JP2002512595A - Ｎｍｄａアンタゴニストの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として有用な既知の式（Ｉ） （式中、Ｒ¹とＲ²は独立してフェニル又は４−フルオロフェニルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はメトキシカルボニルであり；Ｒ⁴は水素又はメチルである）のアミン化合物の製造の改良された方法に関し、上記の方法は、式（II） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（Ｉ）で定義したとおりである〕の化合物と式（III） （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立してＣ_1-6アルキルである）の化合物とを反応させ、次いで脱保護し、及び必要に応じてその後製薬上許容しうる塩を生成することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＤＡアンタゴニストの製造方法 本発明は、医薬として有用な既知のアミン化合物の製造の改良された方法に関 する。 欧州特許EP 279937は、抗痙攣薬として示される一群の化合物を記載している 。実施例１の化合物である２−アミノ−Ｎ−（1,2−ジフェニル−１−メチルエ チル）アセトアミド塩酸塩〔国際的一般名称はレマセミド（Remacemide）塩酸塩 〕は臨床試験中である。 ２−アミノ−Ｎ−（1,2−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミドとそ の類似化合物の既知の製造方法は低収率という不利な点を有している。出発原料 の1,2−ジフェニル−２−プロピルアミンに基づく欧州特許EP 279937の実施例１ では、わずか32％の収率で２−アミノ−Ｎ−（1,2−ジフェニル−１−メチルエ チル）アセトアミド塩酸塩を供給している。問題の上記方法は、ＤＣＣの存在下 でCbz−グリシンを1,2−ジフェニル−２−プロピルアミンでカップリングし、次 いで水素化分解によってCbz基を除去することからなる。 さらに、そのような既知の方法による生成物は、医薬に使用できるまでにかな りの精製を要する。意外にも、別の方法が、収率の大幅な改良という利点を有し 、かつさらに良好な純度の所望の製品を提供することが見出されたのである。 第１の態様において、本発明は、したがって、式（II） (式中、Ｒ¹とＲ²は独立してフェニル又は４−フルオロフェニルであり；Ｒ³ は水素、Ｃ_1-4アルキル又はメトキシカルボニルであり；Ｒ⁴は水素又はメチルで ある)の化合物と式（III）（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立してＣ_1-6アルキルである）の 化合物との反応で式（IV） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式(II)と(III)で定義したと おりである〕の化合物を得、次いで脱保護し、及び必要に応じてその後製薬上許 容しうる塩を生成することからなる、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式(II)で定義したとおりである〕の化合物又は 製薬上許容しうるその塩の製造方法を提供する。 式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は酸付加塩、特に塩酸塩を含む。その ような塩は当該分野で既知の通常の手法を用いて製造される。 Ｒ¹とＲ²は独立してフェニル又は４−フルオロフェニルであることが適当であ り、Ｒ¹とＲ²の両者がフェニルであることが好ましい。 Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はメトキシカルボニルであることが適当であり、 Ｒ³は好ましくはＣ_1-4アルキル、特にメチルが好ましい。 Ｒ⁴は水素又はメチルであることが適当であり、好ましくはＲ⁴は水素である。 最も好適には、上記の方法は２−アミノ−Ｎ−（1,2−ジフェニル−１−メチ ルエチル）アセトアミドである式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容しうるその塩の 製造に使用される。適当な塩は、ハロゲン化水素塩、好ましくは塩酸塩のような 酸付加塩を含む。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立してＣ_1-6アルキルであること が適当であり、好ましくはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はすべてメチ ルであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はＢｏｃ保護基の部分を形成する。 