CZ48699A3 - Derivát amidinu a jeho použití - Google Patents
Derivát amidinu a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ48699A3 CZ48699A3 CZ99486A CZ48699A CZ48699A3 CZ 48699 A3 CZ48699 A3 CZ 48699A3 CZ 99486 A CZ99486 A CZ 99486A CZ 48699 A CZ48699 A CZ 48699A CZ 48699 A3 CZ48699 A3 CZ 48699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- boc
- solution
- hooc
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 heterocyclic amidine Chemical class 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 7
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 7
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- MDVRXWAAVDTLFJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CO1 MDVRXWAAVDTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORXSASOZUVSWPV-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)thiophene-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#N)S1 ORXSASOZUVSWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VXYGVONDVBPKOY-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)furan-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#N)O1 VXYGVONDVBPKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTYANDMCWCBSQR-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CO1 JTYANDMCWCBSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- JWMRPSYVFUZQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-diethoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)(OCC)OCC JWMRPSYVFUZQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFAAUVAMMLJDF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1,3-thiazole-4-carbothioamide Chemical compound NCC1=NC(C(N)=S)=CS1 KKFAAUVAMMLJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloheptylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCC1 NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFRQBRKCGBKPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC1CCC(NCC(O)=O)CC1 OZFRQBRKCGBKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC(=O)C1 ZVJQBBYAVPAFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRWXGDBFGWSFSF-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)furan-2-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)O1 IRWXGDBFGWSFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFQAZQHGFPGMSU-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(CCl)ON=1 RFQAZQHGFPGMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIWSQGGONTSKG-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C(C=O)=CC=C1C#N OWIWSQGGONTSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTOHQRHILRDAR-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CO1 LJTOHQRHILRDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 5-methylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CO1 PDXROPJRSWBSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 2
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 2
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- XYTPDJUSPZHHJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;isocyanoethane Chemical compound CC[N+]#[C-].CC(O)=O XYTPDJUSPZHHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- GJHRNVHKYORPQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-4-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC(C)=O GJHRNVHKYORPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZVHSZJXVCZRTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C)=C1 HZVHSZJXVCZRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UEKBSBQGPKTRDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;yttrium Chemical compound [Y].CC(C)=O UEKBSBQGPKTRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTRCLINFKXQIBG-UHFFFAOYSA-N propylsulfonyl propane-1-sulfonate Chemical compound CCCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CCC OTRCLINFKXQIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VQDMQFJXWAHHJA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(cycloheptylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCCC1 VQDMQFJXWAHHJA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(dicyclohexylamino)propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 DTGOUWNVHDROOR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FFNUSROONNAYML-GUORDYTPSA-N (2s)-2-[(3,3-dimethylcyclohexyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC(C)(C)C1 FFNUSROONNAYML-GUORDYTPSA-N 0.000 description 1
- SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3- Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 SSXPFNXUSFJJEI-BHEJXMHWSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrabromoethane Chemical compound BrCC(Br)(Br)Br RVHSTXJKKZWWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(C)C CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHGZYQCFFPTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantylamino)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NCC(=O)O)C3 LTHGZYQCFFPTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPCQGGJHHKCRY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1,3-oxazole-4-carbothioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=NC(C(N)=S)=CO1 WSPCQGGJHHKCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLDYBXNPHLTGI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclooctylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNC1CCCCCCC1 DQLDYBXNPHLTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQYKZFSYOBZBG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-dimethylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC1(C)CCCC(NCC(O)=O)C1 PHQYKZFSYOBZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCPODCBGRATHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-ylcyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(NCC(O)=O)CC1 NVCPODCBGRATHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXNMKUKSBHHMP-QCXPCDNBSA-N 2-[4-[[(2s)-2-[[4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CN)CCC1C(=O)N[C@H](C(=O)NC=1C=CC(CC(O)=O)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NAXNMKUKSBHHMP-QCXPCDNBSA-N 0.000 description 1
- ZWELPAVSPBZWNJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2CCC1(C(C(O)=O)N)C2 ZWELPAVSPBZWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJJCRGEZBNJGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyclohexyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)(C)C1CCCCC1 UDJJCRGEZBNJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 2-furonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CO1 YXDXXGXWFJCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWKRXZHYHXSBI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrCC=1C=CSC=1C#N XUWKRXZHYHXSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUHMRDGJUBYAU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound OCC=1C=CSC=1C#N MZUHMRDGJUBYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTNKBZDXIEHSJ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4,4-dimethylpentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C(C)(C)C)C(C)(C)C PWTNKBZDXIEHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDPHYPIEULDFF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1,3-thiazole-2-carbothioamide Chemical compound NCC1=CSC(C(N)=S)=N1 UHDPHYPIEULDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELJMDZGAZGMIM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound NCC1=CSC(C#N)=C1 WELJMDZGAZGMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNNSMPSOCGFDV-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)thiophene-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CSC(C#N)=C1 DUNNSMPSOCGFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBOWDZUPXXCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-formylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound O=CC1=CSC(C#N)=C1 SCBOWDZUPXXCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUAUDZGDPLDLH-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound CC1CCC(C=O)CC1 XZUAUDZGDPLDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005523 4-oxopentanoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)CC1 FPKISACHVIIMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKFHFANYNSORE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C(CN)=CC=C1C#N WUKFHFANYNSORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOBXRARFBTPEL-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-3,4-dimethylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CC=1C(C)=C(C(N)=O)SC=1CN NPOBXRARFBTPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKLZGYXIHTGZ-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-n-methyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=C(CN)NN=1 NBMKLZGYXIHTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTNQPYJQUEHLF-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)furan-3-carbonitrile Chemical compound NCC1=CC(C#N)=CO1 XCTNQPYJQUEHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDGTEZAPBYUQX-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound NCC1=CC(C#N)=CS1 OSDGTEZAPBYUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSOCAIUQQRVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)thiophene-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC(C#N)=CS1 WDSOCAIUQQRVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUFCPZGYZDVHR-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C(CN=[N+]=[N-])=CC=C1C#N YXUFCPZGYZDVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZIYJWUWHQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)furan-3-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC(C#N)=CO1 FRPZIYJWUWHQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQHWOAPQICOMX-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C(CO)=CC=C1C#N HXQHWOAPQICOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAOLIZQQNMUXQB-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbonitrile Chemical compound OCC1=CC=C(C#N)O1 XAOLIZQQNMUXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOIWRFVVMDMOK-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-3,4-dimethylthiophene-2-carboxamide Chemical compound CC=1C(C)=C(C(N)=O)SC=1C#N OQOIWRFVVMDMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLNIBBMYWUBRU-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-1-methylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C=C1C=O VVLNIBBMYWUBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQKOVRPNHYQIY-UHFFFAOYSA-N 5-formylfuran-2-carbonitrile Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)O1 PUQKOVRPNHYQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010061430 Arthritis allergic Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N Isopropylcyclohexane Natural products CC(C)C1CCCCC1 GWESVXSMPKAFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 1
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 1
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108700018740 Met-Lys- bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000881330 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dynein heavy chain, cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001585714 Nola Species 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010000020 Platelet Factor 3 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YPNPLCUQNNKQBJ-UHFFFAOYSA-N acetamide;propanedioic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)CC(O)=O YPNPLCUQNNKQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C=O)C3 DZULQZKFBAHSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SWVBMIRXWJHPSF-UHFFFAOYSA-N azetidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1C(O)=O SWVBMIRXWJHPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCCC1 SBBZAZOOOJEDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MSVGHYYKWDQHFV-BQYQJAHWSA-N ditert-butyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)(C)C MSVGHYYKWDQHFV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=NO UXOLDCOJRAMLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQLYURYSMMRQK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C#N)N(C)N=1 SFQLYURYSMMRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methylcycloheptane Chemical compound CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylethanimine Chemical compound CC=NC(C)C MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C(=O)OC(C)(C)C CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXUXGFNQKDUQLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(5-cyano-1-methylpyrrol-2-yl)methyl]carbamate Chemical compound CN1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C#N UXUXGFNQKDUQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Baucke Dorlt, Mannheim, DE;
Lange Udo, Ludwigshafen, DE;
Mack Helmut, Ludwigshafen, DE;
Seitz Werner, Plankstadt, DE;
Zierke Thomas, Bóhl-Iggelheim, DE; Hóffken Hans Wolfgang, Ludwigshafen, DE; Hornberger Wilfried, Neustadt, DE;
(74) Zástupce:
Švorčík Otakar JUDr., Hálkova 2, Praha 2, 12000;
(54) Název přihlášky vynálezu:
Derivát amidinu a jeho použití
A -
NH2 (I) (57) Anotace: j
Jsou popsány deriváty amidinu obecného ( vzorce I, kde A, Β, E a D mají významy uvedené v popisu, stejně jako způsob jejich výroby. Tyto látky se mohou používat k potlačování nemocí.
CZ 486-99 A3
ΪΙ/ 7(6-73
Derivát amidinu a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká nového derivátu pětičlenného heterocyklického amidinu, způsobu jeho přípravy a jeho použití jako kompetitivního inhibitoru trypsinu podobných serinových proteáz, zvláště thrombinu a kininogenáz, jako je kallikrein. Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu jakožto účinnou látku a použití sloučenin podle vynálezu jakožto inhibitorů thrombinu, antikoagulantů a jako proti zánět 1 ivých činidel.
Dosavadní stav techniky
Thrombin patří do skupiny serinových proteáz a má centrální úkol v kaskádě koagulace krve jakožto terminální enzym. Jak vnitřní tak vnější koagulační kaskáda vede četnými zesilovacími stadii k produkci thrombinu z prothrombinu. Thrombinem katalyzované štěpení fibrinogenu na fibrin potom iniciuje koagulaci krve a agregaci krevních destiček, které jako takové v důsledku vázání faktoru 3 destiček a koagulačního faktoru XIII a velkého počtu vysoce aktivních mediátorů podporují vytváření thrombinu.
Vytváření a působení thrombinu jsou centrálními jevy ve vývoji jak bílých, arteriálních tak červených, venózních thrombů a jsou proto možnými účinnými body ataku drog. Thrombinové inhibitory na rozdíl od heparinu jsou schopny nezávisle na kofaktorech inhibovat současně působení volného thrombinu, jakož také thrombinu vázaného na thrombocyty. Jsou schopny předcházet v akutní fázi thromboembolickým příhodám po perkutanní, transluminární koronární angioplastii (PTCA) a lýze a slouží jako antikoagulanty v mimotělní cirkulaci (stroje srdce-plíce, hemodialýza). Mohou se také používat obecně ·· ·· » ♦ · « » · · « • · · · ·« • I • · · · • ·
Světový patentový spis číslo 94/29336, evropský patentový spis číslo EP O 601459 a světový patentový spis číslo 95/23609 popisují další vývoj, přičemž se agmatinový zbytek nahrazuje ary 1amidi novým zbytkem.
Kirrinogenázy jsou serinové proteázy, které uvolňují vasoaktivní peptidy, označované jako kininy (bradykinin, kaliidin a Met-Lys-bradykinin) z kininogenů. Kininogeny jsou mnohafunkční proteiny, které se vyskytují v kaskádě koagulačních a zánětlivých reakcí. Jakožto inhibitory chrání buňky od poškození cysteinovými proteézami (Muller Esterl, FEBS Lett. 182, str. 310 až 314, 1985). Důležiými kininogenázamí jsou plasmový kallikrein, tkáňový kallikrein a tryptáza žírných buněk.
Kininy, podobné bradykininu a kallidinu jsou vasoaktívní peptidy, které ovlivňují velký počet biologických procesů. Mají zásadní úlohu při zánětlivých procesech. Zvýšením vaskulární permeability vedou k hypotenzi a k otokům. Kromě toho jsou velmi mocnými bolest produkujícími antaeoidy a mají jako buněčné mediátory velký význam v patofyziologii asthma, alergické rýmy a arthritidy (K.D. Bhoola, C.D. Figueroa, K. Worthy, Pharmacological Revies 44(1), str. 1 až 80, 1992).
Nezávisle na mechanizmech, které jsou základem zánětlivých procesu, dochází k výstupu tekutin z krevních cév, které obsahují všechny proteinové systémy cirkulující krve. To znamená, že má význam výstup plasmových kapalin z cév při nemocech, jako je asthma, rýma a zánětlivá vnitrní onemocnění. Obzvláště při alergických procesech se přitom uvolňuj tryptáza žírných buněk (Salomonsson a kol., Am. Rev. Respir. Dis. 146, str. 1535 až 1542, 1992).
Argininchlormethylketony H-(D)-Pro-Phe-Arg-CHaCl a
H-(D)-Phe-Phe-Arg-Clh Cl popsali Kettner a Shaw jakožto plasmové kal iikreinové inhibitory (Biochem. 17, str. 4778 až 4784,
1978 a Meth. Enzym. 80, str. 826 až 842, 1981).
Různé syntetické deriváty benzamidinů a benzylaminů se projevily jako inhibitory plasmového killikreinu, přičemž benzamidiny vykazují značně silnější inhibiční působení (F. Markward, S. Drawert, P. Walsmann, Biochemical Pharmacology 23, str. 2247 až 2256, 1974).
PKSI-527, hydrochlorid N-(trans-4-aminomethylcyklohexylkarbonyl)-L-fenylalanin-4-karboxymethylanilid, je rovněž účinným inhibitorem kinogenázy (Wanaka, Ohamoto a kol., Thromb. Res. 57 (6), str. 889 až 895, 1990).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát amidinu obecného vzorce I
NH
NH2 kde znamená
A skupinu obecného vzorce
R1 - (CH2)n - C - (CH2)n • ·
9
Λ · • · · · · · · · kde znamemá m O, 1 nebo 2, n 0,1 nebo 2,
R1 skupinu HOOC-, C^g-alkyl-OOC-, aryl-C1_4-alkyl-OOC- nebo -OH,
R2 H, C-j^-alkyl nebo R1-(CH2)m-,
R3 H nebo C1_4-alkyl,
B skupinu obecného vzorce
R4 (R7 - C - R8)p
I I- N - C - CO I
R5 kde znamemá
R4 H, C1_4-alkyl nebo R1-(CH2)m-, kde R1 a m mají shora uvedený význam, p O nebo 1,
R5 H nebo C1_4-alkyl,
R6 H nebo C1_8-alkyl, fenyl mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího C1_4alkyl, CF3, C1_4alkoxy, F a Cl nebo znamená C3_8cykloalkyl, mající popřípadě jeden až čtyři stejné nebo různé substituenty C1_4alkyly, přičemž jedna nebo dvě jednoduché vazby C-C kruhu jsou popřípadě nahrazeny dvojnou vazbou C=C, nebo je fenolový kruh popřípadě nakondenzován, C7_12-bicykloalkyl nebo C10-tricykloalkyl nebo ♦ 9 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9 9 9 · «··· ···· 99 9999 99 99
- 6 / ΖΓ ......... ..... ..... .....
R a R°spolu dohromady ethylenovou nebo propylenovou skupinu, . >
R H nebo C^g-alkyl, fenyl, mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího Ci_4alkyl, CF3, C1_4alkoxy, F a Cl nebo znamená C3_8cykloalkyl, mající popřípadě jako jeden až čtyři stejné nebo různé substituenty C-^_4alkyly,
R8 H nebo C1_4-alkyl,
kde znamená q O nebo 1,
D skupinu obecného vzorce
ru Rii R11 kde znamená
R9 H nebo C1_3-alkyl,
R10 H nebo C1_4-alkyl,
R11 H nébo C^_4-alkyl,
X atom O, S nebo skupinu -NR12, kde znamená R12 H nebo C1_6-alkyl,
Y -N= nebo -CR13=, kde znamená R13 H nebo C1_4~alkyl Cl nebo CFj,
Z -N= nebo -CR13=, • · • 9 9 · · · « ······
- 6a a jeho soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.
