku metylenu.
4- Amioometylo-tiiαeolo-2-tinkarbnksyamid.
Prekursor, ester etylowy kwasu 4-ammom-tylo-ΐtazeclo-2-karboksyloDegn wytworzono odpowiednio do opisu patentowego US 4 826 816. Po wprowadzeniu grupy zabezpieczającej Boc do funkcji aminowej zmydlono grupę estrową powstałą funkcję kwasu przeprowadzono poprzez mieszany bezwodnik (ester izobutyloDn kwasu węglowego) w amid kwasu karboksylowego i następnie za pomocą odczynnika Law-sscn'a proeproDadznon w tioamid. Po odezczepi-oiu grup zabezpieczających otrzymano podany wyżej związek pośredni.
5- Ammom-tylo-2-cyjaoofύran.
a) 5-Cyjaocfύrann-2-karbnaldehyd.
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 26,7 g (264 mmoli) diizcpropylcaminy w 600 ml tetrahydrofuranu dodano w ciągu 20 minut 165 ml (264 mmoli) 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Roztwór pozostawiono w celu dojścia do temperatury -20°C, ponownie oziębiono do temperatury -75°C i przy tej temperaturze wkropkmo powoli roztwór
22,3 g (240 mmoli) 2-cyj anofuranu w 100 ml tetrahydrofuranu. Mieszano dalej przez 30 minut, wkroplono powoli 93 ml dimetyloformamidu i znowu mieszano przez 30 minut. W celu przerobu dodano w temperaturze -70°C roztwór 40 g kwasu cytrynowego w 200 ml wody. Potem zatężono w wyparce obrotowej, dodano 600 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano trzykrotnie stosując po 200 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu środka suszącego oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej i pozostałość oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej (eluent dichlorometan. Eluat zatężono a pozostałość poddano destylacji z parą wodną (zakres temperatur wrzenia azeotropu z wodą: 60-65°C przy ciśnieniu wynoszącym 0,1 mm Hg (~ 0,01333224 kPa)). Po ekstrakcji destylatu eterem dietgloDym, wysuszeniu fazy organicznej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 10,6 g (88 mmdi, 36%) tytułowego związku.
‘H-NMR (270 MHz, ć--DMSO): δ = 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
b) δ-Itydrokegmetylo-2-cgjaoofurao.
Do roztworu 30 g (0,25 mola) 5-cyjaoofuraoc-2-karboaldeOydu w 500 ml absolutnego etanolu dodano w temperaturze -30°C w sposób porcjowany 2,34 g (62 mmoli) borowodorku sodu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze -30°C i ochłodzony roztwór reakcyjny za pomocą 5% roztworu kwasu cytrynowego w wodzie doprowadzono do pH 7. Mieszaninę reakcyjną eatężooc pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej, do pozostałości dodano nasycony roztwór chlorku sodu i ekstrahowano kilkakrotnie stosując po 150 ml eteru di-tyloD-go. Następnie połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, odsączono środek suszący i oddestylowano rozpuszczalnik w temperaturze pokojowej pod ci28
188 411 śnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. W ten sposób o-raymaao 27 g (22 mmole, 88%) tytułowego związku w postaci ciemnoczerwonego oleju, który bez dalszego oczyszczania użyto do następnych reakcji.
’H-NMR (250 MHz, dó-DMSO): δ - 4,4 (m, 2H), 5,6 (bs, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
c) 5-Bromome-clo-2-ccjaaofs!ran.
Do roztworu 15 g (121 mmoli) 5-hydroksymetyto-2-cyjanofuranu w 250 ml tetrahydrofuraau dodano 38 g (145 mmoli) triffnclofosϊmy. Ochłodzono do -empfra-ury -10°C i dodano roztwór 48 g (145 mmoli) tetrabromometanu w 100 ml -e-rahcarofsraau. Pozostawiono miesaaaiaę w celu ogrzania się do -empfra-urc pokojowej i mieszano w tej tempfra-sraf przez 3 godziny. Potem mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej i pozostałość ocacszcaoao na drodze chromatografii kolumnowej (eluen- eter naftowc:aichloromf-an 1:1, Rf=0,5. Tak o-rzcmaao 11,5 g Mułowego związku.
'H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ = 4,8 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
d) 5-N,N-bis(tert-butoksckarbonylo)aminometclo-2-cyjanofUran.
Do ochłodzonego do -empfra-sry 0°C roztworu 22,9 g (123 mmoli) 5-bromomftylo-2-ccjaaofsranu w 400 ml -f-rahydrofUrsnu dodano w sposób porcjowany 4,0 g (135 mmoli) wodorku sodu (80% zawiesina w oleju mineralnym). Następnie wkroplono do tego roztwór
29,4 g (135 mmoli) ai--fr--bu-ylo-iminodikarboksylanu w 200 ml tetrahyarofursau, przy czym temperatura nie przekroczyła 5°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Ponieważ reakcja była niecałkowita (kontrola DC), dodano w ciągu 9 godzin w trzech porcjach jeszcze łącznie 1,2 g wodorku sodu. W celu uzupełnienia reakcji ogrzewano jeszcze przez 3 godziny w tfmpfra-urzf 35°C, po czym pozostawiono w celu ochłodzenia do -empfrs-ury pokojowej i dodano powoli 600 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej, pozostałość ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 37,3 g oleistej pozostałości, która zawierała jeszcze di-tfrt-butylo-imiaodikarboksylan i zastosowano ją jako surowy produkt do następnej reakcji.
'H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ = 1,40, 1,45 (s, 18H), 4,75 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
e) Chlorowodorek 5-aminometylo-2-cyjaaoϊursas.
Roztwór 37,3 g 5-N,N-bis(tert-butokscksrbonclo)aminometclo-2-cyjaaofUraau (surowy produkt z d), najwyżej 123 mmole) w 600 ml octanu etylu ochłodzono do temperatury 0°C. Nasycono go gazowym chlorowodorem, przy czym po 30 minutach wytrącił się biały osad. Pozostawiono w celu dojścia do temperatury pokojowej, mieszano przez noc, następnie powstałą zawiesinę zatężono w wyparce obrotowej, pozostałość wymieszano z eterem dietylowym, odsączono rozpuszczalnik i stałą pozostałość wysuszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 15,1 g (wydajność 77% poprzez 2 etapy) tytułowego związku w postaci proszku o lekkim zabarwieniu rodzaju ochry.
lH-NMR (250 MHz, d^DMSO): δ = 4,15 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,8-9,0 (bs, 3H).
5-Ammomftylo-3-cytanofUraa.
a) Ester etylowy kwasu 4-oksopeatani)Wfgo.
100 g (0,86 mola) kwasu 4-oksoptntanowego, 150 g etanolu i 1 ml kwasu siarkowego ogrzewano w 200 ml benzenu przy orosieniu aż do zakończenia oaaielaaia się wody w obwodzie absorpcyjnym IDeaita-Starka. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, roztworem węglanu sodu i ponownie wodą, a potem wysuszono przy orosieniu za pomocą obrodu Dean'a-Stark'a. Gdy oddzielanie wody było zakończone, oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura wrzenia: 8587°C/16 mm Hg (16 x = 0,1333224 kPa), wydajność: 105,5 g (85%).
b) Ester etylowy kwasu 4,4-dietoksypeataaowfgo.
Mieszaninę złożoną ze 171,3 g (1,19 mola) estru etylowego kwasu 4-oksopfntanowego (kwasu lewulinowego), 207 ml (184,2 g, 1,24 mola) ortomrówczanu trietylowego, 26 ml abso188 411 lutnego etanolu i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano przy orosieniu przez 8 godzin podczas dokładnego mieszania, a potem destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymano 187,9 g (72,5%) estru etylowego kwasu 4,4-dietoksypentanowego, temperatura wrzenia: 104 -106°C/14 mm Hg (14 x ~ 0,1333224 kPa).
c) Ester etylowy kwasu 2-formylolkwulinowego.
Mieszaninę złożoną ze 106,3 g (0,489 mola) estru etylowego kwasu 4.4-dietoksypentαnowego i 80 ml (73,6 g, 0,99 mola) mrówczanu etylu wkroplono w ciągu 3 godzin w temperaturze 10-15°C podczas dokładnego mieszania do zawiesiny składającej się 12,7 g (0,55 gramoatomu) (cienkoblaszkowatego) sodu w 300 ml bezwodnego benzenu. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny i mieszaninę reakcyjną odstawiono przez noc. Dodano 250 ml wody podczas dokładnego mieszania, które prowadzono dalej jeszcze przez 15 minut. Oddzielono warstwę wodną, a warstwę benzenową ekstrahowano stosując 70 ml wody. Połączone ekstrakty wodne zakwaszono do wartości pH 2, ekstrahowano octanem etylu (5 x 50 ml) organiczne ekstrakty wysuszono nad chlorkiem wapnia.
Roztwór w octanie etylu poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym zebrano frakcję o temperaturze wrzenia 102-110°C/1 mm Hg (~ 0,1333224 kPa). Frakcję tę stanowi mieszanina złożona z estru etylowego kwasu 2-formylolewulinowego i jego ketalu dietylowego. Ich stosunek w mieszaninie zależy od intensywności przebiegu mieszania oraz od trwania rozdzielania faz przy wyodrębnianiu produktów formylowania.
Warstwę benzenową również wysuszono nad chlorkiem wapnia, usunięto rozpuszczalnik i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym powstałą mieszaninę ester etylowy kwasu lewulinowego-ketal potraktowano, jak w b) zamiast estru etylowego kwasu lewulinowego. Etapy (2) i (3a) powtarzano tak długo, aż otrzymano potrzebną ilość estru etylowego kwasu 2-formylolkwuίinowkgo.
d) Ester etylowy kwasu 5-metylofurano-3-karboksylowkgo.
Wymienioną wyżej mieszaninę złożoną z estru etylowego kwasu 2-formylolewulinowego i jego ketalu dietylowego rozpuszczono w benzenie, dodano katalizatora i otrzymany roztwór pozostawiono z przez 3-3,5 godziny przy orosieniu z obwodem Deai/a-StarUa, aż całkowicie została usunięta woda. Potem destylowano mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym otrzymano 15 g (97 mmoli) estru etylowego kwasu S-metylofurano-3-karboksylowego; temperatura wrzenia: 97°C/15 mm Hg (15 x ~ 0,1333224 kPa).
e) Kwas 5-metylofurano-3-karboksylowy.
