DE19933861A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazolInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia und Ib DOLLAR F1 in der DOLLAR A n = 1 oder 2 bedeutet und DOLLAR A für n = 1 X Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und DOLLAR A für n = 2 X Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrensschritt, bei dem das Thioamid der Formel IV DOLLAR F2 mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V, DOLLAR F3 worin R 1 verzweigtes oder lineares C 1-4 -Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R 2 OH, worin R 2 verzweigtes oder lineares C 1-8 -Alkyl, HO-CH 2 -CH 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -CH 2 - oder C 1-4 -Alkyl-O-CH 2 -CH 2 - bedeutet, bei -5 C bis 40 C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung des Thioamids IV gerührt wird, sowie die Verbindungen der Formeln Ia und Ib.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol.
Die Synthese von 2-Aminomethyl-thiazolen, die in 4-Position
eine funktionelle Gruppe wie z. B. eine Carbonsäure, ein Carbon
säureester, ein Carbonsäureamid oder ein Carbonsäurethioamid
enthalten, ist in der Literatur beschrieben; Literatur (1):
J.-L. Bernier, R. Houssin, J.-P. Henichart, Tetrahedron 42, 2695,
1986; Literatur (2): U. Schmidt et al. Synthesis 233, 1987;
Literatur (3): G. Jung et al. Angew. Chem. Int. Ed. 35, 1503,
1996; Literatur (4): WO 98 06 741; Literatur (5): Kenner et al.
J. Chem. Soc. 2143, 1963.
Die genannten literaturbekannten Verfahren sind für kleine
Laboransätze beschrieben und für einige Reaktionsschritte
zur Herstellung im technischen Maßstab nicht gut geeignet.
So wird z. B. in der Literatur (2) die Synthese zum 4-Ethoxy
carbonyl-thiazol Derivat unter Verwendung einer Z-Schutzgruppe
(Z = Benzyloxycarbonyl) beschrieben. Jedoch kann die Z-Schutz
gruppe nach der Umsetzung zum Z-geschützten 2-Aminomethyl-4-
cyano-thiazol aus dem entsprechenden Carbonsäureamid nach
literaturbekannten Methoden (z. B. hydrogenolytisch oder mit HBr)
im technischen Maßstab nicht mehr unter vollständiger Bei
behaltung der Cyanogruppe abgespalten werden.
Auch das in Literatur (5) beschriebene 2-Benzamidomethyl-4-
ethoxycarbonyl-thiazol ist nach weiterer Umsetzung zum ent
sprechenden Benzoyl-geschützten 4-Cyano-thiazol für eine
Abspaltung der Schutzgruppe unter vollständiger Beibehaltung
der Cyanogruppe ungeeignet.
In Literatur (3) wird der Aufbau zum 4-Hydroxycarbonyl-thiazol
Derivat mit der BOC-Schutzgruppe (BOC = tert. Butyloxycarbonyl)
beschrieben, die unter vollständiger Beibehaltung der Cyanogruppe
abgespalten werden kann. Andererseits wird eine Vorstufe zum
Thiazol Derivat, nämlich das N-BOC-glycinthioamid aus dem BOC-
Glycinamid unter Verwendung des Lawesson-Reagenz durchgeführt,
welches beim Einsatz im technischen Maßstab gegenüber der in
Literatur (2) beschriebenen Methode mit Schwefelwasserstoff einen
deutlich höheren finanziellen Nachteil bedeuten würde. Auch in
Literatur (1) wird das Lawesson-Reagenz eingesetzt.