Deriváty aminokyseliny symbolu B jsou s výhodou v (D) konfiguraci, 3,4-dehydroprolin popřípadě 4,5-dehydropipekolinová kyselina je v (L) konfiguraci.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde A až E znamenají:
A skupinu HOOC-(CH2 )-(·- (t = 1, 2 nebo 3), (HOOC-CH2)2-CH-, (ho-ch2)2-ch-, hooc-ch2-ch(cooh)-, hooc-ch(ch2-ch2oh)-, • 4 44
I 4 4 4 » 4 4 4 •·· 444
4444
H00C-CH(Ci-4alkyl)-, HOOC-C(Ci-4 alky 1)2-, Ci - 4 a 1 ky 1 -OOC- (CH2 ) t. B skupinu obecného vzorce
R<>
R4 · (R? _ c Rí> ) j
CO R5 kde znamemá p O nebo 1,
R4 H, Ci-4-alkyl nebo H00C-(CH2)m, kde m = 1, 2 nebo 3,
Rs H nebo methyl,
R6 H nebo Ci-s-alkyl, fenyl mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího methyl, CF3 , methoxy, F a Cl nebo znamená C3-8cykloa1ky1 popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi methyly, 1,4cyklohexadieny1, bicyk1 o[2.2.2]okty1, bicyklo[2.2.1]heptyl, norbornyl, adamantyl, indanyl nebo dekalinyl,
R7 H nebo Ci-s-alkyl, fenyl, mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího methyl, CF3 , methoxy, F a Cl nebo znamená C3-8cykloa1ky1, mající popřípadě jeden až čtyři methyly jako substituenty,
R8 H nebo Ci-4-alkyl, přičemž B má s výhodou konfiguraci D,
E skupinu obecného vzorce (CH2)q
o φ φ φφφ • Φ · ·· ·· • · · · • φ φ · φ φ φφ kde znamená q Ο nebo 1, přičemž Ε má s výhodou konfiguraci L,
D skupinu obecného vzorce
H
I X — N— Cíl2—/7—
YZ kde znamená
X | atom | S, 0, nebo skupinu NH, | NCH3 | nebo NC2Hs, | |
Y | CH, | C-CH3, C-Cl nebo | C-CF3, | ||
z | CH, | C-CH3, C-Cl nebo | C-CFa , | ||
nebo | X=S, 0, | NH, NCH3; Y=N; | Z=CH, C-CH3 | ||
nebo | X=S, 0, | NH, NCH3; Y=CH, | C-CHa, | C-CFa | ; Z=N; |
nebo | X=S, 0, | NH, NCH3; Y=N; | Z=N; | ||
nebo | skupinu | obecného vzorce |
C-CFa;
H
kde znamená | |||
X | atom S, 0 nebo | skupinu NH, | NCHa nebo NC2 Hs , |
Y | CH, C-CH3 nebo | C-CF3, | |
Z | CH, C-CHa, C-CFa nebo C-Cl | ||
nebo | X=0, NH, NCHa; | Y=N; | Z=CH, C-CH3, C-CF3; |
nebo | X=0, S, NH, NCHa; | Y=CH, C-CHa | , C-CFa; Z=N; |
nebo | X=0, S, NH, NCHa; | Y= Z = N; |
nebo skupinu obecného vzorce
A A AA • AAA ·
A A A A
A A A A
AAA • A A A A A ·· AA • A A A ·♦·
H
kde znamená
X atom S, O nebo skupinu NH, NCH3 nebo NC2H5, Y CH, C-CH3 nebo C-CF3,
Z CH, C-CH3, C-CF3 nebo C-Cl
nebo | X=O, | NH, NCH3; | Y=N; | Z=CH, C-CHs, C-CF3, C-Cl; |
nebo | X=0, | S, NH, NCH3; | Y=CH, C-CH3; | Z=N; |
nebo | x=o, | NH, NCH3; | Y= Z = N; |
a jejich soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
A skupinu HOOC-CH2 , HOOC-CH2-CH2 , HOOC-CH(CH3), HOOC-CH(C2Hs ) ,
B skupinu obecného vzorce
Rfa
R4 (R7 - C - R8 )p
I I
- N - C - CO Rs kde znamemá p O nebo 1,
R4 H nebo methyl,
R5 H nebo methyl,
R6 Ci-8-alkyl, Cs-8cykloalkyl popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi methyly, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[2.2ljheptyl, norbornyl, adamantyl, indanyl nebo dekalinyl, přičemž obzvláště cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl,
R7 H nebo methyl,
R8 H nebo methyl, ·· ·· *<· ·* • · · · * 9 9 I « ·· · · · ···*·· » 9 · * · · »·· · · 9 99 9 9 9 9 9
E skupinu obecného vzorce
kde znamená q O nebo 1,
D skupinu obecného vzorce
H
•N—CH2—/,
N-CH2
H
Β—ΟΗ2-γ^ r16
I
N R16
-N-CH2
N
•N— CH2—
H
I
N-
N • a ·* • a a « •N•ch2-í 'š
Ν'
H
N-
I °\
-N-CH2-/N
H
N
N-N
H
/ R16
Rl6 .N
-N-ch2a a
Rl* RlS r14 • 9 9 9 « Φ Φ Φ
9 9
9 9
9 9
9999
ΦΦ ♦ ·
Φ * Φ 9
Φ 9 • · · • ·
ΦΦ *· ♦ 9 9 9
9 9 9 « ·99 999
9
Φ*
kde | znamená | ||
R14 | H, | CH3 , | Cl, CFs , s výhodou H, |
Rls | H, | Cl , | CF3, s výhodou Η, |
R1 6 | H, | CH3 , | C2Hs, s výhodou CH3, |
RJ 7 | H, | CH3 , | CF3 , s výhodou H nebo CH3 . |
Obzvláště | výhodnými jsou následující |
tBuOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph tBuOOC-CH2-(D)Chg-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D)Chg-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cpg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cheg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Cog-Pyr-KH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Nog-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph
HOOC-CH2-(D,L)Adaala-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D,L)4-MeCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2- (D, L) Y-MeCha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2- (D, L) 4-MeChg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2- (D,L)3,3-Me2Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2- (D, L) 3,3-Me2Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2- (D,L) 4-iPrChg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2- (D, L) 3,4,5 (MeO) 3Phe-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2-(D,L)Chea-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)Diphe-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2- (D, L) PP-Me2Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph HOOC-CH2-(D,L)Adagly-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D,L)-l-Tic-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D,L)Dch-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D,L)4-iPrCha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)a-MeCha-Pyr-NH-CH2-5-( 2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)a-MeCha-Dep-NH-CH2-5-( 2-am) -thioph HOOC-CH2-(N-Me) (D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thioph HOOC-CH2- (D) Cha-Dep-NH-CH2-4- (2 -am) -thioph.
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(3-am)-thioph,
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-thioph
• · · · ··· ··· • · • · ·· • ·
Α· ···» • · ·* ·»
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiopk
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am,-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-4-(2-am)-fur
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
HOOC-CH2- (D) Cha-Dep-NH-CH2-5- (3-am) -f ur
HOOC-CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -f ur
HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-fur
HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5-(l-Me-2-am) -pyrr HOOC-CH2- (D) Chg-Pyr-NH-CH2-5- (l-Me-2-am)-pyrr HOOC-CH2- (D)Cha-Dep-NH-CH2-5- (l-Me-2-am)-pyrr HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(l-Me-2-am)-pyrr HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-4-(l-Me-2-am)-pyrr HOOC-CH2- (D)Cha-Pyr-NH-CH2-5- (l-Me-3-am) -pyrr HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-5-(l-Me-3-am)-pyrr HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am-3,4-Me2) -thiopK HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Me)-thioph HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am-4-Me) -thioplí HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-3-Me)-fur HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am-4-Me)-fur HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am-2-Me)-fur HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-2- (5-am)-thiaz HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-2- (4-am) -thiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-4-(2-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Dep-NH-CH2-2-(5-am)-thiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-2-(4-am)-oxaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-2-(4-am-)-oxaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-( 3-am-l-Me )-pyraz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-3-(5-am)-1,2,4-oxadiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-1,2,4-oxadiaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(3-am)-1,2,4-oxadiaz HOOC-CH2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (3-am-l-Me )-1,2,4-triaz HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-thioph HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-fur HOOC-CH2-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(l-Me-2-am)-pyrr (HOOC-CH2) 2- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph (HOOC-CH2) 2CH- (D) Cha-Pyr-NH-CH2-5- (2-am) -thioph. HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am )-1,3,4-thiadaz • · • ·
I · » · • · · • · • *
HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-1,3,4-thiadaz HOOC-CH2-(D)Chg-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-I,3,4-oxadiaz HOOC-CH2-(D)Cha-Pyr-NH-CH2-5-(2-am)-1,3,4-oxadiaz
V následujícím textu používané zkratky mají tyto významy:
Adaala: | Adamantylalanin |
Adagly: | Adamantylglycin |
AIBN: | Azobis isobutyronitril |
Ac: | Acetyl |
Ala: | Alanin |
am: | Amidino |
Asp: | Asparagová kyselina |
Aze: | Azetidindikarboxylová kyselina |
Bn: | Benzyl |
Boc: | tert-Butyloxykarbonyl |
Bu: | Butyl |
Cbz: | Benzyloxykarbonyl |
Cha: | Cy^kLohexylalanin |
Chea: | Cykloheptylalanin. |
Cheg: | Cykloheptylglycin |
Chg: | Cy.klohexylglycin |
Cog: | Cy.klooktylglycin |
Cpa: | Cyclopentylalanin |
Cpg: | Cyklopentylglycin |
DCC: | Dicyklohexylkarbodiimid |
Pch: | Dicyklohexylalanin |
Dcha: | Dicyklohexylamin |
DCM: | Dichlormethan |
Dep: | 4,5-Dehydropipe kolová kyselina |
DMF: | Dimethylf ormamid |
DIPEA: | Diisopropylethylamin |
Dpa: | Di ^enylalanin |
Diphe: | 2,5-Dihydro «^enylalanin |
Et: | Ethyl |
Eq: | Ekvivalenty |
fur: | Furan |
• · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ······· ·· ···· ·· ··
Gly:
ham:
HOSucc: HPLC:
Hyp:
imi:
2-Ind:
iPr:
Leu:
Me:
α-MeCha: pP-MejCha:
4-MeCha:
γ-MeCha:
3.3- Me2Cha: 4-MeChg:
3.3- Me2Chg: MPLC:
MTBE:
NBS:
Nog:
Oxadiaz: Oxaz:
Ph:
Phe:
2Phi:
Pie:
pico:
pim:
PPA:
Pro:
Py:
Pyr: pyraz: pyrr:
RT:
RP-18:
Glycin
Hydroxyamidino
Hydroxysukcinimid
Vysokoúčinná kapalinová chromatogrfie
Hydroxyprolin
Imidazol.
2-Dihydroindol karboxylové kvse 1 i na iso-Propyl
Leucin
Methyl a-Methylcyklohexylalanin
2-Amino-3-cyklohexyl-3-methyl máse lná kyselina nebo ββ-Dimethylcyklohexylalanin.
(4-Methyl-1-cyklohexyl)alanin (1-Methyl-l-cýklohexyl)alaninc (3,3-Dimethyl-l-cyklohexyl) alanin·.
(4-Methyl-l-cyhexyl)glycin (3,3-Dimethyl-l-cy.klohexyl) glycin Strednětlaká kapalinová chromatografie
Methy1-terc.-butylether
N-Bromosukcinimid
Norbornylglycin·.
1.2.4- Oxadiazol .
Oxazol
J* enyl
F.enylalanin.
2-Perhydroindol·karboxylová kysel ina
Pipekolová kyselina
Pikolyl
Piperidinylmethyl
Anhydrid propylfosfonové kyseliny
Prolin ,
Pyridin
3.4- Dehydroprolin
Pyrazol.
Pyrrol
Teplota místnosti
Reverzní fázová C-18
t: | Terciární |
tBu: | Terciární butyl |
tert: | Terciární |
TBAB: | Tetrabutylammonium bromid |
TEA: | Trietylamin. |
TFA: | Trif 1 uoroctová kyselina |
TFFA: | Anhydrid trifluoroctové kyseliny |
TLC: | Chromatografie v tenké vrstvě |
thiaz: | Thiazol |
thioph: | Thiofen |
ITic: | 1-Tetrahydroiso chinol inkarboxy 1 ová kysel ina |
3Tic: | 3-Tetrahydroiscchinotinkarboxylová kysel ina |
TOTU: | 0- ((gyanoet hoxykarbony lme t hy len .) amino ]-N,N,N',N'tetramethyluronium tetrafluorborát |
triaz: | 1,3,4-Triazol |
Z: | Benzyloxykarbonyl |
Vynález se také týká sloučenin, ní prvek obecného vzorce
NH // které obsahují strukturálNH2 kde mají E a D shora uvedený význam, a na atomu dusíku skupiny E je atom vodíku, chránící skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná přírodní nebo neprírodní aminokyselinya, nesubstituovaná nebo substituovaná karboxylová kyselina nebo sulfonová kyselina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina. Strukturální fragment je hodnotný jako složka serinových proteázových inhibitorů a zvláště thrombi nových a kallikreinových inhibitorů.
Vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce Ila a lib
A-B-E-D-CN (Ha)
A-B-E-D- CSNH2 (lib) kde A, Β, E a D mají u obecného vzorce I uvedený význam.
• · • ·
Tyto nové meziprodukty se používají pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jsou hodnotnými stavebními bloky pro přípravu serinových proteázových inhibitorů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být jako takové nebo v podobě svých solí s fyziologicky vhodnými kyselinami. Jakožto příklady takových kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, met hansulfonová, octová, mravenči, maleinová, fumarová, jantarová, hydroxyjantarová, sírová, glutarová, asparagová, pyrohroznová, benzoová, glukuronová, štavelová, askorbová a acetyiglycin,
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro následující indikace:
- nemoci, jejichž patogenní mechanismus spočívá přímo nebo nepřímo na proteolvtickém působení thrombinu.
- nemoci, jejíchž patogenní mechanismus spočívá na aktivaci receptorů závislých na thrombinu a signálních transdukcích,
- nemoci související se stimulací (například PAI-1, PDGF (od destiček odvozený růstový faktor), P-selektin, ICAM-1, tkáňový faktor! nebo inhibici (například NO syntéza v buňkách hladkého svalstva) exprese genů v tělesných buňkách,
- nemoci odvozené od mitogenického působení thrombinu,
- nemoci odvozené od na thrombinu závisejících změn kontraktility a permeability epithe1 iá1 ních buněk (například vaskukulární endothe1 iái ηí buňky),
- na thrombinu závislé thromboembo1 ické příhody, jako je thrombóza hloubkových žil, pulmonární embolismus, myokardiální nebo mozkový infarkt, arteriáini fibrilace, bypasová okluze.
«« ·1 ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • 1 · ······ • · · · ·· · · · · · · · · ~ roztroušená intravasku1ární koagulace (DIC),
- reokluze a pro snížení reperfuzní doby na komedikaci s throinbolytikv, jako jsou streptokináza, urokináza, prourokináza. t-PA, APSAC, aktivátory ρ1asminogenu ze slinných žláz živočichu a rekombinantní a mutované formy všech těchto látek,
- výskyt časné reokluze a pozdější restenózy po PTCA,
- na thrombinu závislá proliferace buněk hladkého svalstva,
- akumulace aktivního thrombinu v centrální nervové soustavě (například při Alzheimerově nemocí),
- nádorový růst a prevence adheze a metastáz nádorových buněk.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou používat zvláště pro terapii a profylaxí na thrombinu závislých tromboembo1 ických příhod, jako jsou thrombozy hloubkových žil, pulmonární embolismus, myokardiální a mozkový infarkt, nestabilní angína a také pro terapii rozptýlené intravasku1ární koagulace (DIC), Kromě toho jsou vhodné pré kombinovanou terapii s thromboiytiky, jako jsou streptokináza, urokináza, prourokináza, t-PA, APSAC a jiné aktivátory plasminogenu ke zkrácení reperfúzí doby a k prodloužení reokluzní doby,
Dalším výhodným oborem použití jsou prevence na thrombinu závislé časné reokluze a pozdější restenózy po perkutanní transluminální koronární angioplasti i, k předcházení na thrombinu závislé proliferace buněk hladkého svalstva, k zabránění akumulace aktivního thrombinu v centrální nervové soustavě (například při Alzheimerově nemoci), k omezování růstu nádoru a k zabránění mechanizmů, které vedou k adhezi a metastázování nádorových buněk.
·· ·· • · · · • · · · • · · · · ·
··· ··· • ·
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou používat, pro povlékání umělých povrchů, například hemodiaiyzních membrán a hadicových systémů a potřebných vedení, oxygenátorů v extravaskulární cirkulaci, stentů a srdečních k1apek.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou používat pro ošetřování patogenních mechanismů odvozených přímo nebo nepřímo od proteolytického působení kininogenáz, zvláště kallikreinu, například při zánětlivých onemocněních, jako jsou athnia, pankreatitida, rýma, arthritis, kopřivka a jiné vnitrní zánetlivé nemocí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat o sobě známým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutanně, intravenózně, intramusku1árně, intraperitoneáine, rektálně). Podávati se také mohou v podobě páry nebo spreje prostřednictvím nosohrtanové cesty.
Podávaná dávka závisí na veku, stavu a hmotnosti oset rovaného jedince a na způsobu podání. Zpravidla je denní dávka účinné látky pro ošetřovaného jedince přibližně 10 až 2000 mg při orálním podáváni a 1 až 200 mg př.i parenterá 1 ním podání. Tato dávka se může podávat ve dvou nebo čtyřech jednotlivých podílech nebo jednou za den v depotní formě.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou používat v podobě o sobe známých pevných nebo kapalných farmaceutických prostředků, jako jsou například nepovlečené nebo (filmem) povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem, účinná látka se pro tyto účely mísí s farmaceutickými pomocnými činidly o sobě známými, jako jsou pojidla tablet, objemová Činidla, konzervační Činidla, rozptylovací činidla pro tablety, regulátory • · ♦ · ·· toku, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy podání, získané tímto způsobem, zpravidla obsahují hmotnostně 0,1 až 99 % účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I'se mohou připravovat způsoby znázorněnými na schématech I až III.
Stavební bloky A, Β, E a D se vytvářejí s výhodou předběžně odděleně a posléze se používají ve vhodně chráněné formě (schéma I až III).
Schemft, I A Β Ε ρ
(P znamená chráněnou skupinu, (P) znamená chráněnou skupinu nebo atom vodíku)
Ve schéma I se popisuje lineární výstavba molekuly obec• · ·· ·* ·· ·· • · · • · 4 ··· ··· • ·
49 ného vzorce I kopulací aminu H-D-CN s N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce P-E-OH za získání sloučeniny obecného vzorce P-E-D-CN, ze které se odštěpuje N-koncová chránící skupina za získání sloučeniny obecného vzorce H-E-D-CN, která se kopuluje s N-chráněnou aminokyselinou obecného vzorce P-B-OH za získání sloučeniny obecného vzorce P-B-E-D-CN, ze které se odštěpuje chránící skupina P za získání sloučeniny obecného vzorce Ii-B-E-D-CN, která se následně alkyluje popřípadě chráněným stavebním blokem (P)-A-U (U je uvolňovaná skupina) nebo redukční alkylací sloučeninou obecného vzorce (P)-A’-U (U znamená aldehyd, keton) nebo Michaelovou adicí vhodným (P)A’’-C=Cderivátem za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-E-D-CN, Převedeni nitrílové skupiny na amidinovou skupinu se provádí bud klasickou Pinnerovou syntézou (R. Boder, D.G. Neilson, Chem. Rev. 61, str. 179, 1962) nebo modifikovanou Pinnerovou syntézou, která probíhá přes iminothioesterovou sůl jakožto meziprodukt (H. Vieweg a kol., Pharmazie 39, str. 226, 1984) nebo přímo způsobem, který popsal A. Eschenmoser (Helv. Chimica Acta 69, str. 1224, 1986). Následně se v molekule ještě zbylé chránící skupiny odštěpí s výhodou kyselou hydrolýzou.
Jestliže se stavební blok D vceňuje v podobě H-D-CONH2, provádí se na jednom chráněném mezistupni dehydratace amidové skupiny na nitrilovou skupinu nebo přeměna na thioamidovou skupinu. Nebo se může jako stavebního bloku D používat pří syntéze H-D-CSNH2.