式（III）の混成酸無水物は、式（Ｖ） 〔式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は式（III）で定義したとおりであり、Ｌは脱離基であ る〕の化合物を式（VI） 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式（III）で定義したとおりである〕の化合物と反 応させて製造される。Ｌは脱離基であることが適当であり、特にハロゲン、とり わけ塩素が好適である。式（III）の混成酸無水物の生成および式（II）の化合 物との反応は、約−30〜約10℃、好ましくは約−10〜約10℃、より好ましくは約 −５℃の温度範囲で好適に行われる。式（III）の混成酸無水物は、好適には単 離されずに式（II）の化合物とワンポット手法で反応に付される。 化合物（Ｖ）と（VI）からの混合酸無水物の生成は、好適には、ジイソプ ロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような第三級有機アミンや、トリメチル アミンとトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基の存在 下で行われる。好ましい塩基はトリエチルアミンを含む。好適には、式（Ｖ）の 化合物は式（VI）の化合物と混合され、次いで上記アミンが添加される。この手 法によれば、式（Ｖ）と式（VI）の化合物の反応を押し進めて完了させるために 必要とされる過剰の試薬を低減できることが見出された。 式（Ｖ）と式（VI）の化合物は商業的に入手でき、又は通常の手法を用いて製 造できる。例えば、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷がメチルでＬが塩素である式（Ｖ）の好ま しい化合物はピバロイルクロライドとして商業的に入手できる。Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰ がメチルである式（VI）の好ましい化合物はＢｏｃ−グリシンとして商業的に 入手できる。 混成酸無水物反応はいずれかの適当な溶剤中で行われる。適当な溶剤は、例え ば、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、クロロホルム、キ シレン、トルエン及びジクロロメタンを含む。好適には混成酸無水物反応は、溶 剤としてトルエンやジクロロメタン、特に好ましくはジクロロメタンを用いて行 われる。 好適には混成酸無水物反応は、不活性ガスの雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気 下で行われる。 好適には式（IV）の化合物の生成の後に、いずれかの適当な手段によって保護 基が除去される脱保護工程が続く。好適には保護基がＢｏｃ基であるときは、そ れは酸加水分解によって除去される。これはイソプロパノールのような適当な溶 剤中で行われる。本方法の生成物は純度がとても高いので、ここでさらに精製を 行なわずに医薬製剤に使用し得る。別法として本生成物は従来の手段、例えばメ タノール／ＩＰＡのような適当な溶剤系から再結晶化によって精製することがで きる。従って、更なる態様において、本発明は上 記のとおり式（Ｉ）の化合物又はその塩の再結晶化を含む方法を提供する。 新規な中間体もまた本発明の一態様を形成する。従って、本発明は上記のとお り式（III）の化合物を提供する。 式（II）の化合物は、欧州特許EP 279937に記載された手法により製造できる 。式（III）の化合物は、以下で説明されるような当業者に周知な手段によって 製造し得る。 本願において使用される次の慣用の略語は当業者に周知である： Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ tert−ブチルオキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド 本発明は次の実施例で説明される。 実施例１ ２−アミノ−Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル)アセトアミド塩酸塩の 製造 （a）２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（1,2−ジフェニル− １−メチルエチル）アセトアミド 反応容器にジクロロメタン（360ｌ）とＢｏｃ−グリシン（32.6kg，186.3mol ）が充填された。温度を25℃より低く保ちつつトリエチルアミン（18.8kg，186. 1mol）が慎重に添加された。