Die Autoren der Literatur (3) beschreiben die Cyclisierung zur
4-Carbonsäure des Thiazols unter Verwendung von Brombrenztrauben
säure. Dieser Weg ist auch im technischen Maßstab möglich, hat
aber den Nachteil, daß die Brombrenztraubensäure gegenüber dem
in Literatur (1), (2) und (5) eingesetzten Brombrenztraubensäure
ethylester instabiler ist und das Thiazolcarbonsäureamid über
den Weg der Thiazolcarbonsäure nur mit einem größeren technischen
Aufwand hergestellt werden kann. Außerdem konnte die Ausbeute der
Thiazolcarbonsäure unter Verwendung von CaCO3, wie in Literatur
(3) beschrieben, im größeren Maßstab nicht erreicht werden.
Die Herstellung des Thiazolcarbonsäureethylesters gelang nach der
in Literatur (1) beschriebenen Vorschrift mit Brombrenztrauben
säureethylester in Diethylether nur sehr unvollständig. Statt
der angegebenen Reaktionszeit von 3 h war selbst nach 20 h das
Edukt (Thioamid) anhand eigener Untersuchungen nur teilweise
abreagiert. Der gewünschte Thiazolcarbonsäureethylester war zwar
neben einer Reihe von Nebenkomponenten entstanden, die angegebene
Ausbeute konnte jedoch in keinem Versuch annähernd erreicht
werden.
Die in Literatur (2) beschriebene Vorschrift zur Cyclisierung zum
Thiazolcarbonsäureester konnte ebenfalls nicht erfolgreich ein
gesetzt werden. Die Verwendung von Ethanol bei 65°C in Gegenwart
von Molekularsieb führte, wegen der Entstehung von HBr, zu einer
schnellen Abspaltung der BOC-Schutzgruppe. Auch bei 40°C in
Ethanol sowie mit anderen Alkoholen (z. B. Methanol oder Iso
propanol) konnte die Vorschrift aus Literatur (2) nicht mit
Ausbeuten < 70% realisiert werden. Die Zugabe von basischer
Lösung führte ebenfalls nicht zu höheren Ausbeuten.
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol wäre interessant als Zwischen
produkt zur Herstellung von serinproteaseinhibierenden, nieder
molekularen Substanzen (z. B. Thrombininhibitoren), falls es
technisch gut zugänglich wäre. Solche Thrombininhibitoren sind
z. B. in WO 98 06 741 genannt. Außerdem kann das 2-Aminomethyl-4-
cyanothiazol verwendet werden zur Herstellung von weiteren
Thrombininhibitoren und deren Prodrugs, wie z. B. N-(Ethoxy
carbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl-
[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid.
Eine Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
2-Aminomethyl-4-cyanothiazol zur Verfügung zu stellen, wodurch
dieser Synthesebaustein kosteneffektiv für weitere Synthesen zur
Verfügung steht.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Cyclisierung des Thio
amids mit dem Brombrenztraubensäurester ohne Zusatz von Basen
und ohne Zusatz von Molekularsieb in Alkohol bei Raumtemperatur
mit einer Ausbeute von nahezu 90% möglich ist. Die Ausbeute
ist stark von der Verdünnung der Edukte in Alkohol abhängig
und erreicht nach einer Reaktionszeit von etwa 5 h ihr Maximum.
Die Reaktion in alkoholischer Lösung wird bevorzugt in einem
Konzentrationsbereich von weniger wie 0,75 Mol/l bezogen
auf Thioamid (IV) durchgeführt. Eine Konzentration von über
0,25 Mol/l bis 0,55 Mol/l bezogen auf IV ist besonders bevorzugt.
Bei Konzentrationen von 1 Mol/l verläuft die Reaktion nicht mehr
mit befriedigenden Ausbeuten. Die Reaktionstemperatur liegt er
findungsgemäß im Bereich von -5°C bis 40°C, bevorzugt im Bereich
zwischen 5°C und 30 W, insbesondere bei 10°C bis 25 W. Bei 65°C,
wie in Litereatur (2), ist nach weniger als 5 h kein bzw. kaum
BOC-geschützter Thiazolcarbonsäureester isolierbar, selbst bei
höherer Verdünnung nicht. In der Reihe der Alkohole waren mit
iso-Propanol höhere Ausbeuten zu erzielen als mit Methanol.