99
I · · 1 ·· • · · • · · ··· 999 ·
99 • * · · ·
Schéma. II (Ρ) (Ρ) (Ρ) (Ρ) (Ρ)· (Ρ)· (Ρ) (Ρ) Η (ϋ)Η
ΟΗ Η·
-ΟΗ Η·
CN •CN
ΝΗ2 ^S-alkyl
ΝΗ
ΝΗ νη2
ΝΗ
ΝΗ2
Schéma II popisuje lineární výstavbu molekuly obecného vzorce I alkylací, redukční aminací nebo Michaelovou adicí sloučeniny obecného vzorce H-B-P na odpovídajícím způsobem vhodný popřípadě chráněný stavební blok A za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-P, odštěpením C-koncové chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-OH, kopulací s H-E-P za získání (P)-A-B-E-P, odštěpením C-koncové chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-E-OH, kopulací se sloučeninou obecného vzorce H-D-CN za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-E-C-D-CN a reakcí tohoto meziproduktu za získání konečného produktu podobně jako při způsobu podle schéma I.,
Pokud mají sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-P stále ještě volnou skupinu NH na bloku B, musí se na tuto skupinu zavést chránící skupina před odštěpováním C-koncové chránící skupiny. Chránící skupiny musí být v každém případě navzájem
- 23 • · · »· ·· • · · 4 orthogonálni.
Jakožto alternativa k bloku obecného vzorce H-D-CN se může používat také bloku obecného vzorce H-D-CONH2, H-D-CSNH2, H-D-C-(NH)-NH2, H-D-C(NP)NH2, H-D-C(NP)NHP, přičemž v prvním případě kopulovaný meziprodukt obecného vzorce (P)-A-B-E-D-CONHs se dehydratizuje za získání sloučeniny obecného vzorce (p)-a-B-E-D-CN nebo se přímo převádí za získání sloučeniny o becného vzorce (P)-A-B-E-D-CSNH2.
Schéma III
A Β E D
Schéma III popisuje velmi účinný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I konvergentní syntézou. Vhodně chráněné stavební bloky obecného vzorce (P)-A-B-OH a H-E-D-CN se navzájem kopulují a získaný meziprodukt sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-E-D-CN se nechává reagovat za získání konečného produktu jako podle schéma I.
Jakožto alternativa k bloku obecného vzorce H-D-CN se múze používat také bloku obecného vzorce H-E-D-CN nebo H-E-DCONH2 nebo H-E-D-CSNH2, přičemž v prvním případě se dehydratizuje kopulovaný meziprodukt (P)-A-B-E-D-CONH2 za získání sloučeniny obecného vzorce (P)-A-B-E-D-CN nebo se převádí za získání obecného vzorce (P)-A-B-E-D-CSNH2.
Jakožto N-koncové chránící skupiny se používají skupiny
• · · · · • · · · ·
Boc, Cbz nebo Emoc, s výhodou skupina Boc a jako C-koncové chránící skupiny se používají skupina methylová, terč.-butylová a benzylová. Pokud se v molekule použije několika .různých chránících skupin, musí být. tyto skupiny navzájem otrthogoriální , pokud se nemají odštěpovat sloucasně. Pokud meziprodukt obsahuje blok E, jsou chránící skupiny Cbz a. benzyl nevhodné.
Žádané kopulační reakce a jiné reakce pro zaváděni a odštěpování chráních skupin se provádějí za podmínek o sobe známých v chemii peptidú (M. Bodanszky, A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 2. vydání, Springer Verlag Heidelberg, 1994).
Chránící skupiny Boc se odštěpují za použití systému dioxan/HCl nebo TFA/DCM a chránící skupiny Cbz se odštěpují hydrogenolýzou fluorovodíkem. Hydrolýza esterových skupin se provádí hydroxidem lithným v alkoholické rozpouštědle nebo v systému. dioxan/voda. k odštěpováni terč.-buty1ové skupiny se používá trifluoroctová kyselina nebo systém dioxan/HU.
Při reakcích, které se řídí chromatografií v tenké vrstvě. se zpravidla používá jako mobilních fází:
A. DCM/MeOH 95:5
B. DCM/MeOH 9:1
C. DCM/MeOH 8:2
D. DCM/Me0H/50 % HOAc 40:10:5
E. DCM/Me0H/50 % HOAc 35:15:5
Pokud se děleni provádí sloupcovou chromatografií, používá se silikegalu a shora uvedených mobilních fází.
Při děleni reverzní fázovou chromatografií HPLC se používá systému aceton itri 1/voda a HOAc pufru.
Výchozí sloučeniny se mohou připravovat následujícími zpú
44
4 · 4
4 4 4 « 444 444 • 4
4* ·· ·· • 4 · 4 • 4 «
• · • 444444 * • 4 M • · · · • · · • 4 · • 4 ·
4444 soby :
Jakožto používané stavební bloky A pro alkylaci se příkladně uvádějí:
terč.-buty1-α-bromáčetat, terč.-buty1-β-brompropionát, terč,bu t y 1 -a-br omprop ionát. terč.-buty 1 - gama-brombu týrá t p.rop ion át, terč.-butyl-α-brombutyrátprop ionát, ΊΉΡ-chráněný bromethano 1, THP-chránený gama-brompropano1, α-brom-gama-butyrolakton, pro redukční aminaci dihydroxyaceton, di-terc.-butylacetondikarboxylát a pro Michaelovu adici terc.-buty1 akryiát, terc.-butylmethakrylát a di-terc.-buty1fumarát. Pokud shora uvedené terc.butylestery nejsou obchodně dostupné, mohou se připravovat podobným způsobem, jako popsali G, Cray a W. Lindner (Tetrahedron 44, str. 4357 až 4362, 1988).
Stavební bloky B
Je známa velmi četná a nejrůznější literatura pro obecné a specifické způsoby syntézy aminokyselin. Přehled takové literatury je například v publikaci Houben-Weyl, svazek E16d/ část 1, od str, 406.
Jakožto často používané prekursory se uvádějí ethylester benzofenoniminoctové kyseliny, d i e t hy 1. ace t amidoma i onát a ethy 1 i s o n i t r i 1 a c e t á t.
Připravují se různé deriváty glycinu a alaninu napřiiklad z ethylisonitrilacetátu a z odpovídajícího ketonu nebo aldehydu (H.J. Prátorius, J. Flossdorf, M.R. Kula, Chem. Ber. 108, str. 3079, 1975).
Syntéza cyk1ookty1g1yci nu, 2-norborny1glycinu, adamant y 1 a lan inu , gama-met. hy1cyk1ohexy1alan inu, 4- i s op ropy 1 cyk i ohex1-ylalaninu, 4-tne t hy 1 cyk i ohex- 1 -y 1 a I an inu a 4-methylcyklohex1-ylglycinu se provádí přes odpovídající ethyi-2-formyiamino• · ·· ·· ·· ·· • · · · ···· »♦·· • · · · ····· • · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· akryláty (U. Schóllkopf a R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. sir. 1 174, 1.977 ), přičemž se vychází z ethyelsteru isokyanoctové kyseliny s příslušnými karbonylovámi sloučeninami ze souboru zahrnujícího cyk1ooktanon, 2-norbornanon, 1-formyiadamantan, i~ formyl - i-methy 1. cyklohexan , i-f ormy 1-4 - isopropyl cyklohexan ,
1- formyl-4-methylcyklohexan a 4-methylcyklohexanon za použití následujících obecných způsobů:
Obecný způsob přípravy ethy1-2-formy1aminoakry1átu
Roztok 100 ml ethyelsteru isokyanoctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách do 100 mmol terc.-butoxidu draselného ve 150 mi tetrahydrofuranu při teplotě 0 až -10 ’C. Po 15 minutách se při téže teplotě přidá 100 mmoi vhodné karbonylové sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odežene na rotační odparce. Zbytek se smísí s 50 mi vody, 100 ml kyseliny octové a 100 ml DCM a produkt se extrahuje DCM. Fáze DCM se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odežene na rotační odparce. Získané produkty jsou téměř čisté, popřípadě se však mohou dále čistit sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: systém ether/petro1 ether).
Obecný způsob přípravy hydrochloridu aminokyselin z ethyl2- f o rmy 1am i n o ak r y 1 á tú
Hydrogenuje se 100 mmol ethy1-2-formyiaminoakry1át v přítomnosti palladia na uhlí (10%) a vodíku ve 200 ml ledové kyseliny octové až do ukončení reakce. Katalyzátor se odfiltruje, kyselina octová se odežene co nejvíce na rotační odparce a zbytek se vaří pod zpětným chladičem ve 200 ml 50% koncentrované kyselině chlorovodíkové po dobu pěti hodin. Kyselina chlorovodíková se odežene na rotační odparce a produkt se vysuší při teplotě 50 “C ve vakuu a pak se několikrát promyje etherem. Hydrochioridy se získají jako slabě zbarvené krystaly • · » · · « > · · « • · · · · < • 4 ·· ·*
Získá se 25,0 g cyklooktylglycinhydrochloridu z 18,9 g (150 mmol) cyk1ooktanu. Získá se 26,6 g 2-norborny1glycínhydrochloridu z 16,5 g (150 mmol) 2-norbornanonu. Získá se 26,0 g adamanty i a 1aninhydrochΪoridu z 19,7 g (120 mmol) 1-formyladamantanu, Získá se 16,6 g gama-methylcyklohexyla 1aninhydrochloridu z .12,6 g (100 mmol) 1-formy 1-1-methylcyklohexanu. Získá se 25,9 g 4-methyicyk1ohexyigiycinhydrochioridu z 16,8 g (150 mmol) 4-methy1cyk1ohexanonu. Získá se 18,0 g trans-4-methy1-1-cyk1ohexy1 a 1aninhydrochIoridu z 15,0 g trans-1-formyi-4methy 1 cyk. 1 ohexanu. Získá se 10,0 g 3,3-dimethylcyklohex-l-ylalaninhydrochloridu z 9,0 g 3,3-dimethyl-1-formy1cyklohexanu.
Aldehyd 1-formy 1-3,3-di methyIcyk1ohexanu, potřebný pro přípravu, se připravuje způsobem založeným na způsobu, který popsal Moskal a Lensen (Rec. Trav. Chirri. Pays-Bas 106, str. 137 až 141, 1987).
Roztok n-butyllithia v n-hexanu (72 ml, 115 mmol) se přidá po kapkách v průběhu 10 minut do míchaného roztoku diethy 1 i sokyanomet hy 1 fosf onátu (17 ml, 105 mmol) ve 280 mi bezvodého diethyletheru pří teplotě -60 C. Získaná suspenze se míchá při teplotě -60 °C po dobu 15 minut a v průběhu 10 minut se přidá roztok 3,3~dimethy1cyk1ohexanonu (13 g, 105 mmol), ve 100 ml bezvodého diethyletheru za udržování teploty pod -45 ”C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu O ”C, míchá se při teto teplotě po dobu 90 minut a opatrně se přidá 150 až 200 ml 38% vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin k dokonalému proběhnuti hydrolýzy. Organická fáze se oddělí, promyje se vždy 200 ml vody, nasyceného rozotku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného. Vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační odparce k odstranění rozpouštědla. Získaný zbytek se použije bez dalšího čištění jakožto výchozí látka pro syntézu aminokyseli2,8 • ·
• · • · • · • · · ·
P ř ί prava β o c - (í)) - α - m e t h y i c y k 1 o h e x y i a i ani n u
Hydrogenuje se 3,4 g (12,2 mmol) Boc-(D)-α-methyi-Phe-OU ve 100 ml methanolu v přítomnosti 250 mg 5% rhenia na oxidu hlinitím za tlaku vodíku i MPa pří teplotě 50 C po dobu 24 hodin. Filtrací a odehnáním rozpouštědla se získá 2,8 g Boc(D)-α-meíhy1-Cha-OH.
1H-MNR (DMSO-d6, δ v ppm): 12 (velmi Široký signál, COOH):
1,7-0,8 (25H; 1,35 (s,Boc), 1,30 (s, Me))
Boc-(3-Ph)-Pro-OH se připravuje podobným způsobem, jako popsal J.Y.L. Chung a kol. (J.Y.L. Chung a kol,, J, Org, Chem. 55, str. 270, 1990).
Pří prava Boc-i -1 e t raling1yc inu
Boc-l-tetralinglycin se připravuje z 1,2-dihydronaftalenu. Nejdříve se 1,2-dihydronaftalen převádí reakcí s bromovodíkem na 1.....tetraiylbromid (podobně jako podle J. Med. Chem. 37, str.
1586, 11194). Bromid se nechává reagovat s diethy 1 esterem acetamidmalonově kyseliny, hydrolyticky se štěpí a získaná a-aminokyselina se převádí o sobě známým způsobem na Boc chráněnou formu. Další možnosti přípravy popsal E. Reimann a D. Voss (E. Reimann, D. Voss, Arch. Pharm. 310, str. 102, 1977).
P f ί ρ :r a v a B o c -1 - (D, L ) T i c - 0 H
Boc-i-(D,L)Tic-OH se připravuje způsobem, který popsal R.T. Shuman a kol. (R.T. Shuman a kol., J. Med. Chem. 36, str. 314, 1993).
Př i prava Boc-1-(D,L)Dch-OH
Hydrogenuje se Boc-1-(D,L)Dpa-0H (1 mmol) ve 12 ml methanolu spolu v přítomnosti katalytického množství 5% rhenia na
» A A oxidu hlinitém za tlaku 0,5 MPa. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá produkt ve kvantitativním výtěžku.
Příprava cyk1ohepty1giycinu, cyklopentylglycinu, 4-isopropylcyklohexylglycinu a 3,3-dimethylcyklohexylglycinu
Tyto aminokyseliny se připravují reakcí cykloheptanonu, cyk1opentanonu, 4-isopropy!cyklohexanonu a 3,3-dimethy1cyk1ohenanonu s ethyl isonitri lacetátem způsobem, který popsal íí.Jž
Prátorius (H.J. Prátorius, .108, str. 3079, 1975).
J. Fíossdorf, M. Kula, Chem. Ber
P ř ί p r a v a H - D, L - C h e a - OH
Pod zpětným chladičem se 4,0 g (19,39 mmol) cykloheptylmethyImethansu 1fonátu, připraveného z cykloheptylmethanoiu a z met hansu 1fony 1chloridu, vaří se 4,9 g (18,47 mmol) benzoíenoniming1ycinethy1 esteru, s 8,9 g (64,65 mmol) jemně práškovitého suchého uhličitanu draselného a s 1 g (3 mmol) tctrabutyiamoniumbromidu v 50 ml suchého acetonitrilu v prostředí inertního plynu po dobu 10 hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a surový produkt se hydrolyzuje přímo se 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové ve 40 ml ethanolu za mícháni při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakční roztok se zředí a benzofenon se extrahuje ethylacetátem v kyselém oboru a následně se H-D,L-Chea-OEt extrahuje DCM v alkalickém oboru (hodnota pH 9), roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Výtěžek je 3,7 g, což je přibližně 95 % teorie.
Boc-(D,L)~(3,4,5-(MeO)3 Phe-ΌΗ se připravuje alkylací benzofenon imi ng 1 yc i ne t hy 1 es t eru t r imet hoxybenzy1ch1or idem, následným zavedením Boc chránící skupiny a zmýdelněním esteru.
D-(1,4-Cyk1ohexadien-1~yi)a 1a-oH se připravuje způsobem, • · ·· ·· ·· • ♦ · ♦ · · • · · · · • · · · · · · · • · · ···· ·· ·* který popsal G. Zivilichovsky a V. Gurvich (J, Chem. Soc,, Perkin Trans 1 19, str. 2509 až 2515, 1995).
H- (1), L ) - ββ—Me2 Cha-OH se připravuje způsobem, který popsal U. Schóllkopf a R. Meyer (L. Ann. Chem., str. 1174 až 1182, 1977).
Tyto aminokyseliny se převádějí dí-terč,-butyldikarboxylátem v systému voda/dioxan o sobě známými způsoby na formu s chránící skupinou Boc a následně se nechávají překrystalovat ze systému ethylacetát/hexan nebo se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: systém ethylacetát/petrolether) .
Skupinou Boc chráněné arninokyse 1 iny se používají jako stavební bloky B při způsobu podle schéma I.
Uvedené aminokyseliny jakožto stavební bloky B se také v některých případech převádějí na odpovídajhící benzyiestery a spojuji se se stavebními bloky A vhodně chráněnými. V případě sloučenin s nechráněnou skupinou N-I1 se tato skupina následně chrání skupinou Boc, benzylesterová skupina se odstraní hydrogenací a stavební blok A-B-OH se čistí krystalizací, srážením solí nebo sloupcovou chromatografií. Tento způsob je dále objasněn na příkladu tBuOOC-CHa-(Boc)(D)Cha-OH.
Příprava benzyieste.ru D-cvklohexylalaninu
Suspenze 100 g (481 mmol) D-cykiohexyialaninhydrochiori~ du, 104 g (962 mmol) benzylalkoholu a 109,7 g (577 mmol) monohydrátu ρ-toluensulfonové kyseliny ve 2200 ml toluenu se pomalu zehřeje na teplotu zpětného toku za použití odlučovače vody. V teplotním oboru 80 až 90 “C se pozoruje vývoj chlorovodíku a rozpouštění suspenze za získání čirého roztoku. Když se již další voda neodlučuje (po přibližně čtyřech hodinách) od• · • 9 • · destiluje se 500 ml toluenu, reakční směs se nechá přes noc vychladnout, zfiltruje se vzniklá sraženina a promyje se dvakrát vždy iOOo ml hexanu. Získaný zbytek (195 g) se supenduje ve 2000 ml dichlormethanu, po přidání 1000 ml vody se hodnota pH upraví za mícháni na 9 až 9,5 postupným přidáváním 50% roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje. se dvakrát vždy 500 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se k odstranění sušidla a získaný filtrát se zahustí, čímž se získá 115 g (94 % teorie) žádaného produktu ve formě bledého oleje.
