PL191196B1 - Sposób wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz sposób wytwarzania związku pośredniego - Google Patents
Sposób wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz sposób wytwarzania związku pośredniegoInfo
- Publication number
- PL191196B1 PL191196B1 PL333919A PL33391997A PL191196B1 PL 191196 B1 PL191196 B1 PL 191196B1 PL 333919 A PL333919 A PL 333919A PL 33391997 A PL33391997 A PL 33391997A PL 191196 B1 PL191196 B1 PL 191196B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- reaction
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HYQMIUSWZXGTCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 HYQMIUSWZXGTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XYZJJGVYOYHYPA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 XYZJJGVYOYHYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C)CC1=CC=CC=C1 JINQHBRSXWQJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DNAQNZWEVHSLIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(1,2-diphenylpropan-2-ylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DNAQNZWEVHSLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazku aminowego o wzorze (I) lub jego soli akceptowalnej farmaceutycznie: w którym: R 1 i R 2 oznaczaja niezaleznie grupe fenylowa, lub 4-fluorofenylowa; R 3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa C 1-4 lub grupe metoksykarbonylowa; R 4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, znamienny tym, ze obejmuje reakcje zwiazku o wzorze (II): w którym R 1 , R 2 , R 3 i R 4 maja znaczenia podane we wzorze (I), ze zwiazkiem o wzorze (III): w którym R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 i R 10 oznaczaja niezaleznie grupe alkilowa C 1-6, otrzymany zwiazek o wzorze (IV): w którym R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , R 9 i R 10 maja znaczenia podane we wzorze (I), poddaje sie reakcji odbezpieczenia i ewentualnie wytwarza sie farmaceutycznie akceptowalna sól. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz związku pośredniego. Związki aminowe według wynalazku są antagonistami NMDA i są użyteczne jako leki.
Europejski Opis Patentowy EP 279937 opisuje grupę związków określonych jako środki przeciwdrgawkowe. Związek z przykładu 1, chlorowodorek 1,2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu (posiadający międzynarodową niezastrzeżoną nazwę chlorowodorek Remacemidu), przechodzi próby kliniczne.
Znane sposoby wytwarzania 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu i jego analogów wykazują wadę małych wydajności. Przykład 1 w Europejskim Opisie Patentowym EP 279937 przewiduje chlorowodorek 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu z wydajnością tylko 32% w oparciu o 1,2-difenylo-2-propyloaminę jako materiał wyjściowy. Omawiany sposób obejmuje sprzęganie Cbz-glicyny z 1,2-difenylo-2-propyloaminą w obecności DCC, a następnie usunięcie grupy Cbz przez wodorolizę.
Dodatkowo, produkty takich znanych sposobów wymagają znacznego oczyszczenia zanim można je użyć w preparatach farmaceutycznych. Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że inny sposób ma zaletę w postaci znacznie poprawionej wydajności i, ponadto, przewiduje pożądany produkt o dobrej czystości.
W pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku przewiduje się więc sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego soli akceptowalnej farmaceutycznie:
R2 R3 o
w którym:
R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę fenylową lub 4-fluorofenyIową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-4 lub grupę metoksykarbonylową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; obejmujący reakcję związku o wzorze (II):
R2 R3
R4 (II) wktórym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (III):
6 7 8 9 10 w którym R5, R6, R7, R8, R9 i R10 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-6, otrzymując związek o wzorze (IV):
w którym R1, R2, R3, R4, R8, R9 i R10 mają znaczenia podane we wzorze (I), po czym następuje odbezpieczenie i następnie nieobowiązkowo wytworzenie soli akceptowalnej farmaceutycznie.
Akceptowalne farmaceutycznie sole związków o wzorze (I) obejmują sole addycyjne z kwasem, w szczególności sole chlorowodorkowe. Takie sole wytwarza się stosując typowe procedury znane w tej dziedzinie techniki.
