TW415931B - Process for the preparation of N-methyl-D-aspartic acid antagonists - Google Patents

Description

經濟部中夾標準局員工消費合作社印31 415931 A7 ___ ___B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製造適用爲藥劑之已知胺化合物的改 良方法。 歐洲專利EP 279937號中記載一组被視爲可做爲抗痙攣劑 的化合物。實施例之化合物1,2-胺基2-二苯基-1-甲基 乙基）乙醯胺鹽酸鹽（又稱爲INN利馬醯胺（Remacemide)鹽酸 鹽）正進行臨床試驗中。 已‘知之2-胺基-N-(l, 2-二苯基-1-甲基乙基）乙醯胺及其類 似物之製法缺點爲產量低。歐洲專利EP 279937號的實施例 1中提供以1,2-二苯基-2-丙胺起始物質爲主的2-胺基-N-(l ,2-二苯基-1-甲基乙基）乙醯胺鹽酸鹽的產量只有32%。討論中 的製法包括在DCC存在下Cbz-甘胺酸與1,2-二苯基-2-丙胺的 偶合作用，接著以氫解作用去除Cbz基。 此外’此種已知製法的產物在其可用於醫藥調配物前需 經過相當的純化作用。目前令人驚訝的是發現有一種不同 製法’具有會大幅改善產量之優點，並且也會提供純度佳 的所需產物。 本發明第一方面因此提供一種式⑴化合物或其醫藥上可 接受之·鹽的製法；

其中： R1和R2各獨立爲苯基或4_氟苯基； -4- 本紙乐尺度巾國畔縣（⑽）M雜（2!QX297公策） (請先閱讀背面之注意事項再填^^4頁) - -Φ 京 415931 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) R3是氫，Cm烷基或甲乳羰基； R4是氫或甲基； 其包含式Π化合物： R\ R3

R

Η (Π) 其中R1，R2, R3和R4定義如式（I) ’與式（ΠΙ)化合物反應

其中RW，R7，R8,…和R1〇各獨立爲c烷基，生成式（IV)化 (請先閱讀背而之注意事碩再填^^頁) ，1Τ 合物·‘

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-R 經濟部中央標率扃員工消費合作社印裝 其中Ri，R\ R4, R8, R9和Ri。定義如式⑴，接著利用去保 護作用並視需要在其後形成醫藥上可接受之鹽β 式I化合物之醫藥Λ可接受的犟包括酸加成鹽，尤其是鹽 酸鹽。此種鹽係利用本藝中已^之標準步驟製備。 適宜之R1和R2各獨立馬苯基或4-氟苯基，而ri和r2皆爲 苯基較佳。 -5- 本紙張尺度適用中国园家標準（CNS ) Λ4規樁（210X 297公f ) 415931 A7 B7 經濟部中央標準局負工消f合作社印袈 五、發明説明 適宜之R3是氫，Cw烷基或甲氧羰基，而R3是Ci 4烷基較 佳，尤其是甲基。 適宜之R4是氫或甲基，R4是氫較佳。 上述方法最好是用來製備2-胺基-N-(l,2-二苯基-1-甲基乙 基）乙醯胺之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。適宜的鹽 包括酸加成鹽，例如氫鹵化物鹽，以鹽酸鹽較佳。 適’宜之R1，R2, R3, R4, R8, Ri>Rl。各獨立爲Ci 6烷基，而Rl， R2, R3, R4, R8, R9和Ri〇皆爲甲基較佳，因而可使得rs，尺9和 R1Q形成Boc保護基的一部分。 式（III)之混合酸酐係藉由式（V)化合物：