Pří prava N-(t erc.-butyloxykarbony imethylen)-D-cyk1ohexy1 a 1an ínbenzy1 es t eru
Rozpustí se 115 g (440 mmol) D-cyk1ohe xyi a 1an1nbenzyi es teru ve 2000 mi acetonitrilu a při teplotě místnosti se přidá
607,5 g (4,40 mmol) uhličitanu draselného a 94,3 g (484 mmol) terč.-butylbromacetátu a reakční směs se míchá pří této teplotě po dobu tři dnů. Uhličitan se odfiltruje, promyje se acetonitriiem, matečný louh se zkoncentruje (za teploty 30 °C a za tlaku 20000 Pa), zbytek se vyjme do 1000 ml methy 1-te.rc .-butvletheru a oganická fáze se extrahuje 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická, fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se k odstranění sušidla a zahustí se, čímž se získá olej (16á g), který se použije přímo v další reakci.
Příprava N-Boc-N-(terč.-buty1oxykarbonyimet hylen)-D-cyklohe~ xy1 a 1an i nbenzy1 esteru
01ej N-(terč.-butyloxykarbony1methy1en)-D-cyk1ohexy1 a i aninbenzy1 esteru (168 g, 447 mmol), získaný v předchozím stupni, se rozpustí v 1400 ml acetonitrilu a po přidáni 618 g (4,47 mmol) práškového uhličitanu draselného a 107,3 g (492 mmol) di-terc.-butyldikarbonátu se míchá při teplotě místnosti • · • ·
·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ··· · · · • · · ···· ·· ·· po dobu šesti hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje za odsávání, promyje se přibližně 1000 ml acetonitrilu a filtrát se zkoncentruje. Získá se 230 g žádaného produktu.
Pří prava N-Boc-N-(terč.-butyloxykarbonylmethy1en)-D-cyk1ohexy1 a 1an i ncyk i ohexy i araoni ové solí
Rozpustí se 115 g N-Boc-N-(terč.-butyloxykarbonylmethylen)-D-cyklohexylalaninbenzylesteru v 1000 ml čistého ethanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 9 g 10% palladia na uhlí vodíkem za tlaku okolí při teplotě 25 až 30 C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, čímž se získá 1OO g (260 mmol) žlutého oleje, který se vyjme do 1600 mí acetonu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Vyhřívací lázeň se odstraní a kapací nálevkou se plynule přidá roztok 27 g (273 mmol) cyklohexylamínu v acetonu. Zadaná sůl vykrystaluje ochlazením reakční směsi na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 200 ml acetonu a pro konečné vyčištění se prekrystaiuje ještě jednou z acetonu. Vysušením zbytku ve vakuové pícce při teplotě přibližně 30 “C se získá 70,2 g žádané soli v podobě bílého prášku.
N-Boc-N-(terč.-ButyloxykarbonyImethy1en)-D-cyk1ohexy1g i vcincyklohexylamoniová sůl se připravuje podobným způsobem ze cyklohexylglycinu jakožto prekursoru.
Pří prava N-Boc-N-(t erc.-buty1oxykarbony 1et hy1en)-D-cyklohex y I a lan i n c y k 1 o h e x y 1 a m o n i o v č s o i i
a) terč.-Butylester 3-brompropionové kyseliny
Zavede se 16,64 g (109 mmol) brompropionové kyseliny, 150 ml kondenzovaného 2-methy1 propenu a 2 ml koncentrované kyseliny sirové při teplotě -30 “C v protiproudu dusíku do skleněné nádoby vhodné jako autokláv, těsně se uzavře a míchá se při
9
9 9 9 9 ♦ ·· • · · · • · · • · 9
9 9
9999 teploto místnosti po dobu 72 hodin. Pro zpracování se reakční nádoba opět ochladí na teplotu -30 °C a reakční roztok se opatrně vlije do 200 ml ledem chlazeného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Nadbytek 2-methyipropenu se nechá odpařit za míchání a zbytek se extrahuje třikrát vždy 50 mi dichlormethanu, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a roztok se zahusti ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: n-hexan, později systém n-hexan/diethylether 9:1). Získá se 18,86 g žádané sloučeniny.
b ) N-(terc.-Dutyloxykarbonyi ethy1en)-D-cyk1ohexy1 a.I an inbenzy i ester
Rozpustí se 49,4 g (189 mmol) D-cyk1ohexy1 a 1aninbenzy1 esteru ve 250 ml acetonitrilu a po přidání 31,6 g (151 mmol) terč.-butylbrompropionátu při teplotě místnosti se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti dnů. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se několikrát aceton itri 1em, filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se vyjme do 350 ml dichlormethanu, organická fáze se extrahuje 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, sušidio se odfiltruje a zbytek se zahustí. Ólejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: dichlormethan později systém dich1 ořmethan/methano 1 95:5). Získá se mírně nečistý olej, kterého se přímo použije v dalším stupni.
c) N-Boc-N-(terč.-Buty1oxykarbonylethylen)-D-cyk1ohexy i a 1an inbenzy les ter
V předchozím stupni získaný N-(terc.-buty1oxykarbonylethy 1en)-D-cyk1ohexy1 a 1aninbenzy1 ester v podobě oleje (30 g, max. 70 mmol) se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a po přidání ml (160 mmol) di isopropy1ethy1 aminu a 19,2 g (88 mmol) diterč.-butyIdikarbonátu se míchá pří teplotě místností po dobu • ·
tří dnů. Reakční směs se zkoncentruje na rotační odparce za vakua vodní vývěvy, zbytek se vyjme do n-hexanu, promyje se pětkrát vždy 3 ml 5% roztoku kyseliny citrónové, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, sušidio se odfiltruje a zbytek se po zahuštěni podrobí dělení sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: systém hexan/ethylacetát 95:5). Získá se 32,6b g (64 mmol) žádaného produktu.
d) N-Boc-N-(terč.-Rutvioxykarbonylethylen)-D-cyklohexy1 a 1anincyk1ohexy1amoniová sůl
Rozpustí se 32,66 g (64 mmol) N-Boc-N-(terc.-butyioxykarbonviethy1en)-D-cvkiohexy1 a 1aninbenzyi esteru ve 325 ml čistého ethanolu. a hydrogenuje se vodíkem za tlaku okolí při teplotě 25 až 30 *’C v přítomnosti 3 g 10% palladia na aktivním uhlí po dobu 14 hodin. Filtrací roztoku přes Celíte14, promytím ethanolem a odstraněním rozpouštědla na rotační odparce se získá
26,7 g žlutého oleje, který se vyjme do acetonu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Vyhřívací lázeň se odstraní a kapací nálevkou se plynule přidá roztok 7 g (70 mmol) cyklohexylaminu v acetonu. Zadaná sůl vykrystaluje ochlazením reakční směsí na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje se 25 mi acetonu a pro konečné vyčištění se překrystaíuje ještě jednou z acetonu. Vysušením zbytku ve vakuové pícce při teplotě 30 C se získá 26,6 g (54 mmol) žádané soli v podobě bílého prášku.
N-Boc-N- (terč. -Ru tyl oxykar bony 1 met. hy i en ) -D-cyk 1 ohexy 1 a 1 any 1 -3,4-dehydroproi in
N--Boc--Pyr-OH (5 g, 23,45 mmol) rozpustí v methanolu (50 mi) a přidá se chlorovodík v dioxanu (4N, 30 ml). Vaří se pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, .rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a jako produkt se získá H-Pyr-OMe hydrochlorid. Výtěžek je 3,84 g (100 % teorie).
·· ··
«* 11 ·· ·· ♦ · · · ♦··« φ · · 4 · · · • · · · ······ • · φ · · ·· 111» ·· ··
b)
Ν- ( t~BuO2 C-CH2 ,) -N-Boc-(D) -Cha-OH (8 g, 20,75 mmol ) se rozpustí v dichlormethanu (75 ml) a při teplotě -10 °C se přidá ethyldiisopropylamin (15,5 ml, 89,24 mmol). Míchá se při této teplotě po dobu 5 minut a do roztoku se přidá po kapkách roztok H-Pyr-OMe hydrochloridu (3,4 g, 20,75 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethyiace- tátu (50%, 20 ml, 26,96 mmol) se přidá po kapkách a reakční směs se míchá při teplotě -10 až O C po dobu dvou hodin. Směs se zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 80 ml), 5% roztokem kyseliny citrónové (2 x 15 mi) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (na silikagelu, (mobilní fáze: systém dichlormethan/methano1 95:5). Získá se 6,2 g (60 % teorie) žádaného produktu.
c)
Rozpustí se N-(t-BuOžC-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OMe (5,5 g, 11,12 mmol) v dioxanu (40 mi) a po přidáni roztoku hydroxidu sodného (IN, 22,2 mí, 22,24 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Dioxan se odstraní na rotační odparce, vodná fáze se promyje ethylacetátem a okyselí se na hodnotu pH 1 až 2 roztokem hydrogensíránu draselného (20%). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Výtěžek je 5 g (94 % teorie) bezbarvé pěny. Překrystalovánin z n-hexanu nasyceného vodou se získají bezbarvé krystaly (teplota tání je 158 az 160 “C.
N-Boc-N - ( terč . -But y .1 oxy kar bony 1 me t hy 1 en í -D-cyk lohexy1g ly cy 1 3,4-dehydropro1in
Tato sloučenina se přípravu podobným způsobem z N-Boc-N(terč.-butyloxykarbonylmethylen)-D-cyklohexyIglycínu a ze 3,499 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 ·· 99
9 9 ·
9
9
9 dehydropro 1 i nme t hy lesteru.
(L)-3,4-Dehydroprolin, používaný jako stabební blok E, je obchodně dostupný a (D,L)-4,5-dehydropipeko1ová kyselina se může připravovat způsobem, který popsal A. Burgstahier a C.E. Aiman (J. Org. Chem. 25, str. 489, 1960) a C. Herdeis a W. Engel (Arch. Pharm. 326, str. 297, 1993) a následným převedením působením (BocjjO na Boc-(D,L)-Dep-OH.
Stavební bloky D se připravují následujícím způsobem:
5-Ami nome t hyl-2-kyanot hi ofen
Způsob přípravy tohoto stavebního bloku je popsán v evropském patentovém spise číslo WO 95/23609.
4-Am i nome t hy1-2-kyano thio í en
a) 2-Brom-4-formy1thiofen
Rozpustí se 36 g (320 mmol) 3-formyithiofenu v 600 ml methy lenchloridu a ochladí se na teplotu 5 “C, po Částech se přidá 100 g (750 mmol) chloridu hlinitého a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Po kapkách se přidá roztok 59 g (19 ml, 360 mmol) bromu ve 40 ml methylenchloridu v průběhu 45 minut a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtvr hodin. Po ochlazení se reakční roztok vlije do 600 g ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se na rotační odparce. Získá se
64,5 g surového produktu, který se čistí sloupcovou chromatografií (na silikagelu, mobilní fáze: systém methylenchlorid/ petrolether). Získá se 56,5 g mírně nečistého produktu.
·· ··
b) 2-Kyano-4-formvlthiofen
Přidá se 7,6 g (85 mmol) kyanidu mědného do roztoku 13,53 g (70,82 mmol) 2-brom-4-formyithiofenu ve 25 mi dimethy1formamidu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin, přičemž se původně bledě zelená suspenze zrnění na černý roztok. Po přidání vody se reakční směs několikrát extrahuje ethyJacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasycenou solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se na rotační odparce za mírného vakua. Do zbytku (7 g) se přidá ether, čímž se získá 1,6 g čistého produktu. Matečný louh se čistí spolu se surovými produkty z jiných násad chromatografií (na silikagelu, mobilní fáze: systém methyienchlorid/petrolether 1:1). Celkem se nechává reagovat 56,5 g 2-b.rom-4-f ormy i thiof enu, čímž se získá 12,6 g čistého 2-kyano-4-formy1thiofen (31 % teorie).
c) 2-Kyano~3~hydroxymethy1thiofen
Přidá se 3,47 g (91,8 mmol) borohydridu sodného po částech do suspenze 12,6 g (91,8 mmol) 2-kyano-4-formy 11hiofenu ve 200 ml ethanolu a reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu dvou hodin, přičemž se pomalu vytváří čirý roztok. Zbytek se zahustí ve vakuu, vyjme se do ethylacetátu, promyje se postupně nasycenou solankou, 5% kyselinou citrónovou a nasycenou solankou, organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 11,7 g téměř čistého produktu (výtěžek je 91,5 % teorie).
d) 3-Brome thy1-2-kyanothiofen
Rozpustí se 11,7 g (84,07 mmol) 2-kyano-3-hyd.roxymethy 1thiofenu spolu se 24,1 g (91,87 mmol) t r i 1 eny 1 f os f inu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a za chlzení (v ledové lázni) se přidá po částech 30,47 g (91,87 inmo i ) tetra» · · · » · · · ··· ··· • · ·· ·· • * « ♦ · • · · · · · • · · « · ··· ···· ·· ···· brommethanu. Míchá se při teplotě místnosti po dobu tří reakční směs se zahustí ve vakuu a čistí se chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: systém methylenchlorid/petro1 ether). Získá se .18,8 g hlede žlutého krystalického produktu stále ještě obsahujícího petrolether.
o) 4-N,N-Bis(t erc.-but oxykarbony 1)aminomet hy1-2-kyanothi ofen
Rozpustí se 18,81 g 3-bromethy1-2-kyanothiofenu (surový produkt, maximum 84,07 mmol) ve .160 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se ochladí na teplotu 5 “C a po částech se přidá 3,07 g (102,4 mmol) 80% suepnze hydridu sodného. Následně se po kapkách při teplotě 5 °C přidá 22,25 g (102,4 mmol) di-terc.buty1 i minodikarboxyiátu rozpuštěného ve 160 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Jelikož je podle chromatografie v tenké vrstvě konverze neúplná, udržuje se reakční smés zahříváním na teplotě 30 až 35 ‘C po dobu 4,5 hodin. Po ochlazení na teplotu O až 5 ’C se pomalu po kapkách přidá 33 ml. nasyceného roztoku chloridu amonného, tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu, zbytek se několikrát extrahuje ethylacetátem, ethy1acetátové fáze se promyjí nasycenou solankou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na rotační odparce ve vakuu. Viskozniho červeného zbytku (34,61 g) se použije jakožto surového produktu v dalším reakčním stupni.
f) 4-Aminoraet hy1-2-kyanot hio fenhydrochlor id
Rozpustí se 34,61 g 4-N,N-bis(terč.-butoxykarbonyl)aminorne t hy i-2-k.yano t h i of enu (surový produkt, maximum 84,07 mmol) v 600 ml ethylacetátu, reakční směs se ochladí na teplotu O až 5 “C, nasytí se plynným chlorovodíkem a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se získaná suspenze zahusti na rotační odparce a několikrát se společně destiluje s methylenchlor idem. Zbytek se extrahuje za mícháni etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 13,85 g produktu v podobě bledě zbarve·· » · 9 « • · · · * · ♦
9999
- b r o m t h i o f e n - 2 - k. a r b mědného ve 130 ml abného prášku. Výtěžek dvou stupňů je 94,3
- A m i n o m e t h y 1 - 4 - k y a n o t h i o f e n
a) 4-Kyanothioťen-2-karbaldehyd
Suspenduje se 49,3 g (258,05 mmol) aldehydu a 27,8 g (310,41 mmol.) kyanidu solutniho dimethylformamidu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce ve vakuu při teplotě 40 “C a zbytek se suspenduje v ethylacetátu a převede se do Soxlethova přístroje. Zbytek se extrahuje přes noc, žlutý roztok se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce ve vakuu a zísakná žlutá pevná uiáítka se překrysta iuje z etheru. Získá se 25,3 g produktu (80 % teorie).
b) 4-Kyanot hi ofen-2-karba i dehydoxim
Rozpustí se 11,6 g (84,6 mmo i ) 4-kyanothiofen-2-karba 1dehydu ve 140 ml methanolu a přidá, se 12,3 g (116,1 mmol) uhličitanu sodného. Přidá se 6,5 g (93,5 mmol) hydroxylaminhydrochloridu po částech za chlazeni na teplotu 15 C a reakční směs se míchá při teplotě 10 C po dobu dvou hodin. Po přidání 80 ml vody se reakční směs extrahuje pětkrát vždy 50 ml diethyletheru, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 12,5 g žádaného produktu v podobě žlutého krystalického prášku (96 % teorie).
c) 2-Aminomet hy1-4-kyanot hiofenhydrochi or i d
Přidává se opatrně 11,22 g (171,64 mmol) jemného zinkového prachu v několika malých podílech do roztoku 4,65 g (30,60 mmol) 4-kyanothiofen-2-karba1dehydoximu v 50 ml tri·· «· • · · · • · • · • ·
I · · · , · · · ··· ··· • » ·« ·· • * ····
C i. alt, fluoroctové kyseliny, ochlazené na teplotu 0 až teplota nepročila 15 “C. Míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti, nadbytek zinku se dekantuje a trifluoroctová kyselina se v podstatě odstraní za sníženého tlaku (olejové vývěvy). Zbylý olej se ochladí na teplotu O C a směs 150 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a 2 1 methylenchloridu, ochlazená na teplotu 0 C, se přidá po částech. Nerozpustné podíly se odfiltrují, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje osmkrát vždy 20 ml. methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným za chlazení ledern a přidá se 20 mí 6M methanolické kyseliny chlorovodíkové. Produkt se vysráží v podobě hydrochloridu jakožto bílá pevná látka a krystalizace se ukončí udržováním suspenze přes noc na teplotě 4 “C. Získá se
2,2 g produktu v podobě bezbarvých jehlic (50 % teorie).
5-Aminomet hy1-3 ,4-d imethy1thi of en-2-karboxamidhydroch1 oř i d
Suspenduje se 19 g (105,42 mmol) 5-kyano-3,4-dimethy1thíofen-2-karboxamidu v 760 ml methanolu a ve 110 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po přidání 9,5 g palladia na uhlí (10%) se hydrogenuje při teplotě místnosti. Po přijetí 4,7 1 vodíku (4 hodiny) se methanol oddestiluje ve vakuu a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem a suší se vymrazovánim. Získá se 16,3 g žádaného produktu v podobě bílé pevné látky (70,4 % teorie).
