DE69707503T2

DE69707503T2 - Verfahren zur herstellung von nmda-antagonisten

Info

Publication number: DE69707503T2
Application number: DE69707503T
Authority: DE
Inventors: Richard Harris
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2017-12-13
Also published as: JP2002512595A; DK0946497T3; ID23994A; PT946497E; EG21486A; ES2163806T3; CZ219899A3; SK283033B6; RU2190597C2; CN1105098C; GB9626319D0; KR20000069552A; NO993065L; EE03762B1; DE69707503D1; IS5059A; PL333919A1; BR9713950A; IL130425A; PL191196B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von bekannten Aminverbindungen, die sich zur Verwendung als Arzneimittel eignen.
Im europäischen Patent EP 279937 wird eine Gruppe von Verbindungen beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie antikonvulsiv wirken. Die Verbindung von Beispiel 1, 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamid-hydrochlorid (mit dem INN Remacemid-hydrochlorid), befindet sich gegenwärtig in der klinischen Erprobung.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)acetamid und seinen Analoga haben den Nachteil niedriger Ausbeuten. Bezogen auf das 1,2-Diphenyl-2-propylamin- Ausgangsmaterial liefert Beispiel 1 des europäischen Patents EP 279937 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)acetamid-hydrochlorid in einer Ausbeute von lediglich 32%. Bei dem betreffenden Verfahren wird Cbz- Glycin in Gegenwart von DCC mit 1,2-Diphenyl-2- propylamin gekoppelt und die Cbz-Gruppe dann hydrogenolytisch abgespalten.
Weiterhin erfordern die Produkte solcher bekannten Verfahren eine beträchtliche Aufreinigung, bevor sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein anderes Verfahren den Vorteil einer entscheidend verbesserten Ausbeute bietet und darüber hinaus das gewünschte Produkt in guter Reinheit liefert.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:
wobei:
R¹ und R² unabhängig für Phenyl oder 4-Fluorphenyl stehen;
R³ für Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub4; oder Methoxycarbonyl steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder Methyl steht;
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
in welcher R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
in welcher R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl stehen, umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (IV):
in welcher R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie in der Formel (I) definiert sind, erhält, und anschließend entschützt und gegebenenfalls anschließend ein pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, bereitgestellt.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Säureadditionssalze, insbesondere Hydrochloridsalze. Diese Salze lassen sich durch aus dem Stand der Technik bekannte Standardverfahren darstellen.
Geeigneterweise stehen R¹ und R² unabhängig voneinander für Phenyl oder 4-Fluorphenyl; vorzugsweise stehen R¹ und R² beide für Phenyl.
Geeigneterweise steht R³ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder Methoxycarbonyl; vorzugsweise steht R³ für C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, insbesondere Methyl.
Geeigneterweise steht R&sup4; für Wasserstoff oder Methyl; vorzugsweise steht R&sup4; für Wasserstoff.
Ganz besonders bevorzugt wird das obige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I verwendet, bei der es sich um 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt. Zu geeigneten Salzen gehören Säureadditionssalze wie z. B. Halogenwasserstoffsalze, vorzugsweise das Hydrochloridsalz.
Geeigneterweise stehen R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; vorzugsweise stehen R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; alle für Methyl, so daß R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; Teil einer Boc-Schutzgruppe bilden.
Die gemischten Anhydride der Formel (III) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V)
