PT946497E

PT946497E - Processo para a preparacao de antagonistas de nmda

Info

Publication number: PT946497E
Application number: PT97950551T
Authority: PT
Inventors: Alan Richard Harris
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2002-03-28
Also published as: JP2002512595A; DK0946497T3; ID23994A; EG21486A; ES2163806T3; CZ219899A3; SK283033B6; RU2190597C2; CN1105098C; GB9626319D0; KR20000069552A; NO993065L; EE03762B1; DE69707503D1; IS5059A; PL333919A1; BR9713950A; IL130425A; PL191196B1; KR100522337B1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE NMDA”

Esta invenção relaciona-se com um processo melhorado para a produção de compostos amina conhecidos que são úteis como medicamentos. A Patente Europeia EP 279937 descreve um grupo de compostos que estão indicados como anticonvulsivos. O composto do Exemplo 1, cloridrato de 2-amino-JV-(1, 2-difenil-l-metiletil)-acetamída (que tem o INN cloridrato de remacemida) , encontra-se em ensaios clínicos.

Os processos conhecidos para a produção de 2-amino-W-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida e seus análogos têm a desvantagem de baixos rendimentos. 0 Exemplo 1 da Patente Europeia EP 279937 proporciona cloridrato de 2-amino-W- (1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida com um rendimento de apenas 32% com base no material de partida l,2-difenil-2-propilamina. 0 processo em causa compreende o acoplamento de Cbz-glicina com 1, 2-difenil-2-propilamina na presença de DCC, seguido pela remoção do grupo Cbz por hidrogenólise.

Além disso, os produtos desses processos conhecidos requerem uma purificação considerável antes de poderem ser utilizados em formulações farmacêuticas. Verificou-se agora surpreendentemente que um processo diferente tem a vantagem de um rendimento muito melhorado e, além disso, proporciona o produto desejado com boa pureza. 1 \ χ

Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona assim um processo para a produção de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que:

R1 e R2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-4 ou metoxicarbonilo; é hidrogénio ou metilo; que compreende a reacção de um composto de fórmula II:

(II em que R^, R2, R2 e R^ são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (III):

(III em que R2, R^, R^, R2, R2 e R·*·2 são independentemente C]_-6 alquilo para dar um composto de fórmula (IV): 2 η

R

R R (IV) em que R^, r2, r3, R4f r8/ r9 e rIO gg0 Como definidos na fórmula (I), seguida por desprotecção e em seguida opcionalmente pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácido, em particular sais cloridrato. Esses sais são preparados utilizando procedimentos correntes conhecidos na arte.

Com vantagem R^ e r2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo, preferencialmente R^ e R^ são ambos fenilo.

Com vantagem R^ é hidrogénio, C1-4 alquilo ou metoxicarbonilo, preferencialmente R^ é C1-4 alquilo, em particular metilo.

Com vantagem R^ é hidrogénio ou metilo, preferencialmente R^ é hidrogénio.

Mais preferencialmente o processo acima referido é utilizado para preparar o composto de fórmula I que é 2-amino-N-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Sais adequados incluem sais de adição de ácido tais como sais halogenidrato, preferencialmente o sal cloridrato. 3

Com vantagem R8, R9 e R^-9 são independentemente Ci-6 alquilo, preferencialmente R8, R9 e R^9 são todos metilo, de tal forma que R8, R9 e R^9 formam parte de um grupo protector Boc.

Os anidridos mistos de fórmula (III) são preparados por reacçâo de um composto de fórmula (V):

R 5

(V em que R9, R8 e R-? são como definidos na fórmula (III) e L é um grupo de saída, com um composto de fórmula (VI):

em que R8, R9 e R10 são como definidos na fórmula (III). Com vantagem L é um grupo de saída, em particular halogéneo e preferencialmente cloro. A formação de anidridos mistos de fórmula (III) e a sua reacção com compostos de fórmula (II) é preferencialmente realizada numa gama de temperaturas de cerca de -30 até cerca de 10°C, preferencialmente a cerca de -10°C até cerca de +10°C mais preferencialmente a cerca de -5°C. Preferencialmente os anidridos mistos de fórmula (III) não são isolados, reagindo antes com os compostos de fórmula (II) num procedimento num só reactor.