PL 191 196 B1
Odpowiednio R1 i R2 oznaczają grupę fenylową lub 4-fluorofenylową, korzystnie R1 i R2 oznaczają oba grupę fenylową.
Odpowiednio R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-4 lub grupę metoksykarbonylową, korzystnie R3 oznacza grupę alkilową C1-4, w szczególności grupę metylową.
Odpowiednio R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, korzystnie R4 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniej powyższy sposób stosuje się do wytwarzania związku o wzorze I, którym jest 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamid lub jego sól akceptowalna farmaceutycznie. Odpowiednie sole obejmują sole addycyjne z kwasem, takie jak sole chlorowcowodorkowe, korzystnie sól chlorowodorkową.
Odpowiednio R1, R2, R3, R4, R8, R9 i R10 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-6, korzystnie R1, R2, R3, R4, R8, R9 i R10 wszystkie oznaczają grupę metylową, a takie jak R8,R9 i R10 tworzą część grupy zabezpieczającej Boc.
Mieszane bezwodniki o wzorze (III) wytwarza się w reakcji związku o wzorze (V):
w którym R5,R6 i R7 mają znaczenie podane we wzorze (III), a L oznacza grupę opuszczającą, ze związkiem o wzorze (VI):
(VI) w którym R8, R9 i R10 mają znaczenia podane we wzorze (III). Odpowiednio L oznacza grupę opuszczającą, w szczególności atom chlorowca, a korzystnie atom chloru. Wytwarzanie mieszanych bezwodników o wzorze (III) i ich reakcję ze związkami o wzorze (II) prowadzi się korzystnie w zakresie temperatury od około -30 do około 10°C, korzystnie od około -10 do około 10°C, bardziej korzystnie około -5°C. Korzystnie nie wydziela się mieszanych bezwodników o wzorze (III) lecz poddaje się je reakcji ze związkami o wzorze (II) w procedurze „jednego naczynia”. Korzystnie prowadzi się wytwarzanie mieszanego bezwodnika ze związków (V) i (VI) w obecności organicznej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina organiczna, na przykład diizopropyloamina, N-metylomorfolina i trialkiloaminy, takie jak trimetyloamina i trietyloamina. Korzystne zasady obejmują trietyloaminę. Korzystnie miesza się związek o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (VI), a następnie dodaje aminę. Stwierdzono, że ta procedura zmniejsza potrzebę nadmiaru reagentów dla doprowadzenia do końca reakcji pomiędzy związkami o wzorze (V) i (VI).
Związki o wzorze (V) i (VI) są dostępne handlowo lub można je wytworzyć stosując typowe procedury. Na przykład, korzystny związek o wzorze (V),w którym R5,R6 i R7 oznaczają grupę metylową, L oznacza atom chloru, jest dostępnym handlowo chlorkiem piwaloilu. Korzystnym związkiem o wzorze (VI), w którym R8,R9 i R10 oznaczają grupy metylowe, jest dostępna handlowo Boc-glicyna.
Reakcję mieszanego bezwodnika można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku. Przykłady odpowiedniego rozpuszczalnika obejmują dimetoksyetan, eter t-butylometylowy, THF, chloroform, ksylen, toluen i dichlorometan. Korzystnie prowadzi się reakcję mieszanego bezwodnika zużyciem toluenu lub dichlorometanu jako rozpuszczalnika, a najkorzystniej - dichlorometanu.
Korzystnie prowadzi się reakcję mieszanego bezwodnika w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie w atmosferze azotu.
Korzystnie, po wytworzeniu związków o wzorze (IV) następuje etap odbezpieczenia, w którym grupę zabezpieczającą usuwa się w dowolny odpowiedni sposób. Korzystnie, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa Boc, usuwa się ją przy pomocy kwaśnej hydrolizy. Można to przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak izopropanol. Produkty procesu są następnie o takiej czystości, że można je użyć w preparatach farmaceutycznych bez dalszego oczyszczania. Alternatywnie, produkt można oczyścić tradycyjnymi sposobami, na przykład przez rekrystalizację z odpowiedniego układu
PL 191 196 B1 rozpuszczalników, takiego jak metanol/IPA. W dalszym aspekcie wynalazku przewiduje się sposób opisany powyżej, obejmujący rekrystalizację związku o wzorze (I) lub jego soli.