in welcher R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in der Formel (III) definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (VI):
in welcher R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie in Formel (III) definiert sind, umsetzt. L steht geeigneterweise für eine Abgangsgruppe, insbesondere Halogen und vorzugsweise Chlor. Die Bildung der gemischten Anhydride der Formel (III) und deren Umsetzung mit Verbindungen der Formel (II) wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 bis etwa 10ºC, vorzugsweise von etwa -10ºC bis etwa 10ºC, besonders bevorzugt bei etwa -5ºC, durchgeführt. Die gemischten Anhydride der Formel (III) werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern in einem Ein-Topf-Verfahren mit den Verbindungen der Formel (II) umgesetzt.
Die Bildung des gemischten Anhydrids aus den Verbindungen (V) und (VI) wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie einem tertiären organischen Amin, beispielsweise Diisopropylamin, N-Methylmorpholin und Trialkylaminen wie Trimethylamin und Triethylamin durchgeführt. Zu den bevorzugten Basen gehört Triethylamin. Die Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise mit der Verbindung der Formel (VI) gemischt, woraufhin das Amin zugegeben wird. Es wurde gefunden, daß bei dieser Vorgehensweise der Bedarf an einem Reagenzienüberschuß, mit dem die vollständige Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) und (VI) erzwungen wird, reduziert wurde.
Die Verbindungen der Formel (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich oder lassen sich durch Standardverfahren darstellen. Die bevorzugte Verbindung der Formel (V) beispielsweise, in der R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; für Methyl stehen und L für Chlor steht, ist kommerziell erhältliches Pivaloylchlorid. Die bevorzugte Verbindung der Formel (VI), in der R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; für Methyl stehen, ist kommerziell erhältliches Boc-Glycin.
Die Umsetzung zum gemischten Anhydrid kann in einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethoxyethan, t-Butylmethylether, THF, Chloroform, Xylol, Toluol und Dichlormethan. Die Umsetzung zum gemischten Anhydrid wird vorzugsweise unter Verwendung von Toluol oder Dichlormethan, ganz besonders bevorzugt Dichlormethan, als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung zum gemischten Anhydrid wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Nach der Bildung der Verbindungen der Formel (IV) folgt vorzugsweise ein Entschützungsschritt, bei dem man die Schutzgruppe auf eine beliebige geeignete Weise abspaltet. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine Boc-Gruppe, so wird sie vorzugsweise durch saure Hydrolyse abgespaltet. Dies kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Isopropanol durchgeführt werden. Die Reinheit der Produkte des Verfahrens ist dann so, daß die Produkte ohne weitere Aufreinigung für eine Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen geeignet sind. Alternativ dazu kann man das Produkt auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie z. B. Methanol/IPA, reinigen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein wie oben beschriebenes Verfahren bereitgestellt, das eine Umkristallisation der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon umfaßt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind neue Zwischenprodukte. Die Erfindung stellt dementsprechend wie oben definierte Verbindungen der Formel (III) bereit.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich gemäß der im europäischen Patent EP 279937 beschriebenen Methoden darstellen. Die Verbindung der Formel (III) kann durch dem Fachmann wohlbekannte Methoden wie unten erläutert dargestellt werden.
Die folgenden in dieser Anmeldung verwendeten herkömmlichen Abkürzungen sind dem Fachmann wohlbekannt:
Cbz Benzyloxycarbonyl
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamid-hydrochlorid