5-Aminomethy1ί soxazo1-3-karboxamid
a) Ethyi-5-chlormethylisoxazo1-3-karboxy1át
Po kapkách se přidá 21,2 g (210 mmol) triethylaminu do míchané směsi 30 g (198 mmol) ethy1-2-ch1or-2-hydroxyiminoacetátu a 150 mi propargylchloridu, ochlazeného na teplotu 10 až ··
4ί φφ φφ ·· φφ φφ r X ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φ · φφφφ «φφφ φφ φφφφ φφ φφ
C. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, přidá se voda, reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu na rotační odparce. Zbytek se destiluje pve vakuu 66,6 Pa, přičemž produkt destiluje při teplotě 116 až 122 “C.
b) 5-Chlormethyiisoxazoi-3-karboxylová kyselina
Smíchá se 47,3 g (250 mmol) ethyl-5-chlořmethylisoxazo13-karboxy1átu ve 150 ml ethanolu se 14 g (250 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs se míchá při teplotě 60 až 70 C po dobu šesti hodin. Po ochlazení a zahuštění ve vakuu se zbytek vyjme do vody a extrahuje se etherem, vodná fáze se okyselí chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se několikrát etherem, etherové fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu (olejové vývěvy při teplotě 50 °C). Získá se 31 g žádaného produktu (77 % teorie).
c) 5-Ch1 ořme t hy1 i soxazo1-3-karbony i chlorid
Pod zpětným chladičem se vaří 120 g (743 mmol) 5-chlormethylisoxazol-3-karboxylove kyseliny spolu s 500 ml thionylchloridu a se dvěma kapkami pyridinu po dobu iO hodin, reakční směs se zahustí ve vakuu a následně se destiluje za tlaku 2666 Pa. Produkt destiluje při teplotě 125 až '133 °C, čímž se získá 78 g žádaného produktu (58 % teorie).
d) 5-Chlormethyí isoxazo1-3-karboxamid
Amoniak se zavádí do roztoku 10 g (55,56 mmol) 5-chlormethy1 isoxazo1-3-karbony1ch1oridu ve 100 ml methylenchloridu při teplotě 10 až 15 °C po dobu jedné hodiny a reakční směs se míchá při teplotě místností po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu 0 C, sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se malým množstvím studeného methylenchloridu a zbytek se extrahuje za míchání vodou dvakrát k odstranění amoniových solí. Sušením ve vakuu se získá 6,58 g čistého produktu v po·· • · • · ··· • · ·· ·· ·· ·* ·* ···· ···· • · · « * * · · · · · · • · · ♦ · ···· ··>«· *· ♦··· • · · ·· dobé světlého prášku (74 % teorie).
e ) 5-Aminorne t hy 1 i soxazo 1 -3-karboxamidhydroch 1 or i d
Přidá se 2,44 g (15,2 mmol) 5-chlormethy1isoxazo1-3-karboxamidu do směsi 100 ml koncentrovaného amoniakálního roztoku a 72 mi methanolu, roztok se zahřeje na teplotu 40 C, přičemž se kontinuálně sytí plynným amoniakem. Prekursor se nechává reagovat po dobu šesti hodin. Methanol se odstraní ve vakuu., vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem a vodná fáze se šetrně ve vakuu odpaří k suchu. Získá se bílá pevná látka, která se použije jakožto surový produkt při kopulaci s Boc-dehydropro1 i nem.
2-Aminomethylthiazol-4-thiokarboxamid se připravuje způsobem, který popsal G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter a G.Jung (Angew. Chemie 108, str, 1604, 1996) za odstranění chránící skupiny z N-Boc-chráněné sloučeniny etherovou kyselinou chlorovodíkovou v methylenchloridu.
4-Aminomet hylt h i azo1-2-1 hiokarboxamid
Jakožto předběžný stupeň používaný 4-am inornelhy i t h i azo 12-karboxylát se připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 826816. Po zavedení chránící skupiny BOc na aminovou skupinu se esterová skupina zmýdelní, získaná kyselinová skupina se převádí přes smíšený anhydrid (isobutylkarbonát) na karboamid a pak se převede Lawessonovým reakčním činidlem na thioamid. Odštěpením chránící skupiny se získá žádaný meziprodukt.
5-Ami nomethyl-2-kyanof uran
a) 5~Kyanofuran-2-karbaldehyd
Přidá se 165 ml (264 mmol) 1,6 molárního roztoku n-bu43 ·· · · φ» ·· ·· • φ · φ · φ φ φ φ » φφ φ φφφφ • · φ φ φ φ φφφ ··· φ φφφ φ · tyllithia v n-hexanu v průběhu 20 minut do roztoku 26,7 g (264 mmol) diisopropylaminu v 600 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 °C. Teplota roztoku se nechá stoupnout na -20 C, roztok se opět ochladí na teplotu -75 °C a při této teplotě se pomalu po kapkách přidá roztok 22,3 g (240 mmol) 2-kyanofuranu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 30 minut, pomalu po kapkách se přidá 93 ml dimethylformaidu a reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Pro zpracování se přidá roztok 40 g kyseliny citrónové ve 200 ml vody při teplotě -70 °C. Zahustí se na rotační odparce, přidá se 600 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a reakční směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se suší síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: dichlormethan). Eluát se zahustí a zbytek se podrobuje destilaci s vodní párou (teplota varu azeotropní směsi s vodou je 60 až 65 “C za tlaku 13,33 Pa). Extrakcí destilátu diethyletherem, vysušením organické fáze a zahuštěním roztoku se získá 10,6 g (88 mmol, 36 % teorie) žádané sloučeniny.
1H-NMR (270 MHz, de-DMSO): 6 = 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
b) 5-Hydroxymethy1-2-kyanofuran
Přidá se 2,34 g (62 mmol) borhydridu sodného po částech do roztoku 30 g (0,25 mol) 5-kyanofuran-2-karbaldehydu v 500 ml absolutního ethanolu ochlazeného na teplotu -30 C. Roztok se míchá při teplotě -30 °C po dobu dvou hodin za chlazení a hodnota pH se nastaví 5% roztokem kyseliny citrónové ve vodě na 7. Reakční směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy, do zbytku se přidá nasycený roztok chloridu sodného a reakční směs se extrahuje několikrát vždy 150 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší síranem horečnatým, sušidlo se odstraní, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy při teplotě ·· ·· >* ·* ♦*
»·♦ místnosti. Získá se 27 g (22 mmol, 88 % teorie) žádané sloučeniny v podobě temně červeného oleje, kterého se používá bez dalšího čištění v následující reakci.
1H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ = 4,4 (m, 2H), 5,6 (bs, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
c) 5-Brommethyl-2-kyanofuran
Přidá se 38 g (145 mmol) trifenylfosfinu do roztoku 15 g (121 mmol) 5-hydroxymethyl-2-kyanofuranu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 “C a přidá se roztok 48 g (145 mmol) tetrabrommethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu tří hodin. Reakční směs se zahustí na rotační odparce ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: petro1ether/di chlormethan 1:1, Rf = 0,5). Získá se 11,5 g žádané sloučeniny. !H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ = 4,8 (m, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
d) 5-N,N-Bis(terč.-butoxykarbonyl)aminomethyl-2-kyanofuran
Přidá se po částech 4,0 g (135 mmol) hydridu sodného (80% suspenze v minerálním oleji) do roztoku 22,9 g (123 mmol) 5brommethy1-2-kyanofuranu ve 400 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu O °C. Po kapkách se přidá roztok 29,4 g (135 mmol) di-terc.-butyliminodikarboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu, přičemž se dbá, aby teplota nepřekročila 5 OC. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Jelikož je zreagování (podle chromatografie v tenké vrstvě) neúplné, přidá se celkem 1,2 g hydridu sodného ve třech podílech v průběhu devíti hodin. Pro dokonalé zreagování se reakční směs zahříváním udržuje na teplotě 35 °C po dobu tří hodin, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a pomalu se přidá 600 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Rozpouštědlo se ·» »· «» ·» ·· ·· fc fc « 4 « 9 9 · 9 9 9 9 • 4 · * · · · · · • · 9 ♦ · »·*♦···# « · · · · ·
9999 9999 99 9999 99 ·· oddestiluje ve vakuu vodné vývěvy, zbytek se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce . Získá se 37,3 g olejovitého zbytku, který stále ještě obsahuje di-terc.-butyliminodikarboxylát a kterého se bez čištění používá jako surového produktu v následujícím stupni.
1H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ = 1,4, 1,45 (s,18H), 4,75 (s,2H), 6,55 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
e) 5-Aminomethyl-2-kyanofuranhydrochlorid
Rozpustí se 37,3 g 5-N,N-bis(terc.-butoxykarbonyl)aminomethy1-2-kyanofuranu (surový produkt ze stupně d) (maximum 123 mmol) v 600 ml ethylacetátu, ochlazeného na teplotu 0 °C. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a po 30 minutách se oddělí bílá sraženina. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Získaná suspenze se zahustí na rotační odparce, zbytek se extrahuje za míchání diethyletherem, rozpouštědlo se odstraní filtrací a pevný zbytek se suší při teplotě místnosti ve vakuu. Získá se 15,1 g žádané sloučeniny (77 % teorie při dvou stupních) v podobě slabě okrově zabarveného prášku.
1 H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ = 4,15 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,8-9,0 (bs, 3H).
5-Aminomethy1-3-kyanofuran
a) Ethy1-4-oxopentanoát
Pod zpětným chladičem se vaří 100 g (0,86 mol) 4-oxopentanové kyselin, 150 ml ethanolu a 1 ml kyseliny sírové ve 200 ml benzenu tak dlouho, až ustane oddělování vody v Dean-Starkově odlučovači. Ochlazená reakční směs se promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a opět vodou a vysuší se za teploty ·· «· ·· ·· « · 9 9 ·«·· • · · · · · · • · · 9 9 999 999
9 9 9 9
9999 99 99 ·· ·· • · · >
• · • · • · zpětného toku za použití Dean-Starkova odlučovače. Když je odlučování vody ukončeno, odstraní se rozpouštědlo destilací a zbytek se destiluje za sníženého tlaku. Teplota varu produktu je 85 až 87 C/2132,8 Pa a výtěžek je 105,5 g (85 % teorie).
b) Ethyl-4,4-diethoxypentanoát
Směs 171,3 g (1,19 mol) ethy1-4-oxopentanoátu 207 ml (184,2 g, 1,24 mol) triethy1ortoformátu, 26 ml absolutního ethanolu a 1 g p-toluensulfonové kyseliny se vaří pod zpětným chladičem po dobu osmi hodin za intenzivního míchání a pak se destiluje ve vakuu. Získá se 187,9 g (72,5 % teorie) ethyl4,4-diethoxypentanoátu o teplotě varu 104 až 106/1866,2 Pa.
c) Ethyl-2-formyllevulinát
Směs 106,3 g (0,489 mol) ethyl-4,4-diethoxypentanoátu a 80 ml (73,6 g, 0,99 mol) ethylformátu se přidá po kapkách do intenzivně míchané suspenze 12,7 g (0,55 gramatomu) sodíku (v podobě tenkých lístků) ve 300 ml bezvodého benzenu při teplotě 10 až 15 C v průběhu tří hodin. V míchání se pokračuje po dobu dalších tří hodin, načež se reakční směs nechá stát přes noc. Za intenzivního míchání se přidá 250 ml vody a v míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut. Vodná vrstva se oddělí a benzenová vrstva se extrahuje 70 ml vody. Spojené vodné extrakty se okyselí na hodnotu pH 2 a extrahují se ethylacetátem (5 x 50 ml) a organické extrakty se vysuší chloridem vápenatým.
Ethylacetátový roztok se destiluje za sníženého tlaku a shromáždí se frakce o teplotě varu 102 až 110 °C/133,3 Pa. Tato frakce je směsí ethy1-2-formy1levulinátu a jeho diethylketalu. Poměrný obsah složek v této směsi závisí na intenzitě míchání a na době oddělování fází při izolaci formylačních produktů.
• · • ·
Benzenová vrstva se podobně vysuší chloridem vápenatým, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se destiluje za sníženého tlaku a získaná směs ethyllevulinátu a ketalu se zpracuje jako ve stupni b) místo čistého ethyllevulinátu, Stupeň 2) a 3a) se opakuje až do získání potřebného množství ethyl-2-formy1levu1 inátu.
d) Ethy1-5-methy1furan-3-karboxy lát
Shora uvedená směs ethyl-2-formyllevulinátu a jeho diethylketalu se rozpustí v benzenu, přidá se katalyzátor a získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače po dobu 3 až 3,5 hodin až do dokonalého odstranění vody. Reakční směs se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 15 g (97 mmol) ethyl-5-methylfuran-3-karboxylátu o teplotě varu 97/1999,5 Pa.
e) 5-Methy1furan-3-karboxylová kyselina
Směs 31,7 g (206 mmol) ethyl-5-methylfuran-3-karboxylátu, 40 ml 45% roztoku hydroxidu draselného a ÍOO ml vody se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu čtyř hodin, ochladí se na teplotu 10 °C a okyselí se 15% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Získaná reakční směs se ponechá při této teplotě po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a vysuší se do konstantní hmotnosti při teplotě 45 až 50 °C, čímž se získá 23,7 g (188 mmol, 91 % teorie) 5-methy1furan-3-karboxylové kyseliny.
f) 5-Methylfuran-3-karbonylchlorid
Přidá se 39,2 g (188 mmol) chloridu fosforečného po malých částech do míchané suspenze 23,7 g (188 mmol) 5-methylfuran-3-karboxylové kyseliny ve 100 ml benzenu. Pozoruje se značný vývin tepla a chlorovodíku. Získaná reakční směs se va48 • · ří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, načež se destiluje ve vakuu, čímž se získá 24,7 g (171 mmol, 91 % teorie) chloridu kyseliny o teplotě varu 79 °C/1599,6 Pa.
g) 5-Methy1furan-3-karboxamid
Přidá se po kapkách 24,7 g (171 mmol) 5-methy1furan-3-karbonylchloridu do míchané směsi 80 ml 25% roztoku hydroxidu amonného a 80 ml benzenu při teplotě 25 až 40 °C. Získaná reakční směs se míchá po dobu tří hodin a nechá se stát přes noc. Další den se odfiltrují bílé krystaly 5-methy1furan-3-karboxamidu, promyjí se studenou vodou a vysuší se do konstantní hmotnosti při teplotě 40 až 45 °C, čímž se získá 19,7 g (158 mmol, 92 % teorie) produktu o teplotě tání 158 “C.
h) 5-Methy1-3-kyanofuran
Přidá se 32,9 g chloridu fosforečného po malých částech do suspenze 19,7 g (158 mmol) 5-methy1furan-3-karboxamidu ve 100 ml benzenu při teplotě 30 až 40 °C. Získaná reakční směs se vaří pod zpětným chladičem až do vyčeření (3,5 až 4 hodiny) a destiluje se ve vakuu. Shromažďuje se frakce o teplotě varu 79 až 140 °CI/1999,5 Pa. Druhá destilace poskytuje 12,7 g (119 mmol, 75 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě varu 79 až 80 °C/1999,5 Pa.
i) 5-Brommethyl-3-furankarbonitri1
Rozpustí se 12,7 g (119 mmol) 5-methyl-3-kyanofuranu ve 100 ml tetrachlormethanu a přidá se 22 g (122 mmol) NBS a 12 g (73 mmol) AIBN. Získaná reakční směs se zahřeje za intenzivního míchání na teplotu 70 °C, kdy se nastartuje exotermická reakce. Po ukončení vývoje tepla se reakční směs míchá při teplotě 80 °C po dobu tří hodin, ochladí se na teplotu místnosti a získaný sukcinimid se odfiltruje a promyje se na filtru tet• · · rachlormethanem (2 χ 15 ml).
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá 12,7 g (86 mmol, 57 % teorie) 5-brommethy1-3-furankarbonitrilu o teplotě varu 105 °C/133,3 Pa. Spektrum 1H-NMR vykazuje obsah nečistot, které produkují signál při δ 1,3 a 2,2 ppm. Obsah těchto nečistot je dostatečně nízký po druhé destilaci, ztrácí se však přibližně 15 % produktu. 5-Brommethyl-3-furankarbonitri1 je bílá krystalická látka o teplotě tání 40 až 45 °C.
1H-NMR (CDCb, ppm): δ = 4,41 (2H, CHa), 6,58 (IH, H4), 7,92 (IH, H2),
13C-NMR (CDCb, ppm): 20,86 (CH2), 99,03 (CN nebo méně pravděpodobně C3), 109,97 (C4), 112,27 (C3 (nebo CN), 149,84 (C2), 152,32 (C5).
Reakční produkt je silně dráždivý a proto se s ním musí zacházet s nejvyšší opatrností.
5-N,N-Bi s(terc.-butoxykarbonyl)aminomethyl-3-kyanofuran se připravuje podobným způsobem jako 5-N,N-bis(terc.-butoxykarbonyl ) aminomethy 1 -2-kyanof uran . Následné odštěpení terc.butoxykarbonylové skupiny se provádí nasyceným roztokem chlorovodíku v chloroformu.
2-Amidino-5- (N-Boc-aminomethy 1 )-.l-methyl pyrrol hydr oacetát
a) 5-Kyano-1-methylpyrrol-2-karbaldehyd
1-Methylpyrrol se může převádět na 2-kyano-l-methylpyrrol reakcí s chlorsulfony1isokyanátem a s dimethylformamidem v acetonitrilu (například C.E. Loader a kol., Can. J. Chem. 59, str. 2673 až 2676, 1981). Diisopropy1amin (17,5 ml, 124,38 mmol) se zavádí do tetrahydrofuranu (100 ml) v prostředí dusíku. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok n-butyllithia • · • · • · • · • •99 · · · · v hexanu (15%, 75,9 ml, 124,38 mmol). Reakční směs se mícha při teplotě -20 C po dobu 45 minut, znova se ochladí na teplotu -78 “C a po kapkách se při této teplotě přidá roztok Nmethy1pyrro1-2-karbonitri 1u (12 g, 113,07 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Míchá se při teplotě -78 °C po dobu 45 minut, po kapkách se přidá dimethylformamid (43,9 ml, 546,4b mmol) a v míchání se pokračuje při této teplotě po dobu dvou hodin. Přidá se monohydrát kyseliny citrónové (20,56 g), reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se voda (112 rul). Tetrahydrofuran se odstraní na rotační odparce, vodná fáze se nasytí chloridem sodným a extrahuje se diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (silikagel, dichlormethan). Výtěžek je 8,25 g 5-kyano-i-methyipyrroi-2-karba1dehydu (54 % teorie).