Mieszaninę złożoną z 31,7 g (206 mmoli) estru etylowego kwasu 5-metylofurano-3-karboksylowego, 40 ml 45% wodorotlenku potasu i 100 ml wody ogrzewano przez 4 godziny przy orosieniu i podczas mieszania, potem ochłodzono do temperatury 10°C i zakwaszono 15% kwasem solnym do wartości pH 1. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez godziny w tej temperaturze, odsączono osad i wysuszono go w temperaturze 45-50°C do stałego ciężaru, przy czym otrzymano 23,7 g (188 mmoli, 91%) kwasu 5-metylofurano-3-karboksylowego.
f) Chlorek kwasu 5-mktylofurano-3-karboksylowego.
Do zawiesiny 23,7 g (188 mmoli) kwasu 5-metylofurano-3-karboksylowego w 100 ml benzenu dodano podczas mieszania małymi ilościami 39,2 g (188 mmoli) chlorku fosforuj). Zaobserwowano znaczne uwalnianie ciepła i wydzielanie się chlorowodoru. Powstałą mieszaninę mieszano przez 4 godziny przy orosieniu i potem destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 24,7 g (171 mmoli, 91%) chlorku kwasowego; temperatura wrzenia: 79°C/12 mm Hg (12 x ~ 0,1333224 kPa).
g) Amid kwasu 5-metylofurano-3-kairboksylowego.
Do mieszaniny złożonej z 80 ml 25% roztworu wodorotlenku amonu i 80 g benzenu wkroplono podczas mieszania w temperaturze 25-40°C 24,7 g (171 mmoli) chlorku kwasu 5-metylofurano-3-karboksylowego. Powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny i odstawiono przez noc. Następnego dnia odsączono białe kryształy amidu, przemyto je zimną wodą i wysuszono w temperaturze 40-45°C aż do stałego ciężaru. Wydajność: 19,7 g (158 mmoli, 92%); temperatura topnienia: 158°C.
188 411
h) 5-Metylo-3-cyjanbfuran.
Do zawiesiny 19,7 g (158 mmoli) amidu kwasu 5-metylofuoanb-3-karboksylowego w 100 ml benzenu dodano w temperaturze 30-40°C małymi ilościami 32,9 g chlorku fosfor-u(V). Powstałą, mieszaninę reakcyjną mieszano przy orosieniu aż do wyklarowania (3,5-4 godzin), a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Zebrano frakcję o temperaturze wrzenia wynoszącej 79-140°C/15 mm Hg (15 x ~ 0,1333224 kPa). Druga destylacja dała 12,7 g (119 mmoli. 75%) związku tytułowego, temperatura wrzenia: 79-80°C/15 mm Hg (15 x ~ 0,1333224 kPa).
i) 5-Brombmetylb-3-ioyaabkjybbnitryl.
Do roztworu 12,7 g (119 mmoli) 5-metylb-3-cyjaaofuyaau w 100 ml tetrachlorku węgla dodano 22 g (122 mmole) NBS i 12 g (73 mmole) AIBN. Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewaab w temperaturze 70°C przy dokładnym mieszaniu, aż rozpoczęła się egzotermiczna reakcja. Po zakończeniu uwalniania się ciepła całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, powstały sukcyabimid odsączono i przemyto na filtrze OeOrachlorkiem węgla (2 x l5 ml).
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destylowano też pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym btrzymaab 12,7g (86 mmoli, 57%) 5-bromometylo-3-furanbkarbbnitrylu, temperatura wrzenia: 1(05°C/1 mm Hg (~ 0,1333224 kPa). Według widma 'H-NMR zawiera on zanieczyszczenia, które wytwarzają sygnały przy 8 1,3 i 2,2. Po drugiej destylacji zawartość ich była zadowalająco niższa, jednak stracono około 15% produktu. 5-Brbmbmetylb-3-furaaokarboaLitryl jest białą krystaliczną substancją o temperaturze topnienia wynoszącej 40-45 °C.
’H-NMR (CDCl3, ppm): 4,41 (2H, C^), 6,58 (1H, H4), 7,92 (1H, H2);
13C-NMR (CDCh, ppm: 20,86 (CH2), 99,03 (CN albo mniej prawdopodobne C3), 109,97 (C4), 112,27 (C3 (albo CN)), 149,84 (C2), 152,32 (C5).
Produkt reakcji jest silnie drażniący i dlatego należy posługiwać się nim nadzwyczaj ostrożnie.
Syntezę 5-N,N-bis(teot-butbksykarbonylb)ammbdetylo-J-cyjanbfurwau prowadzono analogicznie do syntezy 5-N,N-bis(tert-butbksykarboaylb)amlabmetylb-2-cyjaaofυraau. Dołączone odszczepienie grup tert-butoksykarbonylowych przeprowadzano w nasyconym roztworze chlorowodoru w chloroformie.
Hydrbbctaa 2-amidyao-5-(N-Bbc-amiabmetylb)-1 -metylopirolu.
a) 5-Cyjano-l-metγlbpirolo-2-karbc>aldehyd.
1-Metylbpirol można przeprowadzić w 2-cyiano-1-metylopirol przez reakcję izocyjanianu chlorosulfonylu i dimetyloformamidu w aceton^lu (patrz np. C.E. Loader i współpracownicy, Can. J. Chem. (1981), 59, 2673-2676).
17,5 ml (120i 38 mmo la) dπzopropytorminy donano pon azotem oo 100 m1 THE W temperaturze -78°C wkoplono roztwór n-butylolitu w heksanie (15%, 75,9 ml, 124,38 mmola), Następnie mieszano przez 45 minut w temperaturze -20°C i potem znowu ochłodzono do temperatury -78°C. W tej temperaturze wkoplono roztwór 12 g (113,07 mmola) N-metylopirolo-2-karbonitrylu w 50 ml THF. Po mieszaniu przez 45 minut w temperaturze -78°C wkoplono 43,9 ml (546,46 mmola] DMF i mieszano w tej temperaturze przez dalsze 2 godziny. Po dodaniu 20,56 g moabwbezianu kwasu cytrynowego ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 112 ml wody. U-sunięto THF w wyparce obrotowej, fazę wodną ekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodu i eterem dietylowym (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (żel kzemioakbwy, dichlorometan). Wydajność: 8,25 g (54%).
'H-NMR (CDCl3) δ = 4,1 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
b) 5-Hyeroksymetylo-1 -detylopiroloró-karbonitryl.
8,2 g (61,1 mm olo) prodpctu otrzgmrneoo ne a) roapuozczono o o00 m0 eton olu i do tego dodano w temperaturze -10°C 2,31 g (61,13 mmola) borowodorku sodu. Mieszano przez 1,5 goeziae w temperaturze 0-5°C, po czym zsonięto rbzpuszozalnik w wyparce obrotowej, o do pozostałości dodano wody z lodem i 20% roztworu wodorosiarczanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym ‘88 4ii
3i roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą do zobojętnienia i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 97,5/2,5. Wydajność: 7,6 g (9i%).
'H-NMR (CDCla) δ = ‘,9 (t, iH), 3,75 (s, 3H), 4,6 (d, 2H), 6,i (d, iH), 6,7 (d, iH).
c) 5 -Azydometylo- i -metylopirolo-2-karbonitryl.
7,5 g (55,g8 mmola) produpru otk/.ymtrnego w b) rozpuszczono w 220 ml I0Ml·' iw temwtaturze 0°C dodano do tego 43,34 g (‘65,25 mmola) trifenylofosfiny. Mieszano przez 5 minut w tej temperaturze, po czym dodano 54,8 g (‘65,25 mmola) tetrαbr2mometα2h, Następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez i,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C dodano 4,37 g (67,2‘ mmola) azydku sodu. Następnie mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. W temperaturze 0°C wkuplono nasycony roztwór chlorku sodu i całość rozcieńczono octanem etylu. Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan = i/20). Wydajność: 5,6 g (63%).
‘H-NMR (CDCl3) δ = 3,75 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,2 (d, iH), 6,7 (d, iH).
d) 5-Aminometylo-1-metylopir2lo-2-kjr·bonitryl,
4,7‘ g (29,25 mmola) produktu otrzymanego według c) rozpuszczono w ‘00 ml metanolu i dodano pallad na węglu (i0%, i g). Następnie uwodorniano wodorem przez 4 godziny pod ciśnieniem i atmosfery (0,‘0‘325 MPa). Potem odsączono katalizator przez Celite® i przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość wymieszano z układem dichlorometan/eter dietylowy = i/i, po czym produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w temperaturze 35°C w próżniowej suszarce szafkowej. Wydajność: 2,7 g (68%).
Il-NMR (CDCh) δ = 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,05 (d, iH), 6,7 (d, iH).
e) 5-(N-Boc-αmi2ometylo)-1-metylopirolo-2-kjr·bznitryl.
2,7 g ‘99,97 mmojal produkuu orzzymmego według dl ro:zpuszc;rono w 50 pi 1 dichlorometanu i dodano 2,8 ml (‘9,97 mmola) trietyloaminy. Następnie wkroplono roztwór 4,36 g (‘9,97 mmola) di-tert-butylo-diwęglanu w 30 ml dichlorometanu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zadano wodą i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fa^y organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i catęż222 w wyparce obrotowej. Surowy produkt bez dalszego oczyszczania poddano następnej reakcji. Wydajność: 4,4 g (94%).
Ή-NMR (CDCh) δ = ‘,45 i ‘,55 (każdorazowo s, razem 9H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (d, 2h),
4,7 (sbr, iH), 6,05 (d, ‘H), 6,7 (d, iH).
f) 5-(N-Boc-ami2zmetylo)-i-metyl2pirolo-2-hydroksyamidy2a.
4.3 g (i8,27 mmola) produktu otrzymanego według e) rozpusocoo w ‘00 ml mieszaniny metanol/dichlorometan i/l i dodano 3,‘7 g (45,6‘ mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy. Następnie wkuplono w temperaturze pokojowej ‘9,‘ ml (‘09,65 mmola) etylodiizozropylzaminy. Mieszano przez ‘2 godzin w temperaturze 40°C, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, pozostałość zadano wodą, zakwaszono kwasem octowym do pH 5 i ekstrahowano dichlorometanem i octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 95/5). Wydajność: 3,4 g (69%).