混合物が−５℃よりも低く冷却され、そしてジクロ ロメタン（40ｌ）中のピバロイルクロライド（トリメチルアセチルクロライド、 22.4kg，185.9mol）が、温度を−５℃よりも低く保つような速度で添加されジク ロロメタン（２ｌ）で洗って流し込まれた。混合物は−５℃よりも低い温度で２ 〜2.5時間撹拌され、それから1,2−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩（40 kg，161.1mol，乾燥推定重量、湿分含有の実際の重量は42.94kg）が、固体状で 通路（manway）を通って、−５℃よりも 低く温度を保持しながら添加された。次いでトリエチルアミン(28.4kg，281.2mo l)が、−５℃よりも低く温度を保持しながら添加された。これはジクロロメタン （２ｌ）で洗って流し込まれた。混合物は−５℃よりも低い温度で2.75〜3.25時 間撹拌され、水（400ｌ）が添加されて混合物は少なくとも15分間撹拌された。 有機層が分離され濃塩酸（40ｌ）と水（400ｌ）からなる希塩酸で洗浄された。 有機層が再度分離され、ジクロロメタンの約80％（360ｌ）が蒸留によって除去 された。イソプロピルアルコール（140ｌ）が次いで充填され頂部温度が80℃に 達するまで蒸留が続けられた。溶液は次いで冷却され総重量が200kgとなるよう にイソプロピルアルコールが添加された。この溶液を重量で二分割し、各半分が 次の工程で直接使用された。 （b）２−アミノ−Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル)アセトアミド塩酸 塩 反応容器が上記反応からのプロパン−２−オール溶液中の工程(a)の生成物の 半分(総重量100kg)、さらにプロパン−２−オール（179.4kg）とメタノール（61 .2ｌ）で充填された。容器は窒素でパージされ、濃塩酸(15.8kg)が溶液に添加さ れた。溶液は、２〜３時間加熱還流され、それから反応ライン中のフィルターを 通して濾過され第２の容器に入れられた。第１の反応容器とフィルターはメタノ ール（８kg）で洗浄され、メタノールは第２の容器に流し込まれた。容器は加熱 され、溶剤は蒸留されて過剰のメタノールが除去された。蒸留は、蒸留物（メタ ノールとプロパン−２−オールの混合物）の125kgが除去されるまで続けられた 。容器は約２時間−５℃に冷却され最終生成物は濾別され冷却（−５℃）された プロパン−２−オール（25ｌ）で洗浄された。生成物は真空下にトレー乾燥され 、オフホワイトの固体として最終生成物（21.4kg、1,2−ジフェニル−２−プロ ピルアミン塩酸塩から全部で87％の収率）が得られた。生成物は、さらに精製せ ずに医薬製剤に使用 しうる十分な純度であった。 実施例２ ２−アミノ−Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル)アセトアミド塩酸塩（ レマセミド塩酸塩）の製造 （a）1,2−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩（40g，0.1507mole）とトル エン（100ml）の混合物が窒素雰囲気下、室温で撹拌された。トリエチルアミン （46.1ml，0.3315mole）が一度に添加され、得られた混合物の撹拌が続けられた 。 （b）ＢＯＣ−グリシン(30.3ｇ，0.1733mole)とトルエン（486ml）の混合物が窒 素雰囲気下で撹拌された。ピバロイルクロライド(21.3ml，0.1733mole)が一度に に添加された。添加後、直ちに反応器の内容物が−５℃に冷却された。１時間に わたってトリエチルアミン（17.5ｇ，0.1733mole）が容器内容物を−５℃に維持 しながら添加された。添加が完了した後、得られた混合物が２時間撹拌された。 (a)で製造された1,2−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩のスラリーが容器 温度を−５℃に維持しながら30分間にわたって添加された。この添加が完了した 後、反応混合物がさらに３時間撹拌され、次いで水（250ml）が加えられ、内部 温度を20℃まで昇温した。混合物が45分間撹拌され、それからトルエン層が分離 された。HPLCによる分析で、所望のＢＯＣ−レマセミドへの94.6％の転換が示さ れた。この溶液は脱保護工程で直接使用された。 （c）ＢＯＣ−レマセミドのトルエン溶液（推定で0.3013moleのＢＯＣ−レマセ ミドを含有）が65℃で撹拌された。塩酸（52ml）が10分間にわたって添加され、 混合物は65℃で1.5時間撹拌された。この間に固体が析出した。 混合物は加熱還流され、そして溶剤は蒸留で回収された。溶剤の310mlが回収 され、蒸留器の頂部温度は98℃に達した。混合物が−５℃に冷却され、 濾過され、反応フラスコがトルエン（２×30ml）で洗浄された。湿潤状態の質量 は127.7ｇであった。