1H-NMR (CDCÍ3, ppm): ó = 4,1 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d,1H),
9,7 (s, lli).
b) 5-Hydroxymethyl-1-met hy1pyrro1-2-karboni tri i
Rozpustí se 5-kyano-l-methyipyrrol-2-karbaldehyd (8,2 g, bi.i mmol) získaný způsobem podle odstavce a) v ethanolu (200 ιη 1 ) a při teplotě -IO C se přidá natriumborhydrid (2,31 g, 6i,13 mmol). Míchá se při teplotě O až 5 C po dobu i,5 hodin, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a do zbytku se přidá ledová voda a 20% roztok hydrogensíránu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou až do neutrální reakce a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze: dichiormethan/methanoi, 97,5:2,5) Výtěžek je 7,6 g (91 % teorie).
1H-NMR (CDC13, ppm): Ó = 1.9 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,6 (d,2H), b , 1 (d , 1H ) , 6,7 ( d , 1H ) .
• · ··
4« • · · · c ) 5-Az i. dome t hy 1 - i-me t hy i pyrro 1 -2-kar bon i t r i 1
Rozpustí se 7,5 g (55,08 mmol) 5-hydroxymethyl~.l-methylpyrro1-2-karbonitrilu v dimethyiformaidu (220 mi) a přidá se při teplotě O C 43,34 g (165,25 mmol) tri fenyifosfinu. Míchá se při této teplotě po dobu 5 minut, přidá se 54,8 g (165,25 mmol) tetrabromethanu. Reakční směs se míchá pří teplotě 0 ”C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu O C , přidá se 4,3? g (76,21 mmol) azldu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodin. Po kapkách se přidá, nasycený roztok chloridu sodného při teplotě 0 ”C a reakční směs se zředí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze: ethylacetát/hexan, 1:20). Výtěžek je 5,6 g (63 % teorie).
‘H-NMR (CDCla, ppm): d = 3,75 (s, 3H), 4,35 (s,2H), 6,2 íd, 111) , 6,7 ( d , IH) ,
d) 5-Aminomethyi-1-me t hy1pyr ro i-2-karbonit r i 1
5-Azidomethyl-l-methylpyrrol-2-karbonitri1 (4,71 g, 29,25 mmol), získaný způsobem podle odstavce c), se rozpustí v methanolu (100 mi) a přidá se palladium na uhlí (10%, i g). Reakční směs se hydrogenuje vodíkem za tlaku 0,1 MPa po dobu čtyř hodin. Katalyzátor se odfiltruje pres Celíte“ a filtrát se zkoncentruje na rotační odparce. Zbytek se extrahuje za míchaní systémem dichlormethan/diethylether, 1:1. Produkt se odfiltruje za odsávání a vysuší se ve vakuové pícce pří teplotě 35 “C. Získá se 2,7 g produktu (68 % teorie), ‘H-NMR (CDCÍ3, ppm): 6 - 3,75 (s, 3H), 3,85 (s,2H), 6,05 id, lil), 6,7 (d, 111).
·· ··
I · · · » · · · • · · · · · • · e ) 5-- ( N--Boc- Ami nomet hy i ) -1 -me thyl py r ro 1 -2-kar bon i t r i i ···· ···· «· ····
5-Aminomethyi-1-methy1pyrro1-2-karbonitri 1 (2,7 g, 19,97 mmol), získaný způsobem podle odstavce d), se rozpustí v dich1 ořmethanu (50 ml) a přidá se triethylamin (2,8 ml, 19,97 mmol). Roztok d í-ΐ erc .--butyl di karbonátu (4,36 g, 19,97 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá po kapkách.
teplotě místnosti po dobu dvou hodin, přidá se
Μí chá se při voda a vodná táze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysusi síranem Surový p r o d u k t s t upn i 1H-NMR í CDC13 , sodným a zkoncentrují se používá bez dalšího Výtěžek je 4,4 g (94 % teorie) ppm): 6 1,4 5 a 1,5 5 se na rotační odparce, čištění v následujícím i, každé s, celkem 911),
3,7 (s, 3H) , 4,3 (d, 211), 4,7 (sbr, IH) , 6,05 (d, IH) , 6,7 id
1H) .
f) 5-(N-Boc-Aminomethy1)-1-methv1pyrro1-2--hydroxyamidin
5-(N-Boc-Aminomethy1 )-1-methyi pyrro1-2-karboni t r i 1 (4,3 g, 18,27 mmol), získaný způsobem podle odstavce e), se rozpustí v systému methano i/dichi ořmethan (100 mi, 1:1) a přidá se hydroxy .1 aminhydroch 1 or i d (3,17 g. 45,61 mmol). Ethyidi isopropy1amin (19,1 ml, 109,65 mmol) se přidá po kapkách při teplotě místnosti. Míchá se při teplotě 40 ”C po dobu dvanáctí hodin, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, do zbytku se přidá voda, reakční směs se okyselí na hodnotu plí 5 kyselinou octovou a extrahuje se systémem dichiormethan/ethyiacetát. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruji se na rotační odparce. Surový produkt se čisti bleskovou chromatograíii (silikagel, mobilní fáze: systém dich1 ořmethan/methano!, 95:5). Výtěžek je 3,4 g (69 % teorie).
1 H-NMR (CDCÍs, ppm): o = 1,4 (s, 911), .3,7 ( s , 31-1) , 4,3 ( d , 211) ,
4,7-4,9 (m, 311), 6,05 (d,lH), 6,3 (d,lH), 7,3 (sbr, 111),.
g) 2-Ami dino-5-(N-Boc-aminomethy1)- 1-met hy1pyrroihydroacetát ·· ·· » · · * fr · · · ··· ··· • · ·· ·· »······· ·· · · ·· ····
- ( N-Boc-Ami nome t hy 1) -1 -met. hy 1 pyrro 1 -2-hydroxy ami d ι n ( 3,4 g, 12,67 mmol), získaný způsobem podle odstavce i), se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se kyselina octová (1,45 ml, 25,31 mmol) a. Raneyův nikl (421 mg). Reakční směs se hydrogenuje vodíkem za tlaku 0,1. MPa při teplotě 50 C po dobu pěti hodin. Reakční směs se ochladí, na teplotu místnosti, katalyzátor se odfiltruje přes CeliteK a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se používá bez čištění v následující reakci. Výtěžek. je 3,7 g (9 4 % teorie).
FAB-MS ( M+lí+ ) : 253 .
2-Ami d i no-5-- (N-Boc-aminomethy 1) -1 -met hy 1 pyrro 1 hydroace t át
a) 5-Kyano-i-met hy1pyrroi - 3-karba1dehyd
Chlorid, hlinitý (24,24 g, 180,86 mmol) se rozpustí v systému nitromethan/dichi ořmethan (1:1, 320 ml) a po ochlazení na teplotu -20 ”C se přidá l-methylpyrrol-2-karbonitri 1 (8g, 75,36 mmol). α,α-Di chlordimethylether (10,4 g, 90,43 mmol), rozpuštěný v dichlormethanu (42 ml) se přidá po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě 0 ”C po dobu čtyř hodin a vlije se na led (200 g). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného až do neutrální reakce. Reakční směs se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní, na rotační odparce. Surový produkt se používá bez čištění v
9,2 g (91 % teorie). jH-NMR (CDCia, ppm): o = 3,80 i H ) , 9,8 5 í s , 1H ) .
následující reakci. Výtěžek je ( s, 3 H) , 7,20 (s,i H), 7,4 ( s .
b ) 4-Amin omet hy 1 - i - methy 1 pyr ro 1 -2-kar bon i t r i 1
4-Ami nome t hy 1. -1 - me t hy 1 pyrro 1 - 2-kar boni t r i 1 se př i pravuj e
5-kyano-i-mcthy1pyrro1-3-karbaidehydu podobně jako 5-amino99 ► 9 9 « • · · ·
9 9 9
999 999
9
99 ·· ·· » 9 9 « «···«··· methy i - 1 - met hyl pvr ro 1 -2 - kar bon i t r i .1 . Avšak 4~az i dome t hy i - 1 methylpyrrol-2-karbonitri1 se s výhodou redukuje Slaudingerovou reakcí (například S. Nagarajan a kol. J.Org.Chem. 52, str. 5044 až 5046, 1987).
c) 2-Amid i no.....4-(N-Boc-aminomethy1) — 1-methy1pyrro1hydroacetat
2-Amidino-5-(N-Boc-aminomethy1)-i-methy1pyrro1hydroacetát se připravuje z 4-aminomethy 1-1-methy Ipyrro i-2-'karboni tri 1 u podobně jako 2-amid i no-5-(N-Boc-aminomethy1)-l-met hy1pyr ro i hydroacetát.
FAB-MS (M+H+): 25J.
4-Am id i no-2-(N-B o c-ami nome t hy1)-1 -methy1py rro i hy dr o a cet á t a ) 4-kyano- i -me t. hy 1pyrro i-2-karbal dehyd
I-Methyipyrroi-2-karba1dehyd (10 g, 91, o mmol) se roz pustí v acetonitrilu (100 ml) a ochladí Ch1orsuifony1 isokyanát (38,9 g, 274,9 (40 ml) se přidá po kapkách v průběhu se na teplotu -45 C. mmol) v acetonitrilu minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvanáct hodin. Po kapkách se přidá dimethylformamid (35 ml) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 50 ’C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vnese do ledu (200 mí) a do 2N roztoku hydroxidu sodného (286 mi). Vytvořena sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se extrahuje diet. hy1ethorem. Spojené organické fáze se promyjí zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se spojí s dříve získanou sraženinou. Překrysta lovánírn z petroletheru se získá 4-kyano-l-methv ipyrro i-2-karbal dehyd (4.3 g)) (například C.E. Loader a kol., Can. J. Chem. 59, str. 2673 až 2676, 1981).
1 H-NMR (CDCB, ppm): Ó = 4,0 (s, 311), 7,2 (s.llí), 7,3 (s.
·· ·· » · · 4 ♦♦ » · · <
···· ···· ·· ··
I · · 4 ·· ···· ·· · • · ί Η ) , 9,6 ( s , i Η 13C-NMR (CDCIi, 1 3 5,8; 17 9,7, ppm): 8
7,4 ; 9 4 , I ; 1 14 , 7 ; 1 2 5 , 8
1)) 5-Aminome i hy 1-1 -met hy 1 pvrro 1 -3-karbon i t r i ΐ
5-Aminomet hy i - i-me thylpyrro1-3-karbon i t r i 1 se př i právu j z 4-kyano-i-me i hy i pyr ro j-2-kar ba .1 dehydu podobně jako 5-anuno me i hy 1 --1 -me t hy i pyr ro 1 -2-kar bon í t r i i.
1 H-NMR (DMSU-dř. , ppm): d - 8,6 (s, Jíl) , 3,8 (s,2Hi, 4,2 (sbr, 2H) , 6,4 (s, iii), 7,6 (s, 1H) .
c) 3-Amidino-5-(N-Boc-aminomethyi)- 1-methyipyrro ihydroaeetát
3-Ami d i no-5- ( N-Boc-ain i. nome t hy i ) - i-me t hy i pyr ro i hydr oace t a t se připravuje z 5-aminomethy1-i-metby 1pyrroi-3-kar bon itrjlu 2 - a m i d i n o - 5 - ( N - B o c - a ni i n o rn e t h y 1 ) -1 - m e t h y 1 p y r r o i - 4 podobně jako hydroace tá i. FAB-MS (?.ii íi1 ) !5 3
- Ami nome t. hy i -3-kyano - ί , 2,4-oxad i azo 1 nydroch i or i d
a) N-Boc-5-Aminome thy 1- 3-kyano-1,2,4-oxadiazoI lít hy 1 - M-Boe-5-Λπ! i nome t hy 1 - 1,2,4-oxad.i azo 1 - 2-kar boxy 1 á t ( S , Borg a kol., J.Org. Chem. str. 31. i 2 až 3120, 1995 ) se rozpustí v methanolu (50 ml). Roztokem se vede amoniak při teplotě -lo až teplotě místnosti až do dokončení konverze. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Získaný surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (70 mi) a přidá se při teplotě -5 'O d1 isopropy1elhy1 amin (2,9 ml, 16,55 mmol). Anhydrid trifíuoroctové kyseliny (1,06 mi, 7,61 mmol), rozpuštěný v dichlormethanu (10 mi) se přidá po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě o C po dobu 1,5 hodin, zředí se dichlormethanem, promyje se dvakxát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným
44
4 4 4
4 4 4
444 444 ·
44 • · ·· ·· ·
4 4 4 roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce a surový produkt se čistí chromatografií (silikagel, mobilní fáze: systém dichiormethan/methanoi, 97,5:2,5). výtěžek je 1,2 g (80 % teorie),
b) 5-Ami nomethy1-3-kyano-i,2,4-oxad i azo1hydrochi or i d
N-Boc-5-Aminomethy1-3-kyano-i,2,4-oxadiazoi (0,9 g. 4,0 mmol), získaný způsobem podle odstavce a), se rozpustí v dich1 ořmethanu (45 mi) a při teplotě místností se přidá 4M kyše·
i i n a | chlorovodíková | v | dioxanu (3,9 | m 1 , 15,6 i mmo i i. 1 | i. 0 íi- K Cl i 1 |
s ni é s | se míchá při | t ep 1 | ote místnost | i po dobu 16 hodin | iX Γ O Z |
pouš í | ;ědlo se oddest | i. 1 u j | e na rotační | odparce. Výtěžek je | 64 5 rng |
( 100 | % Leo rie ) . |
1 I1-NMR (DMSO-dr. , ppm): ů ~ 4,6 (s, 211), 9,2 (s,3H).
N-Me t hy1-5-ami nome thy i py r a z o 1 -3 ~ fc a r b oxamid
a) Me L hy i-N-methy1-5-ami dopvrazoi-3-karboxy i át
N-Methy1 — 3—methoxykarbony i pyraz o i-5-karbony leh i or i d (př i praveny ze 3,7 g, 20,09 mmol N-methy1-3-methoxykarbony 1-3-karboxyiové kyseliny , J. urg. Chem. 54, str. 428, 1989) se rozpustí v toluenu a reakční směs se ochladl na teplotu -10 ’C. Při teplotě -10 až 0 C se reakční směsí vede amoniak Lak dlouho, až je konverze dokonalá. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se vyjme do ethanolu, míchá se po dobu 15 minut a ethanol se odpaří na rotační odparce. Zbytek se
r o z p | u s t í v | t e ρ 1 | e | vodě a | n e c h á s | e v y s r á ž e t | Pii teplotě | 0 L- |
8 r a ž | eni na se | o d i | i 11. | r u j e z a | odsáván | i, promyje s | e acetonem a | t. vv..... |
S U S i ( 4 1 | s e ρ i' i % L e o r i e | tepí ) - | o t é | 4 5 C z | a s n i ž e | ného tlaku. | Výtěžek je 1 | , 5 g |
b ) | Me thy1-N | met | hv 1 | - 5 - k y a η o ρ y r a z o 1 | --3-kar boxy 1 á | t |
·· ·· » · · · ·· ·* l 9 · «
9999
99 · · · • · · · ··« 999 • ·
99
Me t hy .1 -N-mot hy 1 -5-amidopyrazo 1 -3-karboxy 1 á t (1,5 g, 3,19 mmol), získaný způsobeni podle odstavce a), se vyjme do dich 1 ořme i. hanu (20 mi). Při teplotě -10 C se přidá diisopropy Ιο thy lamin (3,85 ml, 22,11 mmol) a při této teplotě se přidá roztok anhydridů trifluoroctové kyseliny (1,3 mi, 9,44 mmol) v dichlormethanu (5 ml) po kapkách v průběhu 45 minut. Reakční směs se míchá při teplotě O C po dobu jedné hodiny, zředí se dichlormethanem a následné se promyje dvakrát, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiiuje na rotační odparce. Výtěžek je 1,35 g (100 % teorie).
E i-MS (M+) : i 65.
c ) N-Me t hy i --5-- kyanopy r azo i - 3-karboxy 1 át
Methyl-N-methyi-5-kyanopyrazol-3-karboxylát (1,35 g, 8.19 mmol), získaný způsobem podle odstavce b), se zavede do metha
nolu (50 ml) a ochladí | se na teplotu | -10 C | ;. Reakční | směsi se |
v ede amo n i a k po d o bu | osmi hodin. R | eakční | směs se ir | rícha při |
teplotě místnosti po dobu 12 hodin, přičemž | p r e ku r s o r | dokoná 1e | ||
zreaguje. Sraženina se | o dři itr u j e za | o ds ávání, promy j e | s e s t u - | |
děným methanolem a vys | uší sc za sní | zeného | tlaku. Vý | t č ž e k j e |
1,22 g (1OO % teorie). | ||||
' ii-NMR (DMSú-dí. , ppm) : | ó = 4,0 (s, | 3 H ) , 7 , | 4 ( s , 1 H) , | 7,5 ( s , |
111), 7,8 (s, 11-1.) .
d) N - M e L h y 1 - 5 - a m i n o rn e t h ylpyrazol-3-karbox a ί n i d
N-Methyl-5-kyanopyrazo1-3-karboxyiát (0,4 g, 2,66 mmol), získaný způsobem podle odstavce c), se rozpustí v kyselině octové (JO ml) a přidá se 10% palladium na uhlí (78 mg). Reakční směs se hydrogenuje vodíkem za tlaku okolí při teplotě místnosti tak dlouho, až je konveze dokonalá. Katalyzátor se odfiltruje pres Celilo* a rozpouštědlo se odstraní na rotační ·· • 4 4 · 9
444 •
«« ·· ♦ · ♦ ♦ • · • ·
444 4 4444
4 4
4 4 4 • · 4
444 odparce. Výtěžek je 0,4 g (100 % teorie).
EI-MS (M+): 154.