Nowe związki pośrednie również stanowią aspekt wynalazku. Tak więc wynalazek przewiduje związek o wzorze (III), określony powyżej.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać sposobami opisanymi w Europejskim Opisie Patentowym EP 279937. Związek o wzorze (III) można wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki i objaśnionymi poniżej. Następujące tradycyjne skróty, użyte w tym zgłoszeniu, są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki:
Cbz grupa benzyloksykarbonylowa
Boc grupa tert-butyloksykarbonylowa
DCC dicykloheksylokarbodiimid
Wynalazek objaśniono następującymi przykładami.
Przykład 1
Wytwarzanie chlorowodorku 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu (a) 2-(tert-butyloksykarbonylamino)-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamid
Naczynie reakcyjne napełniono dichlorometanem (360 l) i Boc-glicyną (32,6 kg, 186,3 mola). Dodano ostrożnie trietyloaminę (18,8 kg, 186,1 mola) utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury poniżej -5°C i dodano chlorek piwaloilu (chlorek trimetyloacetylu, 22,4 kg, 185,9 mola) w dichlorometanie (40 l) z taką prędkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -5°C. Dodany roztwór spłukano dichlorometanem (2 l). Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze poniżej -5°C przez 2-2,5 godz., a następnie dodano chlorowodorek 1,2-difenylo-2-propylo-aminy (40 kg, 161,1 mola, ocena suchej masy, rzeczywista masa zawierająca wilgoć - 42,94 kg) w postaci ciała stałego, poprzez właz, utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Następnie dodano trietyloaminę (28,4 kg, 281,2 mola) utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Spłukano ją dichlorometanem (2 l). Mieszaninę mieszano w temperaturze poniżej -5°C przez 2,75-3,25 godz., dodano wodę (400 l) i mieszano mieszaninę przez co najmniej 15 min. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto rozcieńczonym kwasem solnym przygotowanym ze stężonego kwasu solnego (40 l) i wody (400 l). Warstwę organiczną znów oddzielono, a następnie usunięto około 80% (300 l) dichlorometanu przez destylację. Następnie wprowadzono alkohol izopropylowy (140 l) i kontynuowano destylację aż do osiągnięcia temperatury 80°C na szczycie kolumny destylacyjnej. Następnie roztwór ochłodzono i dodano alkohol izopropylowy do osiągnięcia całkowitej masy 200 kg. Ten roztwór podzielono na dwie równe części (według masy) i każdą połowę użyto bezpośrednio w następnym etapie.
(b) chlorowodorek 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu
Naczynie reakcyjne napełniono połową produktu z etapu (a) w roztworze propan-2-olu z powyższej reakcji (całkowita masa 100 kg), dalszą ilością propan-2-olu (179,4 kg) i metanolem (61,2 l). Naczynie przedmuchano azotem, a następnie dodano do roztworu stężony kwas solny (15,8 kg). Roztwór ogrzewano do refluksu przez 2-3 godz., następnie przesączono przez wbudowany filtr do drugiego naczynia. Pierwsze naczynie reakcyjne i filtr przemyto metanolem (8 kg) do drugiego naczynia. Następnie naczynie ogrzano i destylowano rozpuszczalnik, aby usunąć nadmiar metanolu. Destylację kontynuowano aż do usunięcia 125 kg destylatu (mieszanina metanolu i propan-2-olu). Naczynie ochłodzono do -5°C w ciągu około 2 godz., a produkt końcowy odsączono i przemyto zimnym (-5°C) propan-2-olem (25 l). Produkt suszono na tacach pod próżnią otrzymując produkt końcowy w postaci białawego ciała stałego (21,4 kg, 87% ogólnej wydajności w stosunku do chlorowodorku 1,2-difenylo-2-propyloaminy). Produkt był wystarczająco czysty, aby go użyć w preparatach farmaceutycznych bez dalszego oczyszczania.