(a) 2(tert.-Butyloxycarbonylamino)-N-(1,2-diphenyl-1- methylethyl)acetamid

Dichlormethan (360 l) und Boc-Glycin (32,6 kg, 186,3 mol) wurden in einem Reaktionsgefäß vorgelegt. Triethylamin (18,8 kg, 186,1 mol) wurde vorsichtig zugegeben, wobei die Temperatur unter 25ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde auf unter -5ºC abgekühlt und so mit Pivaloylchlorid (Trimethylacetylchlorid, 22,4 kg, 185,9 mol) in Dichlormethan (40 l) versetzt, daß die Temperatur unter -5ºC blieb. Das Pivaloylchlorid wurde mit Dichlormethan (2 l) eingespült. Die Mischung wurde dann 2-2,5 h lang bei unter -5ºC gerührt und dann mit 1,2-Diphenyl-2- propylamin-hydrochlorid (40 kg, 161,1 mol, geschätztes Trockengewicht, tatsächliches Gewicht einschließlich Feuchtigkeit 42,94 kg) versetzt, das als Feststoff durch das Mannloch zugegeben wurde, wobei man die Temperatur unter -5ºC hielt. Anschließend wurde Triethylamin (28,4 kg, 281, 2 mol), wobei die Temperatur unter -5ºC gehalten wurde. Das Triethylamin wurde mit Dichlormethan (2 l) eingespült. Die Mischung wurde 2,75-3,25 h lang bei unter -5ºC gerührt, Wasser (400 l) wurde zugegeben und die Mischung wurde wenigstens 15 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure, die aus konzentrierter Salzsäure (40 l) und Wasser (400 l) hergestellt worden war, gewaschen. Die organische Schicht wurde wiederum abgetrennt, und dann wurden ca. 80% (360 l) des Dichlormethans abdestilliert. Dann wurde Isopropylalkohol (140 l) zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis eine Kopftemperatur von 80ºC erreicht wurde. Die Lösung wurde dann abgekühlt und bis zu einem Gesamtgewicht von 200 kg mit Isopropylalkohol versetzt. Diese Lösung wurde dann gewichtsmäßig in zwei Teile geteilt, und die beiden Hälften wurden direkt für den nächsten Schritt verwendet.

(b) 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)acetamid- hydrochlorid

In einem Reaktionsgefäß wurden die Hälfte des Produkts aus Schritt (a) in einer Propan-2-ol-Lösung aus der obigen Reaktion (Gesamtgewicht 100 kg), weiteres Propan-2-ol (179,4 kg) und Methanol (61,2 l) vorgelegt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült, und die Lösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure (15,8 kg) versetzt. Die Lösung wurde 2-3 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann über einen zwischengeschalteten Filter in ein zweites Gefäß filtriert. Das erste Reaktionsgefäß und der Filter wurden mit Methanol (8 kg) ausgewaschen, und die Waschlösung wurde in das zweite Gefäß gegeben. Dieses Gefäß wurde dann erhitzt und das Lösungsmittel destilliert, um überschüssiges Methanol zu entfernen. Die Destillation wurde fortgeführt, bis 125 kg Destillat (eine Mischung von Methanol und Propan-2-ol) abgenommen worden waren. Das Gefäß wurde ungefähr 2 h lang auf -5ºC gekühlt und das Endprodukt wurde abfiltriert und mit kaltem (-5ºC) Propan-2-ol (25 l) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Hordentrockner vakuumgetrocknet, wodurch man das Endprodukt als weißlichen Feststoff erhielt (21,4 kg, 87% Gesamtausbeute vom 1,2-Diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid).
Die Reinheit des Produkts war ausreichend für eine Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen ohne weitere Reinigung.

Beispiel 2

Darstellung von 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)- acetamid-hydrochlorid (Remacemid-hydrochlorid)

(a) Eine Mischung von 1,2-Diphenyl-2-propylamin- hydrochlorid (40 g, 0,1507 mol) und Toluol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Triethylamin (46,1 ml, 0,3315 mol) wurde auf einmal zugegeben, und die so erhaltene Mischung wurde weiter gerührt.
(b) Eine Mischung von BOC-Glycin (30,3 g, 0,1733 mol) und Toluol (486 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dazu wurde in einer Portion Pivaloylchlorid (21,3 ml, 0,1733 mol) gegeben. Unmittelbar nach der Zugabe wurde der Reaktorinhalt auf -5ºC abgekühlt. Im Verlauf einer Stunde wurde Triethylamin (17,5 g, 0,1733 mol) zugegeben, wobei der Inhalt des Gefäßes bei -5ºC gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die so erhaltene Mischung 2 Stunden lang gerührt. Die in (A) dargestellte 1,2- Diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid-Aufschlämmung wurde im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Gefäßes bei -5ºC gehalten wurde. Nach Ende dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser (250 ml) versetzt, und man ließ die Innentemperatur auf 20ºC ansteigen. Die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt, und dann wurde die Toluolschicht abgetrennt. HPLC- Analyse zeigte eine 96,4%ige Umwandlung in das gewünschte BOC-Remacemid. Diese Lösung wurde direkt für den Entschützungsschritt verwendet.
(c) Eine Lösung von BOC-Remacemid in Toluol (mit schätzungsweise 0,3013 mol BOC-Remacemid) wurde bei 65ºC gerührt. Im Verlauf von 10 Minuten wurde Salzsäure (52 ml) zugegeben, und die Mischung wurde dann 1,5 Stunden lang bei 65ºC gerührt. Während dieser Zeit fiel ein Feststoff aus.
Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und Lösungsmittel abdestilliert. Dabei wurden 310 ml Lösungsmittel abgenommen, und die Temperatur am Destillationsaufsatz betrug 98ºC. Die Mischung wurde auf -5ºC abgekühlt und dann filtriert, und der Reaktionskolben wurde mit Toluol (2 · 30 ml) ausgewaschen. Das Feuchtgewicht betrug 127,7 g. Der Filterrückstand wurde bei 80ºC vakuumgetrocknet, wodurch man 88,2 g rohes Remacemid-hydrochlorid erhielt, was, bezogen auf 1,2- Diphenyl-2-propylamin-hydrochlorid, einer Ausbeute von 96,1% darstellt.