其中R5，R6和R7定義如式（III)，且L是脱離基團，及式（VI)化 合物，

其中R8, R9和R»。定義知式（III)反應而製備β適宜的L是脱離 基’尤其是鹵素，而最好是氣。式（III)混合酸酐之形成和 其與式（II)化合物之反應在約-30至約1(TC的溫度範園内完 成較佳，約-10°C至約1〇。(：更佳，而約-5X：最佳。式（111)混 ' - _ 本紙乐尺度適用中國园家標羋（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Μ------Λ------ΐτ------ (請先聞讀背面之注意事項再填頁) / A7 B7 415931 五、發明説明（ 合酸奸最好在同一步驟中與式（11)化合物反應而不要分離出 來。 由化合物（V)和（VI)形成之混合酸酐最好在有機鹼，像第三 有機胺’例如二異丙胺、N_甲基嗎啉；和三烷基胺，例如 二甲胺和二乙胺存在下完成。較佳的鹼包括三乙胺。式（V) 化合物最好與式（VI)化合物混合後’接著再添加胺。據發 現此步驟能減少對於過多製劑以迫使式（V)和（VI)化合物完 成反應之需求。 式（V)和（VI)化合物可由市售購得或能利用標準步驟製備 。例如，其中R、R6和R7是甲基，且L是氣之較佳式（V)化合 物，可購自市售之新戊醯氣β而汉％化9和R1〇是甲基之較佳 式（VI)化合物可購自市售之Boc-甘胺酸。 混合酸酐反應可於任何適宜溶劑中完成。適宜溶劑之實 施例包括二甲氧乙烷、第三-丁基甲基乙醚' THF'氣仿、 一曱苯、甲苯和二氣甲烷。利用甲苯或二氣甲烷做爲溶劑 完成混合酸酐反應較佳，且最好是二氣甲烷。 混合酸奸反應在惰性氣體環境下完成較佳，而最好是在 氮氣環境下。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 最好以任何適宜方法去除保護基之去保護步驟後形成式 (IV)化合物。當保護基是B〇c基時，最好以酸水解去除。此 步躁可在適宜溶劑像異丙醇中苳成。該方法中具有此等純 度之產物然後不必另外純化就·可用於醫藥調配物中。又該 產物也也以傳統方法純化，例如藉由適宜溶劑系統，如甲 醇/IP A中再結晶。本發明另—方面因此提供如上述方法， -7- 表紙張尺度通用中國囤家標辛（CNS ) Λ4说格（210χ 297公聲） 經濟部中央標4,-局U3C工消費合作社印裝 本紙張尺度―巾S! @3家^7 415931 A7 __________B7 五、發明説明（5 ) 包括式（i)化合物或其鹽之再結晶作用。 新穎的中間產物也形成本發明的一部分。因此本發明提 供了定義如上之式（III)化合物。 式（II)化合物可利用歐洲專利EP 279937號所載方法製備 。式（III)化合物可藉由該些熟於此藝者廣泛已知且説明於 下之方法製備。 以下爲該些熟於此藝者廣泛已知本申請專利中使用之傳 統縮寫：