H-NMR (CDCh) δ -1,4 (s, 9H), 3,7 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 4,7-4,9 (m, 3H), 6,05 (d, iH),
6,3 (d, iH), 7,3 (sbr, iH.
g) Hydrooctan 2-amidyno-5-(N-Boc-aminzmetylo)-i-metylopir2lu.
3.4 g ‘12,67 p^p^o^^I produkhi orrzymanego wedhig )) rozpuszczono w ‘50 ml mej2rołu i do tego dodano i,45 ml (25,3i mmola) kwasu octowego i 42i mg niklu Raney'a. Następnie uwodorniano przez 5 godzin w temperaturze 50°C pod ciśnieniem i atmosfery (0,‘0‘325 MPa) wodoru. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono katalizator przez Celite® i przesącz zatężo2z. Tak otrzymany produkt bez dalszego oczyszczania użyto do następnej reakcji. Wydajność: 3,7 g (94%). FAB-MS (M+H+): 253.
Hydrooctan 2-amidyno-4-(N-Boc-ami22metylo)- i -metylopirol.
188 411
a) 5-Cyj ano-1 -metylnpircio-3-karboaidehyd.
24,24 g (180,86 mmola) trichlorku glinu rozpuszczono w 320 ml mieszaniny mtrometao/dic0lorometao (1/1), ochłodzono do temperatury -20°C i dodano 8 g (75,36 mmola) 1-metylopirolo-1-karbonitrnlu. Następnie wkrcplcnc roztwór 10,4 g (90,43 mmola) eteru α,α-dicOlcrodimetgloDego w 42 ml dichlorometanu. Mieszano przez 4 godziny w temperaturze 0°C, po czym całość wylano na 200 g lodu. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietyloDgm. Połączone fazy organiczne przemyto w celu zobojętnienia nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Surowy produkt bez dalszego oczyszczania użyto do następnej reakcji. Wydajność: 9,2 g (91%).
*H-NMR (CDCb) δ = 3,8 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H).
b) 4-Amioometylo-1-metylopircln-2-karbonitrnl wytworzono analogicznie do syntezy 5-ammometylo-1-metnlopirnlo-2-karbcnitInlu. wychodząc z 5-cyjaoo-1-m-tglopirolo-3-karbcaldehndu. Jednakże redukcja 4-azydcmetyto-1-metylcpirnto-2-karbooitryiu przebiegała korzystniej poprzez reakcję Staudmger'a (patrz np. S. Nagarajan i współpracownicy J.Org. Chem. 1987, 52, 5044-5046).
c) Hgdrooctao 2-amidyoc-4-(N-Boc-ammometglo)-1-m-tylopirolu wytworzono wychodząc z4-amioom-tglo-1-metylopirolo-2-karbomtrglu, analogicznie do syntezy Oydrooctaou 2-amidgno-5-(N-Boc-aminometylo)-1-metylopnOlu. FaB-MS (M+H+): 253.
Hydrooctan 4-amidyoo-2-(N-Bcc-amioometyto)-1-metytopirolu.
a) 4-Cyjann-1-metytopiroto-2-karboald-0gd.
Roztwór 10 g (91,6 mmola) 1-metylopirolc-2-karboaldeOydu w 100 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury -45°C i w-kroplono doń w ciągu 40 minut 38,9 g (274,9 mmola) izocyjanianu cOicroeulfonglu w 40 ml acetonitrylu. Następnie mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po wkropleniu 35 ml dimetyloformamidu ogrzewano przez godzinę w temperaturze 50°C. Po ocOłode-oiu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną podano na 200 ml lodu i 286 ml 2N ługu sodowego. Utworzony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz ekstrahowano eterem dietyloDnm. Połączone fazy eterowe przemyto do zobojętnienia rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejezooym za pomocą pompki wodnej i pozostałość połączono z osadem uzyskanym uprzednio. Po przekrystaliocwaoiu z eteru naftowego otrzymano 4,3 g 4-cnjaoo-1-metginpirolo-2-karboaid-0ydu (patrz np. C.E. Loader i współpracownicy Can. J. Chem. (1981), 59, 2673-2676).
'H-NMR (CDCb) 5 - 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
13C-NMR (CDCb) 5 = 37,4; 94,1; 114,7; 125,8; 132,2; 135,8; 179,7.
b) 5-Ammometyto-l -metytopiroto-3-karbooitrgl wytworzono analogicznie do syntezy 5-ammometyto-i-metytopiroto-2-karbomtrglu, wychodząc z 4-cyj aon-1-m-tglpirolc-2-karboaldehydu.
‘H-NMR (DMSO-cb) 5 = 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,2 (sbr, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
c) HydraoG^ 3-amidyno-5-(N-Boc-ammcmetyto)-l-metytopirolu wytworzono analogicznie do syntezy hndrocctanu 2-amidyoo-5-(N-Boc-amioom-tylo)-l-metyi(cpiroiu. wychodząc z 5-amionmetyk)-l-e^etylopirolo-3-karbonitrylu. FAB-MS (M+H+): 253.
Chlorowodorek δ-amincmetnlo-3-cyjaoc-1,2,4-cksadiaznlu.
a) N-Boc-δ-amionmetylo-3 -cyj ano-1,2,4-oksadiazol.
Ester etylowy kwasu N-Boc-δ-ammometyllc-l,2.4-okeadiaonto-2-karboksytoDegn (S. Borg i współpracownicy J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-3120) rozpuszczono w 50 ml m-taoclu. Do tego roztworu wprowadzano amoniak w temperaturze -10°C do temperatury pokojowej aż do całkowitego przereagoDaoia, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 70 ml dichlorometanu i w temperaturze -5°C dodano 2,9 ml (16,55 mmola) diizopropyloetyloaminy. Następnie wkOplono roztwór 1,06 ml (7,61 mmola) bezwodnika kwasu trifiucrocctcD-gc w 10 ml dichlorometanu. Mieszano przez
1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyyną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 2 razy 5% roztworem kwasu cytrynowego i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, a potem wysuszono nad siar188 411 czanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt ccz3szczoyo chromatografi-znie (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol = 97,5:2,5). Wydajność: 1,2 g (80%).
b) Chlorowodorek 5-amiyometylo-3-cylano-l,5,4-oksadiazolu,
0,9 g (4,0 mmole) produktu ctrz3rmayego według a) rozpuszczono w 45 ml dichlorometanu i do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej 4M kwas solny w dioksanie (3,9 ml, 15,61 mmola). Mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, potem usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Wydajność: 645 mg (100%).
'H-NMR (DMSO--4) 5 = 4,6 (s, 2H), 9,2 (s, 3H).
Amid kwasu N-met3lo-5-amincmet3lo-pirazclo-3-karboksylcwegc.
a) Ester metylowy kwasu N-met3lo-0-amidopirazolo-3-karbcks3lowego.
Chlorek kwasu N-met3lo-3-metcksykarboy3lo- pirazolo-5-karbcks3lowogo (wytworzony z 3,7 g (20,09 mmola) kwasu N-mot3lo-3-metcks3karbcyylo-3-karboks3lowego. J. Org. Chem. 1989, 54, 428) rozpuszczono w toluenie i cchłcdzoyc do temperatury -10°C. Następnie w temperaturze -10-0°C wprowadzano amoniak aż do całkowitego przereagowania. Potem usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i pozostałość rozprowadzono w etanolu. Mieszano przez 15 minut i potem usunięto etanol w wyparce obrotowej, pozostałość rozpuszczono w gorącej wodzie i Wytrą-oyc przez ochłodzenie do temperatury 0°C. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto go acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Wydajność: 1,5 g (41%).
b) Ester metylowy kwasu N-mot3lc-5-cyjaycpirazolc-3-karboks3lcwego.
1,5 g (8,19 mmolm) p^órktu oktumrnymo według a) rgzD^^p^ono zo 20 ml 0icm.lorΌi metanu. W temperaturze -1o°C dodano 3,85 ml (22,11 mmola) 0iizoprop3lootylcamiy3 i w tej temperaturze mkroployc w ciągu 45 minut roztwór 1,3 ml (9,44 mmola) bezwodnika kwasu triflocroc-tcmego w 5 ml 0ichlorcmetayu. Następnie mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlcrcmetayem, przemyto 2 razy nasyconym roztworem modoromęglayu sodo, 2 razy 5% roztworem kwasu cytrynowego i raz nasyconym roztworem chlorku sodo. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Wydajność: 1,35 g (100%). EI-MS (M+): 165.
c) Amid kwasu N-mot3lo-0-cyjayc-pirazclo-3-karboks3lomogo.
1,35 g (8,19 mmola) produktu otrzymanego według b) dodano do 50 ml metanolu i cchłodzcnc do temperatury -10°C. Następnie mprcwa0zayc amoniak w ciągu 8 godzin. Po
12-gc0ziynym mieszaniu w temperaturze pokojowej przoreagomała substancja w3jścioma.
produkt c0sączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto zimnym metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 1,22 g (100%).
‘H-NMR (DMSO-Oo) 5 = 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
d) Amid kwasu N-motylc-5-amiyometylopirazclo-3-karboksylcmogc.
0,4 g (2,66 mmola) produktu otrzymanego według c) rozpuszczono w 30 ml kwasu octowego i OoOano 10% pallad na rn-ego (78 mg). Następnie omcdcrniayo w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem aż do całkowitego przoroagomayia. Odsączono katalizator przez Celite® i usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Wydainość: 0,4 g (100%). EIMS (M+): 154.
Przykład I
N-(h3Όroks3karbey3lc-mot3Ίoyo)-(D)--yklohoksyloalanylo-3,4-Oehydroprolilo-5-(2-αmi03no)-tienylomet3lcami0u.
a) 3.4-Doh3droprolilc-0-(5-c3jayc)-tioyylcImotyloami0.
g (23,4 mmola) Boc-3,4-Ooh30roproliy3 i 4,5 g (25,8 mmola) chlorowodorku 5-amiycmotylc-2--yjanotiofenu rozpuszczono w 25 ml 0i-hlcromotanu i w temperaturze 0°C dodano Oo tego 28 ml (163,8 mmola) etylo0iizopropyloamiy3 z 50% roztworem bezwodnika kwasu propayofosfcyowogc w octanie etylu (24,8 ml, 117 mmoli). Mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dalej przez 12 godzm w temperaturze pokojowej. Potem mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 4 razy roztworem mo0crosiarczayu sodu, 3 razy roztworem mc0orowęglayu sodu i raz nas3-cn3m roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i cdsą-zoyiu środka suszącego oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki mo0noj. Do pozostałości, w celu o0szczopienia grupy Boc, dodano 95 ml dichlorome34
188 411 tanu, mieszano w temperaturze pokojowej, zatężono do sucha, kodestylowano dwukrotnie z dichlorometanem, ponownie zatężono i oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej. Otrzymano 6,6 g żądanego produktu, zawierającego jeszcze nieco rozpuszczalnika.
b) N-(tert-butoksykarbonylo-metyleno)-(N-Bkc)-(D)-cykloheksyloali^lylo-3,4-dehcdroprolilo-5 -(2-cyj ano)-tienylometyloamid.