Preferencialmente a formação do anidrido misto a partir dos compostos (V) e (VI) é realizada na presença de uma base orgânica tal como uma amina orgânica terciária, por exemplo \ :Ν'

Γ; . •-W ,_λ h/'* / diisopropilamina, N-metilmorfolina, e trialquílaminas tais como trimetilamina e trietilamina. As bases preferidas incluem trietilamina. Preferencialmente o composto de fórmula (V) é misturado com o composto de fórmula (VI) seguido pela adição da amina. Verificou-se que este procedimento reduz a necessidade de excesso de reagentes para forçar a reacção completa dos compostos de fórmulas (V) e (VI).

Os compostos de fórmula (V) e (VI) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando procedimentos correntes. Por exemplo o composto preferido de fórmula (V) em que R.5, r6 e R^ são metilo e L é cloro é cloreto de pivaloílo disponível comercialmente. 0 composto preferido de fórmula (VI) em que R^, r9 e R·*-® são metilo é Boc-glicina disponível comercialmente. A reacção de formação do anidrido misto pode ser realizada em qualquer solvente adequado. Exemplos de solventes adequados incluem dimetoxietano, éter t-butil metílico, éter, THF, clorofórmio, xileno, tolueno e diclorometano. Preferencialmente a reacção de formação do anidrido misto é realizada utilizando tolueno ou diclorometano como solvente, e mais preferencialmente ainda diclorometano.

Preferencialmente a reacção de formação do anidrido misto é realizada sob atmosfera de um gás inerte, preferencialmente sob atmosfera de azoto.

Preferencialmente a formação dos compostos de fórmula (IV) é seguida por um passo de desprotecção em que o grupo protector é removido por quaisquer meios adequados.

Preferencialmente quanto o grupo protector é um grupo Boc é removido por hidrólise ácida. Esta pode ser realizada num solvente adequado tal como isopropanol. Os produtos do processo 5

têm então uma pureza tal que podem ser utilizados em formulações farmacêuticas sem purificação adicional. Alternativamente o produto pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo por recristalizaçâo num sistema de solventes adequado tal como metanol/IPA. Num aspecto adicional da invenção é portanto proporcionado um processo tal como descrito acima incluindo a recristalizaçâo do composto de fórmula (I) ou de um seu sal.

Os intermediários novos também constituem um aspecto da invenção. A invenção proporciona portanto um composto de fórmula (III), tal como definido acima.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados pelos métodos descritos na Patente Europeia EP 279937. O composto de fórmula (III) pode ser preparado por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria e ilustrados adiante.

As seguintes abreviaturas convencionais utilizadas neste pedido serão bem conhecidas pelos especialistas na matéria:

Cbz benziloxicarbonilo

Boc terc-butiloxicarbonilo DCC diciclohexilcarbodiimida A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Preparação de cloridrato de 2-amino-í/-(1,2-difenil-l-metiletil)acetamida (a) 2-(fcerc-butiloxicarbonilamino)-N- (1,2-difenil-l-metiletil)acetamida 6