Cbz +氧基羰基 B〇c 第三-丁氧基羰基 DCC 二環己基碳化二亞胺 以下實施例係説明本發明。 實施例1 2-胺基-N-(l’2-二苯基_1_甲基乙基）乙醯胺鹽酸鹽之製備 (a)2-(第三-丁氧基羰基胺基）_Ν·(12_二苯基甲基乙基）乙 醯胺 將一氣甲烷（360升）和Boc-甘胺酸（32.6公斤，186.3莫耳） 充填入反應容器内。小心加入三乙胺（丨8 8公斤，186〗莫耳） ，並使溫度保持在25〇C以下。冷卻混合物至_5Τ以下，再 以此速率加入溶有新戊醯氣（三甲基乙醯.氣，22 4公斤， 185.9莫耳）之二氣甲烷（4〇升），0使溫度保持在_51以下。 以二氣甲烷（2升）沖洗此混合物—β然後在_5,c以下攪拌該混 合物2-2.5小時，接著加入固態仏二苯基1丙胺鹽酸鹽（估 计乾燥重量爲40公斤，1611莫耳，含水氣之確實重量爲 ~~___ -8- <1^)六4規格（21〇><297公漦） > —士-衣1τ------ — 京1--------- (靖先閲讀背面之：!1意事項再填γ本頁) ί . 、 415931 A7 B7 五、發明説明（6 ) 42.94公斤）’經由人爲方式使溫度保持在_5*c以下β然後加 入三乙胺（28.4公斤，281.2莫耳），使溫度保持在-5°C以下。 以二氣曱烷（2升）沖洗此混合物。然後在-5*c以下攪拌該混 合物2.75-3.25小時，再加入水（4〇〇升）並攪拌混合物至少15 分鐘。分離出有機層，並以濃鹽酸（4〇升）和水（4〇〇升）配成 的稀鹽酸沖洗。再次分離出有機層，接著以蒸餾作用去除 約80%(360升）的二氣甲烷，然後充填入異丙醇（14〇升），並 且繼續蒸餾直到前部溫度達80eC爲止。接著冷卻溶液及加 入異丙醇使總重量達200公斤。然後以重量比將此溶液分爲 兩部分，每一部分直接可在下一步驟中使用。 (b) 2-胺基-N-( 1,2-一表基-1-甲基乙基）乙酷胺鹽酸鹽 將溶有上述步驟⑻反應一半產物之丙_2醇溶液（總重1 〇〇 公斤）充填入反應谷器内，再加入丙_2-醇（179.4公斤）和甲醇 (61.2升）。容器内灌入氮氣，然後將濃鹽酸（15 8公斤）加入 溶液中。加熱溶液2-3小時使其回流’接著經由管線内濾器 過滤使其進入第二個容器内。以甲醇（8公斤）沖洗第一個反 應容器和濾器後進入第二個容器。然後加熱容器，而且蒸 餾溶劑以去除多餘甲醇。繼續蒸餾直到去除125公斤餾出液 (曱醇和丙-2-醇混合物）爲止。費時約2小時將容器冷卻至_5 I，及過濾出最终產物，並以冷卜5。(：）丙_2、醇（25升）沖洗。 在眞空下使該產物在，盤架上乾槔，生成淡白色固態最終產物 (21.4公斤，得自U-二苯基_2·丙胺鹽酸鹽之總產率爲87%)。 該產物純度非常高’不需進_步純化即可用於醫藥調配 物上。 _9- &尺度刺中家縣（CXS ) Λ4祕（2Η1χ·297公楚j ~----- ---------^1 — * - · (請先閱讀背面之注意事項再1^5^本頁) 丁 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 415931 A7 * B7 ~ ' II I —I·· IMII —^T— ..· ~ ' 丨· — . _ I 一 五、發明説明（7 ) 實施例2 2-胺基-N-(l，2-二苯基-1-甲基乙基）乙醯胺鹽酸鹽（利馬醯胺 (remacemide)鹽酸鹽）之製備 ⑻在室溫於氮氣環境下攪拌1,2-二苯基-2-丙胺鹽酸鹽（40克 ，0.1 507莫耳）和曱苯（100毫升）之混合物。只加入三乙胺 (46.1毫升，0.3315莫耳）部份，並繼續攪拌生成的混合物。 ⑸在氮氣環境下攪拌BOC-甘胺酸（30.3克，0.1733莫耳）和甲 苯（486毫升）之混合物。只加入新戊醯氣部份（21 3毫升， 0.1733莫耳）。加入後立刻將反應容器内的内容物冷卻至_5 °C。費時1小時以上加入三乙胺（〗7.5克，0.1 733莫耳），並 使容器内容物保持在-5°C。完成添加後揽拌生成之混合物2 小時。費時30分鐘以上加入在㈧中製備的1,2_二苯基丙 胺鹽酸鹽漿體，同時使容器溫度維持在-5T。完成添加後 ，再攪拌反應混合物3小時，然後加入水（250毫升），而且 使内部溫度回溫至20°C。攪拌混合物45分鐘後，接著分離 出曱苯層。藉由HPLC分析顯示有96.4%轉化爲所需之BOC-利馬醯胺（remacemide)。此溶液可直接使用於去保護步驟。 (c)在65 C下授拌BOC-利馬臨胺（rernacemide)的甲笨溶液（估 计含有0.3013莫耳丑00-利馬酿胺（1^1^(^111丨(^))。費時10分 鐘以上加入鹽酸（52毫升），然後在65。〇下攪拌該混合物K5 小時。此期間會出現,固態沉澱物。 加熱混合物至回流並以蒸餾彳乍用收集溶劑。收集3 10毫升 溶劑’而且蒸餾作用前半部溫度已達98。〇。冷卻混合物至_ 5 C，然後過濾，並以曱苯χ 3〇毫升）沖洗反應燒瓶。潮 ___ -10- 本紙伕尺度適用中國园家標皁（CNS ) Λ4規格-—-- 一婧先閱讀背面之注意事項#^f本頁) .装 订 泉 415931 ________B7 五、發明説明（8 ) 濕質量爲127.7克。在80°C眞空下乾燥過濾殘餘物，生成 88.2克租製利馬醯胺（remacemide)鹽酸鹽，其中顯示與12_ 一革基-2 -丙胺鹽酸鹽有關之產率爲96.1%。 實施例3 利馬酷胺（remacemide)鹽酸鹽的結晶作用 攪拌利馬醯胺（remacemide)鹽酸鹽（50克）和甲醇（200毫升） 之混合物，並回溫至回流以形成溶液。此即爲形成溶液所 需之最小甲醇量。經由0.2米過濾溶液後，接著以甲醇（12 毫升）沖洗。 再加熱溶液至回流，且以蒸餾作用去除溶劑後，收集50 毫升蒸餾液。然後加入會開始產生沉澱的異丙醇（400毫升） 。繼續蒸餾，並且再收集410毫升蒸餾液。冷卻該混合物至 -5°C，用異丙醇（1〇〇毫升）稀釋，藉由過濾作用收集純化後 的利馬Si胺（remacemide)，接著在眞空下65 °C時乾燥。乾燥 純化後的物質質量爲46.05克（回收率92%)。 I -----t— - 1 1 ---- • (請先閲讀背面之注意事項再填<本頁) 經濟部中夹標準局R工消費合作社印製 本紙乐尺度逋用中國国家標毕（CNS )六4故格{ 210X 297公釐）