7,3 g (18,g 8 mmola) t-BuO2B-CH2-Boc2(Dr-Cha)OH i 5,12 g (18 ,g 8 mmc la) chlorowodorku H-Pya-NH-CH2-5-(2-CN)-thioph rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i do tego dodano 12,26 g (94,9 mmola) etcίlodlizkpt-pγk-αmmc'. Mieszaninę reakcyjną ochłodzknk do temperatury 0°C i wkakplknk doń 20 ml 50% roztworu bezwodnika kwasu ptopankakiaonowego w octanie etylu. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0-10°C, po czym rozcieńczono za pomocą 100 ml dichlorometanu i przemyto 3 razy rozcieńczonym roztworem wkdktoiiaaczanu sodu, 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i oddzieleniu środka suszącego oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. Otrzymano 12,47 g lekko brunatnawego oleju.
c) N-(tert-butoksykatbonylo-metyleno)-(N-Bkc)-(D)-cykloheksyloalanylo-3,4-dehydropirolilk-5-(2-amidotikkarr>knylo)-tienylometylkamid.
Produkt otrzymany według b) rozpuszczono w 70 ml pirydyny i 12 ml itieiclkαminγ. Mieszaninę reakcyjną kchłodzknk do temperatury 0°C i wysycknk siarkkwkdkrem (roztwór zabarwił się na kklkr zielony). Następnie mieszano dalej przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar siarkowodoru wyparto azotem i oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml eteru dSetylkwego i przemyto 2 razy rozcieńczonym roztworem wkdoaoiiαrczanu sodu, 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. Surowy produkt (12,6 g) oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej (żel ktzemiknkkwy, gradient dichlorometanu do dichlorometanu: metanolu = 40:1). Tak otrzymano 12,1 g żądanego produktu zawierającego jeszcze nieco rozpuszczalnika.
d) Jodowodorek N-(tert-butoksykarronylo-metyleno)-(N-Bkc)-(D)-cykloheksylkalanylk-3,4-dehydroprolilk-5-(2-S-metylo-imidokarrk>nclkr-tienylkmιetyloamidu.
Produkt otrzymany według c) rozpuszczono w 120 ml dichlkaomeianu i dodano 16,24 g (114,38 mmola) jodku metylu. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym kddeiiylkwank rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym za pomocą pompki wodnej. Otrzymano 14,6 g żółtawego oleju.
e) Hydrooctan N-(ieat-buioksykαtbonc'lo-meΐγleno)--N-Boc)-(D)-cykkihekic'loαklnγlk-3,4-dehydroptolilk-5 -(2-amidynk)-tienclometyloamldu.
Surowy produkt kttzcmany według d) rozpuszczono w 90 ml acetknitrclu i dkdank 2,94 g (38,12 mmola) octanu amonu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez
1,5 godziny w temperaturze 40°C. po czym zadano 10% roztworem octanu amonu w metanolu (14,65 g, 19,05 mmola). Mieszano jeszcze przez 4,5 godziny w temperaturze 50°C, a potem oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu pompki wodnej. Pozostałość zadano dichlorometanem, sole odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz zatężono. Pozostałość przeprowadzono w sól octanową poprzez wymieniacz jonów (Fluka, nr przy zamawianiu 00402), przez co otrzymano 11,15 g żółtawego oleju.
f) Hydrooctan N-(hydaoksfkarronylk-metylenk)-(Dr-cykloheksyloalanylo-3,4-dehtdroprolilo-5-(2-amidynk)-tienylkmeiylkamidu.
Produkt kitzymαny według e) rozpuszczono w '175 ml dichlorometanu i wktoplonk do tego 38,3 ml roztworu chlorowodoru. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze poko-kwej, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu pompki wodnej. Pozostałość zadano dichlorometanem i rozpuszczalnik oddestylowano 2 razy pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu pompki wodnej. Surowy produkt (9,35 g) oczyszczono przez wymieniacz jonów (Fluka, nr przy zamówieniu 00402) i następnie za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, gradient dichlkromeian: metanol = 4:1 poprzez dichlorometan: metanol: 50% kwas octowy = 40:10:2 do dichlorometan: metanol: 50% kwas octowy = 35:15:5. Tak kttzy188 411 many produkt rozpuszczono w wodzie. Odsączono nierozpuszczalne składniki i przesącz poddano liofilizacji, po czym otrzymano 5,55 g bezpostaciowej białej substancji stałej. FAB-MS (M+H): 462.
Analogicznie do przykładu I wytworzono:
Przykład II
Hydrooctan N-(hydroksykarbonylo-et'yleno)-(D)-cykloheksyloalany'lo-3,4-dehydroprolilo-5-(2-amidyno)-tienylometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 476.
Wytwarzanie prowadzono wychodząc z N-(tert-butoksykarbonylo-etyleno)-(N-Boc)(D)-cykloheksyloalaniny i 3,4-de-hydroprolilo-5-(2-cyjano)-tienylomktyloαmidu przez kilka etapów, analogicznie do przykładu I.
Przykład III
Hydrooctan N-(hydroksykarbonylo-mktγleno)-(D)-cykloheksyloglicylo-o,4-dehydroprolilo-5-(2-amidyno)-tiknylometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 448.
Wytwarzanie prowadzono wychodząc z N-(tert-butoksykarkonylo-metyleno)-(N-Boc)(D)-cykloheksyloglicyny i 3,4-dehydroprolilo-5-(2-cyjano)-tienylometyloamidu poprzez kilka etapów, analogicznie do przykładu I.
Przykład IV
Hydrooctan N-(hydroksykarbcnylo-metylenc)-(D)-cyklcheksyloalanlylo-3,4-dehydroprolilo-5-(2-amidyno-3,4-dimetylo)-tienylometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 490.
Wytwarzanie prowadzono wychodząc z amidu kwasu 5-amino-metylo-3,4-dimetylotiofeno^-karboksylowego przez sprzęgnięcie z Boc-3, 4-dehyid^(^^:^^linią do Bc^^^3ł,^^tl^Fiydroprolilo-5-(2-karbamoilo-3,4-dimktylo)-tienylomktyloamidu, analogicznie do przykładu I. Po odszczepieniu grupy zabezpieczającej Boc element ten sprzęgnięto z N-(tert-butokaykarborly·lomktyleno-(N-Boc)-(D)-cyklcheksyloαlaniną, analogicznie do przykładu I. Dehydratację amidu do funkcji nitrylowej przeprowadzono, jak następuje:
4,8 g 77,22 mmola) N-(trr--buCokyykrrbonylo-metyleno)-(N-Boc)(D))-ckkloksasyCαalanylo-3,4-dehydroproLikc-5-(2-karbaInoilo-3,4-dimktykc)-tienylometyloamidu rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu, dodano do tego 3,83 g (29,64 mmola) diizcpropyloetyloαminy i ochłodzono do temperatury 0°C. Potem wkroplono powoli 2,8 g bezwodnika kwasu trifluorccctcwkgc w 3 ml chlorku metylenu i mieszano dalej przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną 60 ml chlorku metylenu i przemyto ją kolejno 3 razy porcjami po 20 ml 20% roztworu kwasu cytrynowego, 2 razy 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 2 razy nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,35 g jeszcze zawierającego rozpuszczalnik N-(tent-butoSsykarbonylo-mktyleno) -(N-Boc)-(D)-cyklohekaylcalanylo-3.4-dehydrcprolilo-5-(2-cyj ano-3,4-dimetyCo)-tienylometyloamidu, który użyto bezpośrednio do następnego etapu.
Reakcję funkcji nitrylowej do grupy amidynowej i następne cdszczkpienik grup zabezpieczających przeprowadzono analogicznie do przykładu I.
Przykład V
Hydrooctan N-(hydroksykarbonylc-metyleno)-(D)-cykloheksyloalanylo-3,4-dehydrcprclilo-5-(3-amidync)-tienylometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 462.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym zamiast chlorowodorku 5-amincmktylo-2-cyjanotiofknu zastosowano chlorowodorek 5-aminomktylo-3-cyjanotiofenu.
Przykład VI
Hydrooctan N-(hydroksykarbonylo-metyleno)-(D)-cyklc-hkksy'kcαlαnylo-3,4-dehydroprolilo-4-(2-amidync)-tienylcmktylcamidu. FAB-MS (M+H+): 462.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym zamiast chlorowodorku 5amincmetylo-2-cyjanoticfenu zastosowano chlorowodorek 4-aminometylo-2-cyjanotiofenu.
Przykład VIIa
Hydrooctan N-(hydrokaykarbcnylo-metyleno)-(D)-cyklohekayloalanylo-(D)-4,5-dehydropipekclilo-5-(2-amidyno)-tienylcmetylcαmidu. FAB-MS (M+H+): 476.
Przykład VIIb
Hydrooctan N-(hydroksykarbcnylc-metyleno)-(D)-cyklohkksyloalanylo-4,5-dehydro-pipkkolilc-5-(2-amidync)-tienylometylcamidu. FAB-MS (M+H+): 476.
188 411
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym zamiast Boo-3,4-dehedroproline użyto raoemiozaego kwasu Boo-(D,L)-4,5-dehydrbpipekoliaowegb. Na etapie N-8tert-butok5ykarbonylometyleno)-('N-Boo)-(D)-oeklbheksektalaae'lo-·(D,L.)-4,5-dehyerbplpekolilo-5-(2-cejaao)-tleaelbmetyloamieu można było obydwa dlastereoiz,omereΌzne związki rozdzielić za pomocą chromatografii (żel krzemionkowy, cyklbheksoa/ootaa etylu 7:3). Obydwa diostereoizomery przeprowadzono następnie w produkty końcowe, analogicznie do przykładu I.