Przykład 2
Wytwarzanie chlorowodorku 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu (Chlorowodorku Remacemidu) (a) Mieszaninę chlorowodorku 1,2-difenylo-2-propyloaminy (40 g, 0,1507 mola) i toluenu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (46,1 ml, 0,3315 mola) w jednej porcji i kontynuowano mieszanie powstałej mieszaniny.
(b) Mieszaninę BOC-glicyny (30,3 g, 0,1733 mola) i toluenu (486 ml) mieszano w atmosferze azotu. Dodano chlorek piwaloilu (21,3 ml, 0,1733 mola) w jednej porcji. Natychmiast po dodaniu zawartość reaktora ochłodzono do -5°C. W ciągu jednej godziny dodano trietyloaminę (17,5 g, 0,1733 mola) utrzymując zawartość naczynia w temperaturze -5°C. Po zakończeniu dodawania powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny. W ciągu 30 minut dodano szlam chlorowodorku 1,2-difenylo-2-propyloaminy
PL 191 196 B1 wytworzony w (a), utrzymując temperaturę naczynia na poziomie -5°C. Po zakończeniu tego dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 3 godziny, a następnie dodano wodę (250 ml) i pozostawiono do ogrzania do temperatury wewnętrznej 20°C. Mieszaninę mieszano przez 45 minut, a następnie oddzielono warstwę toluenową. Analiza przy pomocy HPLC wykazała 96,4% przemiany do pożądanego BOC-remacemidu. Ten roztwór użyto bezpośrednio w etapie odbezpieczenia.
(c) Toluenowy roztwór BOC-remacemidu (zawierający oszacowane 0,3013 mola BOCremacemidu) mieszano w 65°C. Dodano kwas solny (52 ml) w ciągu 10 minut, a następnie mieszano mieszaninę w 65°C przez 1,5 godziny. W tym czasie wytrąciło się ciało stałe.
Mieszaninę ogrzano do refluksu i zebrano rozpuszczalnik po destylacji. Zebrano 310 ml rozpuszczalnika i osiągnięto temperaturę szczytu kolumny destylacyjnej równą 98°C. Mieszaninę ochłodzono do -5°C, następnie przesączono, a kolbę reakcyjną przemyto toluenem (2 x 30 ml). Wilgotna masa wynosiła 127,7 g. Odsączoną pozostałość suszono pod próżnią w 80°C otrzymując 88,2 g surowego chlorowodorku remacemidu, co odpowiada wydajności 96,1% w stosunku do chlorowodorku 1,2-difenylo-2-propyloaminy.
Przykład 3
Krystalizacja chlorowodorku remacemidu
Mieszaninę chlorowodorku remacemidu (50 g) i metanolu (200 ml) mieszano i ogrzano do refluksu otrzymując roztwór. Była to minimalna objętość metanolu wymagana do powstania roztworu. Roztwór przesączono 0,2 m, a następnie przemyto metanolem (12 ml).
Roztwór ogrzano ponownie do refluksu i usunięto rozpuszczalnik przez destylację, zbierając 50ml destylatu. Następnie dodano izopropanol (400 ml), co zapoczątkowało wytrącanie się osadu. Destylację kontynuowano zbierając następne 410 ml destylatu. Mieszaninę ochłodzono do -5°C, rozcieńczono izopropanolem (100 ml), a oczyszczony chlorowodorek remacemidu zebrano po przesączeniu, następnie suszono w próżni w 65°C. Masa wysuszonego oczyszczonego materiału wynosiła 46,05 g (92% odzyskania).