濾過残留物は減圧下、80℃で乾燥され、88.2ｇの粗製レマ セミド塩酸塩が得られ、これは1,2−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩に 関して96.1％の収率に当たる。 実施例３ レマセミド塩酸塩の結晶化 レマセミド塩酸塩（50ｇ）とメタノール（200ml）の混合物が撹拌され、昇温 されて還流され溶液が生成された。これは溶液を生成するのに必要とされるメタ ノールの最少の量であった。この溶液は0.2ｍを通して濾過され、次いでメタノ ール（12ml）で洗浄された。溶液は再度加熱還流され溶剤が蒸留により除去され 、50mlの留出物が回収された。イソプロパノール（400ml）が次いで添加され析 出が開始された。蒸留が続けられさらに410mlの留出物が回収された。混合物は −５℃に冷却され、イソプロパノール（100ml）で希釈され、そして精製された レマセミド塩酸塩が濾過によって回収され、次いで真空下、65℃で乾燥された。 乾燥された精製物質の質量は46.05g（92％回収率）であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（II） （式中、Ｒ¹とＲ²は独立してフェニル又は4−フルオロフェニルであり； Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はメトキシカルボニルであり；Ｒ⁴は水素又はメ チルである）の化合物と式（III） （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立してＣ_1-6アルキルである） の化合物とを反応させて式（IV） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式（II）と（III）で定義 したとおりである〕の化合物を得、次いで脱保護し、及び必要に応じてその後製 薬上許容しうる塩を生成することからなる、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（II）で定義したとおりである〕の化合物 又は製薬上許容しうるその塩の製造方法。 ２．Ｒ¹とＲ²の両者がフェニルである請求項１記載の方法。 ３．Ｒ³がＣ_1-4アルキルである請求項１又は２記載の方法。 ４．Ｒ⁴が水素である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 ５．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が全てメチルである請求項１〜４のいず れか１項記載の方法。 ６．式（Ｉ）の化合物が２−アミノ−Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル )アセトアミド、又は製薬上許容しうるその塩である請求項１〜５のいずれか１ 項記載の方法。 ７．約−30〜約10℃の温度範囲で混成酸無水物反応が行われる請求項１〜６のい ずれか１項記載の方法。 ８．約−５℃で混成酸無水物反応が行われる請求項１〜６のいずれか１項記載の 方法。 ９．溶剤としてジクロロメタンを用いて混成酸無水物反応が行われる請求項１〜 ８のいずれか１項記載の方法。 10．窒素雰囲気下で混成酸無水物反応が行われる請求項１〜９のいずれか１項記 載の方法。 11．式（Ｖ） 〔式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は式（III）で定義したとおりであり、Ｌは脱離基で ある〕の化合物と式（VI） 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式（III）で定義したとおりである〕の化合物を 混合し、次いで有機アミンを添加して式（III）の化合物を製造する請求項１〜1 0のいずれか１項記載の方法。 12．有機アミンがトリエチルアミンである請求項11記載の方法。 13．混成酸無水物反応に次いで式（IV）の化合物から酸加水分解によって保護基 を除去する請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。 14．式（Ｉ）の化合物又はその塩の再結晶化をさらに含む請求項１〜13のいずれ か１項記載の方法。 15．メタノール／ＩＰＡを用いて再結晶化が行われる請求項14記載の方法。 16．式（Ｉ）の化合物が２−アミノ−Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル )アセトアミド塩酸塩である請求項14又は15記載の方法。 17．請求項１〜16のいずれか１項で定義された方法により製造された２−アミノ −Ｎ−(1,2−ジフェニル−１−メチルエチル)アセトアミド、又は製薬上許容し うるその塩。 18．請求項１で定義された式（III）の化合物。