Przykład VIII
Hydrooctan N-(hydroksekaobbayto-metyleao)-(D)iCykloheksyloglicylo-3,4-eeheeroprolilo-5-(3-amieeno)-tienylomeryloomidu. FAB-MS (M+H+): 448.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym jako substancje wyjściowe zastosowano 5-aminb-metylo-3-cyjoaotibfea i N-8terr-buroksykarboaylo-metyleab)-N-Boc-(D)-cykloheksyktglicylo-3,4-dehedlrttprblmę.
Przykład IX
Hydrooctan ^-8hydroksykarbttae'lo-Idete'leao)-(D)-cykktheksyktglicylb-3,4-eehyeroprblilo-4-82-amidyaoP-tienylometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 448.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym jako substancje wyjściowe zastosowano 4-amino-metylo-2-oyjoaotiofea i \:-8rert-bztbksekarboaylo-dereleao)-NiBoc-(D)-oykloheksyloglicylo-3,4-dehyroprolinę.
Przykład X
Hydrooctaa N-(hydroksykarbbnylb-metyleab)-8D)iCekloheksyloalanylo-3,4-dehydroprolilb-5-(2-amieyaoP-furanolbmeteloamidu. FAB-MS (M+H+): 446.
Wytwarzanie prowadzono oaalogio/aie do przykładu I, przy czym zamiast chlorowodorku 5-amiaometylo-2-oejoabtiofenu zastosowano chlorowbebrek 5-omiaometylb-2-ceianbfUroao.
Przykład XI
Hydrobctoa N-8hyeroksekarboaylo-etyleno)i(D)iOyklbheksyloaljmylo-3,4-eehyeroprolilb-5-82-omideab)-fzyaaelbmetyloamidu. FAB-MS (M+H*): 460.
Wytworzoaie prowadzono analogicznie do przykładu I, przy czym zamiast chlorowodorku 5-amiaometylo-2-cyjanbtiofeau stosowano chlorowodorek 5-ommomet.elo-2-oyjaaofuraao.
P r z y k ł a d XII
Hydroocroa N-(he'droksykarboae'kt-Ideryleao)-(D)-cy’klohekse'loglioello-3,4-eehyerttprolilb-5-(2-amieyaoP-furanelome1ylbammu. FAB-MS (M+H J: 432.
Przykład XIII
Hydrooctoa N-(hydIΌksykjlrboaykt-Idetelenb)-(D)-cykloheksyk)alaaylo-3.4-dehe'eroprolilo-5-(3-amieynb)-furaaylbmetyloamidu. FAB-MS (M+H+): 446.
P r z y k ł a d XIV
Chlorowodorek N-8hedroksykarboaylb-meteleao)-(D)-oeklohekseloa^ljlaylo-3,4-dehedroprolilo-5-(2-amieyab-1 -metylo)-prolilodletyloamieo.
a) 1, 5 g (4,4 mmola) edrbooctauu 5-(N-bo)c-ommodeeyk'>)-i-metylopirolo-2-oπlidyny rozpuszczono w 70 ml izopropanolu, zoeonb lzbprbpaaolbwed roztworem HCl (5,5 M, 4,5 ml, 24,0 ioioole) i ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu do tury pokojowej usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i pozostałość dodano do roztworu t-BzO2P:-Pd42-8Boc)-8'D)-Plha-i:,yr-C)H w 50 ml DMF. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano doń 1,92 ml (17,44 mmola) N-metylomorfoline. Następnie dodano w sposób porcjowany 1,18 g (3,58 mmola) TOTU. Mieszano całość przez 45 minut w temperaturze 0°C, po czym usunięto rozpuszczolaik w wyparce obrotowej i surowy produkt bo/yszozono za pbm(b;ąMPLC (RP-18, acetomtiyl/woeo). Wydajność: 980 mg (45%). FAB-MS (M+H+): 615.
b) 550 mg 00,845 οιο^)) proUkkZu orzzdaanego wed-ug )) rozpuzo/bano w 5g ml dichlorometanu i roztwór nasycono w temperaturze 0-5X1 gazowym HCl. Następnie mieszano przez 1,5 gbeziay v temperaturze 0°C. Usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt poddano liofilizacji. Wydajność: 450 mg (100%). FAB-MS (M+H+): 459.
Przykład XV
Chlorowodorek N-8heeroksykarboaelo-dereleao)-(D)-cekloheksyloj^l£^aylo-3,4-dehyeroprolilo-2-(4-amideno-1-metylo)ipirolbmeteloamiez wytworzono analogicznie do przykładu XIV. FAB-MS (M+H+): 459.
188 411
Przykład XVI
Chlorowodorek N-(hcaroksckarbiia^lo-mftclfno)-(D)-ccklohlfksyloalanylo-3,4-aehc·aroprolilo-4-(2-amidcno-1-mftylo)-pirolometyloamidu wytworzono analogicznie do przykładu XIV. FAB-MS (M+H+): 459.
Przykład XVII
Chlorowodorek N-(tert-butoks^karbonyki-metyleno)-(N-Boc)-(D)-cc'klrrheksyloalaaclo-3,4-dehydroproliio-2-(4-amidotiokarbonylo)oksazolometykramiau.
a) 2,36 g (4,92 mmola) t-BuO2C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu. W temperaturze -10°C wkroplono 4,3 ml (24,59 mmola) aπaopropyloftyloaminy Po 5-minutowcm mieszaniu w tej temperaturze dodano 1 g (5,16 mmola) chlorowodorku 2-amiaometylookssaolo-4-tiokarbamidu (G^idemy i współpracownicy, Angew. Chem. 1996, 108, 1604-1609, grupę Boc opisanego w tym miejscu literatury N-Boc©^-!™-·^--©oksaaolo-4-tiokarbamiau odszczepiono eterowym roztworem HCl i przez zatężenie otrzymano odpowiedni chlorowodorek) następnie wkroplono w ciągu 20 minut 50% roztwór bezwodnika kwasu propanofosfonowego w octanie etylu (5,06 ml, 6,39 mmola) rozcieńczony za pomocą 10 ml dichlorometanu. Mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, po czym ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 2 razy 5% roztworem kwasu cytrynowego i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanoN 95:5). Wydajność: 2,5 g (82%).
H-NMR (DMSO-dć) δ = 0,5-2,0 (m, 31H), 3,1-5,5 (m, 8H), 5,8-6,2 (m, 2H), 8,5-9,3 (m, 3H), 9,8 (sbr, 1H).
b) Hyarooctaa N-(tfit-bstoksckarbonylo-metyleno)-(N-Boc)-(D)-cc’kloheksykralancΊo-3,4-dehydroprolilo-2-(4-amidyno)-oksaaolimetyloamias.
Produkt otracmsac według a) rozpuszczono w 50 ml acetonu, dodano do roztworu 1,97 ml (31,29 mmola) jodku metylu i ogrzewano przez 2 godziny przy orosieniu. W wyparce obrotowej usunięto rozpuszczalnik i nadmiar jodku metylu. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofuranu, dodano 466 mg (6,05 mmola) octanu amonu i ogrzewano przez 1,5 godziny w temperaturze 60°C. Potem usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt za pomocą wymieniacza jonów (octan na polimfrcczncm nośniku, Fluka 00402) przeprowadzono w octan, który następnie oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol/kwas octowy = 75:20:5). Wydajność: 2,0 g (75%). FABMS (M+H+): 603. '
c) Chlorowodorek N-(hyaroksckarbonclo-mftylfno)-(D)-ecklohe'ksc·loalany'lr)-3.4-aehyaroprolilo-2-(4-smiacno)oksaaokrmetcloamidu.
1,95 g (2,94 mmola) produktu otrzymanego według b) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano 4 M roztwór chlorowodoru w dioksanie (3,7 ml, 14,71 mmola). Mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, surowy produkt rozpuszczono w wodzie i poddano liofilizacji. Wydajność: 1,5 g (100%).
13-H-NMR (DMSO-de) δ = 168,6, 167,8, 166,2, 162,2, 156,4, 144,7, 129,6, 127,7, 125,5, 67,9, 55,0, 53,5, 45,3, 36,4, 35,7, 33,0, 32,5, 32,0, 25,7, 25,4, 25,2.
Przykład XVIII
Chlorowodorek N-(hcdroksckarbonclo-metyleno)-(D)-cyklohfksyk)alanykr-3,4-aehc'aroprolilo-5-(3-smiacno)-1,2,4-oksadiazolomttcloamidu.
a) N-(te-t-butok-ykarbckyk--mctylmrlo)-(N-Boc--(Iri-cyk)ohcksyloklcnySo-a,4rdehyatoproliki-5-(3-cyjaao)-1.2,4-oksadiazolometyloamid.
1,93 g (4,0 mmola) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Boc-(D')^Ch^:^^l)yr^^C)H rozpuszczono w 65 ml dichlorometanu i w temperaturze -10°C dodano 3,1 ml (17,67 mmola) aiizopropcloetcloaminy. Następnie dodano 645 mg (4,0 mmola) chlorowodorku 5-aminometylo-3-cyjano-1,2,4-oksaaisaolu rozpuszczonego w 30 ml dichlorometanu. Mieszano całość przez 5 minut, po czym wkroplono w ciągu 30 minut 50% roztwór bezwodnika kwasu propanofosfonowego w octanie etylu (3,9 ml, 4,93 mmola), rozcieńczony za pomocą 15 ml dichlorometanu. Po godzinie w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, przemyto
188 411 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 2 razy 5% roztworem kwasu cgtrgooD-go i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (żel krz-miooknwg, dichlorometan/metanol = 95:5). Wydajność: 1,55 g (71%). FAB-MS (M+H+): 587.
b) Hydrocctao N,-(tert-butokegkarbooglo-metyleno)-((N-Boc)-(D)-cykioOekeyk)alaoykc-3,4-de0ydr()prolilo-5-(3-amidgno)-1,2.4-oksadiazclcmetylcamidu.
1,5 g (2,56 mmola) produktu otrzymanego według a) rozpuszczono w 5 ml m-taoclu i dodano 450 mg (2,76 mmola) α-cetgiccyeteioy. Następnie w temperaturze 35°C wprowadzano amoniak aż do całkowitego przereagowania. Potem usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt przeprowadzono w octan za pomocą wymieniacza jonów (octan na pnlimernceogm nośniku, Fluka 00402). Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono cOrcmatcgraficeoie (RP-18, acetooitryl, woda). Wydajność: 300 mg (18%). FAB-MS (M+H+): 604.
c) Chlorowodorek N-(hydroksykarbonglc-m-tyl-no)-(D)-cnklohekeyloal^mylo-3,4-dehgdroprolilo-5-(3-amidyno)-1,2,4-oksadiazołometylcamidu.