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku aminowego o wzorze (I) lub jego soli akceptowalnej farmaceutycznie:R2 R2 o R4 (O w którym:R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę fenylową, lub 4-fluorofenylową;R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-4 lub grupę metoksykarbonylową;R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II):R2 R3R4 (Π) w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia podane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (III):PL 191 196 B1 w którym R5, R6, R7, R8,R9 i R10 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-6, otrzymany związek o wzorze (IV):w którym R1, R2, R3, R4, R8, R9 i R10 mają znaczenia podane we wzorze (I), poddaje się reakcji odbezpieczenia i ewentualnie wytwarza się farmaceutycznie akceptowalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawniki R1 i R2 oznaczają oba grupę fenylową.
- 3. Sposób według zastrz. 1albo 2, znamienny tym, że podstawnik R3 oznacza grupę alkilową C1-4.
- 4. Sposób według zastrz. 1albo 2, znamienny tym, że podstawnik R4 oznacza atom wodoru.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawniki R5, R6, R7, R8, R9 i R10 wszystkie oznaczają grupę metylową.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawniki R1 i R2 oznaczają grupę fenylową, R3 oznacza grupę metyloetylową, R4 oznacza atom wodoru.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję mieszanego bezwodnika o wzorze (III) prowadzi się w zakresie temperatury od -30 do 10°C.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję mieszanego bezwodnika prowadzi się w temperaturze -5°C.
- 9. Sposób według 1 albo 8, znamienny tym, że reakcję mieszanego bezwodnika o wzorze (III) prowadzi się stosując jako rozpuszczalnik dichlorometan.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję mieszanego bezwodnika prowadzi się w atmosferze azotu.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że usuwa się grupę zabezpieczającą ze związku o wzorze (IV) przy pomocy kwaśnej hydrolizy.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto prowadzi się rekrystalizację związku o wzorze (I) lub jego soli.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że rekrystalizację prowadzi się stosując układ metanol/2-propanol.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że chlorowodorek 2-amino-N-(1,2-difenylo-1-metyloetylo)acetamidu poddaje się rekrystalizacji.
- 15. Sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (III), w którym R5, R6, R7, R8, R9 i R10 oznaczają niezależnie grupę alkilową C1-6, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze (V):w którym R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla wzoru (III) i L oznacza fluorowiec, ze związkiem o wzorze (VI):w którym R8, R9 i R10 mają znaczenia podane dla wzoru (III), następnie dodaje trzeciorzędową aminę organiczną.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako organiczną aminę stosuje się trietyloaminę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626319.9A GB9626319D0 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Synthetic method |
| PCT/SE1997/002092 WO1998027052A1 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-12 | Process for the preparation of nmda antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL333919A1 PL333919A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL191196B1 true PL191196B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=10804657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333919A PL191196B1 (pl) | 1996-12-19 | 1997-12-12 | Sposób wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz sposób wytwarzania związku pośredniego |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063962A (pl) |
| EP (1) | EP0946497B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002512595A (pl) |
| KR (1) | KR100522337B1 (pl) |
| CN (1) | CN1105098C (pl) |
| AR (1) | AR010366A1 (pl) |
| AT (1) | ATE207053T1 (pl) |
| AU (1) | AU725683B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713950A (pl) |
| CA (1) | CA2273286A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296780B6 (pl) |
| DE (1) | DE69707503T2 (pl) |
| DK (1) | DK0946497T3 (pl) |
| EE (1) | EE03762B1 (pl) |
| EG (1) | EG21486A (pl) |
| ES (1) | ES2163806T3 (pl) |
| GB (1) | GB9626319D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0000420A3 (pl) |
| ID (1) | ID23994A (pl) |
| IL (1) | IL130425A (pl) |
| IS (1) | IS5059A (pl) |
| MY (1) | MY115259A (pl) |
| NO (1) | NO993065D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ335870A (pl) |
| PL (1) | PL191196B1 (pl) |
| PT (1) | PT946497E (pl) |