Geringfügige Mengen Wasser stören die Cyclisierung nicht, so daß
vorteilhafterweise auf wasserentziehende Mittel wie z. B. Mole
kularsieb verzichtet werden kann.
Ebenso überraschend war die Aminolyse des Thiazolcarbonsäure
esters mit wäßrigem Ammoniak zum Thiazolcarbonsäureamid. Erst bei
Zugabe von weit mehr als zwei Mol-Äquivalenten NH3 konnte eine
Umsetzung beobachtet werden. Bevorzugt wird ein Überschuß von
mindestens 5 Mol-Äquivalenten NH3, insbesondere Werte von min
destens 10 Mol-Äquivalente NH3. Als Lösungsvermittler kann eben
falls Alkohol eingesetzt werden. In der Reihe der Alkohole waren
allerdings hier die Ausbeuten mit Methanol höher als mit iso-
Propanol.
Der Thiazolcarbonsäureester kann in kristalliner Form erhalten
werden. Zur Entfernung des Lösungsmittels ist es nötig, das ent
standene HBr mit Basen abzufangen. Unter pH-Kontrolle läßt sich
hierfür verdünnte Natronlauge oder aber auch Ammoniak verwenden.
Durch Hydrolyse des Esters mit z. B. Natronlauge und anschließen
der pil-kontrollierter Zugabe von Säure läßt sich über diesen
Weg auch leicht und mit guten Ausbeuten die entsprechende BOC
geschützte Thiazolcarbonsäure herstellen.
Für die Synthese im technischen Maßstab ist es vorteilhaft, das
Thiazolcarbonsäureamid, ohne Isolierung des Esters, im Eintopf
verfahren herzustellen. Ausgehend vom Thioamid läßt sich so eine
Ausbeute von < 60% an kristallinem Amid mit geringem technischen
Aufwand herstellen.
Die Umsetzung zum 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol kann dann leicht
durch Dehydratisierung mit z. B. Trifluoressigsäureanhydrid und
anschließender milder Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salzen der Formeln
Ia und Ib,
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert. Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Addition von Schwefelwasserstoff an der Nitrilgruppe, der Cyclisierung dieses N-BOC-glycin-thioamids mit Brombrenztrauben säureester gemäß Schema A zum entsprechenden Thiazol-4-carbon säureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbonsäureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert. Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Addition von Schwefelwasserstoff an der Nitrilgruppe, der Cyclisierung dieses N-BOC-glycin-thioamids mit Brombrenztrauben säureester gemäß Schema A zum entsprechenden Thiazol-4-carbon säureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbonsäureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.
Dargestellt durch Schema A wird ein vorteilhaftes, technisch
leicht durchführbares Verfahren beschrieben:
Das Aminoacetonitril II ist als Salz (Sulfat, Hydrogensulfat,
Chlorid) oder als freie Base kommerziell erhältlich.
Die Zwischenverbindungen III bis VII sind in den Literaturstellen
(1) und (3) genannt (V und VI jeweils als Ethylester).
Die 4-Cyano-thiazole VIII und IX sind neu.
Die Zwischenverbindungen III, VI und VIII können nach diesem
Verfahren vorteilhaft, ohne weitere Aufarbeitung, zum jeweiligen
Folgeprodukt umgesetzt werden.
Das 4-Cyano-thiazol-Salz IX, welches in der allgemeinen Formel Ia
enthalten ist, kann unter pH-kontrollierten Bedingungen mit Basen
zur salzfreien Form der Formel Ib umgesetzt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia
und Ib
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Thioamid der Formel IV
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem
Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-
CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl-O-CH2-CH2- bedeutet, bei
5°C bis 40°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung des
Thioamids IV gerührt.
Außerdem kann erfindungsgemäß der entstandene Thiazolcarbonsäure
ester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, bis zur im
wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH bei 0°C
bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniak
lösung gerührt werden.