7 s"7 í i

Carregou-se um reactor com diclorometano (360 L) e Boc-glicina (32,6 kg, 186,3 mol). Adicionou-se trietilamina (18,8 kg, 186,1 mol) cuidadosamente, mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A mistura foi arrefecida abaixo de -5°C e adicionou-se cloreto de pivaloilo (cloreto de trimetilacetilo, 22,4 kg, 185,9 mol) em diclorometano (40 L) a um caudal tal que a temperatura se mantivesse a uma temperatura inferior a -5°C. A mistura foi lavada com diclorometano (2 L). A mistura foi então agitada abaixo de -5°C durante 2-2,5 h e em seguida adicionou-se cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina (40 kg, 161, mol, estimativa de peso seco, peso real incluindo humidade 42,94 kg) como um sólido pela tampa mantendo a temperatura abaixo de -5°C. Adicionou-se então trietilamina (28,4 kg, 281,2 mol) mantendo a temperatura abaixo de -5°C. Esta mistura foi lavada com diclorometano (2 L) . A mistura foi agitada abaixo de -5°C durante 2,75-3,25 h, adicionou-se água (400 L) e a mistura foi agitada durante pelo menos 15 min. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico diluído preparado a partir de ácido clorídrico concentrado (40 L) e água (400 L). A camada orgânica foi novamente separada e então removeu-se por destilação cerca de 80% (360 L) do diclorometano. Adicionou-se então álcool isopropílico (140 L) e continuou-se a destilação até a temperatura de cabeça atingir 80°C. A solução foi então arrefecida e adicionou-se álcool isopropílico até perfazer um peso total de 200 kg. Esta solução foi então dividida em duas partes em peso e cada metade foi utilizada directamente no passo seguinte. (b) cloridrato de 2-amino-W-(1,2-difenil-l-metiletil)-acetamida

Carregou-se um reactor com metade do produto do passo (a) em solução de propan-2-ol da reacção acima referida (peso total 100 kg), mais propan-2-ol (179,4 kg) e metanol (61,2 L) . O 7

reactor foi purgado com azoto e em seguida adicionou-se ácido clorídrico concentrado (15,8 kg) à solução. A solução foi aquecida a refluxo durante 2-3 h, e depois filtrada através de um filtro em linha para um segundo reactor. 0 primeiro reactor e o filtro foram lavados com metanol (8 kg) para o segundo reactor. O reactor foi então aquecido e o solvente destilado para remover o excesso de metanol. A destilação continuou até terem sido removidos 125 kg de destilado (uma mistura de metanol e propan-2-ol). 0 reactor foi arrefecido a -5°C durante 2 h e o produto final foi separado por filtração e lavado com propan-2-ol frio (-5°C) (25 L). 0 produto foi seco num tabuleiro sob vácuo para dar o produto final como um sólido esbranquiçado (21,4 kg, 87% de rendimento global a partir de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina). O produto estava suficientemente puro para ser utilizado em formulações farmacêuticas sem purificação adicional.

Exemplo 2

Preparação de cloridrato de 2-amino-wr-(1,2-difenil-l- metiletil)acetamida (Cloridrato de remacemida) (a) Agitou-se uma mistura de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina (40 g, 0,1507 mol) e tolueno (100 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionou-se trietilamina (46,1 mL, 0,3315 mol) numa única porção e continuou-se a agitação da mistura reaccional. (b) Agitou-se uma mistura de BOC-glicina (30,3 g, 0,1733 mol) e toluerio (486 mL) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de pivaloílo (21,3 mL, 0,1733 mol) numa única porção. Imediatamente após a adição, o conteúdo do reactor foi arrefecido a -5°C. Adicionou-se trietilamina (17,5 g, 0,1733 mol) ao longo de uma hora mantendo-se o conteúdo do reactor a -5°C. Depois de completada a adição a mistura resultante foi 8 agitada durante 2 horas. Adicionou-se a suspensão de cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina preparada em (A) ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura do reactor a -5°C. Depois de completada esta adição, a mistura reaccional foi agitada durante mais 3 horas e em seguida adicionou-se água (250 mL) e deixou-se que a temperatura interna aumentasse para 20°C. A mistura foi agitada durante 45 minutos e em seguida separou-se a camada de tolueno. A análise por HPLC mostrou uma conversão de 96,4% na BOC-remacemida pretendida. Esta solução foi utilizada directamente no passo de desprotecção. (c) Agitou-se uma solução de BOC-remacemida em tolueno (contendo uma estimativa de 0,3013 moles de BOC-remacemida) a 65 °C. Adicionou-se ácido clorídrico (52 mL) ao longo de 10 minutos e em seguida a mistura foi agitada a.65°C durante 1,5 horas. Durante este período precipitou um sólido. A mistura foi aquecida a refluxo e o solvente foi recolhido por destilação. Recolheu-se 310 mL de solvente e a temperatura de cabeça da destilação tinha atingido 98°C. A mistura foi arrefecida a -5°C, depois foi filtrada e o balão de reacção foi lavado com tolueno (2 x 30 mL). A massa húmida era de 127,7 g. 0 resíduo filtrado foi seco sob vácuo a 80°C para dar 88,2 g de cloridrato de remacemida em bruto que representam um rendimento de 96,1% em relação ao cloridrato de 1,2-difenil-2-propilamina.