300 mg (0,45 mmola) produktu otrzymanego według b) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i w temperaturze pokojowej dodano 4 M roztwór chlorowodoru w dioksanie (0,6 ml, 2,48 mmola). Mieszano całość przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, otrzymany produkt rozpuszczono w wodzie i poddano liofilizacji. Wydajność: 230 mg (98%). FaB-MS (M+H+): 448.
Przykład XIX
Chlorowodorek N-(hydroksgkarbcnglo-m-tgleno)-(D)-cnklo0eksyloal^nlylo-3,4-d-0gdroprolilo-5-(3-amidgon-N-metnlo)-pirazolom-tglcamidu.
a) N-(tert-butoksykarbonnlo-m-tyl-no)-(N-Bcc)-(D)-cyklcheksyloajanylo-3,4-dehgdroproliic-δ-(3-amido-N-metylo)-piraoolcmetyloamid.
1,25 g (2,59 mmola) N-(t-BuO2C-CH2)-N-Bcc-(D)-Cha-Pgr-OH dodano do 30 ml dichlorometanu. W temperaturze -10°C wkroplono 1,95 ml (11,16 mmola) diizopropylo-tylcaminy Następnie dodano roztwór 0,4 g (2,59 mmola) N-metnlo-δ-amioometylo-pirazclckarbokeyamidu w 20 ml tetraOgdrofuranu. Mieszano przez 5 minut, po czym wkropkmo w ciągu 5 minut 50% roztwór bezwodnika kwasu propaoofosfoooDego w octanie etylu (2,36 ml, 3,11 mmola) i 5 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 45 minut w temperaturze 0°C ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Potem usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadzono w dichlorometanie i przemyto 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 2 razy 5% roztworem kwasu cytrynowego i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczono cOr(^cejt^to^I^ίafi<^:eni^-(RP-18. acetonitryl, woda). Wydajność: 220 mg (14%). FAB-MS (M+H+): 617.
b) N-(tert-butoksykarbongdo-metgΊeno)-(N-Bcc)-(D)-cgklo0eksyloajanylo-3,4-de0ydroprolilo-5-(3-cyjaoo-N-metylo)-piraznlometyloamid.
220 mg (0,36 mmola) produktu otrzymanego według a) rozpuszczono w 15 ml dic0lcrometanu i w temperaturze -10°C dodano 0,17 ml (0,96 mmola) diiznpropyloetylojeliog. Po mieszaniu w ciągu 5 minut wkoplono roztwór 0,057 ml (0,41 mmola) bezwodnika kwasu trifluorooctcwegc w 1 ml dichlorometanu. Po godzinie w temperaturze 0°C rozci-ńczcoc dichlorometanem i przemyto 2 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 2 razy 5% roztworem kwasu cytrynowego i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Wydajność: 180 mg (84%).
c) Hydrooctan N-(tert-butokegkarbooylo-m-tgleno)-((N-Boc)-(D)-cyklohekeyloalaoglc-3,4-de0gdroprolilc-5-(3-amidyoo-N-metylo)-piraoolcmetnlcamidu.
180 mg (0,3 mmola) produktu otrzymanego według b) rozpuszczono w 1 ml metanolu i dodano 52,8 mg (0,32 mmola) acetnlocgeteiny. Następnie w temperaturze 35°C wprowadzano amoniak aż do całkowitego przereagowania. Potem w wyparce obrotowej usunięto rozpuszczalnik i surowy produkt przeprowadzono w octan za pomocą wymieniacza jonów (octan na pclimerncznym nośniku, Fluka 00402). Surowy produkt oczyszczono c0romatograficzni(RP-18, acetonitryl, woda). Wydaaność: 50 mg (16%). FAB-MS (M+H+): 616.
d) Chlorowodorek N-(hydrokegkarbooylo-metyleno)-(D)-cykloheksyloalangic-3,4-d-hydroprolilo-δ-(3-amidyno-N-metnlo)-piraeolcm-tylcamidu.
188 411 mg (0,081 mmola) produktu otrzymanego według c) rczposzczcyc w 5 ml dichlorometanu i dodano 0,147 ml 5 M roztworu chlorcmodcru w eterze 0iot3lcwym, Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunięto rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, produkt rozprowadzono w rnodzie i liofilizowano. Wydajność: 40 mg (92%). FAB-MS (M+H+): 460.
Przykład XX
Chlorowodorek N-(hydroksykarbonylc-motyleno)-(D)-cykloheksylcalayylo-3,4-dehydroprolilc-0-(3-amid3no)-izoksazolcmetyloamidu.
Wytwarzanie prowadzono wychodząc z amidu krnaso 5-aminc-motylciz()ksazΌlo-3-karbcksylowogo i Bo--3,4-0ehy0roprc>liely. Sprzęgnięto i o0szczopiono grupę zabezpieczającą Boc, i otrzymany element połączono z N-(tort-botcksykarbcnylo-metyleno)-(N-Bocn-(Dn-cyklohoksylcalaniną 0o N-(tert-butoksykarbonylo-metyleno-(N-Bcc)-(D)-cyklohoksyloalanylo-3,4<ehly0roprolile-5-(3-karbam(cilo)izcksazolomot3'Ίcami0o. Po dohy0ratacji piermszorzę0omego amidu do fOnkcji nitrylowej analogicznie do przykładu IV prowadzono otworzenie amidyy3, jak następuje.
H30roc-tan N-(tort-butoksykarbonyło-Imetyleno)-(N-Boc)-(D)-cyklcheksyloalanylo-3,4-dehydroprolilo-5-(3-amidyno)-izoksazclcmet3loamido.
1,75 g (3,0 mmola) N-(tert-butoksykarbcnylo-metyleno)-(N-Boc)-(D)-cykloheksyloalayylo-3,4-0ehydroproliio-5--3-c33ano)-izoksazcl()tmet3'loami0o rozpuszczcnc w 10 ml metanolu, dodano 0,54 g (3,28 mmola) N-acetylocystoiy3 i podczas przepuszczania gazowego amoniaku ogrzewano przez 4 godziny przy orosieniu. Oddzielenie N-a-Z'tyloc3'stoiny, oczyszczenie produktu i przeprowadzenie w sól octanową prowadzono za pomocą chromatografii MPL (RP-18, acetcnitryl/wc0a/0,1 M kwas octowy). Po liofilizacji otrzymano 1,39 g (70% rnydajyoś-i teoretycznej) produktu w postaci białego proszku.
Usunięcie grupy zabezpieczającej z oczyszczonego prodokto eterowym roztworem chlorcmodcro w chlorku metylenu dało związek tytołowy. FAB-MS (M+H+): 448.
Przykład XXI
Hydroo-tan N-(hydroksykarbcnylo-mot3leno)-(D)-cyklcheks3loalayylo-3,4-deh3droprolilo-5-(4-amidyyc)-tiazclomot3lcami0u. FAB-MS (M+H4): 463.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie 0o przykładu I, przy czym jako substancje wyjścicme stosowano 2-amiyometylo-tiazolc-4-tickarboksyamid i N-Boc-N^(t^e^i^t-botoksykarbonylo-met33oyo)-(D)--3kkrheks3'loalan3lo-3,4-0ohy0roprc)linę.
Przykład XXII
Chlorowodorek N-(hy0roksykarbon3lo-motylono)-(D)cykloheksyk>glicylo-3,4-dehydroprclilo-5-(4-ami03yc)-tiazclomet3loami0u. FAB-MS (M+H+): 449.
Przykład XXIII
Hydrooctan N-(h3droksykarbonylo-metyleyo)-(D)-cyklcheksyloalayylc-3,4-dehydroprolilo-4-(5-ami03yo)-tiazclometyloami0u. FAB-MS (M+H+): 463.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie 0o przykładu I, przy czym jako substancje wyjściowe stosowano 4-amiycmotylo-tiazolc-2-tickarboksyamid i N-(tort-butcksykarbonylo-met3leyo)-N-Bc--(D)-cykloheksyloalayyk)-3,4-r^ehy0roprclinę.
Przykład XXIV
H30rco-tan N-(hydroksykarbonylo-metyleno)-(D)-cykłoheksyloglicylo-3,4-dehydrcprolilo-4-(2-ami03no)-tiazclcmet3lcamidu. FAB-MS (M+H+): 449.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie 0o przykładu I, przy czym jako substancje wyjściowe stosowano 4-amiyomet3lc-tiazok)-2-tiekarboksyami0 i N-(tert-botoksykarbonylo-met3leno)-N-Boc-(D)-cyklcheksylcglicylo-3,4-dehydrcprolinę.
Przykład XXV
H30roo-tαy N-(h3droks3karboyylc-motylono)-(D)-C3klohoksyloalayylc-3,4-deh3droprolilo-2-(5-amidyyon-tiazolometyloamidu. FAB-MS (M+H+): 463.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie 0o przykładu XXI.
Przykład XXVI
H30roo-tan N-(h3dr(rksykarboyykr-motyleno)--(D)-c3'kloheks3·logli-y'k)-3,4-0ehydroprolilo-2-(5-ami03yo)-tiazclomet3loami0o. FAB-MS (M+H+): 449.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przkłaOo XXII.
‘88 4ii
Przykład XXVII
Hydrooctan N-(hydroksykarbo2ylo-metyle2z)-(D)-cyklzheksyloalanylo-3,4-dehydrΌprz lilo-5-(2-amidy22)-tiaozlometyloamidh. FAB-MS (M+H+): 463.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XXIII.
Przykład XXVIII
Hydrooctan N-(hydroksykarbz2ylz-metyleno)-(D)-cykloheksyloglicylo-3,4-dehydrr>pro lilo-5-(2-amidy22)-tiazolometyloamidh. FAB-MS (M+H+): 449.
Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XXIV.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe inhibitory trombiny o wzorze 1:i, nh2 w którym A, B, D i E mają następujące znaczenie: A oznacza grupę o wzorze:R2Rl- (CH2)m - C - (CH2)n R2 w którym oznaczają:m liczbę 0, 1 albo 2, n liczbę 0, 1 albo 2,R1 grupy HOOC, C1-C6-alkilo-OOC, albo OH,R2 atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo R1-(CH2)m, R3 atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową,B oznacza grupę o wzorze:r«IR4 (R7-C-R8)p — N-C-CO — w którym oznaczają: RR4 atom wodoru, grupę C1 -C4- alkilową albo Rb(CH2)m, przy czym R1 oraz m mają wyżej podane znaczenie, p liczbę 0 albo 1,R5 atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilowąR6 atom wodoru, grupę CrCs-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak C1-C4-alkil, CF3, C1-C4-alkoksy, F albo Cl, dalej R6 oznacza grupę C3-C8-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup C1-C4-alkilowych, albo przy czym, jedno lub dwa pojedyncze wiązania C-C w pierścieniu ewentualnie są zastąpione przez podwójne wiązanie C=C, albo ewentualnie jest dokondensowany pierścień fenylowy, dalej R6 oznacza grupę C7-C12-bicykloalkilową lub C10-tricykloalkilową, alboR4 i r6 razem tworzą grupę etylenową lub propylenową,R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C8-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak CrC4-alkil, CF3, C-C4-alkoksy, F albo Cl, dalej R7 oznacza grupę C3-C8-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup C1-C4-alkilowych,R8 oznacza atom wodoru albo grupę CrC4-alkilową,E oznacza grupę o wzorze:(CH2)q188 411 przy czym q oznacza liczbę 0 albo 1,D oznacza grupy o wzorach:rs Rio I I X-N\\ // y— zRHR’ Rl»RH w których oznaczają:atom wodoru albo grupę C1-C3-alkilową,R10 atom wodoru albo grupę CrC4-alkilową,Rn atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową,X atom tlenu, siarki, grupę NR12, przy czym Rn oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilowąY atom azotu albo grupę CR13, przy czym R13 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, dalej Y oznacza Cl,Z atom azotu albo grupę CRn, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
- 2. Nowe inhibitory trombiny o wzorze 1 zdefiniowane w zastrz. 1 do zastosowania przy zwalczaniu chorób.
- 3. Zastosowanie nowych inhibitorów trombiny o wzorze 1 zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych przeciwko:- chorobom, których patomechanizm polega bezpośrednio albo pośrednio na działaniu proteolitycznym trombiny,- chorobom, których patomechanizm polega na zależnej od trombiny aktywacji receptorów i przekazywaniu sygnału,- chorobom, w których na skutek pobudzenia albo zahamowania dochodzi do ekspresji genów w komórkach organizmu,- chorobom, które polegają na mitogennym działaniu trombiny,- chorobom, które polegają na zależnej od trombiny zmianie kurczliwości i przepuszczalności komórek nabłonkowych,- zależnym od trombiny zjawiskom zakrzepowo-zatorowym, zwłaszcza takim jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płuc, zawał serca lub mózgu i niestabilna choroba wieńcowa, migotanie przedsionków, okluzja pomostów aortalno-wieńcowycn,- rozsianemu wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu (DIC),- reokluzji i dla skrócenia czasu reperfuzji przy równoczesnym leczeniu czynnikami trombolitycznymi,- wystąpieniu wczesnej reokluzji i późnej restenozie po PTCA,- zależnej od trombiny proliferacji komórek mięśni gładkich,- gromadzeniu się w ośrodkowym układzie nerwowym aktywnej trombiny, w chorobie Alzheimera,- wzrostowi nowotworu, jak również przeciwko adhezji i przerzutowi komórek nowotworowych.
- 4. Zastosowanie nowych inhibitorów trombiny o wzorze 1 zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych przeciwko chorobom, których patomechanizm polega bezpośrednio albo pośrednio na proteolitycznym działaniu kininogenaz, zwłaszcza kalikreiny, zwłaszcza przeciwko chorobom zapalnym takim, jak astma, zapalenie trzustki, katar, zapalenie stawów, pokrzywka oraz inne zapalne choroby wewnętrzne, w przypadku których odgrywa rolę kalikreina.
- 5. Nowe inhibitory trombiny o wzorze 1 zdefiniowane w zastrz. 1 do zastosowania do pokrywania powierzchni sztucznych takich jak membrany do hemodializy oraz konieczne do tego układy przewodów i drenów, jak również oksygenatory krążenia pozaustrojowego, pomosty aortalno-wieńcowe i zastawki serca.188 411
- 6. Związki zawierające fragment strukturalny o wzorze:. NHE- D -(fNH2 w którym E oznacza grupę o wzorze:(CH2)« 1 o przy czym q oznacza liczbę 0 albo 1, a D oznacza grupy o wzorach:R9-n- w których oznaczają:R9 atom wodoru albo grupę Cj-Cj-alkilową,R10 atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,R11 atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,X atom tlenu, siarki, grupę NR?2, przy czym Ri2 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C&-alkilową,Y atom azotu albo grupę CRn, przy czym RB oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, dalej Y oznacza Cl, CF3,Z atom azotu albo grupę Ck .
- 7. Związki o worze 2a i 2b:A-B-E-D-CN 2a,A-B-E-D- CSNH2 2b, w których A oznacza grupę o wzorze:R2Rl- (CH2)mC - (CH2)n R3 w którym oznaczają:m liczbę 0, 1 albo 2, n liczbę 0, 1 albo 2,R1 grupy HOOC, C1-C6-alkilo-OOC, albo OH,R2 atom wodoru, grupę C1-C4-alkilowąalbo R1-(CH2)m, R3 atom wodoru albo grupę CrC4-alkilową,.B oznacza grupę o wzorze:R4 (R7-C-R8)dI I — N- C-CO —RS188 411 w którym oznaczają:R.4 atom wodoru, grupę Ci-CT-alkilowaalbo Ri-(CH2)m, przy czym R1 oraz m mają wyżej podane znaczenie, p liczbę 0 albo 1,R5 atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,R^ atom wodoru, grupę Ci-Cg-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak C1-C4-alkil, CF3, Ci-CT-alkoksy, F albo Cl, dalej R6 oznacza grupę Cj-Cg-cykloalkilową. która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup Ci-C4-alkilowych, albo przy czym, jedno lub dwa pojedyncze wiązania C-C w pierścieniu ewentualnie są zastąpione przez podwójne wiązanie C=C, albo ewentualnie jest dokondensowany pierścień fenylowy, dalej R6 oznacza grupę C7-Ci2-bicykloalkilową lub Cio-tricykloalkilową, alboR4 i R6 razem tworzą grupę etylenową lub propylenową,R7 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cg-alkilową, fenylową, która ewentualnie zawiera do trzech jednakowych albo różnych grup spośród takich, jak Ci-C4-alkil, CF3, Ci-C4-alkoksy, F albo Cl, dalej R7 oznacza grupę Cj-Cg-cykloalkilową, która ewentualnie zawiera do czterech jednakowych albo różnych grup Ci-C4- alkilowych,R8 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,E oznacza grupę o wzorze:(Z' (ch2)«, przy czym q oznacza liczbę 0 albo i,D oznacza grupy o wzorach:R9 R10 1 1 -ΛN-C -(\ /)— .I Y— z RHR9 R10RHR9 R10RH w których oznaczają:R9 atom wodoru albo grupę Ci-Cj-alkilową,Rio atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,Ri i atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową,X atom tlenu, siarki, grupę NRi2, przy czym R° oznacza atom wodoru, grupę Ci-C6-alkilową,Y atom azotu albo grupę CRB, przy czym Rn oznacza atom wodoru albo grupę CI-C4-alkilową, dalej, Y oznacza Cl, CF3,Z atom azotu albo grupę CR?3,Przedmiotem omawianego wynalazku są nowe inhibitory trombiny stanowiące pięcioczłonowe amidyny heterocykliczne, oraz ich zastosowanie jako kompetycyjnych inhibitorów trypsynopodobnych proteaz serynowych, zwłaszcza trombiny i kininogenaz jak kalikreiny. Związki te stanowią substancje czynne preparatów farmaceutycznych i mają zastosowanie jako inhibitory trombiny, czynniki przeciwkrzepliwe i przeciwzapalne.Trombina należy do grupy proteaz serynowych i odgrywa główną rolę jako końcowy enzym w kaskadzie krzepnięcia krwi. Zarówno wewnątrzpochodna, jak i zewnątrzpochodna kaskada krzepnięcia krwi prowadzi przez wiele etapów wzmocnienia do powstania trombiny z protrombiny. Katalizowane przez trombinę rozszczepienie fibrynogenu do fibryny prowadzi do krzepnięcia krwi i agregacji trombocytów, które z kolei wzmagają wytwarzanie trombiny188 411 przez związanie czynnika płytkowego 3 i czynnika krzepnięcia XIII, jak również całego szeregu wysoce aktywnych mediatorów.Tworzenie i działanie trombiny stanowią centralne zjawiska przy powstawaniu zarówno białych, tętniczych jak również czerwonych, żylnych skrzeplin, a stąd są potencjalnie skutecznymi punktami działania leków-. Inhibitory trombiny, w przeciwieństwie do heparyny, są w stanie niezależnie od kofaktorów równocześnie hamować całkowicie działanie wolnej trombiny, jak również związanej z trombocytami. Mogą one zapobiegać ostrej fazie zjawisk zakrzepowo-zatorowych po przezskómej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) oraz rozpadowi, jak również służyć jako środki przeciwkrzepliwe podczas krążenia pozaustrojowego (sztuczne płuco-serce, hemodializa). Mogą one służyć także w ogólnej profilaktyce skrzeplin, przykładowo po zabiegach chirurgicznych.Wiadomo, że syntetyczne pochodne argininy wpływają na aktywność enzymatyczną trombiny, przy czym wchodzą one we wzajemne oddziaływanie z aktywną resztą serynową proteazy trombiny. Szczególnie korzystne okazały się peptydy na bazie Phe-Pro-Arg, w których N-końcowy aminokwas jest w odmianie D. Ester izopropylowy D-Phe-Pro-Arg opisano jako kompetycyjnie działający inhibitor trombiny (C. Mattson i współpracownicy, Folia Haematol, 109, 43-51, 1983).Przeprowadzenie końcowego węgla argininy do grupy aldehydowej prowadzi do wzmocnienia działania hamującego. Opisano wiele pochodnych argininy, które mogą związać półacetalowo grupę hydroksylową „aktywnej” seryny (opisy patentowe EP 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93/18060).Działanie hamujące trombinę ketonów peptydowych, fluorowanych alkiloketonów, jak również estrów ketonowych, pochodnych kwasu borowego, estrów kwasu fosforowego i amidów kwasów α-ketokarboksylowych można również wytłumaczyć tym wzajemnym oddziaływaniem z seryną (opisy patentowe EP 118280, 195212, 362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167; WO 92/07869, 94/08941)W przypadku opisanych przez Oleksyszyn'a i współpracowników w J. Med. Chem., 37, 226-231 (1994) peptydowych estrów 4-amidynofenylo-glicymo-fosfoniano-difenylowych