Das Verfahren nach obigen Schritten kann ohne Isolation des
Zwischenproduktes VI durchgeführt werden.
Das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VII
kann als Feststoff abfiltriert werden.
Weiterhin kann anschließend das Amid VII zum BOC-geschützten
4-Cyano-thiazol der Formel VIII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der Formel VI
wobei das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem
Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl,
HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl-O-CH2-CH2- bedeutet,
bei 5°C bis 40°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung
des Thioamids IV gerührt wird.
Gegebenenfalls wird bei der Herstellung der Verbindung der
Formel VII
gemäß vorigem Verfahren der entstandene Thiazolcarbonsäureester
der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, bis zur im
wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH bei 0°C
bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniak
lösung gerührt.
Alternativ verfährt man bei der Herstellung einer Verbindung der
Formel VI
so, daß nach Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 0,9 bis 3 Mol-Äquivalente einer Base, z. B. ein
Amin, ein Alkalicarbonat, Alkalihydrogencarbonat oder Alkali
hydroxyd in Wasser gelöst oder ungelöst zugesetzt wird, und
nach Zugabe von Wasser gegebenenfalls soviel vom Lösungsmittel
R2OH abdestilliert wird, bis der Ester VI auszufallen beginnt,
gegebenenenfalls kann durch Abkühlen der Mischung und weitere
Zugabe von Wasser wird die Fällung vervollständigt und der
Thiazolcarbonsäureester abfiltriert werden.
Weiterhin kann die Reaktion des Thioamids der Formel IV
mit dem Brombrentraubensäureester der Formel V
im Lösungsmittel R2OH, worin R2 bevorzugt C2-5-Alkyl bedeutet, in
Gegenwart von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten festem Alkalihydrogen
carbonat durchgeführt und wie zuvor beschrieben weiter auf
gearbeitet werden.
Das Verfahren kann außerdem so geführt werden, daß bei der Her
stellung einer Verbindung der Formel VII,
nach der Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 1 bis 5 Mol-Äquivalente NH3 in Form einer
wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt wird, 30% bis 60% des
Alkohols R2OH, worin R2 bevorzugt C1-5-Alkyl bedeutet, ab
destilliert, weitere 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 in Form des
wäßrigen Ammoniaks zufügt und das dabei ausfallende Thiazol
carbonsäureamid, gegebenenfalls nach Abkühlung der Mischung
abfiltriert wird.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindung der Formeln Ia
und Ib,
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel X
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel X
worin R3 einen Benzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-,
Trifluormethylacetyl-, Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.
Herstellung der Zwischenverbindungen und des Endprodukts:
Zu einer Lösung von Boc-Glycinthioamid (370 g, 1,94 Mol) in
3,9 Liter Ethanol wurde bei 10°C Brombrenztraubensäureethyl
ester (386 g, 1,98 Mol) zugetropft und dann für 5 h bei 20
bis 25°C gerührt. Anschließend gab man 299 ml einer 25%igen
wäßrigen Ammoniaklösung hinzu.