Exemplo 3

Cristalização de Cloridrato de Remacemida

Uma mistura de cloridrato de remacemida (50 g) e metanol (200 mL) foi agitada e aquecida a refluxo até formar uma solução. Este foi o volume mínimo de metanol necessário para formar uma solução. A solução foi filtrada através de um 0,2 m e depois lavada com metanol (12 mL). 9 A solução foi reaquecida a refluxo e o solvente foi removido por destilação, recolhendo-se 50 mL de destilado. Adicionou-se então isopropanol (400 mL) que iniciou a precipitação. A destilação foi prosseguida com a recolha de inais 410 mL de destilado. A mistura foi arrefecida a -5°C, diluída com isopropanol (100 mL) e o cloridrato de remacemida precipitado foi recolhido por filtração e depois seco sob vácuo a 65°C. A massa de material purificado seco era de 46,05 g (92% de recuperação).

Lisboa, 18 de Dezembro de 2001

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Claims

\í n. /'"'Ύ . .Cc 7 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que: R1 e R2 são independentemente fenilo ou 4-fluorofenilo; R2 é hidrogénio, alquilo em C1-4 ou metoxicarbonilo; R^ é hidrogénio ou metilo; que compreende a reacçâo de um composto de fórmula II:

em que r1, R2, R2 e R^ são como definidos na fórmula (I), com um composto de fórmula (III): 7 II Ir R 0 r10 (III R5, R6, R7, R8, e rIO dSo independentemente em 6 alquilo para dar um composto de fórmula (IV): 1

em que R^, r2, r3, r4, R8f r9 e rIO sg0 como definidos na fórmula (I), seguida por desprotecção e em seguida opcionalmente pela formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que R1 e r2 são ambos fenilo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que r3 é Ci-4 alquilo.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R^ é hidrogénio.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R1 2, R3 e R10 são todos metilo.
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que o composto de fórmula I é 2-amino-N- (1,2-difenil-1-metiletil)-acetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 1 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 2 em que a rcacção de formação do anidrido misto é 3 realizada na gama de temperaturas de -30 até 10°C.

Λ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que a reacção de formação do anidrido misto ê realizada a -5°C. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 em que a reacção de formação do anidrido misto é realizada utilizando diclorometano como solvente. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que a reacção de formação do anidrido misto é realizada sob atmosfera de azoto. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 em que o composto de fórmula (III) é preparado misturando um composto de fórmula (V):

em que R.5, R.6 e são como definidos na fórmula (III) e L é um grupo de saída, com um composto de fórmula (VI):

em que R.8, R^ e r!0 são como definidos na fórmula (III), seguida pela adição de uma amina orgânica. Processo de acordo com a reivindicação 11 em que a amina orgânica é trietilamina. 13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 em que reacção de formação do anidrido misto é seguida por remoção do grupo protector do composto de fórmula (IV) por hidrólise ácida. 14 . Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 que compreende adicionalmente a recristalização do composto de fórmula (I) ou de um seu sal. 15. % 16. Processo de acordo com a reivindicação 14 em que a recristalização é realizada utilizando metanol/álcool iso-propilico. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15 em que o composto de fórmula (I) é cloridrato de 2-amino-W-(l,2-difenil-l-metiletil)acetamida.

Lisboa, 18 de Dezembro de 2001 i/agente oficial da propriedade industrial

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