Beispiel 3

Kristallisation von Remacemid-hydrochlorid

Eine Mischung von Remacemid-hydrochlorid (50 g) und Methanol (200 ml) wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, wodurch sich eine Lösung bildete. Dabei handelte es sich um das zur Bildung einer Lösung erforderliche Mindestvolumen an Methanol. Die Lösung wurde durch einen 0,2 m-Filter filtriert, wobei anschließend mit Methanol (12 ml) nachgewaschen wurde.
Die Lösung wurde wiederum auf Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 50 ml Destillat abgenommen wurden. Anschließend wurde Isopropanol (400 ml) zugegeben, woraufhin die Ausfällung einsetzte. Die Destillation wurde fortgesetzt, wobei weitere 410 ml Destillat abgenommen wurden. Die Mischung wurde auf -5ºC abgekühlt und mit Isopropanol (100 ml) verdünnt, und das gereinigte Remacemid- hydrochlorid wurde abfiltriert und dann bei 65ºC vakuumgetrocknet. Das Gewicht des getrockneten gereinigten Materials betrug 46,05 g (92% Wiedergewinnung).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon:

wobei:

R¹ und R² unabhängig für Phenyl oder 4-Fluorphenyl stehen;

R³ für Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub4; oder Methoxycarbonyl steht;

R&sup4; für Wasserstoff oder Methyl steht;

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:

in welcher R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III):

in welcher R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl stehen, umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (IV):

in welcher R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie in der Formel (I) definiert sind, erhält, und anschließend entschützt und gegebenenfalls anschließend ein pharmazeutisch verträgliches Salz bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R¹ und R² beide für Phenyl stehen.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R³ für C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl steht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem R&sup4; für Wasserstoff steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; alle für Methyl stehen.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem es sich bei der Verbindung der Formel I um 2-Amino-N-(1,2-diphenyl-1-methylethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem man die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid in einem Temperaturbereich von -30 bis 10ºC durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem man die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid bei -5ºC durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem man die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel durchführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem man die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem die Verbindung der Formel (III) durch Mischen einer Verbindung der Formel (V):

in welcher R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (III) definiert sind und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (VI):

in welcher R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie in Formel (III) definiert sind, und anschließender Addition eines organischen Amins dargestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem es sich bei dem organischen Amin um Triethylamin handelt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem auf die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid das Abspalten der Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (IV) durch saure Hydrolyse folgt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, weiterhin beinhaltend eine Umkristallisation der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon.

15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Umkristallisation unter Verwendung von Methanol/Isopropylalkohol durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, bei dem es sich bei der Verbindung der Formel (I) um 2-Amino-N- (1,2-diphenyl-1-methylethyl)acetamid-hydrochlorid handelt.