Von 940 ml dieses Gemisches (entspricht 19,9% des Gesamt
volumens) wurden 380 ml Ethanol abdestilliert, weitere 908 ml
einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung hinzugefügt und 110 h
bei 20 bis 25°C gerührt. Man kühlte auf 0°C, filtrierte den
Feststoff ab, wusch zweimal mit Wasser und trocknete ihn. Man
erhielt 60,1 g des BOC-geschützten Thiazolcarbonsäureamids
mit einer HPLC-Reinheit von 97,9 Fl.-%, das entsprach einer
Ausbeute über diese zwei Stufen von 60,5%.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,16 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, breit, 1H, NH), 7,71 und 7,59 (2× s, breit, je 1H, NH2), 4,42 (d, 2H, CH2), 1,41 (s, 9H, tert. Butyl)
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,16 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, breit, 1H, NH), 7,71 und 7,59 (2× s, breit, je 1H, NH2), 4,42 (d, 2H, CH2), 1,41 (s, 9H, tert. Butyl)
Boc-2-aminomethyl-thiazol 4-carboxamid (75,0 g, 0,29 Mol)
wurden in 524 ml Methylenchlorid suspendiert und bei -5 bis
0°C mit Triethylamin (78,9 g, 0,78 Mol) und 79,5 g (0,38 Mol)
Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach,
ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml
Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase
gab man 160 ml 5 bis 6 N isopropanolische Salzsäure, erwärmte
für 3 h zum Sieden, ließ bei 20 bis 25°C über Nacht nach
rühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den
Feststoff. Dieser wurde mit Methylenchlorid gewaschen und
getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol
mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das entspricht einer
Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3%.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,98 (s, breit, 2H, NH2), 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (s, 2H, CH2)
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,98 (s, breit, 2H, NH2), 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (s, 2H, CH2)
Aus einem anderen Syntheseansatz wurde das BOC-geschützte
2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol mit nahezu quantitativer Ausbeute
entsprechend der zuvor beschriebenen Synthesevorschrift isoliert.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,75 (s, Ar-H), 7,90 (t, breit, NH), 4,42 (d, CH2), 1,40 (s, tert. Butyl)
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,75 (s, Ar-H), 7,90 (t, breit, NH), 4,42 (d, CH2), 1,40 (s, tert. Butyl)
Zu 5,0 g (24,2 mMol) Thioamid in 47 ml iso-Propanol wurden bei
20 bis 25°C 24,6 mMol Brombrenztraubensäureethylester gegeben und
5 h gerührt. Danach wurden 24,0 mMol NaOH als 20%ige Natronlauge
zugegeben, das Produkt mit Methyl-tert.Butylether extrahiert,
die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
vollständig abgezogen. Man erhielt 6,2 g des Thiazolcarbonsäure
ethylesters, das entspricht einer Ausbeute von 89,6%.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,41 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, breit, NH), 4,41 (d, 2H, CH2), 4,30 (q, 2H, CH2, 1,40 (s, 9H, tert. Butyl), 1,30 (t, 3H, CH3)
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,41 (s, 1H, Ar-H), 7,86 (t, breit, NH), 4,41 (d, 2H, CH2), 4,30 (q, 2H, CH2, 1,40 (s, 9H, tert. Butyl), 1,30 (t, 3H, CH3)
Zu 200 g (1,05 Mol) Thioamid in 2,0 l Ethanol und 105 g KHCO3-
Pulver wurden bei 20° bis 25°C 1,07 Mol Brombrenztraubensäure
ethylester gegeben und über Nacht gerührt. Anschließend gab man
225 ml Wasser und 50 g 20%ige Natronlauge zu, destillierte ca.
600 ml Ethanol ab, gab 500 ml Wasser hinzu und kühlte auf 0°C ab.
Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man
erhielt 246 g Thiazolcarbonsäureethylester, welcher laut NMR
sauber war. Das entspricht einer Ausbeute von 81,7%.
Zu 110 g (0,38 Mol) Z-geschütztes (Z = Benzyloxycarbonyl)
2-Aminomethyl-4-aminocarbonyl-thiazol in 1, 1 Liter Dichlormethan
wurden bei -5 bis 0°C 101 g Triethylamin und 103 g Trifluoressig
säureanhydrid gegeben. Nach 1 h Rührzeit erwärmte man auf 20 bis
25°C und rührte über Nacht. Man extrahierte die organische Phase
zweimal mit 1760 ml Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und
zog das Lösungsmittel vollständig ab. Man erhielt 102,9 g des ca.