| RU (1) | RU2190597C2 (pl) |
| SI (1) | SI0946497T1 (pl) |
| SK (1) | SK283033B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901394T2 (pl) |
| TW (1) | TW415931B (pl) |
| WO (1) | WO1998027052A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9711057B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100826497B1 (ko) | 2007-01-22 | 2008-05-02 | 삼성전자주식회사 | 전력 소모를 줄이기 위한 반도체 메모리 장치의 입출력센스 앰프 회로 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
| IL84305A (en) * | 1987-02-06 | 1992-01-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamide derivatives |
-
1996
- 1996-12-19 GB GBGB9626319.9A patent/GB9626319D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118446A patent/TW415931B/zh active
- 1997-12-09 ID IDW990481A patent/ID23994A/id unknown
- 1997-12-09 ZA ZA9711057A patent/ZA9711057B/xx unknown
- 1997-12-12 AU AU53524/98A patent/AU725683B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 HU HU0000420A patent/HUP0000420A3/hu unknown
- 1997-12-12 DE DE69707503T patent/DE69707503T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 ES ES97950551T patent/ES2163806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 NZ NZ335870A patent/NZ335870A/en unknown
- 1997-12-12 EP EP97950551A patent/EP0946497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 RU RU99115999/04A patent/RU2190597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 SK SK656-99A patent/SK283033B6/sk unknown
- 1997-12-12 CN CN97180667A patent/CN1105098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 SI SI9730232T patent/SI0946497T1/xx unknown
- 1997-12-12 IL IL13042597A patent/IL130425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 EE EEP199900257A patent/EE03762B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97950551T patent/PT946497E/pt unknown
- 1997-12-12 BR BR9713950A patent/BR9713950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 CZ CZ0219899A patent/CZ296780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 JP JP52760698A patent/JP2002512595A/ja not_active Ceased
- 1997-12-12 PL PL333919A patent/PL191196B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 TR TR1999/01394T patent/TR199901394T2/xx unknown
- 1997-12-12 KR KR10-1999-7005493A patent/KR100522337B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AT AT97950551T patent/ATE207053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 WO PCT/SE1997/002092 patent/WO1998027052A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-12 US US09/011,777 patent/US6063962A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 CA CA002273286A patent/CA2273286A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 DK DK97950551T patent/DK0946497T3/da active
- 1997-12-16 EG EG133297A patent/EG21486A/xx active
- 1997-12-18 AR ARP970105990A patent/AR010366A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-18 MY MYPI97006149A patent/MY115259A/en unknown
-
1999
- 1999-05-28 IS IS5059A patent/IS5059A/is unknown
- 1999-06-21 NO NO993065A patent/NO993065D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| US20210292276A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| JP2002534501A (ja) | カルバミン酸の安定な新規活性化誘導体、その調製方法及び尿素調製のためのその利用 | |
| US11702393B2 (en) | Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| US6803467B2 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| US7232907B2 (en) | Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2002507609A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の合成方法 | |
| US6063962A (en) | Process for the preparation of NMDA antagonists | |
| CN114591299A (zh) | 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| WO2012019862A1 (en) | Process for making linezolid | |
| MXPA99005398A (en) | Process for the preparation of nmda antagonists | |
| US20040101864A1 (en) | Chemical process | |
| CA2268544A1 (en) | N.alpha.-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| JP2002501053A (ja) | Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| SU1133272A1 (ru) | Ди- @ -оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты в качестве реагента дл синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот | |
| JPH11503446A (ja) | Ｎ−置換されたチオカルバモイル基を含む新規のカルバメート化合物とその製造方法 | |
| JP2002513000A (ja) | メチル（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル］−アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオネートの製造法 | |
| JPH0570467A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| EP2603506A1 (en) | Process for making linezolid | |
| CZ430199A3 (cs) | Krystalický roxifiban | |
| JPH035499A (ja) | 新規トリペプチド並びにその製造方法及び使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061212 |