Claims (1)

1. a4 7_ . ?冒年.3 D8 第秘^利申請案 申請專利範圍修正本(89年7月） 申請專利範園 :--------- * I -種製造式⑴化合物或其蝥藥上可接受之鹽的方法

   其中： R1和R2各獨立為苯基或4_氟苯基； 是氫或(^.4烷基； R4是氫： 其包含式II化合物： (請先《讀背面之注意事項再填鸾本页>

   M濟部_央橾窣局—工消费合作社印*. 其中R1，R2, R3和R4定義如式（I)，與式（III)化合物反應

   R° R9 (Μ) 其中R5, R6, R7，R8, R9和RW各獨立為Ci.6烷基，生成式（IV) 化合物：

   本紙張尺度適用中國國家揲率（CNS ) A4规格（210X297公釐） a4 7_ . ?冒年.3 D8 第秘^利申請案 申請專利範圍修正本(89年7月） 申請專利範園 :--------- * I -種製造式⑴化合物或其蝥藥上可接受之鹽的方法

   其中： R1和R2各獨立為苯基或4_氟苯基； 是氫或(^.4烷基； R4是氫： 其包含式II化合物： (請先《讀背面之注意事項再填鸾本页>

   M濟部_央橾窣局—工消费合作社印*. 其中R1，R2, R3和R4定義如式（I)，與式（III)化合物反應

   R° R9 (Μ) 其中R5, R6, R7，R8, R9和RW各獨立為Ci.6烷基，生成式（IV) 化合物：

   本紙張尺度適用中國國家揲率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部+央搮箄局真工消费合作社印策 415931 S -- - D8 六、申請專利範圍 其中R，R, R3，R4，R8，R9和RIO如式⑴定義，接著脫除保 護作用’其後並視情況需要形成醫藥上可接受之鹽。 2 根據申凊專利範圍第1項之方法，其中R1和R2皆是苯基。 3·根據申請專利範圍第}或2項之方法，其中R3是4烷基。 4.根據申請專利範圍第1項之方法，其中Rl，R2, r4, r8, R9和是皆是甲基9 5 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該式I化合物是2-胺 基-N-(l，2-二苯基-甲基乙基）乙醯胺或其醫藥上可接受之 鹽。 6.根據_請專利範圍第1項之方法，其中該混合酸肝反應是 在-30至UTC的溫度範圍内進行。 7·根據巾請專利範圍第1項之方法，其中該混合料反應是 在-10至10°c的溫度範圍内進行。 8.根據申請專利範園第1項之方法，其中該混合酸酐反應係 利用二氣曱，坑做為溶劑進行。 9根據中4·專利範圍第i項之方法，其中該混合酸纤反應是 在氮大氣下進行。 職據中請本利範圍第4之方法，其中該式_化合物之 製法係混合式（V)化合物： 0

   本紙*尺度遑用?(CNS)从胁(2l0x·^^ i n ·_ . 1^1 i I 9 I I It (請先《讀背面之注意事項再填寫本f ) —-訂 六 593j "-----、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R5, R6和R7如式（ΙΠ)定義，且L是 化合物， 取離基，與式（VI) Ο Η 九 R 10 CVI) 其中R*，R9和rm如式（ΙΠ)定義，接著添加有機胺。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該有機胺是三乙 胺。 12. 根據申請專利範圍第〖項之方法，其中嫌該混合酸酐反應 之後藉由酸水解脫除式（IV)化合物保護基。 13. 根據申請專利範圍第I項之方法，其中更包括式（I)化合物 或其鹽的再結晶作用》 14. 根據申請專利範圍第丨3項之方法，其中該再结晶作用是利 用甲醇/異丙醇進行。 15. 根據申請專利範圍第丨3或14項中任一項之方法’其中該式 (I)化合物是2-胺基-Ν-( 1,2-二苯基-1-甲基乙基）6酿胺鹽酸 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本3r) 經濟部t夫橾率局ΛΧ.消t合作杜印*. 鹽 本紙張尺度逋用t國國家梂率（CNS ) A4规格（210 X 29?公釐）