95%igen Produkts, das entspricht einer Ausbeute von etwa 94%.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,77 (s, 1H, Ar-H), 8,32 (t, breit, NH), 7,43-7,20 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, OCH2), 4,52 (d, 2H, CH2)
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,77 (s, 1H, Ar-H), 8,32 (t, breit, NH), 7,43-7,20 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, OCH2), 4,52 (d, 2H, CH2)
Das unter b) in Beispiel 1 erhaltene 2-Aminomethyl-4-cyano
thiazol hydrochlorid wird wie folgt weiterverarbeitet:
Zu einer Lösung von Boc-3.4-dehydroprolin (77,5 g, 349 mmol)
in Methylenchlorid (150 ml) wurden wurde 2-Aminomethyl-4-
cyano-thiazol hydrochlorid (64 g, 364 mmol) gegeben. Unter
Rühren wurde zu der Suspension bei Temperaturen von 0 bis
10°C Diisopropylethylamin (157 g, 1,2 mol) zugetropft. Bei
einer Temperatur von -2 bis -5°C wurde anschließend Propan
phosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigester, 290 g, 456 mmol)
in 2 h zugetropft. Nach 13 h wurde der Ansatz auf 20°C er
wärmt, sowie 240 ml Methylenchlorid und anschließend 310 ml
Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, die
wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und die
organischen Phasen vereint. Die gesammelten organischen
Phasen wurden mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit
konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase
wurde wieder abgetrennt und anschließend mit 200 ml Wasser
gewaschen. Das Lösungsmittel der organische Phase wurde
abdestilliert und der Rückstand in 860 ml Isopropanol auf
genommen. 140 ml (ca. 2 Moläquivalente) isopropanolische Salz
säure wurden zugegeben und auf 40 bis 45°C erhitzt. Nach ca.
12 Stunden war die Schutzgruppenabspaltung-Abspaltung voll
ständig (DC-Kontrolle). Es wurden weitere 140 ml Isopropanol
zugegeben und die Lösung für eine Stunde auf 80°C erhitzt.
Anschließend wurde langsam auf 0°C abgekühlt und 18 Stunden
bei 0°C gerührt, wobei die Titelverbindung als Salz ausfiel.
Das Produkt wurde abfiltriert und das Kristallisat mit
vorgekühltem Isopropanol und danach mit Diisopropylether
gewaschen. Es wurden 680 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung
als weißes kristallines Produkt isoliert.
Zu einer Lösung von N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-
(D)-cyclohexylalanin (Darstellung in WO 9806741 beschrieben;
79 g, 206 mmol) in Methylenchlorid (640 ml) wurden 3,4-De
hydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazolmethyl]amid-hydrochlorid
(59 g, 218 mmol) gegeben. Bei 0 bis 10°C wurden nacheinander
Diisopropylethylamin (112 g, 867 mmol) und Propanphosphon
säureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester, 193 g, 303 mmol)
zugetropft. Die Reaktion wurde per DC verfolgt. Nach voll
ständiger Umsetzung wurde die Lösung auf Raumtemperatur er
wärmt und 180 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemischs
wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organi
sche Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals
mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit weiteren 170 ml Wasser bei pH 3
gewaschen und anschließend mit 170 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert. Es wurden 117 g (90% Ausbeute) der Titel
verbindung als farblose Festsubstanz erhalten.
N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl-
3,4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazol]methylamid (22,2 g,
36,7 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxyl
amin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser
Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropyl
ethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h
Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum
einrotiert, in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase mit 2 N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und
extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein
rotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei
22,5 g der Titelverbindung als fast reiner weißer Feststoff
erhalten wurden.
N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl-
3,4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid
(2,0 g, 3,15 mmol) wurden in Ethanol (25 ml) gelöst, mit
10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 3 h bei 60°C
gerührt.
Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5)
der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml
5 N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 3 h bei 60°C
gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum
wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert um an
haftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschlie
ßend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt,
der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden
1,65 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Fest
substanz erhalten.