chodzi o nieodwracalne inhibitory trombiny o niewystarczającej selektywności wobec innych proteaz serynowych.W opisach patentowych DE 3 108 810, WO 93/11152 oraz EP 601 459 przedstawiono agmatynę i jej pochodne argininowe, które nie wchodzą w oddziaływanie wzajemne z aktywną seryną proteaz serynowych.Opisy patentowe WO 94/29336, EP 0 601 459 i WO 95/23609 przedstawiają dalszy rozwój, przy czym reszta agmatyny została zastąpiona resztą aryloamidynową.Kininogenazy są proteazami serynowymi, które uwalniają z kininogenów wazoaktywne peptydy, tzw-'. kininy (bradykinina, kallidyna i Met-Lys-bradykinina). Kininogeny są białkami wielofunkcyjnymi, które występują w kaskadowych reakcjach krzepnięcia i reakcjach zapalnych. Jako inhibitory chronią one komórki przed uszkodzeniem przez proteazy cysteinowe (Muller Esterl, 1985, FEBS Lett. 182, 310-314). Istotnymi kininogenazami są kalikreina osoczowa, kalikreina tkankowa i tryptaza komórek tucznych.Kininy, jak bradykinina i kalidyna są wazoaktywnymi peptydami, które wpływają na szereg procesów biologicznych. Odgrywają one istotną rolę w procesach zapalnych. Przez zwiększenie przepuszczalności naczyń prowadzą do hipotensji i obrzęków. Poza tym są one niezwykle silnymi antakoidami powodującymi ból i mają duże znaczenie jako komórkowe mediatory patofizjologii astmy, kataru alergicznego i zapalenia stawów (K.D. Bhoola, C.D. Figueroa i K. Worthy, Pharamacological Revies 1992, 44 (1), 1-80).Niezależnie od mechanizmów stanowiących podstawę procesów zapalnych, dochodzi do wyjścia poza naczynia krwionośne płynu, który zawiera wszystkie układy białkowe krążącej krwi. Oznacza to, że wyjście płynu osoczowego z naczyń krwionośnych odgrywa istotną rolę w takich schorzeniach jak astma, katar i zapalne choroby wewnętrzne. Szczególnie w procesach alergicznych dochodzi do uwolnienia tryptazy komórek tucznych (Salomonsson i współpracownicy. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146, 1535-1542).188 411Arginio-chlorometyloketony H-(D)-Pro-Phe-Arg-CH2C1 i H-(D)-Phe-Phe-Arg-CH2-Cl opisane zostały jako inhibitory kalikreiny osoczowej przez Kettner'a i Shaw'a (Biochem. 1978, 17:4778-4784, i Meth. Enzym. 1981, 80:826-842).Różne syntetyczne pochodne benzamidyn i benzyloamin okazały się być inhibitorami kalikreiny osoczowej, przy czym benzamidyny wykazują znacznie silniejsze działanie hamujące (F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemical Pharmacology 1974,23,2247-2256).Również PKSI-527, jako chlorowodorek N-(trans-4-aminometylocykloheksylokarbonylo)-L-fenyloalanino-4-karboksymetylo-anłlidu, jest skutecznym inhibitorem tych kininogenaz (Wanaka, Ohamoto i współpracownicy, Thromb. Res. 1990, 57 (6), 889-895).Z opisu patentowego EP 672 658 znane są związki o wzorze ogólnym:Χ-Υ-ΝΗ- (CH2) r-G w którym X oznacza m.in. prolinyl, homoprolinyl lub grupy:cII oY oznacza ugrupowanie:H I I I?-NRe-CH2-C- , -N-“—C-G oznacza grupę o wzorze:Z^rarD (CH2)k-R które stanowią potencjalne inhibitory trombiny.Zadaniem wynalazku było znalezienie związków wykazujących lepsze działanie jako inhibitory trombiny.Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wykazują silne działanie jako inhibitory trombiny znacznie silniejsze niż związki znane ze stanu techniki a niezależnie od powyższego wykazują nieoczekiwanie również działanie inhibitujące w stosunku do kalikreiny.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19632773A DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Neue Thrombininhibitoren |
PCT/EP1997/004104 WO1998006741A1 (de) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Thrombininhibitoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL331540A1 PL331540A1 (en) | 1999-07-19 |
PL188411B1 true PL188411B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=7802624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97331540A PL188411B1 (pl) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Nowe inhibitory trombiny i ich zastosowanie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114358A (pl) |
EP (1) | EP0956294B1 (pl) |
JP (1) | JP4089981B2 (pl) |
KR (1) | KR20000030002A (pl) |
CN (1) | CN1228783A (pl) |
AR (1) | AR009070A1 (pl) |
AT (1) | ATE268781T1 (pl) |
AU (1) | AU735364B2 (pl) |
BG (1) | BG103096A (pl) |
BR (1) | BR9711191A (pl) |
CA (1) | CA2263220A1 (pl) |
CO (1) | CO4900030A1 (pl) |
CZ (1) | CZ299634B6 (pl) |
DE (2) | DE19632773A1 (pl) |
DK (1) | DK0956294T3 (pl) |
ES (1) | ES2221062T3 (pl) |
HR (1) | HRP970441B1 (pl) |
HU (1) | HUP0001826A3 (pl) |
ID (1) | ID17873A (pl) |
IL (1) | IL127751A0 (pl) |
MY (1) | MY132820A (pl) |
NO (1) | NO990662L (pl) |
NZ (1) | NZ333679A (pl) |
PL (1) | PL188411B1 (pl) |
PT (1) | PT956294E (pl) |
RU (1) | RU2175328C2 (pl) |
SK (1) | SK284915B6 (pl) |
TR (1) | TR199900310T2 (pl) |
WO (1) | WO1998006741A1 (pl) |
ZA (1) | ZA977239B (pl) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
CA2317761A1 (en) * | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
WO1999037611A1 (de) * | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren |
NZ506507A (en) * | 1998-02-09 | 2003-08-29 | Dimensional Pharm Inc | Heteroaryl amidine, methylamidine or guanidine derivatives useful as urokinase inhibitors |
BR9917036A (pt) * | 1999-02-09 | 2002-07-30 | Dimensional Pharm Inc | Amidinas heteroarila, metilamidinas e guanidinas como inibidores de protease |
TR200102912T2 (tr) | 1999-04-09 | 2002-03-21 | Basf Ag. | Trombin ihtibitrlerinin n ilalarì. |
JP2002541252A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | アミジンの製造 |
WO2000061608A2 (de) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Basf Aktiengesellschaft | Niedermolekulare inhibitoren von komplementproteasen |
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
KR20010002891A (ko) * | 1999-06-18 | 2001-01-15 | 성재갑 | 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 트롬빈 억제제 및 그 제조 방법 |
DE19933861A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol |
DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
FI122575B (fi) | 2006-12-04 | 2012-03-30 | Dieffenbacher Panelboard Oy | Laitteisto kuitujen, kuten lastujen sirottelemiseksi |
CA2829790C (en) | 2010-03-30 | 2018-06-05 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
KR20150130405A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸 |
PT2968297T (pt) * | 2013-03-15 | 2019-01-10 | Verseon Corp | Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease |
CN103520160B (zh) * | 2013-10-17 | 2015-04-22 | 广东药学院 | 三棱中肽类化合物的应用 |
WO2016044662A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
ES2931460T3 (es) | 2015-02-27 | 2022-12-29 | Verseon Int Corporation | Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
NZ302649A (en) * | 1995-02-17 | 2000-01-28 | Basf Ag | Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
DE19632772A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
-
1996
- 1996-08-14 DE DE19632773A patent/DE19632773A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-29 SK SK8-99A patent/SK284915B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 HU HU0001826A patent/HUP0001826A3/hu unknown
- 1997-07-29 EP EP97936672A patent/EP0956294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 AT AT97936672T patent/ATE268781T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 ES ES97936672T patent/ES2221062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 TR TR1999/00310T patent/TR199900310T2/xx unknown
- 1997-07-29 CN CN97197391A patent/CN1228783A/zh active Pending
- 1997-07-29 CZ CZ0048699A patent/CZ299634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 CA CA002263220A patent/CA2263220A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-29 DE DE59711714T patent/DE59711714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 WO PCT/EP1997/004104 patent/WO1998006741A1/de active IP Right Grant
- 1997-07-29 IL IL12775197A patent/IL127751A0/xx unknown
- 1997-07-29 US US09/242,289 patent/US6114358A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 NZ NZ333679A patent/NZ333679A/en unknown
- 1997-07-29 AU AU39417/97A patent/AU735364B2/en not_active Ceased
- 1997-07-29 PT PT97936672T patent/PT956294E/pt unknown
- 1997-07-29 DK DK97936672T patent/DK0956294T3/da active
- 1997-07-29 BR BR9711191A patent/BR9711191A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 KR KR1019997001279A patent/KR20000030002A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 PL PL97331540A patent/PL188411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 JP JP50934098A patent/JP4089981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 RU RU99104925/04A patent/RU2175328C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HR HR970441A patent/HRP970441B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 CO CO97046533A patent/CO4900030A1/es unknown
- 1997-08-13 AR ARP970103680A patent/AR009070A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-13 MY MYPI97003700A patent/MY132820A/en unknown
- 1997-08-13 ZA ZA977239A patent/ZA977239B/xx unknown
- 1997-08-14 ID IDP972839A patent/ID17873A/id unknown
-
1999
- 1999-01-19 BG BG103096A patent/BG103096A/xx unknown
- 1999-02-12 NO NO990662A patent/NO990662L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL188411B1 (pl) | Nowe inhibitory trombiny i ich zastosowanie | |
US6440937B1 (en) | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor | |
KR100388185B1 (ko) | 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘 | |
EP0934064B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
WO1993025574A1 (en) | Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase | |
US6740647B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
US5852051A (en) | Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals | |
US7144902B1 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
EP1049673A1 (de) | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren | |
AU3659200A (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
MXPA99001439A (en) | Thrombin inhibitors | |
CZ20002463A3 (cs) | Nové inhibitory trombinu | |
MXPA99001499A (en) | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor | |
MXPA01010118A (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090729 |