Příklad 1
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)thienylmethylamidhydroacetát
a) 3,4-Dehydroproly1-5-(2-kyano)thienylmethy1 amid
Boc-3,4-Dehydropro1in (5 g, 23,4 mmol) a 5-aminomethyl-2kyanothiofenhydrochlorid (4,5 g, 25,8 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a při teplotě 0 °C se přidá ethyldiisopropylamin (28 ml, 163,8 mmol) s 50% roztokem anhydridu propansulfonové kyseliny v ethylacetátu (24,8 ml, 117 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě O °C po dobu jedné hodiny, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu dvanácti hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem a následně se promyje roztokem hydrogensíránu sodného (4x), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx). Reakční směs se vysuší síranem sodným a a sušidlo se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddest iluje ve vakuu vodní vývěvy. K odstranění chránící skupiny Boc se zbytek smísí s dichlormethanem (95 ml), míchá se při teplotě místnosti, odpaří se k suchu a kodestiluje se s dichlormethanem, opět se zkoncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií. Získá se 6,6 g žádaného produktu, který stále ještě obsahuje malé množství rozpouštědla.
b) N-(terc.-Butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1 a 1any1-3,4-dehydroproly1-5-(2-kyano)t hienylmethylamid
Rozpustí se t-BuO2C-CH2-Boc-(D)-Cha-OH (7,3 g, 18,98 mmol) a H-Pyr-NH-CH2-5-(2-CN)-thiofhydrochlorid (5,12 g, 18,98 mmol) v dichlormethanu (100 ml) a přidá se ethyldiisopropylamin ·« *· »» ·· ·· ·* • · ·· · · · · · « · · · · · · ······ . · · · · · · (12,26 g, 94,9 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu O C a 50% roztok anhydridu propansu1fonové kyseliny v ethylacetátu (20 ml) se přidá po kapkách. Míchá se při teplotě O až 10 °C po dobu tří hodin, zředí se dichlormethanem (100 ml) a promyje se zředěným roztokem hydrogensíránu sodného (3x) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a vodou (lx). Reakční směs se vysuší síranem sodným a sušidlo se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 12,47 g světle hnědavého oleje.
c) N-(terč.-ButoxykarbonyImethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroproly1-5-(2-amidothiokarbony1)thi enylmethylamid
N-(terč.-ButoxykarbonyImethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydropro1y1-5-(2-kyano)thienyImethy1 amid, získaný způsobem podle odstavce b) se rozpustí v pyridinu (70 ml) a v triethylaminu (12 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu O °C a nasytí se sirovodíkem (roztok sezelená). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Nadbytek sirovodíku se vytěsní dusíkem a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (200 ml) a promyje se zředěným roztokem hydrogensíránu sodného (2x), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x) a vodou (lx). Reakční směs se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt (12,6 g) se čistí bleskovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze: gradient z dichlormethanu po dichlormethan/methanol, 40:1). Získá se 12,1 g žádaného produktu, který stále ještě obsahuje malé množství rozpouštědla.
d) N-(terč.-Butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a lany 1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-S-me thylimidokarbonyl)thienylmethyl ami dhydr o jodid
N-(terč.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1a1any1-3,4-dehydroproly1-5-(2-amidothiokarbony1)thienyImethyla·· *4 • 4 4 · • · • · • 4 ··*« ·«·· • 9 • · · ·
4 4 4
444 ·4·
4 ·· »4 • 4 4 · • 4 · • · ♦ • · ·
9· 999· mid, získaný způsobem podle odstavce c) se rozpustí v dichlormethanu (120 ml) a přidá se methyljodid (16,24 g, 114,38 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvanácti hodin a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 14,6 g žádaného produktu v podobě žlutavého oleje.
e) N-(terč.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroproly1-5-(2-amidino)thienylmethy1amidhydroacetát
Surový N-(terč.-Butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexyl a 1 any 1 -3 , 4-dehydroprolyl-5-(2-S-methylimidokařbony 1)thienylmethylamidhydrojodid, získaný způsobem podle odstavce
d) se rozpustí v acetonitrilu (90 ml) a přidá se octan amonný (2,94 g, 38,12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a při teplotě 40 °C po dobu 1,5 hodin. Přidá se 10% roztok octanu amonného v methanolu (14,65 g, 19,05 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 50 “C po dobu 4,5 hodin a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se smísí s dichlormethanem, soli se odfiltrují za odsávání a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se převede na acetátovou sůl na ionexu (Fluka, objednací číslo No. 00402). Získá se 11,15 g žádaného produktu v podobě žlutavého oleje.
f) N-(HydroxykarbonyImethylen)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)thienylmethylamidhydroacetát
N-(terc.-Butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1 a lany 1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)thienylmethy1amidhydracetát, získaný způsobem podle odstavce e) se rozpustí v dichlormethanu (175 ml) a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové (38,3 ml) po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se smísí s dichlormethanem a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy (2x). Surový produkt (9,35 g) se čistí na ionexu (Fluka, objednací číslo
44 • · · · • 4 · · • « 9 · 4 · · • 4
9 94 ·· »· • · · * ·
• · • · »· · · • · · ♦ • · · • · · • · · »· »···
No. 00402) a následně bleskovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze: gradient z dich1 ořmethan/methanolu, 4:1, přes dichlormethan/methanol/50% kyselina octová 40:10:2 po dichlormethan/methano1/50% kyselina octová 35:15:5). Získaný produkt se rozpustí ve vodě. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se lyofilizuje, čímž se získá 5,55 g amorfní bílé pevné látky. FAB-MS (M+H+): 462.
Následující sloučeniny se získají způsobem podle příkladu 1:
Příklad 2
N-(Hydroxykarbony1ethylen)-(D)-cyklohexyla lany 1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)thienylmethylamidhydroacetát
FAB-MS (M+H+): 476.
Při všech stupních jako podle příkladu 1 se vychází z N(terč.-butoxykarbony1ethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1alaninu a ze 3,4-dehydroproly1-5-(2-kyano)thienylmethylamidhydu.
Příklad 3
N-(Hydroxykarbony1methylen)-(D)-cyklohexylglycy1-3,4-dehydropro 1y1 — 5—(2-amid ino)thienylmethylamidhydroacetát FAB-MS (M+H+): 448.
Při všech stupních jako podle příkladu 1 se vychází z N(terc.-butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylglycinu a ze 3,4-dehydroproly1-5-(2-kyano)thienylmethylamidu.
Příklad 4
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexyla lany 1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino-3,4-dimethyl)thienylmethylamidhydroacetát
FAB-MS (M+H+): 490.
ΦΦ ·Φ φ φ · φ • · • · • φ • ΦΦΦ φφφφ • Φ »· »· ··
Φ · · ♦»·· • « 9 9 9 9 9 > · Φ 9 ······ * Φ · Φ ·
ΦΦ ΦΦΦΦ ·· ··
Připravuje se z 5-aminomethy1-3,4-dimethy1thiofen-2-karboxamidu kopulací s Boc-3,4-dehydropro1inem za získání Boc3,4-dehydroproly1-5-(2-karbamoy1-3,4-dimethyl)thieny1methyla midu jako podle příkladu 1. Po odstranění chránící skupiny Boc se tento vybudovaný blok kopuluje s N-(terc.-butoxykarbonylmethyIen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1alaninem jako podle příkladu 1. Dehydratace amidové na nitrilovou supinu se provádí následujícím způsobem:
Rozpustí se 4,8 g (7,42 mmol) N-(terč.-butoxykarbonyimethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-karbamoy1-3,4-dimethyl)thienylmethylamidu v 60 ml dichlormethanu s 3,83 g (29,64 mmol) di isopropy1ethyi aminu, ochlazeného na teplotu O ’C. Pomalu po kapkách se přidá 2,8 g anhydridu trifluoroctové kyseliny v 3 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě O až 5 C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí 60 ml dichlormethanu a postupně se promyje třikrát 20 ml 20% kyseliny citrónové, dvakrát 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasycenou solankou a dichlormethanová fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se na rotační odparce. Získá se 5,35 g N-(terč.-butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1alany1-3,4-dehydroproly1-5-(2kyano-3,4-dimethyl)thienylmethylamidu, který stále ještě obsahuje rozpoutědlo a kterého se přímo používá v následujícím stupni.
Konverze nitrilové skupiny na amidinovou skupinu a následující odstranění chránící skupiny se provádí jako podle příkladu 1.
Příklad 5
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino)thienylmethylamidhydroacetát
FAB-MS (M+H+): 462.
·· » · · • · · • ·*· »· ·· • · · · • * • · « • · ········ ·· ··· ·· 99 • · · · • · · • · · • Λ · «· ···· ·· ··
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 5-aminomethyl-3-kyanothiofenhydrochloridu místo 5-aminomethy1-2-kyanothiofenhydrochlor idu.
Příklad 6
N-(HydroxykarbonyImethylen)-(D)-cyklohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-4-(2-amidino)thi enyImethylamidhydroacetát FAB-MS (M+H+): 462.
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 4-aminomethyl-2-kyanothiofenhydrochloridu místo 5-aminomethy1-2-kyanothiofenhydrochloridu.
Příklad 7a
N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D)-cyklohexylalany1-(D)-4,5-dehydropipekolyl-5-(2-amidino)thienylmethylami dhydroacet át FAB-MS (M+H+): 476.
Příklad 7b
N-(Hydroxykarbony1methylen)-(D)-cyk1ohexy1alany1-4,5-dehydropipekolyl-5-(2-amidino)thienylme thylamídhydroacetát FAB-MS (M+H+): 476.
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se racemické Boc-(D,L)-4,5-dehydropipekolové kyseliny místo Boc3,4-dehydropro1 inu.Je možné ve stupni N-(terc.-butoxykarbony1methylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-(D,L)-4,5-dehydropipe koly1-5-(2-kyano)thienylmethy1 amidu oddělit obě diastereomerní sloučeniny chromatografií (silikagel, mobilní fáze systém cyklohexan/ethylacetát, 7:3). Oba diastereomery se následně převádějí na konečné produkty způsobem jako podle příkladu 1.
AA AA
A A A A
A A A A
A A
Příklad 8
N-(HydroxykarbonyImethylen)-(D)-cyk1ohexy1glycy1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino)t hienylmet hylamidhydroacet át FAB-MS (M+H+): 448.
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 5-aminomethy1-3-kyanothiofenu a N-(terč.-butoxykarbony1methy1en)-N-Boc-(D)-cyklohexy1glycy1-3,4-dehydropro1 inu.
Příklad 9
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyk1ohexy1g1ycy1-3,4-dehydroprolyl-4-(2-amidino)t hienyImethylamidhydroacetát FAB-MS (M+H+): 448.
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 4-aminomethyl-2-kyanothiofenu a N-(terc.-butoxykarbony1methylen)-N-Boc-(D)-cyklohexy1g1ycy1-3,4-dehydropro1 inu.
Příklad 10
N-(HydroxykarbonyImethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)f uranylmethy1amidhydroacet át FAB-MS (M+H+ ): 446.
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 5-aminomethyl-2-kyanofuranhydrochloridu místo 5-aminomethy 1-2-kyanothiofenhydrochloridu.
Příklad 11
N-(Hydroxykarbonylethylen)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)furanyImethylamidhydroacetát
FAB-MS (M+H+): 460.
• · · · · · · · • · · ♦ · · · • · · · · · • · · ······ • · • ·
Připravuje se způsobem jako podle příkladu 1, používá se však 5-aminomethyl-2-kyanofuranhydrochloridu místo 5-aminomethy1-2-kyanothiof enhydrochlor idu,
Příklad 12
N-(HydroxykarbonyImethy1en)-(D)-cyklohexy1glycy1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)f uranyImethy1amidhydroacetát FAB-MS (M+H+): 432.
Příklad 13
N-(HydroxykarbonyImethy1en)-(D)-cyklohexy1 a 1any1-3,4-dehydropro 1y1 — 5 — <3-amidino)furanyImethy1amidhydroacetát FAB-MS (M+H+): 446.
Příklad 14
N-(HydroxykarbonyImethy1en)-(D)-cyklohexy1alany1-3,4-dehydroproly1-5-(2-amidino-l-methyl)pyrrolmethylamidhydrochlorid
a)
5-(N-Boc-Aminomethy1-1-methylpyrro1-2-amidinhydroacet át (1,5 g, 4,4 mmol) se rozpustí v isopropanolu (70 ml) a po přidání isopropano1ové kyseliny chlorovodíkové (5,5 M, 4,5 ml, 24,0 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce a zbytek se přidá do roztoku t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH v dimethy1formamidu (50 ml). Roztok se ochladí na teplotu O “C a přidá se N-methylmorfolin (1,92 ml, 17,44 mmol). Následně se přidá po částech TOTU (1,18 g, 3,58 mmol). Míchá se při teplotě O °C po dobu 45 minut, rozpouštědlo se odstraní na rotační odaprce a surový produkt čistí chromatografií MPLC (RP-18, mobilní fáze systém aceto·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ···· • · · · · »··· • · ·· · · · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· nitri 1/voda ). Získá se 980 mg (45 % teorie) produktu.
FAB-MS (M+H+): 615.
b)
Produkt (550 mg, 0,845 mmol), získaný podle odstavce a) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a roztok se nasytí při teplotě O až 5 °C plynným chlorovodíkem. Reakční směs se následně míchá při teplotě 0 “C po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odaprce a surový produkt se lyofilizuje. Získá se 450 mg (100 % teorie) produktu.
FAB-MS (M+H+): 459.
Příklad 15
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroproly1-2-(4-amidino-1-methyl)pyrrolmethylamidhydrochlorid
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 14. FAB-MS (M+H+): 459.
Příklad 16
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolyl-4-(2-amidino-l-methy1)pyrrolmethy1amidhydrochlor i d
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 14. FAB-MS (M+H+): 459.
Příklad 17
N-(terč.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalany13,4-dehydropro1y1-2-(4-amidothiokarbonyi)oxazolmethylamidhydroch loi' i d • · • · • · • · • ··· · · · · · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··
a)
Rozpustí se t-Bu02C-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-OH (2,36 g, 4,92 mmol) v dichlormethanu (60 ml). Při teplotě -10 ”C se přidá diisopropylethylamin (4,3 ml, 24,59 mmol) po kapkách. Míchá se při této teplotě po dobu 5 minut, přidá se 2-aminomethyloxazol-4-thiokarbamidhydrochlorid (lg, 5,16 mmol, [G Videnov a kol., Angew. Chem. 108, str. 1604 až 1609, 1996]) Boc skupina v N-Boc-2-aminomethyloxazol-4-thiokarbamidu, popsaném v uvedené literatuře, se odštěpí etherovou kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentrováním se získá odpovídající hydrochlorid), posléze se po kapkách v průběhu 20 minut přidá 50% roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu (5,06 ml, 6,39 mmol) zředěný dichlormethanem (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě O “C po dobu jedné hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti v průběhu tří hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí chromatografii (silikagel, mobilní fáze: systém dichlormethan/methanol, 95:5). Výtěžek je 2,5 g (82 % teorie).
iH-NMR (DMSO-de, ppm): δ = 0,5-2,0 (m, 31H), 3,1-5,5 (m, 8H) , 5,8-6,2 (m, 2H), 8,5-9,3 (m, 3H), 9,8 (sbr, 1H).
b) N-(terc.-Butoxykarbony 1 methy1en)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroprolyl-2-(4-amidino)oxazoImethy1amidhydroacetát
Produkt, získaný způsobem podle odstavce a) se rozpustí v acetonu (50 ml) a po přidání methyljodidu (1,97 ml, 31,29 mmol) se vaří pod zpěným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo a nadbytek methyljodidu se odstraní na rotační odparce. Získaný surový produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a po přidání octanu amonného (466 mg, 6,05 mmol) se ·· ·· φ φ · · φ φ · φ • · ♦ φφφ
·· φφφφ φφ φφ zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se převede na acetát za použití ionexu (acetát na polymerním nosiči, Fluka 00402) a čistí se chromatografií (silikagel, mobilní fáze: systém dichlormethan/methano 1/kyše 1ina octové, 75:20:5). Výtěžek je 2,0 g (75 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 603.
c) N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexy1alany1-3,4-dehydroproly1-2-(4-amidino)oxazo1 methy1amidhydroch1orid
N-(terč.-Butoxykarbony 1methylen)-(N-Boc)~(D)-cyklohexyla 1anyl-3,4-dehydroproly1-2-(4-amidino)oxazoimethy1amidhydroa cetát (1,95 g, 2,94 mmol), získaný způsobem podle odstavce b) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (3,7 ml, 14,71 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvacet hodin, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se. Výtěžek je 1,5 g (100 % teorie). 13-H-NMR (DMSO-de, ppm): δ =168,6; 167,8; 166,2; 162,2; 156,4; 144,7; 129,6; 127,7; 125,5; 67,9; 55,0; 53,5; 45,3; 36,4;
35,7; 33,0; 32,5; 32,0; 25,7; 25,4; 25,2.
Příklad 18
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexy1 a 1any1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino)-1,2,4-oxadi azo imethy1amidhydrochlor id
a) N-(terč.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-kyano) -1,2,4-oxadiazo1methy1 amid
Rozpustí se N-(t-Bu02C-CH2)-N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OH (1,93 g,
4,0 mmol) v dichlormethanu (65 ml). Při teplotě -10 °C se přidá diisopropylethylamin (3,1 ml, 17,67 mmol). Přidá se 5-aminomethy1-3-kyano-1,2,4-oxadiazo1hydroch1orid (645 mg,4,O mmol) • · · · • · • · • · • · • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
rozpuštěný v dichlormethanu (30 ml). Míchá se po dobu 5 minut, přidá se 50% roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu (3,9 ml, 4,93 mmol) zředěný dichlormethanem (15 ml) po kapkách v průběhu 30 minut. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě O “C, reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí chromatografií (silikagel, mobilní fáze: systém dichlormethan/ methanol, 95:5). Výtěžek je 1,55 g (71 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 587.
b) N-(terc.-ButoxykarbonyImethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amid i no)-1,2,4-oxadiazolmethy1amidhydroacet át
N-(terč.-ButoxykarbonyImethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1al any 1 - 3,4-dehydropro 1 y 1 - 5- ( 3-kyano )-1,2,4-oxad iazolmet hy1 amid (1,5 g, 2,56 mmol), získaný způsobem podle odstavce a), se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se acetylcystein (450 mg, 2,76 mmol). Do reakční směsi se zavádí amoniak při teplotě 35 °C až do ukončení konverze. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se převede na acetát za použití ionexu (acetát na polymerním nosiči, Fluka 00402) a čistí se chromatografií (RP-18, mobilní fáze: acetonitril/voda). Výtěžek je 300 mg (18 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 604.
c) N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydr oprolyl-5-(3- am i. d i no ) - i, 2,4- ox ad iazol met hyl amid hydrochlorid
N-(t erc.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexy1a 1any1-3,4-dehydroproly1-5-(3-amidino)-l,2,4-oxadiazolmethy1 amidhydroacetát (300 mg, 0,45 mmol), získaný způsobem podle odstavce b), se .rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a při teplo70 tě místnosti se přidá 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (0,6 ml, 2,48 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvacet hodin, rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se rozpustí ve vodě a lyofilizuje se. Výtěžek je 230 mg (98 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 448.