FAB-MS (M+H+): 507
FAB-MS (M+H+): 507
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol
und dessen Salze der Formeln Ia und Ib
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrens schritt, bei dem das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl- O-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrens schritt, bei dem das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl- O-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der entstandene Thiazol
carbonsäureester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äqui valent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äqui valent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei die beiden
Verfahrensschritte ohne Isolation des Zwischenproduktes VI
durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das
Thiazolcarbonsäureamid der Formel VII
als Feststoff abfiltriert wird.
als Feststoff abfiltriert wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amid
VII anschließend zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der
Formel VIII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abgespaltet wird.
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abgespaltet wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI
wobei das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl- O-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
wobei das Thioamid der Formel IV
mit einem Brombrenztraubensäureester der Formel V,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl- O-CH2-CH2- bedeutet, bei -5°C bis 40°C umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VII
gemäß Anspruch 6, wobei der entstandene Thiazolcarbonsäure ester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äqui valent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
gemäß Anspruch 6, wobei der entstandene Thiazolcarbonsäure ester der Formel VI,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-4-Alkyl bedeutet, in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 5 bis 50 Mol-Äqui valent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung umgesetzt wird.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei bei der
Herstellung einer Verbindung der Formel VI,
nach Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 0,9 bis 3 Mol-Äquivalente einer Base in Wasser gelöst oder ungelöst zugesetzt wird, und nach Zugabe von Wasser gegebenenfalls soviel vom Lösungsmittel R2OH abdestilliert wird, bis der Ester VI auszufallen beginnt, gegebenenenfalls kann durch Abkühlen der Mischung und weiterer Zugabe von Wasser die Fällung vervollständigt und der Thiazolcarbonsäureester abfiltriert werden.
nach Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 0,9 bis 3 Mol-Äquivalente einer Base in Wasser gelöst oder ungelöst zugesetzt wird, und nach Zugabe von Wasser gegebenenfalls soviel vom Lösungsmittel R2OH abdestilliert wird, bis der Ester VI auszufallen beginnt, gegebenenenfalls kann durch Abkühlen der Mischung und weiterer Zugabe von Wasser die Fällung vervollständigt und der Thiazolcarbonsäureester abfiltriert werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die
Reaktion des Thioamids der Formel IV
mit dem Brombrentraubensäureester der Formel V
im Lösungsmittel R2OH, worin R2 bevorzugt C2-5-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten festem Alkali hydrogencarbonat durchgeführt und wie zuvor beschrieben weiter aufgearbeitet wird.
mit dem Brombrentraubensäureester der Formel V
im Lösungsmittel R2OH, worin R2 bevorzugt C2-5-Alkyl bedeutet, in Gegenwart von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten festem Alkali hydrogencarbonat durchgeführt und wie zuvor beschrieben weiter aufgearbeitet wird.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei bei der
Herstellung einer Verbindung der Formel VII,
nach der Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 1 bis 5 Mol-Äquivalente NH3 in Form einer wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt wird, 30% bis 60% des Alkohols R2OH, worin R2 bevorzugt C1-5-Alkyl bedeutet, abdestilliert, weitere 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 in Form des wäßrigen Ammoniaks zufügt und das dabei ausfallende Thiazolcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Abkühlung der Mischung abfiltriert wird.
nach der Umsetzung des Thioamids der Formel IV
dem Lösungsmittel 1 bis 5 Mol-Äquivalente NH3 in Form einer wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt wird, 30% bis 60% des Alkohols R2OH, worin R2 bevorzugt C1-5-Alkyl bedeutet, abdestilliert, weitere 5 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 in Form des wäßrigen Ammoniaks zufügt und das dabei ausfallende Thiazolcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Abkühlung der Mischung abfiltriert wird.
11. Verbindung der Formeln Ia und Ib,
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet.
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet.
12. Verbindung der Formel X
worin R3 einen Benzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxy carbonyl-, Trifluormethylacetyl-, Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.
worin R3 einen Benzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxy carbonyl-, Trifluormethylacetyl-, Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet.
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