Příklad 19
N-(Hydroxykarbonylmet hylen)-(D)-cyklohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino-N-methylpyrazolmethylamidhydrochlor i d
a) N-(terc.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydropro1y1-5-(3-amido-N-methy1)pyrazolmet hylamid
Zavede se N-(t -B11O2 C-CH2 ) -N-Boc-(D)-Cha-Pyr-OH (1,25 g, 2,59 mmol) do dichlormethanu (30 ml). Při teplotě -10 °C se po kapkách přidá diisopropylethylamin (1,95 ml, iί,16 mmol). Přidá se roztok N~methy1-5-aminomethy1pyrazo1-3-karboxamidu (0,4 g, 2,59 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Míchá se po dobu 5 minut, přidá se 50% roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu (2,36 ml, 3,11 mmol) a po kapkách se přidá dichlormethan (5 ml) v průběhu 5 minut. Míchá se po dobu jedné hodiny pří teplotě 0 C po dobu 45 minut a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti na 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, zbytek se vyjme do dichlormethanu a promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se čistí chromatografií (RP-18, mobilní fáze: systém acetonitril/ voda). Výtěžek je 220 mg (14 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 617.
b) N-(terc.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexyla1- 71 • · · · ♦ · · · ··· ··· • · ·· ·· any1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-kyano-N-methy1)pyrazolmethyi amid
N-(terc.-Butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1a1anyl-3,4-dehydroprolyl-5-(3-ami do-N-met hy1)pyrazoIme t hylami d (220 g, 0,36 mmol), získaný způsobem podle odstavce a) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a při teplotě -10 “C se přidá diisopropylethylamid (0,17 ml, 0,96 mmol). Míchá se po dobu 5 minut a roztok anhydridu trifluoroctové kyseliny (0,057 ml, 0,41 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá po kapkách. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5% roztokem kyseliny citrónové a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Výtěžek je 180 mg (84 % teorie).
c) N-(terc.-Butoxykarbonyimethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydropro1y1-5-(3-amid ino-N-met hy1)pyrazoIme t hylami dhydroace t át
N-(t erc.-Butoxykarbony]met hy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-kyano-N-methy1)pyrazoImet hylamid (180 g, 0,3 mmol), získaný způsobem podle odstavce b) se rozpustí v methanolu (1 ml) a přidá se acetylcystein (52,8 mg, 0,32 mmol). Do reakční směsi se zavádí amoniak při teplotě 35 °C až do ukončení konverze. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a surový produkt se převede na acetát za použití ionexu (acetát na polymerním nosiči, Fluka 00402). Surový produkt se čistí chromatografií (RP-18, mobilní fáze: acetonitri 1/voda). Výtěžek je 50 mg (16 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 616.
d) N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino-N-methy1pyrazo1methy1amidhydroch1orid
N-(terč.-ButoxykarbonyImethylen)-(N-Boc)-(D)-cyk1ohexy199 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9 ··
9 9 · • · • 9
9
T2 aianyl-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino-N-methyl)pyrazolmethylamidhydroacetát (50 mg, 0,081 mmol), získaný způsobem podle odstavce c) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a přidá se 5M kyselina chlorovodíková v diethyletheru (0,147 ml). Míchá se při teplotě místnosti po dobu dvanáct hodin. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, surový produkt se vyjme do vody a lyofilizuje se. Výtěžek je 40 mg (92 % teorie).
FAB-MS (M+H+): 460.
Příklad 20
N-(Hydroxykarbony 1met hylen)-(D)-cyklohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-5-(3-amidino)isoxazolmethylamidhydrochlorid
N- ( Hy dr oxy kar bony line t hy len)-(D)~cyklohexylalanyl-3,4-dehydropro1 v 1-5-(3-amidi no)isoxazolmethy1amidhvdrochlořid se připravuje z 5-aminomethy1 isoxazo1-3-karboxamídu a z Boc-3,4-dehydropro1 i nu. Po kopulaci a odstranění chránící skupiny Boc se získaný blok váže na N-(terc.-butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)(D)-cyk1ohexy1 a 1anin za získání N-(terc.-butoxykarbonylmethy1 en) — (N-Boc) - (D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydropro1y1-5-(3-karbamoyl )isoxazolmethy1amidu. Po dehydrataci primární aminoskupiny na nitrilovou skupinu způsobem podle příkladu 4 se získá amidin dále popsaným způsobem.
N-(terc.-Butoxykarbonylmethy1en)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalanyi3,4-dehydroproly 1-5-(3-amidino)isoxazolmethylamidhydroacetát
Rozpustí se 1,75 g (3,0 mmol) N-(terč.-butoxykarbonylmethylen)-(N-Boc)-(D)-cyklohexylalany1-3,4-dehydropro1y1-5-(3-kyano )isoxazolmethylamidu v 10 ml methanolu, přidá se 0,54 g (2,28 mmol) N-acetylcysteinu a vaří se pod zpětným chladičem v plynném amoniaku po dobu Čtyř hodin. Odstranění N-acetylcysteinu, vyčištění produktu a konverze na acetátovou sůl se provede chromatografií MPL (RP-18, mobilní fáze: acetonίtri 1/voda/Ο,ΙΜ kyselina octová). Vymražovacím sušením se získá 1,39 g
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 ·♦ »· • · · « • · • · ·
·· • · » 9
9 9
9 9
9 9
9999 bílého prášku (70 % teorie).
Odstraněním chránící skupiny z vyčištěného produktu etherovou kyselinou chlorovodíkovou v dichlormethanu se získá žádaný produkt.
FAB-MS (M+H+): 448.
Příklad 21
N-(HydroxykarbonyImethy1en)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroprolyl-2-(4-amídino)thiazolmet hy1ami dhydroace t át FAB-MS (M+H+): 463.
Připravuje se způsobem podle příkladu 1 ze 2-aminomethylthiazol-4-thiokarboxamidu a z N-Boc-N-(terc.-butyloxvkarbonylmet hy1em)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydropro1 inu.
Příklad 22
N-(Hydroxykarbonyimethylen)-(D)-cyklohexylglycy1-3,4-dehydroprolyl-2-(4-amidino)thiazoi methyl amidhydrochlorid FAB-MS (M+H+ ): 449.
Příklad 23
N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D)-cyk1ohexy1 a 1any1-3,4-dehydroprolyl-4-(2-amidino)thiazolmethylamidhydroacetát
FAB-MS (M+H+): 463.
Připravuje se způsobem podle příkladu 1 ze 4-aminomethy1thiazo1-2-thiokarboxamidu a z N-(terč.-butoxykarbonyImethy1em)-N-Boc-(D)-cyk1ohexy1 a i any1-3,4-dehydropro1 inu .
·· ·» • · · · • · • · · • *
4444
I ♦ · * » · · ·
444 ··» • ·
4 4
4-dehydro4-aminometPříklad 24
Ν-(Hydroxykarbony 1methylen)-(D)-cyklohexyIglycy1-3, prolyl-4-(2-amidino)thiazolmethylamidhydroace t át FAB-MS 449.
Připravuje se způsobem podle příkladu 1 ze hy1thiazo1-2-thiokarboxamidu a z N-(terč.-butoxykarbonyImet hylen)-N-Boc-(D)-cyklohexylglycy1-3,4-dehydropro1 inu.
Příklad 25
N-(HydroxykarbonyImethylen)-(D)-cyk1ohexy1alany1-3,4-dehydroproly1-2-(5-amidino)thiazoimethylami dhydroacet át FAB-MS (M+H+): 463.
Připravuje se způsobem podle přikladu 21.
Příklad 26
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cykiohexylglycyl-3,4-dehydroprolyl-2-(5-amidino)thiazolmethylamidhydroacet át FAB-MS (M+H+): 449.
Připravuje se způsobem podle příkladu 22.
Příklad 27
N-(Hydroxykarbonyimethylen)-(D)-cyklohexylalany1-3.4-dehydroprolyl-2-(5-amidíno)thiazolmethylamidhydroacet át FAB-MS (M+H+): 463.
Připravuje se způsobem podle příkladu 23.
4· ·· ·· * · · · • · • ·
4 4 ·
9 4 9
949 494
9
4· 94
4 44 t ♦ • * • * • « ··
Příklad 28
Ν-(HydroxykarbonyJmethy1en)-(D)-cyk1ohexy1glycy1-3,4-dehydroprolyl-5-(2-amidino)t hi azolmethy1amidhydroacet át FAB-MS (M+H+): 449.
Připravuje se způsobem podle příkladu 24.
Průmyslová využitelnost
Derivát amidinu jakožto kompetitivní inhibitor trypsinu podobných serinových proteáz, zvláště thrombinu a kininogenáz, jako je kallikrein je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředku, použitelných jako antikoagu1antů a jako proti zánět 1 ivých činidel .
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát amidinu obecného vzorce INHNH2 kde znamenáA skupinu obecného vzorce
R2 I R1 - <CH2>m - 1 C (CH2>n . 1 R3 kde znamemá m 0, 1 nebo 2, n 0, 1 nebo 2, R1 skupinu HOOC-, C-^g-alkyl-OOC-, aryl-C1_4-alkyl-OOC- nebo -OH,R2 H, C1_4-alkyl nebo R1-(CH2)m-, R3 H nebo C1_4-alkyl,B skupinu obecného vzorce φφ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφΊΊ φφ ·· < φ φ φ φ <«φ φφ ► φ · · » φ φ » φ φ » φ φ ·· φφφφR4 (R7 - C - R8)pI I- Ν - C - C0 IR5 kde znamemáR Η, C^_4~alkyl nebo Rx-(CH2)m“, kde R a m mají shora uvedený význam, p O nebo 1,R5 H nebo C-L_4-alkyl,R H nebo Cj-g-alkyl, fenyl mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího Ci_4alkyl, CF3, C1_4alkoxy, F a Cl nebo znamená C3_gcykloalkyl, mající popřípadě jeden až čtyři stejné nebo různé substituenty C3_4alkyly, přičemž jedna nebo dvě jednoduché vazby C-C kruhu jsou popřípadě nahrazeny dvojnou vazbou C=C, nebo je fenolový kruh popřípadě nakondenzován, Cy-^-bicykloalkyl nebo C10-tricykloalkyl neboR a R spolu dohromady ethylenovou nebo propylenovou skupinu, R7 H nebo C1_8-alkyl, fenyl, mající popřípadě jeden až tři stejné nebo různé substituenty ze souboru zahrnujícího Ci_4alkyl, CF3, C1_4alkoxy, F a Cl nebo znamená C3_8cykloalkyl, mající popřípadě jako jeden až čtyři stejné nebo různé substituenty C1_4alkyly,R8 H nebo C1_4-alkyl,E skupinu obecného vzorce *» ·· • · · <·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · 9 9 9 · ·9 9 9 9 999 ···9 · 9 · · ·· 9999 99 99JLN (CH2)q kde znamená q O nebo 1,D skupinu obecného vzorceR9 R10R9 R10-N-cRU kde znamenáR9 Rio \\ //
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19632773A DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1996-08-14 | Neue Thrombininhibitoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ48699A3 true CZ48699A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ299634B6 CZ299634B6 (cs) | 2008-10-01 |
Family
ID=7802624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0048699A CZ299634B6 (cs) | 1996-08-14 | 1997-07-29 | Derivát amidinu a jeho použití |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114358A (cs) |
EP (1) | EP0956294B1 (cs) |
JP (1) | JP4089981B2 (cs) |
KR (1) | KR20000030002A (cs) |
CN (1) | CN1228783A (cs) |
AR (1) | AR009070A1 (cs) |
AT (1) | ATE268781T1 (cs) |
AU (1) | AU735364B2 (cs) |
BG (1) | BG103096A (cs) |
BR (1) | BR9711191A (cs) |
CA (1) | CA2263220A1 (cs) |
CO (1) | CO4900030A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299634B6 (cs) |
DE (2) | DE19632773A1 (cs) |
DK (1) | DK0956294T3 (cs) |
ES (1) | ES2221062T3 (cs) |
HR (1) | HRP970441B1 (cs) |
HU (1) | HUP0001826A3 (cs) |
ID (1) | ID17873A (cs) |
IL (1) | IL127751A0 (cs) |
MY (1) | MY132820A (cs) |
NO (1) | NO990662D0 (cs) |
NZ (1) | NZ333679A (cs) |
PL (1) | PL188411B1 (cs) |
PT (1) | PT956294E (cs) |
RU (1) | RU2175328C2 (cs) |
SK (1) | SK284915B6 (cs) |
TR (1) | TR199900310T2 (cs) |
WO (1) | WO1998006741A1 (cs) |
ZA (1) | ZA977239B (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
EP1049673A1 (de) * | 1998-01-26 | 2000-11-08 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren |
CN1289341A (zh) * | 1998-01-26 | 2001-03-28 | Basf公司 | 凝血酶抑制剂 |
CA2321025A1 (en) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors |
PL351767A1 (en) * | 1999-02-09 | 2003-06-16 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors |
HUP0203167A3 (en) * | 1999-04-09 | 2003-09-29 | Basf Ag | Peptidic substances, their preparations and their use as complement protease inhibitors |
BR0009674A (pt) | 1999-04-09 | 2002-01-15 | Basf Ag | Composto, droga, e, uso de composto |
AU3559000A (en) * | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing amidines |
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
KR20010002891A (ko) * | 1999-06-18 | 2001-01-15 | 성재갑 | 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 트롬빈 억제제 및 그 제조 방법 |
DE19933861A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol |
DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
FI122575B (fi) | 2006-12-04 | 2012-03-30 | Dieffenbacher Panelboard Oy | Laitteisto kuitujen, kuten lastujen sirottelemiseksi |
KR101955691B1 (ko) | 2010-03-30 | 2019-03-07 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
RU2019101889A (ru) | 2013-03-15 | 2019-03-28 | Версеон Корпорейшн | Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз |
CN105209440B (zh) | 2013-03-15 | 2019-07-23 | 维颂公司 | 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑 |
CN103520160B (zh) * | 2013-10-17 | 2015-04-22 | 广东药学院 | 三棱中肽类化合物的应用 |
CA2960790A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
US10532995B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-01-14 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
WO1996025426A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Basf Aktiengesellschaft | Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren |
DE19632772A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
-
1996
- 1996-08-14 DE DE19632773A patent/DE19632773A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-29 JP JP50934098A patent/JP4089981B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 NZ NZ333679A patent/NZ333679A/en unknown
- 1997-07-29 DK DK97936672T patent/DK0956294T3/da active
- 1997-07-29 SK SK8-99A patent/SK284915B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 HU HU0001826A patent/HUP0001826A3/hu unknown
- 1997-07-29 ES ES97936672T patent/ES2221062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 AU AU39417/97A patent/AU735364B2/en not_active Ceased
- 1997-07-29 PT PT97936672T patent/PT956294E/pt unknown
- 1997-07-29 EP EP97936672A patent/EP0956294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 KR KR1019997001279A patent/KR20000030002A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 CA CA002263220A patent/CA2263220A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-29 US US09/242,289 patent/US6114358A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 WO PCT/EP1997/004104 patent/WO1998006741A1/de active IP Right Grant
- 1997-07-29 IL IL12775197A patent/IL127751A0/xx unknown
- 1997-07-29 TR TR1999/00310T patent/TR199900310T2/xx unknown
- 1997-07-29 BR BR9711191A patent/BR9711191A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 CN CN97197391A patent/CN1228783A/zh active Pending
- 1997-07-29 PL PL97331540A patent/PL188411B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 AT AT97936672T patent/ATE268781T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 RU RU99104925/04A patent/RU2175328C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 DE DE59711714T patent/DE59711714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-29 CZ CZ0048699A patent/CZ299634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 HR HR970441A patent/HRP970441B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 AR ARP970103680A patent/AR009070A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-13 CO CO97046533A patent/CO4900030A1/es unknown
- 1997-08-13 ZA ZA977239A patent/ZA977239B/xx unknown
- 1997-08-13 MY MYPI97003700A patent/MY132820A/en unknown
- 1997-08-14 ID IDP972839A patent/ID17873A/id unknown
-
1999
- 1999-01-19 BG BG103096A patent/BG103096A/xx unknown
- 1999-02-12 NO NO990662A patent/NO990662D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ48699A3 (cs) | Derivát amidinu a jeho použití | |
US6030972A (en) | Dipeptide amidines as thrombin inhibitors | |
IL149042A (en) | Non-covalent inhibitors of urokinase and vascular formation | |
US6740647B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
JPH03386B2 (cs) | ||
US5852051A (en) | Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals | |
US7144902B1 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
NZ518195A (en) | Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
JP2002501044A (ja) | カリクレインプロテアーゼ阻害剤としての複素環アミジン | |
EP1635816A1 (en) | Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases | |
HU206371B (en) | Process for producing renin-inhibiting depeptide derivatives | |
CZ20002463A3 (cs) | Nové inhibitory trombinu | |
MXPA99001439A (en) | Thrombin inhibitors | |
MXPA99001499A (en) | Dipeptide benzamidine as a kininogenase inhibitor | |
MXPA99001831A (en) | Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970729 |